HISTAMINA BRADICININA Y SUS ANTAGONISTAS

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HISTAMINA
 ■ Distribución y biosíntesis 
 ■ Liberación y funciones de la histamina endógena 
 ■ Efectos fisiológicos y farmacológicos 
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE HISTAMINA 
 ■ Antagonistas del receptor H1 
 ■ Antagonistas del receptor H2
 ■ Antagonistas del receptor H3 
 ■ Antagonistas del receptor H4
BRADICININA, CALIDINA Y SUS ANTAGONISTAS 
 ■ Sistema endógeno calicreína-cininógeno-cinina 
 ■ Inhibidores de la calicreína 
 ■ La bradicinina y los efectos de los inhibidores de la ACE
 ■ Antagonistas del receptor de cinina
La histamina endógena desempeña una función en la respuesta alérgica 
inmediata y es un regulador importante de la secreción de ácido gástrico. 
Recientemente, ha surgido un rol para la histamina como modulador de 
la liberación de neurotransmisores en el sistema nervioso central y peri-
férico. La clonación de cuatro receptores de la histamina y el desarrollo 
de antagonistas de receptor específico de subtipo han incrementado 
nuestra comprensión de las funciones fisiológicas y fisiopatológicas de la 
histamina. Los antagonistas competitivos de los receptores H1 se usan de 
forma terapéutica en el tratamiento de las alergias, la urticaria, las reac-
ciones anafilácticas, náuseas, cinetosis e insomnio. Los antagonistas del 
receptor H2 son eficaces para reducir la secreción de ácido gástrico. 
Los péptidos bradicinina y calidina, liberados después de la activación 
del sistema calicreína-cinina, tienen efectos cardiovasculares similares a 
los de la histamina y desempeñan funciones importantes en la inflama-
ción y la nocicepción. El icatibant, un antagonista competitivo del recep-
tor de la bradicinina B2, y la ecalantida, un inhibidor específico de la 
calicreína plasmática, están aprobados para el tratamiento de los episo-
dios agudos de edema en pacientes con angioedema hereditario.
Histamina
La histamina es una molécula hidrofílica que consiste en un anillo imida-
zólico y un grupo amino conectado por un grupo etileno; la histamina se 
biosintetiza de la histidina por descarboxilación (figura 39-1). La histami-
na actúa a través de cuatro clases de receptores, designados desde H1 
hasta H4. Los cuatro receptores de histamina, todos los receptores aco-
plados a proteína G (GPCR, G protein-coupled receptor), pueden activarse 
de manera diferente por análogos de la histamina (figura 39-2) e inhibirse 
por antagonistas específicos (tabla 39-1). 
Distribución y biosíntesis 
Distribución 
Casi todos los tejidos de los mamíferos contienen histamina en cantida-
des que fluctúan desde menos de 1 hasta 100 μg/g. Las concentraciones 
en plasma y otros fluidos corporales son, generalmente, muy bajas, pero 
Capítulo
Histamina, bradicinina y sus antagonistas
HISTORIA
La histamina se preparó por primera vez sintéticamente en 1907 y se aisló 
de los extractos de cornezuelo en 1910 (Emanuel, 1999). Fue identificada 
como un constituyente natural de los tejidos de los mamíferos en 1927 por 
Best y sus colegas, y nombrada histamina debido a la palabra griega para 
designar tejido: histos. Dale y Laidlaw hicieron la crucial observación de 
que la inyección de histamina en los mamíferos causaba una reacción 
similar al choque y propusieron su función para mediar los síntomas de la 
anafilaxia (Emanuel, 1999).
significativas en el CSF humano. La concentración de histamina es alta, 
en particular, en los tejidos que contienen gran cantidad de células ceba-
das, como la piel, la mucosa bronquial e intestinal.
Síntesis, almacenamiento y metabolismo 
La histamina se forma por la descarboxilación de la histidina por la enzi-
ma L-histidina descarboxilasa (figura 39-1). Las células cebadas y los basó-
filos sintetizan la histamina y la almacenan en los gránulos secretores. En 
el gránulo secretor con pH de aproximadamente 5.5, la histamina se car-
ga positivamente y establece complejos iónicos con grupos ácidos de carga 
negativa en otros constituyentes de los gránulos, principalmente protea-
sas y heparina o proteoglucanos como sulfato de condroitina. La tasa de 
renovación de la histamina en los gránulos secretores es lenta (de días a 
semanas). Los sitios de formación de la histamina que no son células ce-
badas incluyen la epidermis, las células de tipo enterocromafines de la 
mucosa gástrica, las neuronas dentro del CNS y células en los tejidos que 
se regeneran o que crecen rápidamente. La renovación es rápida en estos 
sitios fuera de las células cebadas debido a que la histamina se libera con-
tinuamente, en lugar de almacenarse. Los sitios de producción de histami-
na no relacionados con las células cebadas contribuyen significativamente 
a la excreción diaria de los metabolitos de la histamina en la orina. Debi-
do a que la L-histidina descarboxilasa es una enzima inducible, la capaci-
dad de formación de la histamina en dichos sitios está sujeta a la 
regulación. La histamina que se libera o ingiere se metaboliza rápidamen-
te por la metilación del anillo catalizado por la histamina-N-metiltransferasa 
o por la desaminación oxidativa catalizada por la diaminooxidasa (figura
39-1), y los metabolitos son eliminados en la orina.
Liberación y funciones de la histamina endógena 
La histamina se libera de los gránulos de depósito como resultado de la 
interacción del antígeno con los anticuerpos IgE en la superficie de la cé-
lula cebada. La histamina desempeña una función central en la hipersen-
sibilidad inmediata y en las respuestas alérgicas. Las acciones de la 
histamina en el músculo liso bronquial y en los vasos sanguíneos expli-
can muchos de los síntomas de la respuesta alérgica. La histamina es un 
quimioatrayente leucocitario, que desempeña una actividad principal en 
la regulación de la secreción del ácido gástrico y modula la liberación 
de neurotransmisores. Además, algunos fármacos actúan directamente 
sobre las células cebadas para liberar histamina, lo que provoca efectos 
adversos. 
Función en las respuestas alérgicas 
Las principales células blanco en las reacciones de hipersensibilidad in-
mediata son las células cebadas y los basófilos (Schwartz, 1994). Como 
parte de la respuesta alérgica a un antígeno, se generan anticuerpos IgE 
que se unen a las superficies de las células cebadas y los basófilos me-
diante receptores específicos para Fc de gran afinidad. Este receptor, el 
FcεRI, consiste en cadenas α y β y dos cadenas γ (véase capítulo 34). El 
antígeno establece un puente entre las moléculas IgE y, a través de FcεRI, 
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Figura 39-1 Vías de la síntesis y metabolismo de la histamina en los humanos. La his-
tamina se sintetiza por descarboxilación de la histidina. La histamina se 
metaboliza por dos vías, predominantemente por metilación del anillo 
seguido de la desaminación oxidativa (lado izquierdo de la figura) y en forma 
secundaria por desaminación oxidativa y luego por conjugación con ribosa.
N
CH2CH2NH2
Fosforribosil
transferasa
Ribosa
N-metiltransferasa Diaminooxidasa
L-histidina 
descarboxilasa
HN N
CH2CH2NH2
COOH
HN N
CH2CH2NH2
N
CH2COOH
H3CN
H3CN
N
CH2COOH
Ribosa—N
N-METILHISTAMINA ÁCIDO IMIDAZOLACÉTICO
ÁCIDO N-METILIMIDAZOL-
ACÉTICO
HISTAMINA
HISTIDINA
RIBÓSIDO DEL ÁCIDO 
IMIDAZOLACÉTICO
MAO-B
CH2COOH
HN N
Abreviaturas
ACE: (angiotensin I converting enzyme) Enzima convertidora de 
angiotensina I
ACh: (actetylcholine) Acetilcolina
ADHD: (attention-deficit/hyperactivity disorder) Trastorno de déficit de 
atención con hiperactividad
Ang: (angiotensin) Angiotensina
AT: (angiotensin receptor) Receptor de angiotensina
AV: (atrioventricular) Auriculoventricular
CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central
CPM/N: (carboxypeptidase M/N) Carboxipeptidasa M/N
CSF: (cerebrospinal fluid) Líquido cefalorraquídeo
EDHF: (endothelial-derived hyperpolarizing factor) Factor hiperpolarizante 
derivado del endotelio
EET: (epoxyeicosatrienoic acid) Ácido epoxieicosatrienoico
eNOS: (endothelialnitric oxide synthase) Óxido nítrico sintasa endotelial
GABA: (gamma-aminobutyric acid) Ácido γ-aminobutírico
GPCR: (G protein-coupled receptor) Receptor acoplado a proteína G
HMW: (high molecular weight) Alto peso molecular
5HT: (serotonin) Serotonina
IgE: (immunoglobulin E) Inmunoglobulina E
IL-1: (interleukin 1) Interleucina 1
iNOS: (inducible nitric oxide synthase) Óxido nítrico sintasa inducible
IP3: (inositol triphosphate) Trifosfato de inositol 
JNK1/2: (c-Jun N-terminal kinase 1/2) Cinasa 1/2 c-Jun N-terminal
LMW: (low molecular weight) Bajo peso molecular
MAO: (monoamine oxidase) Monoaminooxidasa
PAF: (platelet-activating factor) Factor activador de plaquetas
PG: (prostaglandin) Prostaglandina
TNF-α: (tumor necrosis factor alpha) Factor de necrosis tumoral alfa
activa las vías de señalización en las células cebadas o los basófilos, con 
la participación de la tirosina cinasa y la subsecuente fosforilación de 
múltiples sustratos proteicos, dentro de los 5-15 segundos de establecer 
contacto con el antígeno. Estos acontecimientos desencadenan la exoci-
tosis de los contenidos de los gránulos secretores que, además de la his-
tamina, incluyen serotonina, proteasas, enzimas lisosomales, citocinas y 
proteoglucanos (Schwartz, 1994).
Liberación de otros autacoides 
La estimulación de los receptores de IgE también activa a la PLA2, lo que 
conduce a la producción de muy diversos mediadores que incluyen PAF 
y metabolitos del ácido araquidónico, como los leucotrienos C4 y D4, los 
cuales contraen el músculo liso bronquial (capítulos 37 y 40). Las cininas 
también se generan durante algunas reacciones alérgicas. De esa manera, 
las células cebadas secretan una variedad de mediadores de inflamación, 
además de la histamina, y cada uno contribuye a los síntomas de la res-
puesta alérgica (véase la discusión que sigue). 
Liberación de histamina por parte de fármacos, 
péptidos, venenos y otros agentes 
El daño mecánico y muchos compuestos, incluso un gran número de 
agentes terapéuticos, estimulan la liberación de la histamina en forma 
directa de las células cebadas y sin sensibilización previa. Existe mayor 
probabilidad de que las respuestas de esta índole ocurran después de in-
yecciones intravenosas de ciertas categorías de sustancias, sobre todo bases 
orgánicas. La tubocurarina, la succinilcolina, la morfina, algunos antibióti-
cos, los medios de contraste radiográficos y algunos expansores plasmá-
ticos hechos a base de carbohidratos también pueden producir esta 
respuesta. El fenómeno despierta preocupación clínica y puede explicar 
reacciones anafilactoides inesperadas. Los polipéptidos básicos a menu-
do son eficaces liberadores de histamina y, dentro de límites precisos, su 
potencia generalmente aumenta con el número de grupos básicos. Por 
ejemplo, la bradicinina es un débil liberador de histamina, mientras que 
la calidina (Lis-bradicinina) y la sustancia P, aminoácidos con una mayor 
carga positiva, son más activas (Johnson y Erdos, 1973). Algunos vene-
nos, como los de la avispa, contienen péptidos potentes liberadores de 
histamina. Los polipéptidos básicos liberados en los tejidos dañados 
constituyen estímulos fisiopatológicos para la secreción desde las células 
cebadas y los basófilos.
En cuestión de segundos de haber inyectado por vía intravenosa un 
liberador de histamina, las personas experimentan una sensación de ar-
dor y prurito. Este efecto, más intenso en las palmas de las manos y en la 
cara, cuero cabelludo y orejas, es rápidamente seguido de una sensación 
de calor intenso. La piel se enrojece y el color rápidamente se propaga al 
tronco. La presión arterial disminuye, la frecuencia cardiaca se incrementa, 
y el sujeto, por lo general, se queja de cefalea. Después de unos minutos, la 
presión arterial se recupera y usualmente en la piel aparece urticaria. 
Con frecuencia aparecen cólicos, náusea, hipersecreción de ácido y bron-
coespasmo moderado. Los efectos se hacen menos intensos con la admi-
nistración sucesiva del secretagogo a medida que se agota la histamina 
almacenada en las células cebadas. Los liberadores de la histamina no 
disminuyen la histamina que no proviene de tales células. El mecanismo 
por el cual los secretagogos básicos liberan histamina probablemente im-
plica su interacción directa con las proteínas G o la activación de un GPCR 
específico en la superficie de la célula cebada llamado MRGRX2 (Seifert, 
2015). 
Incremento de la proliferación de las células cebadas 
y los basófilos; tumores carcinoides gástricos
En la urticaria pigmentada (mastocitosis cutánea), las células cebadas se 
concentran en la capa superior de la piel y originan lesiones cutáneas pig-
mentadas que producen prurito cuando se frotan. En la mastocitosis sisté-
mica, la proliferación excesiva de las células cebadas también se encuentra 
en otros órganos. Los pacientes con los síndromes mencionados sufren 
una constelación de signos y síntomas atribuibles a la liberación excesiva 
de histamina, que incluyen urticaria, dermografismo, prurito, cefalea, de-
bilidad, hipotensión, rubor en la cara y una variedad de efectos gastroin-
testinales (GI), como diarrea o úlcera péptica. Variados estímulos, entre 
ellos los ejercicios, las picaduras de insectos, la exposición al calor y a los 
alérgenos (incluye medicamentos a los cuales el paciente es alérgico), pue-
den activar a las células cebadas y provocar la liberación de histamina, 
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Figura 39-2 Estructura de la histamina y de algunos agonistas H1, H2, H3 y H4. El dimaprit y la 4-metilhistamina, originalmente identificados como agonistas específicos 
de H2, tienen una afinidad mucho más alta por el receptor H4; la 4-metilhistamina es el agonista H4 más específico disponible, con una afinidad aproximada-
mente 10 veces más alta que la del dimaprit, un agonista parcial de H4. La impromidina no sólo se cuenta entre los agonistas H2 más potentes, sino que también 
es un antagonista de los receptores H1 y H3 y un agonista parcial de los receptores H4. La (R)-α-metilhistamina y el imetit son agonistas de gran afinidad de los 
receptores H3 y agonistas completos de menor afinidad de los receptores H4.
AGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2 AGONISTAS DE LOS RECEPTORES H3 + H4AGONISTAS DE LOS RECEPTORES H1
DIMAPRIT (R)-α-METILHISTAMINA
IMPROMIDINA
HN
C SCH2CH2CH2N(CH3)2
HN
HN N
N
S
N NHN
CH2CH2NH2
CH2CH2NH2
CH2CH2NH2
CH2CH2NH2
H2N
H2N
H3C CH2SCH2CH2HNCNHCH2CH2CH2
H3C
NH2
NH2
NH
CH3
AMTAMINA
2-METILHISTAMINA
4-METILHISTAMINA
IMETIT
2-PIRIDILETILAMINA
2-TIAZOLILETILAMINA
HISTAMINA
HN N
CH2CH2NH2
HN N
CH2CH2NH2
N
N NH NH
N
S
HN N
S
CH3
TABLA 39-1 ■ Características de los receptores de la histamina
H1 H2 H3a H4
Tamaño (aminoácidos) 487 359 329-445 390
Acoplamiento a la proteína 
G (segundos mensajeros)
Gq/11
(↑ Ca2+; ↑ NO y ↑ cGMP, 
guanosín monofosfato )
Gs
(↑ cAMP, adenosín 
monofosfato cíclico)
Gi/o
(↓ cAMP; ↑ MAP cinasa, proteína 
cinasa activadas por mitógenos)
Gi/o
(↓ cAMP; ↑ Ca2+)
Distribución Músculo liso, células 
endoteliales, CNS
Células parietales gástricas, 
músculo cardiaco, células 
cebadas, CNS
CNS: pre y postsináptica Células de origen 
hematopoyético
Agonista representativo 2-CH3-histamina Amtamina (R)-α-CH3-histamina 4-CH3-histamina
Antagonista representativo Clorfeniramina Ranitidina Tripolisant JNJ7777120
a Al menos 20 isoformas H3 empalmadas alternativamente han sido detectadas a nivel de mRNA. Ocho de estas isoformas, cuyo tamaño varía desde 329-445 resi-
duos, resultaron ser funcionalmente competentes en estudios de unión o señalización (véase Esbenshade et al., 2008). 
como lo pueden hacer las bases orgánicas (muchos fármacos) que liberan 
la histamina directamente. En la leucemia mielógena, la elevación de los 
basófilos en la sangre puede provocar un alto contenido de histamina su-
ficiente para causar rubor, prurito e hipotensión. El manejo deestos pa-
cientes puede ser complicado por la gran liberación de histamina después 
de la citólisis, que causa choque. Los tumores carcinoides gástricos secre-
tan histamina, que es la responsable de los episodios de vasodilatación 
como parte del rubor “geográfico” desigual.
Secreción de ácido gástrico 
La histamina que actúa en los receptores H2 es un secretagogo gástrico 
potente y causa una secreción abundante de ácido de las células parietales 
(véase figura 49-1); también aumenta la producción de pepsina y de factor 
intrínseco. La secreción de ácido gástrico por parte de células parietales 
también es causada por la estimulación del nervio vago y por la hormona 
entérica gastrina. Sin embargo, la histamina es el mediador fisiológico do-
minante de la secreción ácida; el bloqueo de receptores H2 no sólo antago-
niza la secreción ácida en respuesta a la histamina, sino que también 
inhibe las respuestas a la gastrina y al estímulo vagal (véase capítulo 49).
CNS
Las neuronas que contienen histamina afectan las funciones cerebrales 
homeostáticas y superiores, que incluyen la regulación del ciclo del sue-
ño-vigilia, los ritmos circadianos y de alimentación, la inmunidad, el 
aprendizaje, la memoria, el consumo de líquidos y la temperatura corpo-
ral. Sin embargo, ninguna enfermedad humana ha sido directamente rela-
cionada aún con la disfunción del sistema de la histamina cerebral. La 
histamina, la histidina descarboxilasa, las enzimas que metabolizan la his-
tamina y los receptores H1, H2, y H3 están distribuidos ampliamente, pero 
no de forma uniforme, en el CNS. Los receptores de H1 están relacionados 
tanto con las células neuronales como con las no neuronales y están con-
centrados en regiones que controlan la función neuroendocrina, el com-
portamiento y el estado nutricional. La distribución de los receptores H2 es 
más consecuente con las proyecciones histaminérgicas en comparación 
con los receptores H1, lo que sugiere que ellos median muchas de las accio-
nes postsinápticas de la histamina. Los receptores H3 están concentrados 
en áreas conocidas para recibir las proyecciones histaminérgicas, dato con-
gruente con su función como autorreceptores presinápticos. La histamina 
inhibe el apetito y aumenta el insomnio por la vía de los receptores H1.
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Efectos fisiológicos y farmacológicos 
Acoplamiento receptor-efector y mecanismos de acción 
Los receptores de la histamina son GPCR que se acoplan a los sistemas 
del segundo mensajero y producen efectos (Simons, 2004), como se indi-
ca en la tabla 39-1. Los receptores H1 se acoplan a Gq/11 y activan la vía 
PLC-IP3-Ca2+ y sus muchas secuelas posibles, incluida la activación de 
PKC, enzimas dependientes de Ca2+-calmodulina (eNOS y varias proteí-
nas cinasas) y PLA2. Los receptores H2 se unen a Gs para activar la vía de 
la adenililciclasa-AMP cíclico-PKA (proteína cinasa A); los receptores H3 
y H4 se unen a Gi/o para inhibir a la adenililciclasa y disminuir el AMP 
cíclico celular. La activación de los receptores H3 también puede activar 
la MAP cinasa e inhibir el intercambiador Na+/H+; la activación de los 
receptores H4 puede movilizar el Ca2+ almacenado (Simons y Simons, 
2011). Los receptores H3 y H4 tienen una afinidad 1 000 veces mayor para 
la histamina (intervalo nanomolar bajo) que los receptores H1 y H2 (inter-
valo micromolar bajo). La activación de los receptores H1 en el endotelio 
vascular estimula eNOS para producir NO, que se difunde a las células 
del músculo liso cercanas para aumentar el GMP cíclico y causar relaja-
ción. La estimulación de los receptores H1 en el músculo liso movilizará 
el Ca2+ y causará contracción, mientras que la activación de los receptores 
H2 en la misma célula del músculo liso a través de Gs inducirá una mayor 
acumulación de AMP cíclico, activación de PKA y, por consiguiente, rela-
jación. 
La definición farmacológica de los receptores H1, H2 y H3 fue posible 
por el uso de agonistas y antagonistas relativamente específicos. Debido 
a que el receptor H4 expone 35-40% de homología con isoformas del recep-
tor H3, ambos fueron, inicialmente, más difíciles de distinguir farmacológi-
camente, pero esto ha sido resuelto por el desarrollo de varios antagonistas 
selectivos de H3 y H4 (Sander et al., 2008; Thurmond, 2015). La 4-metil-
histamina y el dimaprit, antes identificados como agonistas específicos 
de H2, son en realidad agonistas de H4 más potentes.
Receptores H1 y H2 
Los receptores H1 y H2 están distribuidos extensamente en la periferia y 
en el CNS, y su activación por la histamina puede ejercer efectos locales 
o diseminados (Simons y Simons, 2011). Por ejemplo, la histamina provo-
ca prurito y estimula la secreción de la mucosa nasal. Contrae muchos 
músculos lisos, como los de bronquios e intestino, pero relaja en grado 
sumo otros, incluidos los de vasos sanguíneos pequeños. La histamina 
también es un potente estímulo para la secreción de ácido gástrico. Otros 
efectos menos notables incluyen la formación de edema y la estimulación 
de terminaciones nerviosas sensoriales. La broncoconstricción y la con-
tracción del intestino son mediadas por los receptores H1. En el CNS, la 
activación de los H1 inhibe el apetito y aumenta el insomnio. La secre-
ción gástrica resulta de la activación de receptores H2. Algunas respues-
tas, como la dilatación vascular, son mediadas por la estimulación de los 
receptores H1 y H2.
Receptores H3 y H4 
Los receptores H3 se expresan principalmente en el CNS, sobre todo en 
los ganglios basales, el hipocampo y la corteza (Haas et al., 2008). Los re-
ceptores presinápticos H3 funcionan como autorreceptores en las neuro-
nas histaminérgicas e inhiben la liberación de histamina y modulan la 
liberación de otros neurotransmisores. Los receptores H3 también se en-
cuentran postsinápticos, sobre todo en ganglios basales, pero su función 
todavía está siendo aclarada (Ellenbroek y Ghiabi, 2014). Los agonistas 
H3 promueven el sueño, y los antagonistas H3 promueven el insomnio. 
Los receptores H4 principalmente se encuentran en los eosinófilos, cé-
lulas dendríticas, células cebadas, monocitos, basófilos y células T, pero 
también se han detectado en el tracto GI, fibroblastos dérmicos, CNS y 
en las neuronas aferentes sensitivas primarias (Thurmond, 2015). La ac-
tivación de los receptores H4 se ha asociado con la inducción de cambios 
en la forma celular, quimiotaxis, secreción de citocinas y la regulación 
positiva de las moléculas de adhesión, todo lo cual sugiere que los anta-
gonistas de H4 pueden ser inhibidores útiles de respuestas alérgicas e in-
flamatorias (Thurmond, 2015). 
Aunque se han desarrollado antagonistas específicos de los receptores 
H3 y H4, ninguno de estos agentes ha sido aprobado por la Agencia de 
Alimentos y Medicamentos (FDA, Food and Drug Administration) para 
uso clínico. Basado en las funciones de los receptores H3 en el CNS, los 
antagonistas de H3 tienen potencial en el tratamiento de los trastornos 
del sueño, ADHD, epilepsia, daño cognitivo, esquizofrenia, obesidad, 
dolor neuropático y enfermedad de Alzheimer. A causa de la localización 
y función únicas de los receptores H4, los antagonistas de H4 son candi-
datos prometedores para tratar condiciones inflamatorias tales como ri-
nitis alérgica, asma, artritis reumatoide y, posiblemente, el prurito y el 
dolor neuropático. 
Regulación de la liberación por retroalimentación 
La estimulación del receptor H2 aumenta la cantidad de AMP cíclico y 
conduce a la inhibición por retroalimentación de la liberación de histamina 
desde las células cebadas y los basófilos, en tanto que la activación de los 
receptores H3 y H4 tiene un efecto opuesto al disminuir el nivel de AMP 
cíclico celular. La activación de los receptores presinápticos H3 inhibe la 
liberación de histamina desde las neuronas histaminérgicas. Debido a 
que los receptores H3 tienen una actividad constitutivaalta, la liberación 
de histamina se inhibe tónicamente. Los agonistas inversos de H3 redu-
cen la activación del receptor e incrementan la liberación de histamina 
desde neuronas histaminérgicas. 
Sistema cardiovascular 
La histamina dilata los vasos de resistencia, aumenta la permeabilidad 
capilar y disminuye la presión arterial sistémica. En algunos lechos vas-
culares, la histamina contrae las venas, lo que contribuye a la extravasa-
ción de líquido y a la formación de edema corriente arriba en las vénulas 
capilares y poscapilares. 
Vasodilatación. La vasodilatación es el efecto vascular más importante 
de la histamina en los seres humanos y puede resultar de la activación de 
los receptores H1 o H2. Los receptores H1 tienen una mayor afinidad por 
la histamina y causan la activación de eNOS dependiente de Ca2+ en las 
células endoteliales; el NO se difunde hacia el músculo liso vascular, con 
lo que aumenta el GMP cíclico (véase tabla 39-1) y causa una vasodilata-
ción rápida y efímera. Por el contrario, la activación de los receptores H2 
en el músculo liso vascular estimula la vía de AMP cíclico-PKA, causando 
una dilatación con un desarrollo más lento y sostenido. Como resultado, 
los antagonistas de H1 se oponen con eficacia a las pequeñas respuestas 
dilatadoras de concentraciones bajas de histamina, pero sólo aminoran la 
fase inicial de las respuestas de mayor magnitud a mayores concentracio-
nes de la amina. 
Aumento de la permeabilidad capilar. El efecto de la histamina en los pe-
queños vasos origina salida de proteína plasmática y líquido hacia los 
espacios extracelulares y un aumento del flujo de linfa, causando edema. 
La activación del receptor H1 en las células endoteliales es el mediador 
principal de esta respuesta y conduce a la activación de RhoA y ROCK 
mediado por Gq, lo que estimula la maquinaria contráctil de las células e 
interrumpe las uniones interendoteliales (Mikelis et al., 2015). Los espa-
cios entre las células endoteliales también pueden permitir el paso de 
células circulantes reclutadas a los tejidos durante la respuesta de las cé-
lulas cebadas. El reclutamiento de leucocitos circulantes se intensifica 
por la expresión de moléculas de adherencia mediada por el receptor H1 
(p. ej., P-selectina) en las células endoteliales. 
Respuesta triple de Lewis. Si la histamina se inyecta de forma intradérmi-
ca, produce un fenómeno característico conocido como respuesta triple, 
que consiste en lo siguiente: 
•	 Un	“enrojecimiento”	localizado	alrededor	del	sitio	de	la	inyección,	que	
aparece en término de segundos y alcanza su máximo en un plazo de 
1 min aproximadamente. 
•	 Un	“eritema”	o	rubor	que	se	extiende	aproximadamente	1	cm	más	allá	
de la zona roja original y que se desarrolla con mayor lentitud. 
•	 Una	“roncha”	o	edema	que	es	perceptible	en	1-2	minutos	en	el	sitio	de	
la inyección.
La mancha roja inicial (pocos milímetros) es consecuencia del efecto 
vasodilatador directo de la histamina (producción de NO mediada por el 
receptor H1). El eritema se debe a la estimulación inducida por la hista-
mina de reflejos axónicos que causan vasodilatación de manera indirecta, 
y la roncha refleja la capacidad de la histamina para aumentar la permea-
bilidad capilar (formación de edema). 
Corazón. La histamina afecta directamente tanto la contractilidad cardia-
ca como los eventos eléctricos. Incrementa la fuerza de contracción del 
músculo auricular y ventricular al inducir la entrada de Ca2+ y acelera la 
frecuencia cardiaca al apresurar la despolarización diastólica en el nodo 
SA. También lentifica en forma directa la conducción AV para aumentar 
el automatismo y, en dosis altas, puede provocar arritmias. La conduc-
ción AV lentificada implica a los receptores H1 principalmente, mientras 
que los otros efectos son, en gran parte, atribuibles a los receptores H2 y 
a la acumulación de AMP cíclico. Los efectos cardiacos directos de la his-
tamina administrada por vía intravenosa son superados por los reflejos 
barorreceptores, a causa de la disminución de la presión arterial.
Músculo liso extravascular
La histamina contrae de manera directa o, en contadas ocasiones, relaja 
diversos músculos lisos extravasculares. La contracción se debe a la acti-
vación de los receptores H1 en el músculo liso para aumentar el Ca2+ in-
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HISTORIA
Bovet y Staub demostraron por primera vez, en 1937, la actividad antihis-
tamínica en una serie de aminas con una fracción de éter fenólico. La 
sustancia 2-isopropil-5-metilfenoxi-etildietil-amina protegió a los cobayos 
contra algunas dosis letales de histamina, pero era demasiado tóxica para 
el uso clínico. Hacia 1944, Bovet y sus colegas habían descrito el maleato de 
pirilamina, un antagonista eficaz de la histamina en esta categoría. Poco 
después se descubrieron la difenhidramina y la tripelenamina altamente efi-
caces. En la década de 1980, se desarrollaron los antagonistas no sedantes 
del receptor de la histamina H1 para el tratamiento de las enfermedades 
alérgicas. A pesar del éxito en el bloqueo de respuestas alérgicas a la hista-
mina, los antihistamínicos H1 dejaron de inhibir otras respuestas, en par-
ticular la secreción de ácido gástrico. El descubrimiento de los receptores 
H2 y sus antagonistas por Black y sus colegas proporcionó una nueva clase 
de agentes que antagonizaron la secreción ácida inducida por la histamina 
(Black et al., 1972); la farmacología de estos fármacos (p. ej., la cimetidina, 
la famotidina) se describe en el capítulo 49.
tracelular y la relajación se debe principalmente a la activación de los 
receptores H2. Aunque la influencia espasmógena de los receptores H1 es 
dominante en el músculo bronquial humano, los receptores H2 con fun-
ción dilatadora también están presentes. Por tanto, el broncoespasmo 
inducido por la histamina in vitro es potenciado ligeramente por el blo-
queo de H2. Los pacientes con asma bronquial y otras enfermedades pul-
monares son mucho más sensibles a los efectos broncoconstrictores de la 
histamina. 
Terminaciones nerviosas periféricas 
La histamina estimula varias terminaciones nerviosas, causando efectos 
sensoriales. En la epidermis, causa prurito; en la dermis, provoca dolor, a 
veces acompañado de prurito. Las acciones estimulantes en las termina-
ciones nerviosas, incluso las aferentes y eferentes autonómicas, contribu-
yen al componente de “eritema” de la respuesta triple y a los efectos 
indirectos de la histamina en los bronquios y otros órganos. 
Choque por histamina 
La histamina administrada en grandes dosis o liberada durante la anafi-
laxia sistémica causa una caída profunda y progresiva en la presión arte-
rial. Cuando los pequeños vasos sanguíneos se dilatan, atrapan grandes 
cantidades de sangre, aumentan su permeabilidad y el plasma escapa de 
la circulación. Estos efectos, que se parecen al choque quirúrgico o trau-
mático, disminuyen el volumen efectivo de sangre, reducen el retorno 
venoso y disminuyen enormemente el gasto cardiaco. 
Toxicidad de histamina por ingestión 
La histamina es la toxina responsable en la intoxicación alimentaria por 
escombroidosis debida a pescado mal conservado, como el atún. Los sín-
tomas incluyen náusea severa, vómitos, cefalea, rubor y sudoración. La 
toxicidad por la histamina también puede seguir al consumo de vino rojo 
en personas con una capacidad disminuida de degradar la histamina. Los 
síntomas de envenenamiento por histamina pueden ser suprimidos por 
los antagonistas de H1.
Antagonistas de los receptores de histamina 
Antagonistas del receptor H1 
Propiedades farmacológicas 
Todos los “antagonistas” del receptor H1 disponibles son, realmente, ago-
nistas inversos (véase capítulo 3) que reducen la actividad constitutiva del 
receptor y compiten con la unión de la histamina al receptor (Simons, 
2004). Las acciones farmacológicas y las aplicaciones terapéuticasde es-
tos antagonistas pueden ser, en gran parte, pronosticados a partir del 
conocimiento de la posición y del modo de señalización de los receptores 
de la histamina. 
Química. Al igual que la histamina, muchos antagonistas de H1 contie-
nen una fracción etilamínica sustituida (la parte negra en la figura que 
sigue). A diferencia de la histamina, que tiene un grupo amino primario 
y un único anillo aromático, la mayoría de los antagonistas de H1 tienen 
un grupo amino terciario unido por medio de una cadena de dos a tres 
átomos a dos sustitutos aromáticos (en rojo), y se conforma según la fór-
mula general:
En donde Ar es arilo y X es un átomo de nitrógeno o de carbono o un 
éter —C-O— unido a la cadena lateral β-aminoetilo. Algunas veces, los dos 
anillos aromáticos se unen por un puente, como en los derivados tricícli-
cos, o la etilamina puede ser parte de la estructura del anillo. La figura 
39-3 muestra las estructuras variadas de los antagonistas de H1 represen-
tativos construidas alrededor de este marco, que constituyen las varias 
generaciones de compuestos. 
Efectos en los sistemas fisiológicos 
Músculo liso. Los antagonistas de H1 inhiben gran parte de los efectos de 
la histamina en los músculos lisos, sobre todo la constricción del músculo 
liso respiratorio. Los antagonistas de H1 inhiben los efectos vasodilatado-
res más rápidos mediados por la activación de los receptores H1 en las 
células endoteliales (síntesis/liberación de NO y otros mediadores) con 
dosis bajas de histamina. Ellos también inhiben la constricción venosa 
que se observa en algunos lechos vasculares. 
Permeabilidad capilar. Los antagonistas de H1 bloquean fuertemente el 
aumento de la permeabilidad capilar y la formación del edema y las ron-
chas causada por la histamina. 
Eritema y prurito. Los antagonistas de H1 suprimen la acción de la hista-
mina en las terminaciones nerviosas, incluso el componente eritematoso 
de la respuesta triple y el prurito causado por la inyección intradérmica. 
Glándulas exocrinas. Los antagonistas de H1 no suprimen la secreción 
gástrica. Sin embargo, las propiedades antimuscarínicas de muchos anta-
gonistas de H1 pueden contribuir a la disminución de la secreción en las 
glándulas con inervación colinérgica y reducir la secreción continua, por 
ejemplo, en el árbol respiratorio. 
Reacciones de hipersensibilidad inmediata: anafilaxia y alergia. Durante 
las reacciones de hipersensibilidad, la histamina es uno de los muchos 
autacoides potentes liberados, y su contribución relativa a los síntomas 
resultantes varía ampliamente según las especies y el tejido. En concor-
dancia, la protección que proporcionan los antagonistas de H1 varía. En 
los humanos, la formación de edema y el prurito se suprimen con efica-
cia. Otros efectos, como la hipotensión, son menos antagonizados. Los 
antagonistas de H1 son ineficaces en el bloqueo de la broncoconstricción 
debido al asma. 
Estabilizadores de la célula cebada y propiedades antiinflamatorias. Mu-
chos antagonistas de H1 de segunda generación (p. ej., cetirizina, deslora-
tadina, fexofenadina, olopatadina, ketotifeno, alcaftadina y otros) exhiben 
efectos estabilizadores de la célula cebada, lo que causa la liberación re-
ducida de los mediadores de la célula cebada durante la respuesta alérgi-
ca (Levi-Schaffer y Eliashar, 2009). Estos agentes también tienen 
propiedades antiinflamatorias, que incluyen la secreción reducida de ci-
tocinas, disminución de la expresión de moléculas de adhesión y la inhi-
bición de la infiltración de los eosinófilos. Estos efectos pueden ser tanto 
dependientes como independientes del receptor H1, pero los mecanis-
mos precisos todavía no están claros y se desconoce la función que estos 
fármacos desempeñan en dosis terapéuticas. Existe alguna evidencia de 
que los antagonistas de H1 con estas propiedades adicionales pueden ser 
más efectivos en el tratamiento tópico de la conjuntivitis alérgica (Abel-
son et al., 2015).
CNS. Los antagonistas de H1 de primera generación pueden estimular 
tanto como deprimir el CNS (Simons y Simons, 2011). La estimulación 
de vez en cuando se encuentra en pacientes a los que se les administran 
dosis convencionales; los pacientes se tornan agitados, nerviosos y no 
pueden conciliar el sueño. La excitación central también es un rasgo lla-
mativo de sobredosis que comúnmente causa convulsiones, en particular 
en los niños. Por otra parte, la depresión central acompaña a las dosis 
terapéuticas de los antagonistas de H1 más antiguos. La disminución del 
estado de alerta, el tiempo de reacción lento y la somnolencia son manifes-
taciones comunes. Los pacientes varían en su susceptibilidad y respuesta a 
medicamentos individuales. Las etanolaminas (p. ej., la difenhidramina) 
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CH HO NCH2 CH2
CH3
CH3
N NCH2
CH2H3CO
DIFENHIDRAMINA (una etanolamina)
PROMETAZINA (una fenotiazina) LORATADINA (una piperidina tricíclica)
CLORFENIRAMINA (una alquilamina)
CH2
CH3
CH3
C
Cl
Cl
Cl
H
N
N
N
NS NCH2
CH3
CH
CH3
CH3
CH2 CH2
CH3
CH3
C
O OC2H5
C
N
N
NNH CH3
CLORCICLIZINA (una piperazina)PIRILAMINA (una etilendiamina)
Figura 39-3 Antagonistas representativos de H1.
son en particular propensas a causar sedación. Debido a la sedación que 
producen los antihistamínicos de primera generación, estos fármacos 
pueden no ser tolerados o no usarse de manera segura por muchos pa-
cientes, excepto a la hora de acostarse. Incluso así, los pacientes pueden 
experimentar una “resaca” antihistamínica por la mañana, lo que causa 
sedación con o sin afectación psicomotora. Los antagonistas de H1 de se-
gunda generación se denominan no sedantes, porque ellos no atraviesan 
la barrera hematoencefálica de manera significativa. Esto se debe a su 
baja lipofilicidad y a que ellos son sustratos de P-glucoproteína, la cual los 
bombea fuera de la barrera hematoencefálica de las células endoteliales 
capilares y los devuelve al lumen capilar (véase capítulo 5 y Simons y Si-
mons, 2011).
Muchos agentes antipsicóticos son antagonistas de los receptores H1 y 
H2, pero no está claro si esta propiedad desempeña una función en los 
efectos antipsicóticos de estos agentes. En sistemas de prueba, el agente 
antipsicótico atípico clozapina es un antagonista de H1 efectivo, un antago-
nista de H3 débil y un agonista del receptor H4. La actividad antagonista 
H1 de los medicamentos antipsicóticos típicos y atípicos es la responsable 
de la propensión de estos agentes a causar aumento de peso.
Efectos anticolinérgicos. Muchos de los antagonistas de H1 de primera 
generación tienden a inhibir respuestas colinérgicas muscarínicas y se 
pueden manifestar durante el uso clínico (Simons y Simons, 2011). Algu-
nos antagonistas de H1 también se pueden usar para tratar la cinetosis 
(véanse capítulos 9 y 50), probablemente como resultado de sus propieda-
des anticolinérgicas. De hecho, la prometazina tiene quizás la actividad de 
bloqueo muscarínico más fuerte entre estos agentes y es el antagonista H1 
más efectivo en combatir la cinetosis. La segunda generación de antago-
nistas de H1 no tiene efecto en los receptores muscarínicos (Simons y 
Simons, 2011). 
Efecto anestésico local. Algunos antagonistas de H1 poseen actividad 
anestésica local, y unos pocos son más potentes que la procaína. La prome-
tazina es especialmente activa. Sin embargo, las concentraciones requeri-
das para este efecto son mucho más altas que aquellas que antagonizan las 
interacciones de la histamina con sus receptores.
ADME. Los antagonistas de H1 son bien absorbidos en el tracto GI. Des-
pués de la administración oral, las máximas concentraciones en el plas-
ma se alcanzan de 1-3 h, y los efectos, por lo general, duran de 4-6 h para 
los agentes de primera generación; sin embargo, algunos fármacos son 
de acción mucho más larga, como la mayoría de los antagonistas de H1 de 
segunda generación (del Cuvillo et al.,2006; Simons, 2004) (tabla 39-2). 
Estos agentes se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo, incluyendo 
el CNS para los agentes de primera generación. Las concentraciones 
máximas de estos medicamentos en la piel pueden persistir mucho des-
pués de que los niveles en plasma hayan disminuido. Por tanto, la inhibi-
ción de la respuesta de “roncha y eritema” con la inyección intradérmica 
de histamina o un alérgeno puede persistir por 36 h o más, después del 
tratamiento inicial, y hasta 7 días después de la interrupción del trata-
miento en pacientes que con regularidad usan un antagonista H1 durante 
una semana o más (Del Cuvillo et al., 2006). 
Todos los antagonistas de H1 de la primera generación y la mayor par-
te de los de segunda generación se metabolizan por el citocromo P450 
(CYP) y pocos, si algunos, se excretan sin alteración por la orina; la ma-
yoría aparece allí como metabolitos (Bartra et al., 2006; Simons, 2004). 
Las excepciones son la cetirizina y la acrivastina (<40% metabolizado) y la 
fexofenadina, la levocetirizina y la epinastina (<10% metabolizado). La 
cetirizina, la levocetirizina y la acrivastina se excretan principalmente en 
la orina; la fexofenadina se excreta sobre todo en las heces y la epinastina 
es excretada tanto en la orina (55%) como en las heces (30%). 
Los antagonistas de H1 que se metabolizan se eliminan más rápida-
mente en los niños que en los adultos, y más lentamente en sujetos con 
enfermedad hepática severa. Estos antagonistas también tienen un ma-
yor potencial de interacciones farmacológicas. Por ejemplo, los niveles 
plasmáticos de los antagonistas de H1 se pueden reducir cuando se admi-
nistran conjuntamente con medicamentos que inducen la síntesis de 
CYP (p. ej., las benzodiacepinas) o se pueden elevar cuando se toman 
con fármacos que compiten con o inhiben la misma isoforma de CYP (p. 
ej., la eritromicina, el ketoconazol, los antidepresivos) (Bartra et al., 2006; 
Simons, 2004). Las interacciones clínicamente relevantes son más proba-
bles con los fármacos de primera generación que con los de segunda ge-
neración, que tienen un índice terapéutico más alto. Sin embargo, los dos 
antagonistas de H1 de segunda generación distribuidos con anterioridad 
en el mercado, la terfenadina y el astemizol, se encontraron en casos raros 
en los que prolongaron el intervalo QTc e indujeron una arritmia poten-
cialmente fatal, la torsade de pointes, debido a su capacidad de inhibir un 
canal de K+ cardiaco, el IKr, cuando su metabolismo fue dañado y sus con-
centraciones plasmáticas se elevaron demasiado alto, debido, por ejem-
plo, a una enfermedad hepática o a medicamentos que inhibieron la 
familia de CYP3A (Bartra et al., 2006; Simons, 2004) (véase capítulo 30). 
Esto condujo a la retirada de la terfenadina y el astemizol del mercado. El 
astemizol y un metabolito hidroxilado activo naturalmente tienen vidas 
medias muy largas. La terfenadina es un profármaco, metabolizada por 
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TABLA 39-2 ■ Preparaciones y dosificación de los antagonistas del receptor H1 representativosa 
CLASE Nombre genérico DURACIÓN DE LA ACCIÓN (h)b PRESENTACIONESc DOSIS ÚNICA (adulto)
Agentes de primera generación
Dibenzoxepinas tricíclicas
HCl de doxepina 6-24 O, L, T 10-150 mg; insomnio: 6 mg (O)
Prurito: una película delgada 4 veces/d (T)
Etanolaminas
Maleato de carbinoxamina 3-6 O, L 4-8 mg; 6-16 mg (SR)
Fumarato de clemastina 12 O, L 1.34-2.68 mg
Difenhidramina HCl 12 O, L, I, T 25-50 mg (O/L/I)
Dimenhidrinatod 4-6 O, I 50-100 mg
Etilendiaminas
Maleato de pirilamina (sólo en productos 
combinados)
4-6 O, L 7.5-30 mg
Alquilaminas
Maleato de clorfeniramina 24 O, L, I, SR 4 mg, 12 mg (SR)
Maleato de bromfeniramina 4-6 O, L, I, SR 2 mg
Piperazinas
Hidroxicina HCl 6-24 O, L, I 25-100 mg
Pamoato de hidroxicina 6-24 O, L (no en Estados 
Unidos)
25-100 mg
Ciclizina HCl 4-6 O 50 mg
Lactato de ciclizina (no en Estados 
Unidos)
4-6 I 50 mg
Meclizina HCl 12-24 O 25-50 mg
Fenotiazinas
Prometazina HCl 4-6 O, L, I, S 12.5-50 mg
Piperidinas
Ciproheptadina HCle 4-6 O, L 1-6.5 mg
Agentes de segunda generación
Dibenzoxepinas tricíclicas 
Olopatadina HCl 6-12 T 2 nebulizaciones/fosa nasal; 1 gota/ojo
Alquilaminas
Acrivastinaf 6-8 O 8 mg
Piperazinas 
Cetirizina HClf 12-24 O, L 5-10 mg
Levocetirizina HCl 12-24 O, L 2.5-5 mg
Piperidinas
Alcaftadina 16-24 T 1 gota/ojo
Besilato de bepotastina 8 T 1 gota/ojo
Desloratadina 24 O, L 5 mg
Fexofenadina HCl 12-24 O, L 60-180 mg
Fumarato de ketotifeno 8-12 T 1 gota/ojo
Loratadina 24 O, L 10 mg
Otros medicamentos de segunda generación
Azelastina HClf 12-24 T 2 nebulizaciones/fosa nasal; 1 gota/ojo
Emedastina 8-12 T 1 gota/ojo
Epinastina 8-12 T 1 gota/ojo
a Para una discusión de las fenotiazinas, véase capítulo 16.
b La duración de la acción de los antihistamínicos H1 mediante la evaluación objetiva de la supresión de los síntomas inducidos por la histamina o los alérgenos es 
más prolongada de lo esperado según la medición de las concentraciones plasmáticas o los valores de t1/2 de eliminación terminal.
c Las presentaciones se designan de la siguiente manera: O: sólidos orales; L: líquidos orales; I: inyección; S: supositorio; SR: liberación sostenida; T: tópico. Muchos 
antagonistas del receptor H1 también están disponibles en presentaciones que contienen múltiples medicamentos. Las formas SR disuaden la extracción de pseudo- 
efedrina para la producción de metanfetamina.
d Dimenhidrinato es una combinación de difenhidramina y 8-cloroteofilina en proporciones moleculares iguales.
e También tiene propiedades antiserotonina.
f Tiene efectos sedantes ligeros. 
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CYP3A4 hepáticos a fexofenadina, que es su reemplazo y carece de car-
diotoxicidad notable. Ahora está disponible la prueba in vitro para la ca-
pacidad de un nuevo fármaco de inhibir IKr. 
Usos terapéuticos 
Los antagonistas de H1 se usan para el tratamiento de varias reacciones 
de hipersensibilidad inmediatas. Las propiedades centrales de algunos 
medicamentos también son de valor terapéutico para suprimir la cineto-
sis o para la sedación. 
Enfermedades alérgicas. Los antagonistas de H1 son útiles en los tipos 
agudos de alergia que presentan síntomas de rinitis, urticaria y conjunti-
vitis (Simons y Simons, 2011). Sus efectos están confinados a la supre-
sión de los síntomas atribuibles a la histamina liberada por la reacción 
antígeno-anticuerpo. En el asma bronquial, los antagonistas de la hista-
mina tienen una limitada eficacia y no se usan como terapia única (véan-
se capítulos 38 y 40). En el tratamiento de la anafilaxia sistémica, donde 
los autacoides, además de la histamina, son importantes, el pilar del tra-
tamiento es la epinefrina; los antagonistas de la histamina tienen sólo una 
función subordinada y adyuvante. Lo mismo sucede en el angioedema 
severo, en el cual el edema de la laringe constituye una amenaza para la 
vida (véase capítulo 12). 
Ciertas dermatosis alérgicas responden favorablemente a los antago-
nistas de H1. El beneficio es más llamativo en la urticaria aguda. Los an-
tagonistas de H1 también son la terapia de primera línea para la urticaria 
crónica, pero se puede requerir de dosis hasta cuatro veces más altas que 
la aprobada para tratar la rinitis; a los pacientes refractarios a alta dosis 
de antagonistas de H1 se les debería cambiar el fármaco por otro que ten-
ga como blanco la respuesta inmune (Viegas et al., 2014). Los antagonis-
tas de H1 tienen un lugar en el tratamiento del prurito. Se puede obtener 
algún alivio en muchos pacientes con dermatitis atópica y por contacto 
(aunque los corticosteroides tópicos son más efectivos) y en diversas con-
diciones como las picaduras de insectos y el contacto con la hiedra vene-
nosa. La lesiones de urticaria y edematosas de la enfermedad delsuero 
responden a los antagonistas de H1, pero la fiebre y la artralgia a menudo 
no responden. 
Resfriado común. Los antagonistas de H1 carecen de utilidad para com-
batir el resfriado común. Los débiles efectos anticolinérgicos de los anti-
guos fármacos pueden reducir la rinorrea, pero este efecto secante quizá 
sea más nocivo que beneficioso porque tiende a veces a inducir somno-
lencia.
Cinetosis, vértigo y sedación. La escopolamina que es antagonista musca-
rínico, administrada por vía oral, parenteral o transdérmica, es el fárma-
co más eficaz para la profilaxis y el tratamiento de la cinetosis. Algunos 
antagonistas de H1 son útiles para casos más leves y tienen menos efectos 
adversos. Estos medicamentos incluyen el dimenhidrinato y las piperazi-
nas (p. ej., la ciclizina, la meclozina). La prometazina, una fenotiazina, es 
más potente y más efectiva, y sus propiedades antieméticas adicionales 
pueden ser de valor para reducir los vómitos; sin embargo, su acción sedan-
te pronunciada por lo general es desventajosa. Siempre que sea posible, los 
diferentes medicamentos deberán ser administrados aproximadamente 
1 h antes del movimiento previsto. El tratamiento después del inicio de la 
náusea y el vómito raramente es útil. Algunos antagonistas de H1, princi-
palmente el dimenhidrinato y la meclozina, a menudo son beneficiosos 
en los trastornos vestibulares, como la enfermedad de Ménière y en otros 
tipos de vértigo verdadero. Sólo la prometazina es útil para combatir la 
náusea y los vómitos que surgen después de la quimioterapia o la radio-
terapia contra cánceres; sin embargo, se dispone de otros antieméticos 
más eficaces (p. ej., los antagonistas 5HT3) (véase capítulo 50). La difen-
hidramina puede invertir los efectos secundarios extrapiramidales causa-
dos por los antipsicóticos (véase capítulo 16). La tendencia de algunos 
antagonistas del receptor H1 de producir somnolencia ha conducido a su 
uso como hipnóticos. Los antagonistas de H1, y en particular la difenhi-
dramina, suelen estar incluidos en varios fármacos que se expenden sin 
receta para combatir el insomnio. Las propiedades sedantes y ansiolíti-
cas leves de la hidroxizina contribuyen a que se le emplee como ansio-
lítico leve.
Efectos adversos 
El efecto secundario más frecuente de los antagonistas de H1 de primera 
generación es la sedación. La ingestión concomitante de alcohol u otros 
depresores del CNS produce un efecto aditivo que perjudica las habilida-
des motoras. Otros efectos no deseados en el sistema nervioso central 
comprenden mareo, tinnitus, lasitud, incoordinación, fatiga, visión bo-
rrosa, diplopía, euforia, nerviosismo, insomnio y temblores. Otros efec-
tos secundarios potenciales, que incluyen pérdida de apetito, náuseas, 
vómitos, molestia epigástrica y estreñimiento o diarrea, pueden aliviarse 
tomando el medicamento con las comidas. Los antagonistas de H1, como 
la ciproheptadina, pueden incrementar el apetito y causar aumento de pe-
so. Otros efectos adversos, debidos a las acciones antimuscarínicas de al-
gunos antagonistas de H1 de primera generación, incluyen sequedad de la 
boca y eventos respiratorios (que inducen la tos a veces), retención o fre-
cuencia urinaria y disuria. Estos efectos no se observan con los antago-
nistas de H1 de segunda generación. La dermatitis alérgica es bastante 
común; otras reacciones de hipersensibilidad incluyen fiebre por el fár-
maco y fotosensibilización. Las complicaciones hematológicas, como la 
leucopenia, la agranulocitosis y la anemia hemolítica, son muy raras. 
Debido a que los antihistamínicos H1 atraviesan la placenta, se acon-
seja precaución a las mujeres que están embarazadas o pueden embara-
zarse (Simons y Simons, 2011). Según estudios hechos en animales, 
algunos antihistamínicos tienen efectos teratógenos (p. ej., azelastina, hi-
droxizina, o fexofenadina), en tanto que otros (como clorfeniramina, difen-
hidramina,	cetirizina	y	loratadina)	no	los	tienen.	Una	revisión	sistemática	
reciente concluyó que los antihistamínicos no son probables factores de 
riesgo fuertes para los principales defectos congénitos (Gilboa et al., 
2014).	Una	combinación	de	fármacos	que	consiste	en	el	antagonista	H1 
doxilamina y la vitamina B6 (piridoxina) se aprobó en 1956 para tratar las 
náuseas y los vómitos del embarazo y luego, voluntariamente, fue elimi-
nada, en 1983, debido a las inquietudes por los defectos congénitos. Los 
análisis posteriores mostraron que el medicamento no causó ningún au-
mento de riesgo de defectos congénitos, de modo que, en 2013, fue apro-
bado de nuevo, para la misma indicación, en una dosis fija, como 
preparación de liberación prolongada. Los antihistamínicos pueden ex-
cretarse en pequeñas cantidades en la leche materna, y los antihistamíni-
cos de primera generación ingeridos por madres que amamantan pueden 
causar síntomas como irritabilidad, somnolencia o depresión respiratoria 
en el niño neonato. 
En la intoxicación aguda con los antagonistas de H1 de primera gene-
ración, el máximo peligro reside en sus efectos de excitación centrales. El 
síndrome incluye alucinaciones, excitación, ataxia, incoordinación, ate-
tosis y convulsiones, pupilas fijas y dilatadas con enrojecimiento facial, 
junto con taquicardia sinusal, retención urinaria, boca seca y fiebre. El 
síndrome exhibe una semejanza notable con el envenenamiento con 
atropina. En fase terminal el sujeto entra en coma cada vez más profundo 
hasta que termina en colapso cardiorrespiratorio y muere en término de 
2-18 h. El tratamiento se hace sobre una pauta general sintomática y me-
didas de mantenimiento. Las sobredosis de antagonistas de H1 de segun-
da generación no se han asociado con toxicidad significativa (Simons y 
Simons, 2011). 
Indicaciones y problemas pediátricos y geriátricos. Aunque se han hecho 
pocas pruebas clínicas, se recomienda usar los antihistamínicos de se-
gunda generación en pacientes mayores (>65 años de edad), sobre todo 
en aquellos que muestran deterioro de su función cognitiva, debido a los 
efectos sedantes y anticolinérgicos de los medicamentos de primera gene-
ración (Simons, 2004). Además, un estudio prospectivo reciente, realizado 
en participantes de 65 años y más sin demencia, mostró una significativa 
relación de respuesta a la dosis acumulativa de 10 años, entre el uso de 
anticolinérgicos (entre los más comunes los antagonistas de H1 de prime-
ra generación) y riesgo de demencia, principalmente enfermedad de Al-
zheimer (Gray et al., 2015). 
No se recomienda utilizar antihistamínicos de primera generación en 
niños, porque sus efectos sedantes pueden deteriorar su rendimiento es-
colar y aprendizaje. Los medicamentos de la segunda generación han si-
do aprobados por la FDA para su uso en niños y están disponibles en 
presentaciones apropiadas de dosis más bajas (p. ej., masticables o pasti-
llas que se disuelven rápidamente, jarabe). El uso de medicamentos sin 
receta médica para la tos y el resfriado (que contienen mezclas de antihis-
tamínicos, descongestionantes, antitusígenos, expectorantes) en los ni-
ños se ha asociado con efectos secundarios serios y muerte. En el 2008, la 
FDA recomendó que no deben usarse en niños menores de 2 años de 
edad, y los fabricantes de medicamentos afiliados a la Asociación de Pro-
ductos de Atención Médica para el Consumidor (Consumer Healthcare 
Product Association) voluntariamente etiquetaron de nuevo los productos 
para señalar que no deben usarse en niños menores de cuatro años de 
edad.
Antagonistas de H1 disponibles 
Las propiedades notables de varios antagonistas de H1, agrupados por 
sus estructuras químicas, se resumen posteriormente. Las preparaciones 
representativas se listan en la tabla 39-2. 
Dibenzoxepina tricíclica de primera generación (doxepina). La doxepina 
se comercializa como un antidepresivo tricíclico (véase capítulo 15). Tam-
bién es uno de los antagonistas de H1 más potente y posee actividad sig-
nificativa como antagonista H2, pero esto no se traduce enmayor eficacia 
clínica. Puede causar somnolencia y se asocia con los efectos anticolinér-
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gicos. La doxepina es tolerada mejor por pacientes con depresión, que 
por aquellos que no muestran tal problema, en los que incluso dosis pe-
queñas pueden ocasionar desorientación y confusión. 
Dibenzoxepina tricíclica de segunda generación (olopatadina). La olopa-
tadina es un antagonista H1 tópico con propiedades adicionales antiinfla-
matorias y estabilizadoras de la célula cebada. En forma de gota, es un 
tratamiento efectivo para la conjuntivitis alérgica y en forma de spray 
ayuda a reducir los síntomas nasales de rinitis alérgica. 
Etanolaminas (prototipo: difenhidramina). Las etanolaminas poseen acti-
vidad antimuscarínica significativa y tienen una tendencia pronunciada 
a inducir sedación. Aproximadamente la mitad de aquellos sujetos trata-
dos intensamente con dosis convencionales experimentan somnolencia. 
La incidencia de efectos secundarios GI, sin embargo, es baja con este 
grupo. 
Etilendiamina (prototipo: pirilamina). La pirilamina está entre los antago-
nistas más específicos de H1. Aunque sus efectos centrales son relativa-
mente débiles, la somnolencia ocurre en una proporción importante de 
pacientes. Los efectos secundarios GI son comunes. 
Alquilaminas de primera generación (prototipo: clorfeniramina). Las al-
quilaminas de primera generación están entre los antagonistas de H1 más 
potentes. Los medicamentos son menos propensos a producir somnolen-
cia y son más convenientes para el uso de día, pero una proporción signifi-
cativa de pacientes experimenta todavía sedación. Los efectos secundarios 
que implican la estimulación del CNS son más comunes que con otros gru-
pos. 
Alquilamina de segunda generación (acrivastina). La alquilamina de se-
gunda generación es un derivado de la triprolidina, alquilamina de pri-
mera generación, y puede exhibir una incidencia algo mayor de sedación 
ligera que otros antagonistas H1 de segunda generación. 
Piperazinas de primera generación. La hidroxizina es un compuesto de 
acción lenta que se usa ampliamente para las alergias de la piel; su consi-
derable actividad depresora del CNS puede contribuir a su prominente 
acción antipruriginosa, y también se usa como un agente sedante y ansio-
lítico. La ciclizina y la meclozina se han usado principalmente para con-
trolar la cinetosis, aunque la prometazina y la difenhidramina son más 
efectivas (así como el antimuscarínico escopolamina). 
Piperazinas de segunda generación (cetirizina). La cetirizina tiene efec-
tos anticolinérgicos mínimos. También tiene penetración insignificante 
en el cerebro, pero se asocia con una frecuencia algo más alta de somno-
lencia que la mayoría de los antagonistas H1 de segunda generación. El 
enantiómero activo levocetirizina tiene una discreta mayor potencia y 
puede usarse con la mitad de la dosis, con menos sedación resultante. La 
cetirizina y la levocetirizina tienen propiedades adicionales antiinflama-
torias y estabilizadoras de la célula cebada. 
Fenotiazinas (prototipo: prometazina). La prometazina, que tiene consi-
derables efectos sedantes y anticolinérgicos, y sus muchos congéneres se 
usan principalmente por sus efectos antieméticos (véase capítulo 50). 
Piperidina de primera generación (ciproheptadina). Solamente la cipro-
heptadina tiene actividad antihistamínica y antiserotoninérgica por anta-
gonizar al receptor 5HT2A. La ciproheptadina causa somnolencia; 
también tiene significativos efectos anticolinérgicos y puede aumentar el 
apetito. 
Piperidinas de segunda generación (prototipo: loratadina). La terfenadi-
na y el astemizol, los primeros medicamentos de segunda generación, ya 
no se venden debido a la posibilidad de que causen torsade de pointes, una 
rara, pero potencialmente fatal, arritmia (véase la discusión anterior). La 
terfenadina fue sustituida por la fexofenadina, un metabolito activo que 
carece de los efectos secundarios tóxicos de la terfenadina, no es sedante 
y retiene las propiedades antialérgicas del compuesto original. Otro anti-
histamínico de esta clase desarrollado usando esta estrategia es la deslora-
tadina, un metabolito activo de la loratadina. Estos agentes carecen de 
acciones anticolinérgicas significativas y penetran pobremente en el 
CNS. En conjunto, estas propiedades parecen explicar la baja frecuencia 
de efectos secundarios de los antihistamínicos piperidínicos. Todos los 
miembros de esta clase tienen propiedades antiinflamatorias y estabiliza-
doras de la célula cebada. Aunque el significado terapéutico de estos efectos 
adicionales sea confuso para los medicamentos administrados oralmente, 
ellos parecen proporcionar beneficio adicional cuando se usan en presen-
taciones tópicas para tratar la conjuntivitis alérgica. La alcaftadina tiene 
actividad antagonista adicional de los receptores H4, lo que probablemen-
te explica su superioridad a otros antagonistas H1 tópicos para reducir la 
picazón ocular de la conjuntivitis alérgica (Thurmond, 2015). 
Otros antagonistas H1 de segunda generación. Los medicamentos en este 
grupo (azelastina, emedastina y epinastina) tienen estructuras divergen-
tes con eficacia terapéutica y efectos secundarios similares a otros antago-
nistas H1 de segunda generación. Todos ellos son comercializados como 
colirios tópicos para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica; la azelasti-
na también está disponible como un spray nasal para tratar los síntomas 
de rinitis alérgica o vasomotora. La epinastina tiene actividad antagonis-
ta H1 y H2, que puede ayudar a reducir el edema palpebral. La epinastina 
y la azelastina exhiben propiedades antiinflamatorias y estabilizadoras 
de la célula cebada. La emedastina es un antagonista H1 muy selectivo sin 
estas acciones adicionales. 
Antagonistas del receptor H2 
La farmacología y la utilidad clínica de los antagonistas H2 (p. ej., la cime-
tidina, la ranitidina) para inhibir la secreción de ácido gástrico en el tra-
tamiento de desórdenes GI se describen en el capítulo 50. 
Antagonistas del receptor H3 
Los receptores H3 son autorreceptores presinápticos en neuronas hista-
minérgicas que se originan en el núcleo tuberomamilar en el hipotálamo 
y se proyectan a través del CNS, predominante al hipocampo, la amígda-
la, el núcleo accumbens, el globo pálido, el cuerpo estriado, el hipotála-
mo y la corteza (Haas et al., 2008; Sander et al., 2008). El receptor H3 
activado deprime la descarga neuronal a nivel de las células del cuerpo/
dendritas y disminuye la liberación de histamina de las terminaciones 
despolarizadas. Por tanto, los agonistas H3 disminuyen la transmisión 
histaminérgica, y los antagonistas la aumentan. 
Los receptores H3 también son heterorreceptores presinápticos en 
una variedad de neuronas en el cerebro y tejidos periféricos, y su activa-
ción inhibe la liberación del transmisor desde las neuronas noradrenérgi-
cas, serotoninérgicas, GABA-érgicas, colinérgicas y glutamatérgicas, así 
como fibras C sensibles al dolor. Los receptores H3 en el cerebro tienen 
actividad constitutiva significativa en ausencia de los agonistas; por con-
siguiente, los agonistas inversos reducen esta actividad constitutiva, reti-
ran la inhibición de la liberación de transmisor, y así promueven la 
liberación de transmisor (la activación de estas neuronas). 
Los antagonistas/agonistas inversos H3 tienen un amplio rango de 
efectos centrales; por ejemplo, promueven el estado de conciencia, mejo-
ran la función cognitiva (p. ej., incentivan la memoria, el aprendizaje y la 
atención) y reducen la ingesta de alimentos. Como resultado, existe un 
interés considerable en desarrollar antagonistas H3 para el posible trata-
miento de los desórdenes del sueño, ADHD, epilepsia, daño cognitivo, 
esquizofrenia, obesidad, dolor neuropático y enfermedad de Alzheimer 
(Haas et al., 2008; Sander et al., 2008). La tioperamida fue el primeranta-
gonista/agonista inverso de H3 “específico” disponible experimental-
mente, pero era igualmente efectivo en el receptor H4. Otros derivados 
del imidazol se han desarrollado como antagonistas H3, incluyendo el 
clobenpropit, el ciproxifán y el proxifán, pero el anillo de imidazol mejora 
la unión al receptor H4 y a CYP. Debido a esto, se desarrollaron antago-
nistas/agonistas inversos H3 no imidazol más selectivos (p. ej., tiproli-
sant) (Haas et al., 2008; Sander et al., 2008) y algunos están ahora en la 
fase 2 y 3 de ensayos clínicos. 
Antagonistas del receptor H4 
Los receptores H4 se expresan en células con funciones inflamatorias o 
inmunes y pueden mediar la quimiotaxis inducida por la histamina, la 
inducción del cambio de forma de la célula, la secreción de citocinas y 
la regulación positiva de moléculas de adhesión (Thurmond et al., 2008). 
Los receptores H4 también tienen una función en el prurito y el dolor 
neuropático. A causa de la localización y la función únicas de los recepto-
res H4, los antagonistas de H4 son candidatos prometedores para tratar 
condiciones inflamatorias y posiblemente el prurito y el dolor neuropáti-
co (Thurmond, 2015). El antagonista específico H4 JNJ-39758979 ha sido 
probado en la fase 1 y 2 de ensayos clínicos para el tratamiento del asma 
persistente, el prurito, la dermatitis y la artritis reumatoide. 
El receptor H4 tiene la homología más alta con el receptor H3 y se une 
a muchos ligandos H3, especialmente a aquellos con anillos de imidazol, 
aunque a veces con efectos diferentes (Thurmond et al., 2008). Por ejem-
plo, la tioperamida es un agonista inverso efectivo de los receptores H3 y 
H4, mientras que el agonista inverso H3, el clobenpropit, es un agonista 
parcial del receptor H4; la impentamina (un agonista H3) y el iodofenpro-
pit (un agonista inverso de H3), son ambos antagonistas neutros H4.
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TABLA 39-3 ■ Estructura de los agonistas y los antagonistas 
de la cinina
NOMBRE ESTRUCTURA FUNCIÓN
Bradicinina Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-
Phe-Arg
Agonista, B2
Calidina Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-
Pro-Phe-Arg
Agonista, B2
[des-Arg9]-bra-
dicinina
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-
Phe
Agonista, B1
[des-Arg10]-cali-
dina
Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-
Pro-Phe
Agonista, B1
des-Arg10-
[Leu9]-calidina
Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-
Pro-Leu
Antagonista, B1
NPC-349 [D-Arg]-Arg-Pro-Hyp-Gly-
Thi-Ser-D-Phe-Thi-Arg
Antagonista, B2
HOE-140 [D-Arg]-Arg-Pro-Hyp-Gly-
Thi-Ser-Tic-Oic-Arg
Antagonista, B2
[des-Arg10]-
HOE-140
[D-Arg]-Arg-Pro-Hip-Gli-Tir-
Ser-Tic-Oic
Antagonista, B1
FR173657
FR190997
Véase figura 32-3 de la edi-
ción 12
Antagonista, B2
Agonista, B2
SSR240612 Antagonista, B1
Hip: trans-4-hidroxi-Pro; Tir: β-(2-tienil)-Ala; Tic: [D]-1,2,3,4-tetrahidroisoqui-
nolina-3-il-carbonilo; Oic: (3as, 7as)-octahidroindol-2-il-carbonilo.
Bradicinina, calidina y sus antagonistas 
En las décadas de 1920 y 1930, Frey, Kraut y Werle caracterizaron una 
sustancia hipotensora en la orina, que también fue encontrada en otros 
fluidos y tejidos, y este material se llamó calicreína, conforme al sinónimo 
griego para el páncreas, una fuente especialmente rica (Werle, 1970). Se 
estableció que la calicreína genera una sustancia farmacológicamente ac-
tiva de un precursor inactivo presente en el plasma; la sustancia activa, la 
calidina, resultó ser un polipéptido derivado de la globulina plasmática 
(Werle, 1970). Rocha e Silva, Beraldo y asociados más tarde reportaron 
que la tripsina y ciertos venenos de serpiente actuaban sobre la globulina 
plasmática para producir una sustancia que disminuye la tensión arterial 
y causa un desarrollo lento de la contracción del intestino (Rocha e Silva 
et al., 1949); ellos la llamaron bradicinina, derivado de las palabras griegas 
bradis, que significa “lento”, y kinein, que significa “moverse”. En 1960, la 
bradicinina, un aminoácido de nueve péptidos, fue aislado y sintetizado; 
posteriormente, la calidina se identificó como bradicinina con un residuo 
Lis N-terminal adicional. Las cininas tienen vidas medias cortas porque 
son destruidas por el plasma y las peptidasas tisulares (Erdös y Skidgel, 
1997). Dos tipos de receptores de cinina, B1 y B2, fueron identificados ba-
sados en el orden de rango de la potencia de los análogos de la cinina y 
más tarde validados por clonación (Leeb-Lundberg et al., 2005). El desa-
rrollo de antagonistas específicos de receptor y ratones con bloqueo géni-
co de los receptores ha promovido nuestro conocimiento acerca de la 
función de las cininas en la regulación de la homeostasis cardiovascular y 
de los procesos inflamatorios (Leeb-Lundberg et al., 2005). 
El daño tisular, las reacciones alérgicas, las infecciones virales y otros 
eventos inflamatorios activan una serie de reacciones proteolíticas que 
generan bradicinina y calidina en los tejidos. Estos péptidos contribuyen 
a respuestas inflamatorias en la forma de autacoides que actúan localmen-
te para producir dolor, vasodilatación y aumento de la permeabilidad vas-
cular, pero también pueden tener efectos beneficiosos, por ejemplo, en el 
corazón, riñón y la circulación (Bhoola et al., 1992). La mayor parte de su 
actividad se debe a la estimulación de la liberación de mediadores poten-
tes, como las prostaglandinas, NO o EDHF.
Sistema endógeno calicreína-cininógeno-cinina 
El nonapéptido bradicinina y el decapéptido calidina (lisil-bradicinina) (ta-
bla 39-3) son derivados de las globulinas α2 llamadas cininógenos (figura 
39-4). Existen dos cininógenos: el cininógeno HMW y el cininógeno 
LMW.	Un	número	de	proteasas	serínicas	generará	cininas,	pero	las	dos	
proteasas altamente específicas que liberan bradicinina y calidina de los 
cininógenos son llamadas calicreínas. 
Calicreínas 
La bradicinina y la calidina son escindidas de los cininógenos HMW o 
LMW por la calicreína plasmática o tisular, respectivamente (véase figura 
39-4). La calicreína plasmática y la calicreína tisular son enzimas distintas 
que se activan por diferentes mecanismos (Bhoola et al., 1992). La preca-
licreína plasmática es una proteína inactiva de aproximadamente 88 kDa 
que forma un complejo con su sustrato, el cininógeno HMW. La cascada 
proteolítica resultante es reprimida normalmente por los inhibidores de 
las proteasas presentes en el plasma. Entre los más significativos de ellos 
se encuentran el primer componente activado del complemento (C1-
INH) y la macroglobulina α2. En condiciones experimentales, el sistema 
calicreína-cinina es activado por la unión del factor XII (factor de Hage-
man) a las superficies cargadas negativamente. El factor XII unido, una 
proteasa que es común tanto a la cinina como a las cascadas de la coagu-
lación intrínseca (véase capítulo 32), se somete lentamente a la autoacti-
vación y, por su parte, activa la precalicreína. De forma considerable, la 
calicreína rápidamente activa después al factor XII, ejerciendo así una 
retroalimentación positiva en el sistema. In vivo, la orden de este proceso 
puede ser invertida. La unión del heterodímero de cininógeno HMW 
precalicreína a un complejo de receptor de multiproteína en las células 
endoteliales conduce a la activación del complejo precalicreína-cininóge-
no HMW por la proteína 90 de choque térmico (Hsp90) o por prolilcar-
boxipeptidasa para generar calicreína, que puede activar entonces el 
factor XII para comenzar el lazo de retroalimentación positiva y escindir 
al cininógeno HMW para generar bradicinina (Kaplan y Joseph, 2014). 
Este proceso puede contribuir a los síntomas del angioedema hereditario 
en pacientes con carencia de C1-INH. 
La calicreína tisular humana es uno de los 15 miembros de la familia 
de genes con identidad de secuencia alta que son agrupados en el cromo-
soma 19q13.4 (Prassas et al., 2015). Sin embargo, la “calicreína tisular” 
clásica, hK1, es el único miembro de la familia que genera fácilmente ca-
lidina delcininógeno LMW. La calicreína tisular se sintetiza como una 
preproproteína de 29 kDa en las células epiteliales o en las células secre-
toras en varios tejidos, incluyendo las glándulas salivales, el páncreas, la 
próstata y la nefrona distal renal (Bhoola et al., 1992). La calicreína tisular 
también se expresa en los neutrófilos humanos; actúa localmente cerca 
de sus sitios de origen. La síntesis de la procalicreína tisular se controla 
por varios factores, incluyendo la aldosterona en el riñón y la glándula 
salival y los andrógenos en otras glándulas. La activación de procalicreína 
tisular a calicreína requiere la división proteolítica para eliminar un pro-
péptido de siete aminoácidos, que puede lograrse in vitro por la calicreína 
plasmática y por alguna serina y metaloproteasas. Sin embargo, se desco-
noce la(s) enzima(s) de activación in vivo.
Cininógenos 
Los dos sustratos de las calicreínas, el cininógeno HMW (120 kDa) y el 
cininógeno LMW (66 kDa), provienen de un solo gen que muestra em-
palmes alternos. Los primeros 401 aminoácidos son idénticos (a través de 
la secuencia bradicinina y los 12 residuos adicionales) y luego las secuen-
cias divergen, con el cininógeno HMW, que contiene una cadena C ter-
minal ligera de 56 kDa, y el cininógeno LMW, una cadena ligera 4 kDa 
(Bhoola et al., 1992). El cininógeno HMW se escinde tanto por la calicreí-
na plasmática como por la tisular para producir bradicinina y calidina, 
respectivamente, mientras que el cininógeno LMW sólo se escinde por la 
calicreína tisular para producir calidina.
Metabolismo de las cininas 
El decapéptido calidina es casi tan activo como el nonapéptido bradicini-
na, aun sin la conversión a bradicinina, que ocurre cuando el residuo de 
lisina N-terminal se elimina por una aminopeptidasa (véase figura 39-4). 
La t1/2 de las cininas en el plasma es sólo de alrededor de 15 segundos; 
80-90% de las cininas pueden ser destruidas, en un simple paso por el 
lecho vascular pulmonar, por enzimas presentes en la gran área de super-
ficie endotelial del pulmón (Erdös y Skidgel, 1997). Las concentraciones 
plasmáticas de la bradicinina son difíciles de medir, porque la inhibición 
inadecuada de las cininogenasas o cininasas en la sangre puede conducir 
a la formación de artefactos o la degradación de la bradicinina durante la 
obtención de sangre. Cuando se toma cuidado para inhibir estos proce-
sos, las concentraciones fisiológicas reportadas de bradicinina en la san-
gre están en el intervalo picomolar. 
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Angiotensinógeno
 Cininógeno-HMW
Cininógeno-LMW
Renina
Calicreína 
plasmática
CPM/N (cininasa I)
CPM/N (cininasa I)
Aminopeptidasa
Vasoconstricción
Liberación de aldosterona
Retención de Na+
Proliferación tisular
Liberación del mediador 
(NO, PG, EDHF)
Vasodilatación
Excreción de Na+
Dolor (agudo)
Liberación del mediador 
(NO, PG)
Vasodilatación
Dolor (crónico)
Reclutamiento de leucocito
ACE 
(cininasa II)
Angiotensina I
 
Productos
inactivos
Receptor 
AT1
Receptor 
B2
Receptor 
B1
Gq/i Gq/i Gq/i
Angiotensina II
Bradicinina des-Arg9-bradicinina
des-Arg10-calidinaCalidina
TejidoCalicreína
Figura 39-4 Síntesis e interacciones de receptores de péptidos activos generados por los sistemas de calicreína-cinina y de renina-angiotensina. La bradicinina se genera por la 
acción de la calicreína plasmática en el cininógeno HMW, mientras que la calidina (Lis1-bradicinina) se libera por la hidrólisis del cininógeno LMW mediante 
la calicreína tisular. La calidina y la bradicinina son ligandos naturales del receptor B2, pero pueden convertirse en agonistas correspondientes del receptor B1 
mediante la eliminación de C-terminal Arg por enzimas del tipo cininasa I: la CPM plasmática unida a la membrana o la CPN plasmática soluble. La calidina 
o [des-Arg10]-calidina pueden convertirse en los péptidos activos de la bradicinina o en [des-Arg9]-bradicinina mediante la escisión aminopeptidasa del residuo 
Lis en N-terminal. De manera paralela, el decapéptido inactivo AngI se genera por la acción de la renina con el sustrato de plasma angiotensinógeno. Mediante 
la eliminación del dipéptido His-Leu en la porción C-terminal, la ACE genera el péptido activo AngII. Estos dos sistemas tienen efectos opuestos. La AngII es 
un vasoconstrictor potente que también causa la liberación de la aldosterona y la retención de Na+ a través de la activación del receptor AT1; la bradicinina es un 
vasodilatador que estimula la excreción de Na+ al activar el receptor B2. La ACE genera AngII activa y, al mismo tiempo, inactiva la bradicinina y la calidina; por 
tanto, sus efectos son inductores de hipertensión, y los inhibidores de la ACE son agentes antihipertensivos efectivos. El receptor B2 media la mayoría de los 
efectos de la bradicinina en circunstancias normales, mientras que la síntesis del receptor B1 es inducida por los mediadores inflamatorios en las afecciones 
inflamatorias. Tanto los receptores B1 como los B2 se acoplan a través de Gq para activar la fosfolipasa C (PLC) y aumentar el Ca2+ intracelular; la respuesta 
fisiológica depende de la distribución del receptor en determinados tipos de células y la ocupación por péptidos agonistas. Por ejemplo, en las células endote-
liales, la activación de los receptores B2 hace que se active eNOS y se genere NO, que dependen de Ca2+-calmodulina, lo cual origina acumulación de GMP 
cíclico y relajación en células vecinas de músculo liso. Sin embargo, en las células endoteliales, en afecciones inflamatorias, la estimulación del receptor B1 
resulta en una producción prolongada de NO por la vía Gi, y una activación de la expresión de iNOS aguda dependiente de MAP cinasa. En las células del 
músculo liso, la activación de los receptores de cinina que se acoplan a través de Gq produce un incremento del [Ca2+]i y una contracción. Los receptores B1 y 
B2 también pueden acoplarse a través de Gi para activar PLA2, y provocar la liberación de ácido araquidónico y la generación local de prostanoides (PG) y otros 
metabolitos tales como el EDHF. La calicreína también desempeña una función en la vía intrínseca de la coagulación sanguínea (véase capítulo 32).
La principal enzima catabólica en el pulmón y otros lechos vasculares 
es la cininasa II, o la ACE, una peptidasa anclada a la membrana en la 
superficie de las células endoteliales (véase capítulo 26). La eliminación 
del dipéptido C-terminal por ACE o la endopeptidasa neutra 24.11 (ne-
prilisina)	 inactiva	 las	cininas	(figura	39-5)	 (Erdös	y	Skidgel,	1997).	Una	
enzima plasmática de acción más lenta, la carboxipeptidasa N (carboxi-
peptidasa de lisina, cininasa I), libera el residuo arginínico en la porción 
C-terminal, produciendo [des-Arg9]-bradicinina o [des-Arg10]-calidina 
(consúltense tabla 39-3 y figuras 39-4 y 39-5) (Skidgel y Erdös, 2007), 
cualquiera de los cuales ya no activa los receptores B2, pero son potentes 
agonistas de los receptores B1. La carboxipeptidasa N se expresa en el hí-
gado	y	se	secreta	en	forma	constitutiva	a	la	sangre.	Una	rara	deficiencia	
familiar de la carboxipeptidasa N se asoció con el angioedema o la urtica-
ria, posiblemente debido al incremento de la bradicinina (Skidgel y Er-
dös, 2007). La carboxipeptidasa M, la cual escinde Arg C-terminal de la 
bradicinina aproximadamente tres veces más rápido que la carboxipeptida-
sa N, es una ampliamente distribuida enzima plasmática unida a la mem-
brana, que también se encuentra en las células endoteliales microvasculares 
en el pulmón (Zhang et al., 2013a). Finalmente, la aminopeptidasa P es una 
enzima de membrana en las células epiteliales y endoteliales, que puede 
escindir la arginina N-terminal de la bradicinina, volviéndola inactiva y 
susceptible para una mayor escisión por la dipeptidil peptidasa IV (Erdös 
y Skidgel, 1997) (figura 39-5).
Receptores de cinina y sus vías de señalización 
Los receptores de cinina B1 y B2 son GPCR,