PANCREAS ENDOCRINO Y FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES MELLITUS Y LA HIPOGLUCEMIA

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FISIOLOGÍA DE LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
 ■ Regulación de la glucosa en sangre
 ■ Fisiología de los islotes pancreáticos y secreción de insulina
 ■ Acción de la insulina
 ■ El receptor de insulina
FISIOPATOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO DE LA DIABETES 
MELLITUS
 ■ Homeostasis de la glucosa y diagnóstico de la diabetes
 ■ Detección de diabetes y categorías del incremento en el riesgo de diabetes
 ■ Patogénesis de la diabetes tipo 1
 ■ Patogénesis de la diabetes tipo 2
 ■ Patogénesis de otras formas de diabetes
 ■ Complicaciones relacionadas con la diabetes
TERAPIA DE LA DIABETES
 ■ Objetivos de la terapia
 ■ Aspectos no farmacológicos de la terapia de la diabetes
 ■ Terapia con insulina
 ■ Manejo de la diabetes en pacientes hospitalizados
 ■ Secretagogos de insulina y agentes reductores de la glucosa
 ■ Enfoque farmacológico combinado para la diabetes tipo 2
 ■ Terapias emergentes para la diabetes
HIPOGLUCEMIA
 ■ Agentes usados para tratar la hipoglucemia
OTRAS HORMONAS O FÁRMACOS RELACIONADOS CON LOS 
ISLOTES PANCREÁTICOS
 ■ Diazóxido
 ■ Somatostatina
La diabetes mellitus es un espectro de trastornos metabólicos ocasionados 
por muchos mecanismos patógenos, que dan como resultado la hiperglu-
cemia. Los factores genéticos, así como los ambientales, contribuyen a su 
patogénesis, que implica la insuficiente secreción de insulina, reducción 
en la respuesta a la insulina endógena o exógena, aumento de la produc-
ción de glucosa y anormalidades en el metabolismo de las grasas y las 
proteínas. La hiperglucemia resultante puede conducir a síntomas agu-
dos de glucosa y anormalidades metabólicas. Las principales fuentes de 
la morbilidad de la diabetes son las complicaciones crónicas producidas 
por la hiperglucemia prolongada, incluyendo la retinopatía, neuropatía, 
nefropatía, y enfermedad cardiovascular. Estas complicaciones crónicas 
pueden ser mitigadas en muchos pacientes mediante el control sostenido 
de la glucosa en sangre y el tratamiento de comorbilidades tales como 
hipertensión y dislipidemia (Nathan, 2014; Orchard et al, 2015). En la ac-
tualidad existen muchas opciones para el tratamiento de la hipergluce-
mia que están dirigidas a los diferentes procesos que intervienen en la 
regulación o desregulación de la glucosa (Nathan, 2015).
Fisiología de la homeostasis de la glucosa
Regulación de la glucosa en sangre
El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa, denominado tolerancia 
a la glucosa, es un proceso sistémico muy desarrollado que implica la inte-
gración de varios órganos fundamentales (figura 47-1). Aunque las accio-
nes de la insulina son de importancia capital, también las redes de 
comunicación interórganos mediante las hormonas, nervios, factores lo-
cales, y sustratos desempeñan un papel primordial. La célula β pancreá-
tica es vital en este proceso homeostático al ajustar de modo muy preciso 
la cantidad de insulina que se segrega para promover la absorción de 
glucosa después de las comidas, y regular la cantidad de glucosa que sale 
del hígado durante los ayunos.
En el estado de ayuno (figura 47-1A), las demandas de combustible del 
cuerpo se satisfacen con la oxidación de los ácidos grasos. El cerebro no usa 
eficazmente los ácidos grasos para satisfacer sus necesidades energéticas y 
en el estado de ayuno necesita glucosa para el funcionamiento normal. Los 
requerimientos de glucosa están en el orden de los 2 mg/kg/min en los hu-
manos adultos, principalmente para suministrarle al CNS una fuente de 
energía. Los requerimientos de glucosa en el estado de ayuno son proporcionados 
principalmente por el hígado. El almacenamiento de glucógeno en el hígado 
suministra parte de esta glucosa, y el resto mediante la conversión en glu-
cosa del lactato, la alanina y el glicerol. La regulación dominante de la glu-
cogenolisis y de la gluconeogénesis hepáticas es controlada por las hormonas 
insulina y glucagón de los islotes pancreáticos. La insulina inhibe la produc-
ción de glucosa hepática, y reduce las concentraciones de insulina circulan-
tes en el estado de posabsorción de alimentos (ayuno) permitiendo la 
salida de una cantidad mayor de glucosa. En ausencia de carbohidratos 
exógenos (por la noche y en el periodo entre las comidas), el glucagón 
mantiene las concentraciones de glucosa en sangre en niveles fisiológicos, 
estimulando la gluconeogénesis y glucogenólisis por parte del hígado. La 
secreción de insulina es estimulada por la ingestión de alimentos, la absor-
ción de nutrientes y aumento de la glucosa en sangre; y la insulina promue-
ve el anabolismo de los lípidos y las proteínas (figura 47-1B). El papel 
central de la insulina en el metabolismo de la glucosa se enfatiza por el 
hecho de que todas las formas de diabetes humanas tienen como raíz cau-
sal algún tipo de anormalidad en la secreción o acción de la insulina.
La función de la célula β pancreática es controlada fundamentalmente 
por las concentraciones de glucosa en el plasma. Los aumentos de gluco-
sa en sangre son necesarios para la liberación de insulina por encima de 
los niveles basales, y otros estímulos son relativamente ineficaces cuando 
la glucosa en plasma está en los niveles de ayuno (4.4-5.5 mmol/L u 80-
100 mg/100 mL). Entre estos otros estímulos se encuentran los sustratos 
nutritivos, hormonas insulinotrópicas liberadas por el tracto GI, y las vías 
de reacciones autónomas neurales. Los estímulos neurales inducen algún 
aumento en la secreción de insulina previo al consumo de alimentos. La 
estimulación neural de la secreción de insulina tiene lugar durante la in-
gestión de las comidas y contribuye de forma significativa a la tolerancia 
de la glucosa. La llegada del bolo alimenticio al intestino hace que las cé-
lulas endocrinas especializadas de la mucosa intestinal liberen péptidos 
insulinotrópicos. El GIP y el GLP-1 que en conjunto se les conoce como 
incretinas, son las hormonas intestinales esenciales que contribuyen a la 
tolerancia a la glucosa. Son secretadas proporcionalmente a la carga de nu-
trientes ingeridos y pasan esta información a los grupos de células endo-
crinas como parte de un mecanismo de retroalimentación-positiva que 
permite una respuesta apropiada de insulina al tamaño de la comida. Los 
índices de secreción de insulina en humanos saludables son más eleva-
dos en la primera fase digestiva de las comidas, que precede y limita los 
picos de glucosa en sangre. Este patrón premonitorio de la secreción de 
insulina es un aspecto esencial de la tolerancia normal a la glucosa y uno 
de los principales retos para la terapia exitosa con insulina de los pacien-
tes diabéticos es imitar este patrón.
Capítulo
Páncreas endocrino y farmacoterapia de la 
diabetes mellitus y la hipoglucemia
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Las concentraciones elevadas de insulina circulante reducen la gluco-
sa en sangre inhibiendo la producción de glucosa hepática (HGP) y esti-
mulando la captura y metabolismo de la glucosa por los tejidos musculares 
y adiposos. La producción de glucosa es inhibida a la mitad como máxi-
mo con una concentración de insulina de alrededor de 120 pmol/L, 
mientras que la utilización de glucosa es estimulada también a la mitad 
como máximo a cerca de 300 pmol/L. Algunos de los efectos de la insuli-
na sobre el hígado ocurren de forma rápida, dentro de los primeros 20 
minutos posteriores a la ingestión de los alimentos, mientras que la esti-
mulación de la captura de glucosa periférica pueden requerir hasta una 
hora para alcanzar cifras significativas. La insulina tiene efectos potentes 
para reducir la lipólisis de los adipocitos, principalmente a través de la 
inhibición de la hormona-lipasa sensible; la insulina también incrementa 
el almacenamiento de lípidos al promover la síntesis de lipoproteína-lipa-
sa y la captura de glucosa en los adipocitos.En músculo y otros tejidos, la 
insulina estimula la captura de aminoácidos y la síntesis de proteínas e 
inhibe su degradación.
El almacenamiento limitado de glucógeno en el músculo esquelético 
es movilizado al comienzo de la actividad física, pero la mayor parte de la 
glucosa de apoyo en el ejercicio proviene de la gluconeogénesis hepática. 
La EPI y la NE son las responsables de la regulación dominante de la pro-
ducción de glucosa hepática durante la realización de ejercicio. Las cate-
colaminas estimulan la glucogenólisis y la gluconeogénesis, inhiben la 
secreción de insulina, y aumentan la liberación de glucagón, todo esto 
contribuye al aumento de la producción de glucosa hepática. Adicional-
mente, las catecolaminas promueven la lipólisis, promoviendo la libera-
ción de ácidos grasos para la oxidación en los músculos ejercitados, y de 
glicerol para la gluconeogénesis hepática.
Fisiología de los islotes pancreáticos 
y secreción de insulina
Los islotes pancreáticos abarcan 1-2% del volumen pancreático, y consti-
tuyen un miniórgano altamente vascularizado e inervado que contiene 
cinco tipos de células endocrinas: células α que secretan glucagón, células β 
que segregan insulina, células δ que secretan SST, células PP que secretan 
polipéptido pancreático, y células ε que secretan grelina.
La insulina es sintetizada inicialmente como una cadena sencilla de 
polipéptido, preproinsulina (110 aminoácidos), que es procesada primero 
a proinsulina y después a insulina y péptido C (figura 47-2). Este complejo 
y altamente regulado proceso involucra al complejo de Golgi, el retículo 
endoplásmico, y los gránulos secretores de las células β. Los gránulos se-
cretores son esenciales para la división y procesamiento de la prohormo-
na hasta llegar a los productos finales de la secreción, insulina y péptido 
C, y para llevar la insulina a la membrana celular para la exocitosis. Can-
tidades equimolares de insulina y péptido C (31 aminoácidos) son cose-
cretadas. La insulina tiene una t1/2 de 5-6 min debido a su aclaramiento 
hepático extensivo. En contraste, el péptido C, cuyo receptor o función 
fisiológica son desconocidos, tiene una t1/2 cercana a 30 min. El péptido 
C es útil para evaluar la secreción de la célula β y para diferenciar la hi-
perinsulinemia endógena y exógena (p. ej., en la evaluación de hipoglu-
cemia inducida por insulina). La célula β también sintetiza y secreta IAPP 
o amilina, un péptido de 37 aminoácidos. El IAPP influencia la motilidad 
GI y la velocidad de absorción de la glucosa. La pramlintida es un agente 
utilizado en el tratamiento de la diabetes que imita la acción del IAPP.
La secreción de insulina es regulada rigurosamente para proporcionar 
concentraciones estables de glucosa en la sangre durante el ayuno y la 
ingestión de alimentos. Esta regulación se logra por la interacción coordi-
nada de varios nutrientes, hormonas del GI, hormonas pancreáticas, y 
neurotransmisores del sistema nervioso autónomo. La secreción de insu-
lina es promovida por glucosa, aminoácidos, ácidos grasos, y cuerpos 
cetónicos. La glucosa es el principal secretagogo de insulina, y la secre-
ción de insulina se ajusta rigurosamente a la concentración de glucosa 
extracelular. La secreción de insulina es mucho mayor cuando la misma 
cantidad de glucosa es administrada por vía oral comparada con la admi-
nistrada por vía intravenosa, respuesta que es conocida como efecto de 
incretinas, atribuido a los péptidos GI insulinotrópicos. Los islotes pan-
creáticos están muy inervados tanto por nervios adrenérgicos como por 
colinérgicos. La estimulación de los receptores adrenérgicos α2 inhibe la 
secreción de insulina, mientras que los agonistas de los receptores adre-
nérgicos β2 y la estimulación del nervio vago favorecen la liberación. En 
sentido general, cualquier condición que active el sistema simpático del 
sistema nervioso autónomo (tales como hipoxia, hipoglucemia, ejercicio, 
hipotermia, cirugía o quemaduras graves) suprimen la secreción de insu-
lina al estimular los receptores adrenérgicos α2.
Los eventos moleculares que controlan la secreción de insulina estimu-
lada por la glucosa inician con el transporte de glucosa hacia las células β 
a través de GLUT, un facilitador del transporte de glucosa, principalmente 
Abreviaturas
AC: (adenylyl cyclase) Adenilciclasa
A1c: (hemoglobin A1c) Hemoglobina A1c
ADA: (American Diabetes Association) Asociación Americana de la 
Diabetes
BP: (blood pressure) Presión sanguínea
CHF: (congestive heart failure) Falla cardiaca congestiva
CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central
CSII: (continuous subcutaneous insulin infusion) Infusión subcutánea 
continua de insulina
CV: (cardiovascular) Cardiovascular
CVD: (cardiovascular disease) Enfermedad cardiovascular
DPP-4: (dipeptidyl peptidase IV) Dipeptidil peptidasa IV
EPI: (epinephrine) Epinefrina
GDM: (gestational diabetes mellitus) Diabetes mellitus gestacional
GEF: (guanine nucleotide exchange factor) Factor de intercambio de 
nucleótido de guanina
GFR: (glomerular filtration rate) Índice de filtración glomerular
GIP: (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) Polipéptido 
insulinotrópico dependiente de la glucosa
GIRK: (G protein-coupled inwardly rectifying K+ channel) Canal de K de 
rectificación interna unido a proteína G
GK: (glucokinase [hexokinase IV]) Glucocinasa
GLP: (glucagon-like peptide) Péptido similar al glucagón
GLP-1RA: (GLP-1 receptor agonist) Agonista del receptor GLP-1
GLUT: (glucose transporter) Transportador de glucosa
G6P: (glucose-6-phosphate) Fosfato de glucosa-6
GPCR: (G protein–coupled receptor) Receptor acoplado a proteína G
GRPP: (glicentin-related pancreatic polypeptide) Polipéptido pancreático 
relacionado con la glicentina
Hb: (hemoglobin) Hemoglobina
HbA1c: (hemoglobin A1c) Hemoglobina A1c
HDL: (high-density lipoprotein) Lipoproteína de alta densidad
HGP: (hepatic glucose production) Producción de glucosa hepática
HNF: (hepatocyte nuclear transcription factor) Factor de transcripción 
nuclear de hepatocitos
IAPP: (islet amyloid polypeptide) Polipéptido amiloideo de los islotes 
ICU: (intensive care unit) Unidad de cuidados intensivos
IFG: (impaired fasting glucose) Glucosa alterada en ayuno
IFN: (interferon) Interferón
IGF-1: (insulinlike growth factor 1) Factor de crecimiento tipo insulínico 1
IGT: (impaired glucose tolerance) Tolerancia a la glucosa afectada
IL: (interleukin) Interleucina 
IRS: (insulin receptor substrate) Sustrato del receptor de insulina
Kir: (inward rectifying K+ channel) Canal K+ de rectificación interna
LDL: (low-density lipoprotein) Lipoproteína de baja densidad 
MAOI: (monoamine oxidase inhibitor) Inhibidor de monoamino oxidasa
MODY: (maturity onset diabetes of the young) Diabetes de inicio en la 
madurez de los jóvenes
mTOR: (mammalian target of rapamycin) Mamíferos blanco de la 
rapamicina
NE: (norepinephrine) Norepinefrina
NPH: (neutral protamine Hagedorn) Protamina neutral de Hagedorn 
NSAID: (nonsteroidal anti-inflammatory drug) Fármaco antiinflamatorio 
no esteroideo
OCT: (organic cation transporter) Transportador de catión orgánico
PC: (prohormone convertase) Convertasa de prohormona
PI3K: (phosphatidylinositol-3-kinase) Fosfatidilinositol-3-cinasa
PIP3: (phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate) 3,4,5-trifosfato de 
fosfatidilinositol 
PLC: (phospholipase) Fosfolipasa
PPAR: (peroxisome proliferator-activated receptor) Receptor activado por 
proliferador peroxisoma
SGLT2: (sodium-glucose cotransporter 2) Cotransportador 2 de glucosa 
de sodio
Shc: (src-homology-2-containing [protein]) Proteína que contiene 
Src-homólogo-2 
SST: (somatostatin) Somatostatina
SUR: (sulfonylurea receptor) Receptor de sulfonilurea
TGF: (transforming growth factor) Factor transformador del crecimiento
TNF: (tumor necrosis factor) Factor de necrosis tumoral
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A estado de ayuno B estado prandial
Insu
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Hígado
Cerebro
G
lucagón
InsulinaInsulina
Ácidos grasos 
400 µM
Lípidos de la di
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Incre
tinas
Hígado
Insulina
Insulina
Ins
uli
naGlucagón
Ácidos grasos 
<400 µM
Cerebro
Glucosa 
<100 mg/dL
 (5.6 mM)
Islote 
pancreático
Islote 
pancreático
Islote 
pancreático
Islote 
pancreático
Islote 
pancreático
Islote
pancreático
Ca
rb
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Glucosa 
120-140 mg/dL 
(6.7-7.8 mM)
Músculo
esquelético
Tracto GI
Músculo
esquelético
Tejido
adiposo
Tejido
adiposo
PC1: división de Arg31/Arg32
PC2: división de Lys64/Arg65
–24 1 2 2 86
División SP
Formación de enlaces 
S-S plegables
24
SP
Preproinsulina
Insulina
Proinsulina
30
cadena B
31
péptidos C 
21
cadena A
S S SS
S S
S S
S S
86
1
A
B
S S
A C
B
PC1
Péptido C
PC2
C
Figura 47-2 Síntesis y procesamiento de insulina. El péptido inicial, preproinsu-
lina (110 aminoácidos) consiste en un péptido señalizador (SP, signal peptide), 
cadena B, péptido C, y una cadena A. El SP se escinde y se forman las unio-
nes S-S que dan lugar a una estructura en pliegues que forman la proinsulina. 
Dos convertasas de la prohormona, PC1 y PC2, rompen la proinsulina en 
insulina, péptido C, y dos dipéptidos. La insulina y el péptido C se almacenan 
en gránulos y se cosecretan en cantidades equimolares. 
Figura 47-1 Homeostasis de la insulina, glucagón, y glucosa. A. Estado de ayuno. En humanos saludables, la glucosa plasmática se mantiene en un rango de 4.4 a 5 
mM y los ácidos grasos cerca de 400 µM. En ausencia de absorción de nutrientes del tracto GI, la glucosa es suministrada básicamente por el hígado y los ácidos 
grasos por el tejido adiposo. En ayuno, los niveles de insulina plasmática son bajos y los de glucagón altos contribuyendo a aumentar la glucogenólisis y gluco-
neogénesis hepáticas; la insulina en bajas concentraciones libera adipocitos de la inhibición, permitiendo el incremento de la lipogénesis. La mayoría de los 
tejidos oxida principalmente los ácidos grasos durante el ayuno, reservando glucosa adicional para uso del CNS. B. Estado prandial. Durante la ingestión de 
alimentos, la absorción de nutrientes origina aumento en la glucosa plasmática, resultando en liberación de incretinas de los intestinos y estímulos neurales 
que promueven la secreción de insulina. Controlados por la insulina, hígado, músculo esquelético, y tejido adiposo absorben activamente la glucosa. La pro-
ducción y lipólisis de la glucosa hepática se inhiben, y aumenta la oxidación de la glucosa corporal total. El cerebro detecta las concentraciones de glucosa 
plasmática y proporciona estímulos reguladores que contribuyen a la homeostasis del combustible. Las flechas gruesas reflejan intensidad relativa de la acción 
y las líneas punteadas indican poca o ninguna actividad.
el GLUT1 de las células β humanas (figura 47–3). Al penetrar en las células 
β, la glucosa es fosforilada rápidamente por la GK (hexocinasa IV); esta 
fosforilación es el paso que limita la velocidad del metabolismo de la glucosa en 
las células β. La afinidad distintiva de la GK por la glucosa conduce a un 
marcado aumento en el metabolismo de la glucosa en un rango superior 
a 5-10 mM de glucosa, en donde la secreción de insulina estimulada por 
glucosa es la más pronunciada. La G6P producida por la actividad de GK 
inicia la vía de reacciones glucolíticas, provocando cambios en la NADPH 
y en los índices de ADP/ATP. La ATP elevada inhibe el canal del K+ sen-
sible a la ATP (canal KATP) dando lugar a la despolarización de la membra-
na celular. Este canal KATP heteromérico está compuesto por un canal del 
K+ de rectificación interior (Kir6.2) y una proteína estrechamente asocia-
da conocida como SUR. Las mutaciones que se producen en el canal KATP 
son las causantes de ciertos tipos específicos de diabetes neonatal e hipo-
glucemia hiperinsulinémica. La despolarización de la membrana después 
del cierre de KATP conduce a la apertura de un canal del Ca2+ dependiente 
del voltaje y a un incremento del Ca2+ intracelular, lo que da como resul-
tado la exocitosis de insulina de las vesículas de almacenamiento. Estos 
eventos intracelulares son modulados por los cambios en la producción 
de cAMP, el metabolismo de los aminoácidos y el nivel de factores de 
transcripción. El GPCR para glucagón, GIP, y GLP-1 y otros péptidos re-
guladores se unen a Gs para estimular la secreción de adenililciclasa e 
insulina; los receptores de SST y los agonistas adrenérgicos α2 se acoplan 
a Gi para reducir la producción y secreción celular de cAMP.
La célula pancreática α secreta principalmente glucagón, en respuesta 
a la hipoglucemia. La biosíntesis del glucagón se inicia con el preprogluca-
gón, que es procesado de forma específica en las células para producir 
varios péptidos biológicamente activos, tales como glucagón, GLP-1, y 
GLP-2 (véase figura 47-9). En general, la secreción de glucagón e insulina está 
regulada de manera recíproca; es decir, los agentes o procesos que estimulan la 
secreción de insulina inhiben la secreción de glucagón. Las excepciones notables 
son la arginina y la SST: la arginina estimula y la SST inhibe la secreción de 
ambas hormonas.
Acción de la insulina
El receptor de insulina se expresa prácticamente en todos los tipos de cé-
lulas de los mamíferos. El hígado, el músculo esquelético, la grasa (figura 
47-1) y ciertas regiones específicas del cerebro y los islotes pancreáticos 
son vitales para la regulación de la glucosa en sangre. Las acciones de la 
insulina son anabólicas, y la señalización de ésta es fundamental para 
promover la captura, utilización y almacenamiento de los nutrientes 
principales: glucosa, lípidos, y aminoácidos. La insulina estimula la glu-
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Canal del K+ 
sensible a ATP
Sulfonilurea/meglitinida
Diazóxido
Glucocinasa
K+
K+
Ca2+
Na+
SUR1
 insulina
vesicular ACh
PIP2
IP3
Glucosa
G-6-P
Canales del 
Ca2+ tipos T y L
Nav
Kir6.2
GLUT
Insulina plasmática
Núcleo
DAG
Ca2+
Conductancia 
de K+
Despolarización
transitoria
+
ATP
PLC
Gq
M3
Repolarización
SST2
SST3
Gi/o
AC cAMP
Canales del Ca2+
Exocitosis
PKA
EPAC2
IncretinasAgonistas 
α2 (EPI)
cAMP
+–
ACα2R Gi Gs GPCR
PKC
Ca2+
almace-
nado
Mitocondria
Factores de 
transcripción 
islote
enriquecido
Figura 47-3 Regulación de la secreción de insulina por las células β pancreáticas. Las células β pancreáticas están hiperpolarizadas cuando se encuentran en estado de 
reposo (glucosa sanguínea en ayuno). La glucosa plasmática elevada ingresa a la célula vía GLUT (principalmente GLUT1 en los humanos). El metabolismo 
de glucosa incrementado resultante eleva la ATP celular, la cual reduce la conductancia de K+ a través del canal KATP. Esta reducción de la conductancia de K+ 
provoca la despolarización de la membrana local y la activación de los canales del Ca2+ y Na+; el aumento del canal [Ca2+]in estimula la exocitosis de la insulina 
almacenada, usando los mecanismos básicos descritos para la exocitosis de los neurotransmisores (figuras 8-4 a 8-6). El canal A, actuando por intermedio de 
los receptores M3, puede activar la vía de señalización Gq-PLC-IP3-Ca2+-PKC; las incretinas, actuando también vía GPCR, pueden activar las secuencias 
de reacción de Gs-AC-cAMP-PKA/EPAC2; ambas secuencias de reacción activadas por GPCR fortalecen la exocitosis. La AMP elevada también lleva a la inhi-
bición del canal KATP, fortaleciendo la despolarización y ampliando la exocitosis. El periodo de despolarización/exocitosis es limitado por el cierre de los canales 
de iones sensibles al voltaje, mediante la exportación de Ca2+ y Na+, y por la eliminación de Ca2+ dentro de SR por el transportador SERCA. La SST, actuando 
vía SST2 y SST3 que se suman a Gi/o, pueden ayudar a restablecer el estado hiperpolarizado de las células, tal y como lo pueden hacer los agonistas α2. El canal 
KATP tiene subunidades SUR1 y Kir 6.2; la ATP se une aKir 6.2 y la inhibe; las sulfonilureas y meglitinidas se unen a la SUR1 y la inhiben; por tanto, estos tres 
agentes promueven la secreción de insulina. El diazóxido y la ADP-Mg2+ (ATP baja) se unen a SUR1 y la activan, inhibiendo así la secreción de insulina. Las 
mutaciones mitocondriales y los factores de transcripción islote-enriquecidos pueden contribuir al desarrollo de la diabetes. Este esquema es una simplifica-
ción; Rorsman y Braun (2013) han revisado el tema a mayor detalle. G, proteína G con subtipos indicados en subíndice; AC, adenililciclasa; EPAC, intercambio 
de proteína activada por cAMP; transportador de glucosa GLUT, GLUT1; GPCR, receptor acoplado a proteína G; PKA, proteína cinasa A; PKC, proteína cinasa 
C; PLC, fosfolipasa C; SST2/3, receptores de somatostatina.
cogénesis, lipogénesis, y la síntesis de proteínas; y también inhibe el ca-
tabolismo de estos compuestos. A nivel celular, la insulina estimula el 
transporte de sustratos y iones al interior de las células, promueve la 
translocación de las proteínas entre los compartimentos celulares, regula 
la acción de enzimas específicas, y controla la transcripción génica y la 
traducción de mRNA. Algunos de los efectos de la insulina (p. ej., activa-
ción de los sistemas de transporte de glucosa y de iones, fosforilación o 
desfosforilación de enzimas específicas) ocurren en cuestión de segun-
dos o minutos; otros efectos (p. ej., los que promueven la síntesis de pro-
teínas y regulan la transcripción de genes y la proliferación celular) se 
manifiestan en el transcurso de minutos, horas y días. Los efectos de la 
insulina sobre la proliferación y diferenciación celular ocurren durante 
periodos más largos.
El receptor de insulina
La acción de la insulina se transmite a través de un receptor tirosina cina-
sa que tiene similitud funcional con el receptor IGF-1 (Samuel y Shulman, 
2016). El receptor de insulina está compuesto por un dímero de subuni-
dades de α/β que son productos de un solo gen. Los dímeros unidos por 
enlaces de bisulfuro forman una glucoproteína heterotetramérica trans-
membranal compuesta por dos subunidades extracelulares α y dos subuni-
dades β que amplían la membrana (figura 47-4). El número de receptores 
varía de 40/célula en los eritrocitos a 300000/célula en los adipocitos y 
hepatocitos.
Las subunidades α inhiben la inherente actividad tirosina cinasa de las 
subunidades β. La unión de la insulina con las subunidades α libera esta 
inhibición y permite la transfosforilación de una subunidad β por la otra 
y se produce la autofosforilación en sitios específicos que van desde la re-
gión de la yuxtamembranal hasta la cola intracelular del receptor. La acti-
vación del receptor de insulina da inicio a la señalización mediante la 
fosforilación de un conjunto de proteínas intracelulares, incluyendo la IRS 
y la proteína Shc. Estas proteínas interactúan con los efectores que ampli-
fican y extienden la cascada de señalización.
La acción de la insulina para el transporte de la glucosa depende de la 
activación de PI3K, la cual es activada e interacciona con proteínas IRS 
generando PIP3, que regula la localización y actividad de varias cinasas 
descendentes, incluidas la PKB (Akt), isoformas atípicas de PKC (ς y λ/τ), 
y mTOR. La isoforma Akt2 parece controlar etapas importantes para la 
captura de la glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo; y regular 
la producción de glucosa en el hígado. Los sustratos de Akt2 coordinan la 
translocación de GLUT4 hacia la membrana plasmática mediante proce-
sos que implican la remodelación de actina y otros sistemas de tráfico a 
nivel membranal. Otras proteínas G pequeñas, como Rac y TC10, tam-
bién han sido implicadas en la remodelación de la actina que es necesaria 
para la translocación de GLUT4.
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Receptor 
de insulina
Vesícula 
enriquecida con GLUT4
GLUT4
Translocación 
de GLUT4
Glucosa
Glucosa
G-6-P
Vías 
metabólicas
Hexocinasa
Proteínas 
IRS 1-4
Cinasa P13
Crecimiento 
celular, 
diferenciación, 
supervivencia
Síntesis de
proteína
Síntesis de 
glicógeno
Cinasa 
MAP
Shc
Gab1
P-Y-
Insulina
flotilina Cav
APS
CbI
CrkII
C3G
TC10
GTP
GDP
intercambiar
PKB
(Akt)
PDK-1
aPKC
Membrana
 PIP3
Extracelular
intracelular
Cavéola
Insulina
a
-Y
b
Y-
CAP
TABLA 47-1 ■ Criterios para el diagnóstico de la diabetes
• �Síntomas�de�diabetes�más�concentración�de�glucosa�en�muestra�de�
sangre aleatoria ≥11.1 mM (200 mg/dL)a o
• Glucosa�plasmática�en�ayuno�≥7.0�mM�(126�mg/dL)b o
• �Glucosa�plasmática�en�dos�horas�≥11.1�mM�(200�mg/dL)�durante�la�
prueba de tolerancia a la glucosa oralc
• �HBA1c ≥6.5%
Nota: En ausencia de hiperglucemia inequívoca y descompensación metabólica 
aguda, estos criterios deben confirmarse repitiendo la prueba otro día.
a Se define como muestra de sangre aleatoria aquella obtenida sin tener en 
cuenta el tiempo transcurrido desde el último alimento.
b Ayuno se define como la ausencia de ingestión calórica durante 8 h como 
mínimo.
c La prueba debe realizarse usando una cantidad de glucosa que contenga el 
equivalente de 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua; no se recomienda 
esta prueba para uso clínico rutinario.
Criterios compilados de Diabetes Care, 2017,40:S11-524.
Figura 47-4 Secuencia de reacciones de señalización de insulina. La unión de la insulina a su receptor de la membrana plasmática activa una cascada de eventos de 
señalización descendente. La unión de la insulina activa la actividad intrínseca de la cinasa de tirosina del dímero del receptor, originando la fosforilación 
de la tirosina (Y-P indican el residuo de tirosina fosforilada) de las subunidades β del receptor y un número pequeño de sustratos específicos (figuras en amari-
llo): las proteínas IRS Gab-1 y Shc; dentro de la membrana, un grupo caveolar de fosforilatos Cav, APS, y Cbl del receptor de insulina. Estas proteínas fosfori-
ladas por la tirosina interactúan con la cascada de señalización vía SH2 y SH3 para mediar los efectos de la insulina, con efectos específicos originados en cada 
secuencia de reacciones. En los tejidos blanco, como el músculo esquelético y los adipocitos, se produce la translocación de GLUT4 desde las vesículas intrace-
lulares a la membrana plasmática; esta translocación es estimulada por las secuencias de reacciones tanto caveolares como no caveolares. En la vía no caveolar, 
la activación de PI3K es de vital importancia, y PKB/Akt (anclado a la membrana por PIP3) o una forma atípica de PKC participa en esto. En la vía caveolar, la 
proteína caveolar flotilina localiza el complejo de señalización a la cavéola; la secuencia de señalización implica a una serie de interacciones de los dominios 
SH2 que aportan a la proteína adaptadora CrkII, la proteína C3G de intercambio de nucleótido de guanina, y la proteína TC10 de unión de GTP. Las secuencias 
de reacciones son inactivadas por fosfatasa de fosfoproteína específicas (p. ej., PTB1B). Además de las acciones mostradas, la insulina estimula el Na+ de la 
membrana plasmática y la K+-ATP por un mecanismo que todavía está en estudio; el resultado es un aumento en la actividad de la bomba y una acumulación 
neta de K+ en las células. APS, adaptador de proteína con PH y dominios SH2; CAP, proteína asociada Cbl; CAV, caveolina; CrkII, regulador de la cinasa II de 
virus de tumor de pollo; elemento de unión asociado Gab-1, Grb-2; GLUT4, transportador de glucosa 4; PDK, cinasa dependiente de fosfoinosítida; Y-P, residuo 
fosforilado de tirosina.
GLUT4
El GLUT4 se expresa en tejidos que responden a la insulina tales como el 
músculo esquelético y tejido adiposo. En su estado basal, la mayor parte 
de GLUT4 reside en los espacios intracelulares. Después de la activación de 
los receptores de insulina, el GLUT4 se mueve rápidamente y en abun-
dancia hacia la membrana plasmática (Saltiel, 2016), donde facilita el 
transporte de la glucosa, desde la circulación haciael interior de la célula. 
La señalización de insulina reduce también la endocitosis de GLUT4, au-
mentando el tiempo de permanencia de la proteína en la membrana plas-
mática (Saltiel, 2016). Después de la difusión facilitada siguiendo un 
gradiente de concentración, hacia el interior de las células la glucosa es 
fosforilada a G6P por las hexocinasas. La hexocinasa II se encuentra aso-
ciada a GLUT4 en los músculos esquelético y cardiaco, y en el tejido adi-
poso. Al igual que GLUT4, la hexocinasa II es regulada por la insulina 
mediante la transcripción. El G6P puede mediante isomerización conver-
tirse en G1P y almacenarse como glucógeno (la insulina incrementa la 
actividad de la sintasa de glucógeno); el G6P puede seguir la vía de reac-
ción glicolítica (para la producción de ATP) y también la vía de fosfato-
pentosa.
Fisiopatología y diagnóstico de la diabetes mellitus
Homeostasis de la glucosa y diagnóstico de la diabetes
Las diferentes categorías en la homeostasis de la glucemia se definen con 
base a los niveles de glucosa en sangre en ayuno, o bien los niveles de 
glucosa obtenidos después de la administración de glucosa por vía oral.
Entre éstas se incluyen:
•� Homeostasis�normal�de�la�glucosa:�glucosa�plasmática�en�ayuno�<5.6�
mmol/L (100 mg/dL).
•� Glucosa�alterada�en�ayuno�(IFG):�5.6-6.9�mmol/L�(100-125�mg/dL).
•� Intolerancia�a�la�glucosa�(IGT):�nivel�de�glucosa�entre�7.8�y�11.1�mmol/L�
(140 y 199 mg/dL) 120 min después de la ingestión de 75 g de solución 
de glucosa líquida.
•� Diabetes�mellitus�(véase�tabla�47-1).
La Asociación Americana de la Diabetes (ADA) y la Organización 
Mundial de la Salud (OMS) han adoptado criterios para el diagnóstico de 
la diabetes basados en la glucosa en sangre en ayuno, valores de la gluco-
sa después de la administración oral de glucosa, o el nivel de HbA1c (o 
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TABLA 47-2 ■ Diferentes formas de diabetes mellitus
 I. Diabetes tipo 1 por la destrucción de las células β, general-
mente conduce a deficiencia absoluta de insulina 
 A. Inmunomediada
 B. Idiopática
 II. Diabetes tipo 2 (puede variar en rango; de la resistencia a la 
insulina con deficiencia relativa de insulina; hasta defectos 
predominantes en la secreción de insulina con resistencia a la 
insulina)
 III. Otros tipos específicos de diabetes
 A. Trastornos monogénicos de la función de las células β
 1. HNF-4α (MODY 1)
 2. Glucocinasa (MODY 2)
 3. HNF-1α (MODY 3)
 4. Otras formas de MODY: factor 1 promotor de insulina, 
HNF-1β, NeuroD1, y otras
 5. Diabetes neonatal permanente del Gen KCNJ11 codifi-
cador de la subunidad Kir6.2 del canal KATP de células β, 
gen de insulina
 6. ADN mitocondrial
 B. Defectos genéticos en la acción de la insulina, incluyendo 
resistencia a insulina tipo A, leprecaunismo, síndrome de 
Rabson-Mendenhall, síndromes de lipodistrofia
 C. Enfermedades del páncreas exocrino —pancreatitis, pan-
createctomía, neoplasia, fibrosis quística, hemocromatosis, 
pancreatopatía fibrocalculosa, mutaciones en la carboxil 
éster lipasa 
 D. Endocrinopatías: acromegalia, síndrome de Cushing, gluca-
gonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostati-
noma, aldosteronoma
 E. Inducida por fármacos o compuestos químicos: Pirinuron 
(rodenticida que ya no se vende en Estados Unidos); véanse 
fármacos listados en la tabla 47–3
 F. Infecciones: rubéola congénita, citomegalovirus
 G. Formas no comunes de diabetes inmunomediadas: sín-
drome de “persona-rígida”, anticuerpos contra receptores 
de insulina 
 H. Otros síndromes genéticos que a veces se asocian con la dia-
betes: síndromes de Wolfram, Down, Klinefelter, Lauren-
ce-Moon-Biedl, Prader-Willi, y Turner; ataxia de Friedreich; 
enfermedad de Huntington; distrofia miotónica; porfiria
 IV. Diabetes mellitus gestacional
simplemente, A1c; la exposición de las proteínas a la glucosa elevada pro-
duce la glicación no enzimática de las proteínas, incluyendo Hb, de ma-
nera que el nivel de A1c representa una medida de la concentración 
promedio de glucosa a la que ha sido expuesta la Hb) (véase tabla 47-1). 
IFG y la IGT indican un riesgo marcadamente aumentado de que se avan-
ce hacia la diabetes tipo 2, y están asociadas al aumento de riesgo de en-
fermedades cardiovasculares.
Las cuatro categorías de diabetes incluyen diabetes tipo 1, diabetes ti-
po 2, otras formas de diabetes, y GDM (tabla 47-2). A pesar de que la hi-
perglucemia es común a todas las formas de diabetes, los mecanismos 
patogénicos que conducen a la diabetes son bastante distintos.
Detección de diabetes y categorías del incremento 
en el riesgo de diabetes
Muchos individuos con diabetes tipo 2 son asintomáticos al momento del 
diagnóstico, y con frecuencia la diabetes se detecta en análisis de sangre 
rutinarios realizados por otros motivos. La ADA recomienda la amplia 
detección de diabetes tipo 2 en los adultos, que tengan las características 
siguientes:
•� Edad�superior�a�45�años,�o
•� Índice�de�masa�corporal�superior�a�25�kg/m2 (o superior a 23 kg/m2 en 
personas de origen asiático), e incluyendo uno de estos factores de 
riesgo adicionales: inactividad física; hipertensión; valor de HDL bajo; 
antecedentes familiares de diabetes tipo 2; grupo étnico de alto riesgo 
(afroamericanos, latinos, americanos nativos, americanos de origen 
asiático, y habitantes de las islas del Pacífico); prueba de glucosa anor-
mal (IFG, IGT, A1c de 5.7-6.4%); enfermedad cardiovascular; resisten-
cia a la insulina; o mujeres con síndrome de ovario poliquístico, o que 
han dado a luz un bebé grande anteriormente, o que han tenido GDM.
En la detección de diabetes, la glucosa plasmática en ayuno, A1c, y 
la glucosa plasmática después de realizada una prueba de tolerancia a la 
glucosa oral son igualmente válidas, pero la glucosa en ayuno y la A1c se 
usan con mayor frecuencia. El diagnóstico y tratamiento temprano de la 
diabetes tipo 2 deben retardar la ocurrencia de complicaciones afines a 
la diabetes y reducir la carga de la enfermedad. Numerosas intervencio-
nes, incluyendo los agentes farmacológicos y la modificación del estilo de 
vida resultan efectivos. En la actualidad no se recomienda la detección 
de la diabetes tipo 1.
Patogénesis de la diabetes tipo 1
La diabetes tipo 1 es responsable de 5-10% de la diabetes y es el resultado 
de la destrucción autoinmune de las células β en el páncreas, lo que con-
duce a la deficiencia total o casi total de insulina (Atkinson et al, 2014). La 
terminología anterior incluía la diabetes mellitus de la pubertad o diabe-
tes mellitus insulinodependiente. La diabetes tipo 1 puede presentarse a 
cualquier edad. Los individuos con diabetes tipo 1 o sus familias tienen 
prevalencia alta de enfermedades autoinmunes tales como enfermedades 
de Addison, Graves, y Hashimoto; anemia perniciosa; vitiligo; y esprue 
celiaco. La concordancia de la diabetes tipo 1 en gemelos genéticamente 
idénticos es de 40-60%, lo que indica un componente genético significati-
vo. El riesgo genético mayor (40-50%) es conferido por los genes HLA 
clase II que codifican la HLA-DR y HLA-DQ. Sin embargo, es probable 
que haya una interacción vital de la genética y los agentes ambientales o 
infecciosos. La mayor parte de los individuos con diabetes tipo 1 (casi 
75%) no tiene ningún miembro de la familia con diabetes tipo 1, y en la 
población no diabética se han encontrado los genes que confieren la sus-
ceptibilidad genética.
Se cree que los individuos genéticamente susceptibles tienen un nú-
mero o masa de células β normales hasta que se desarrolla la autoinmu-
nidad dirigida en contra de las células β iniciando la pérdida de estas 
células β. Se desconoce el estímulo que inicia o desencadena el proceso 
autoinmune, pero es favorecido en gran parte por la exposición a virus 
(enterovirus, etc.) u otros agentes ambientales existentes en todas par-
tes. Es probable que la destrucciónde las células β esté mediada por cé-
lulas, y también hay evidencia de que las células que se infiltran producen 
agentes inflamatorios locales tales como TNF-α, IFN-γ, e IL-1, los cuales 
pueden llevar a la muerte de las células β. La destrucción de las células β 
se produce en el transcurso de meses o años, periodo en el cual más de 
80% de las células β son destruidas, la hiperglucemia aparece y se realiza 
el diagnóstico clínico de la diabetes tipo 1. La ADA y otras instituciones 
ahora reconocen tres estadios de la diabetes tipo 1: 1) autoinmunidad 
más secreción normal de insulina; 2) autoinmunidad con disglucemia; 3) 
autoinmunidad con hiperglucemia (diabetes). La mayoría de los pacien-
tes reporta varias semanas de poliuria y polidipsia, fatiga, y frecuente-
mente pérdida de peso abrupta y significativa. Algunos adultos con 
apariencia fenotípica de diabetes tipo 2 (obesidad, que no necesita insu-
lina inicialmente) tienen autoanticuerpos de los islotes pancreáticos, lo 
que sugiere la destrucción autoinmune de las células β y se les diagnosti-
ca diabetes autoinmune latente de los adultos (LADA).
Patogénesis de la diabetes tipo 2
La diabetes tipo 2 se entiende mejor como síndrome heterogéneo de ho-
meostasis de glucosa desregulada asociada con la secreción y acción alte-
radas de insulina. El sobrepeso u obesidad es un correlato común de la 
diabetes tipo 2 que se presenta en casi 80% de los individuos afectados. En 
la vasta mayoría de las personas con diabetes tipo 2 no se conoce con cer-
teza el incidente que la inicia; más bien, se cree que la condición se desa-
rrolla gradualmente durante años, con una progresión a través de una fase 
prediabética identificable. La diabetes tipo 2 se produce cuando la acción 
de la insulina no es suficiente para mantener los niveles de glucosa en 
plasma en los parámetros normales. La acción de la insulina consiste en el 
efecto combinado de las concentraciones de insulina en el plasma (deter-
minado por la función de las células β pancreáticas) y la sensibilidad a la 
insulina de los tejidos clave a la que está dirigida (hígado, músculo es-
quelético, y tejido adiposo). En pacientes con diabetes tipo 2 estos sitios de 
regulación sufren alteraciones variables en cierto modo (figura 47-5). La 
etiología de la diabetes tipo 2 tiene un fuerte componente genético. Es una 
condición heredable con un aumento relativo del riesgo de enfermedad 
de cuatro veces en personas con un padre o un hijo diabético, incremen-
tándose hasta seis veces si ambos padres tienen diabetes tipo 2. Aunque 
en estudios recientes del genoma se han identificado más de 80 posicio-
nes genéticas asociadas claramente con la diabetes tipo 2, la contribución 
de cada una de ellas es relativamente pequeña (Fuchsberger et al, 2016).
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Tejido 
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Tejido adiposo
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No diabético
Figura 47-5 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2. Los gráficos muestran los datos de individuos no diabéticos (líneas azules) y de individuos con diabetes 
(líneas rojas), comparando la secreción posprandial de insulina y glucagón y la producción hepática de insulina.
Alteración de la función de las células β
En la diabetes tipo 2, se produce alteración de la sensibilidad de las célu-
las β a la glucosa, y también aparece una pérdida de capacidad de res-
puesta a otros estímulos, tales como hormonas GI insulinotrópicas y la 
señalización neural. Esto da como resultado una secreción tardía de can-
tidades insuficientes de insulina, permitiendo que la glucosa en sangre 
aumente drásticamente después de las comidas, y que se produzca una 
falla en la contención de la liberación de glucosa hepática durante el ayu-
no. En pacientes con diabetes tipo 2 también se produce una reducción 
de la masa absoluta de las células β. La reducción progresiva de la masa y 
función de las células β explica la historia natural de la diabetes tipo 2 en 
la mayoría de los pacientes que requieren un aumento sostenido de la te-
rapia para poder mantener el control de la glucosa.
Los pacientes con diabetes tipo 2 a veces presentan niveles elevados 
de insulina en ayuno, resultado de sus niveles más altos de glucosa en ese 
momento y la resistencia a la insulina. La presencia de cantidades au-
mentadas de proinsulina en los primeros estadios de la enfermedad es 
otro factor que aparentemente contribuye a los niveles de insulina altos. 
La proinsulina, el precursor de la insulina, se procesa de forma ineficaz 
en los islotes pancreáticos diabéticos. Mientras los sujetos sanos tienen 
solamente 2-4% del total de la insulina circulante en forma de proinsuli-
na, los pacientes con diabetes tipo 2 pueden tener 10-20% de la insulina 
plasmática, evaluada de esta forma. Comparada con la insulina, la proin-
sulina ejerce un efecto considerablemente menor en la reducción de la 
glucosa en sangre. Otro rasgo destacado de la diabetes tipo 2 es la secre-
ción excesiva y desregulada de glucagón (D’Alessio, 2011).
Resistencia a la insulina
La sensibilidad a la insulina se mide como la cantidad de glucosa eliminada 
de la sangre en respuesta a una dosis fija de insulina. La incapacidad de 
las cantidades normales de insulina de provocar la respuesta esperada se 
conoce como resistencia a la insulina. Existe una variabilidad inherente en 
la sensibilidad a la insulina entre las células, tejidos, e individuos. Mu-
chos son los factores que afectan la sensibilidad de la insulina, incluyen-
do la edad, peso corporal, niveles de actividad física, padecimientos y 
medicaciones. No obstante, las personas con diabetes tipo 2 o intoleran-
cia a la glucosa responden menos a la insulina y pueden distinguirse de 
los grupos cuya tolerancia a la insulina es normal (Samuel y Shulman, 
2016).
El músculo esquelético, el tejido adiposo y el hígado constituyen los tejidos 
fundamentales que responden a la insulina. La resistencia a la insulina en los 
músculos y la grasa generalmente se caracteriza por una disminución en 
el transporte de glucosa desde la circulación. La resistencia hepática a la 
insulina generalmente se refiere a la habilidad que tiene la insulina de 
suprimir la producción de glucosa. La resistencia a la insulina en los adi-
pocitos aumenta el índice de lipólisis y de liberación de ácidos grasos ha-
cia la circulación, lo que puede contribuir a la resistencia a la insulina en 
el hígado y el músculo, a la esteatosis hepática y las dislipidemias. La sen-
sibilidad de los humanos a los efectos de la administración de insulina 
está inversamente relacionada con la cantidad de grasa almacenada en la 
cavidad abdominal; una mayor adiposidad visceral conduce a mayor re-
sistencia a la insulina. Los lípidos intracelulares y sus subproductos pue-
den tener efectos directos que impiden la señalización de la insulina. El 
aumento acumulativo de tejido adiposo visceral o de otro tipo, frecuente-
mente se encuentra infiltrada con macrófagos y puede convertirse en si-
tio de inflamación crónica. La resistencia sistémica a la insulina puede 
ser provocada también por las adipocitocinas, secretadas por los adipoci-
tos y las células inmunes, incluyendo el TNF-α, IL-6, resistina, y proteína 
4-retinol.
Las personas sedentarias son más resistentes a la insulina que las acti-
vas, y el entrenamiento físico puede mejorar la sensibilidad a la insulina. 
La actividad física puede disminuir el riesgo de desarrollo de diabetes y 
mejorar el control glucémico en personas que padecen diabetes. La resis-
tencia a la insulina es más común en los ancianos, y dentro de las pobla-
ciones, la sensibilidad a la insulinadisminuye de forma lineal con la 
edad. A nivel celular, la resistencia a la insulina implica alteración en los 
pasos en la cascada de señalización desde el receptor tirosina-cinasa de 
insulina hasta la translocación de los transportadores de GLUT4, sin em-
bargo, los mecanismos moleculares aún no están definidos completa-
mente. Se han descubierto más de 75 mutaciones distintas en el receptor 
de insulina, y la mayoría de ellas daña significativamente la acción de la 
insulina. Estas mutaciones afectan el número de receptores de insulina, 
la unión del ligando, la fosforilación de los receptores y el transporte. Las 
mutaciones que involucran a los dominios de la cadena α extracelular de 
unión de la insulina provocan los síndromes más graves. La sensibilidad 
a la insulina es controlada genéticamente, pero no está claro si los indivi-
duos resistentes a la insulina tienen mutaciones en componentes específi-
cos de la cascada de señalización de la insulina, o si tienen complementos 
de efectores de señalización que operan por debajo de los parámetros 
normales. Independientemente de esto, es evidente que la resistencia a la 
insulina tiene predisposición familiar, que es un factor fundamental de 
riesgo de desarrollo de diabetes.
Desregulación del metabolismo hepático de la glucosa
En la diabetes tipo 2, la producción de glucosa hepática es excesiva en la 
fase de ayuno y suprimida de forma inadecuada después de las comidas. La 
secreción anormal de hormonas en las células pancreáticas —insuficiente 
insulina y exceso de glucagón— es la responsable de una parte significativa 
de la desregulación del metabolismo hepático de la glucosa en la diabetes 
tipo 2. El aumento de las concentraciones de glucagón, especialmente en 
conjunto con la resistencia a la insulina hepática, puede provocar glucogé-
nesis y glucogenólisis hepática excesivas, así como concentraciones de glu-
cosa de ayuno anormalmente altas. En la diabetes tipo 2, el hígado es 
resistente a la acción de la insulina, reduciéndose la capacidad que tiene la 
insulina de suprimir la HGP y promover la captura de glucosa hepática y 
la síntesis del glucógeno después de las comidas. A pesar de los efectos in-
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TABLA 47-3 ■ Algunos medicamentos que pueden promover 
la hiperglucemia o hipoglucemia
HIPERGLUCEMIA HIPOGLUCEMIA
Glucocorticoides; hormona de la 
tiroides
Antagonistas 
β-adrenérgicos
Antipsicóticos (atípicos, otros) Teofilina
Inhibidores de proteasa Inhibidores de la ACE
Antagonistas β-adrenérgicos; epinefrina Salicilatos, NSAID
Diuréticos de tiazida LiCl
Hidantoínas (fenitoína y otros) Etanol
Opiáceos (fentanilo, morfina, otros) Pentamidina
Diazóxido; ácido nicotínico Bromocriptina
Interferones; anfotericina B
Acamprosato; basiliximab; 
asparaginasa
Para más detalles y discusión de estos temas, véase Murad et al, 2009.
Manejo de 
la diabetes
Tratar condiciones
asociadas
• Dislipidemia
• Hipertensión 
• Obesidad
Control glucémico
• Dieta/estilo 
 de vida
• Ejercicio
• Medicación
Detección/manejo de
 las complicaciones 
de la diabetes 
• Retinopatía
• Neuropatía
• Nefropatía
• Enfermedad 
 cardiovascular 
• Otras complicaciones
Figura 47-6 Componentes del cuidado integral de la diabetes.
eficaces de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa hepática, se man-
tienen los efectos lipogénicos de la insulina en el hígado, e incluso se 
acentúan por la hiperinsulinemia en ayuno. Esto contribuye a la esteatosis 
hepática y el ulterior empeoramiento de la resistencia a la insulina.
Patogénesis de otras formas de diabetes
Las mutaciones en genes clave que intervienen en la homeostasis de la 
glucosa provocan diabetes monogénica, que es heredada con un patrón 
autosómico dominante (Hattersley y Patel, 2017). Éstas caen en dos cate-
gorías�amplias:�diabetes�de� inicio�en�el�periodo�neonatal� inmediato� (<6�
meses de edad) y la diabetes en niños y adultos. Algunas formas de diabe-
tes neonatal son provocadas por mutaciones en el SUR o en sus canales K+ 
rectificadores de entrada, o mutaciones en el gen de la insulina. La diabe-
tes monogénica posterior al primer año de vida puede ser clínicamente 
similar a las diabetes tipos 1 y 2. En otros casos, los niños, adolescentes, y 
adultos jóvenes pueden presentar formas monogénicas de diabetes cono-
cidas como diabetes MODY (diabetes de inicio en la madurez de los jóve-
nes). Desde el punto de vista fenotípico, estos individuos no son obesos ni 
resistentes a la insulina y al principio pueden tener sólo una hipergluce-
mia modesta. Las causas más comunes son mutaciones en los factores de 
transcripción enriquecidos en los islotes o la GK (tabla 47-2). La mayoría 
de los individuos con MODY son tratados de forma similar a los que tie-
nen diabetes tipo 2, y algunos pueden responder a las sulfonilureas.
Las enfermedades crónicas del páncreas, como la pancreatitis o fibro-
sis quística, o las endocrinopatías como la acromegalia y la enfermedad 
de Cushing (véase tabla 47-2) pueden causar diabetes. Numerosos fárma-
cos promueven la hiperglucemia o conducen a la diabetes al dañar la se-
creción o la acción de la insulina (tabla 47-3).
Complicaciones relacionadas con la diabetes
La diabetes no tratada puede ocasionar trastornos metabólicos graves ta-
les como cetoacidosis diabética y estado hiperosmolar hiperglucémico, 
que pueden amenazar la vida seriamente, y que requieren de la hospita-
lización para la administración de insulina, rehidratación con líquidos 
intravenosos y monitoreo cuidadoso de los electrolitos y los parámetros 
metabólicos. Los efectos crónicos de la diabetes en los órganos termina-
les generalmente se dividen en complicaciones microvasculares y macro-
vasculares. Las complicaciones microvasculares se presentan solamente 
en individuos con diabetes e incluyen la retinopatía, nefropatía, y neuro-
patía, que son específicas de la diabetes. Las complicaciones macrovascu-
lares están relacionadas con la aterosclerosis, tales como infarto de 
miocardio y derrame cerebral, se presentan con mayor frecuencia en in-
dividuos con diabetes, pero no son específicas de la diabetes. En Estados 
Unidos, la diabetes es la causa principal de la ceguera en los adultos, de 
la falla renal que requiere de diálisis o trasplante renal, y de las amputa-
ciones de las extremidades inferiores no provocadas por trauma. La evi-
dencia obtenida en ensayos clínicos revela que la mayoría de estas 
complicaciones relacionadas con la diabetes pueden prevenirse, retardar-
se o reducirse con la disminución eficaz crónica de la glucosa.
No se conocen con certeza los mecanismos mediante los cuales la hiper-
glucemia largamente establecida provoca complicaciones en los órganos 
terminales. Existen evidencias experimentales que sugieren el desempe-
ño de algún papel por parte de los AGE (productos finales de la glicosila-
ción avanzada), incremento del metabolismo de la glucosa a través de la 
vía de reacciones del sorbitol, aumento en la formación de diacilglicerol 
que provoca la activación de PKC, e incremento del flujo a través de la vía 
de la hexosamina. Los factores de crecimiento tales como VEGF-A ([vas-
cular endothelial growth factor-A] factor-A de crecimiento endotelial vascu-
lar) pueden estar implicados en la retinopatía diabética y el TGF-β en la 
nefropatía diabética.
Terapia de la diabetes
Objetivos de la terapia
La terapia de la diabetes está dirigida a aliviar los síntomas relacionados 
con la hiperglucemia (fatiga, poliuria, pérdida de peso) y a prevenir o re-
ducir la descompensación metabólica aguda y las complicaciones cróni-
cas de los órganos terminales.
El control glucémico se evalúa tanto a corto plazo (automonitoreo de 
glucosa en sangre; monitoreo continuo de la glucosa) como a largo plazo 
(A1c, fructosamina). Mediante mediciones de la glucosa en sangre capi-
lar, los pacientes pueden medir la glucosa ensangre capilar durante los 
periodos de ayuno y consumo alimentario y reportar estos valores al 
equipo encargado del manejo de la diabetes. El monitoreo continuo de la 
glucosa intersticial es una tecnología que evoluciona rápidamente y que 
permite rastrear casi en tiempo real los niveles de glucosa en sangre y se 
utiliza cada vez con mayor frecuencia en el manejo de la diabetes tipo 1. 
A1c refleja el control glucémico durante los 3 meses precedentes, mien-
tras que las mediciones de proteínas o albúmina (fructosamina) glicosila-
das en suero reflejan el control glucémico durante las 2 semanas previas.
El termino atención integral de la diabetes describe la terapia óptima, que 
involucra no sólo el manejo de la glucosa, sino que incluye, además, el tra-
tamiento de anormalidades en la presión sanguínea y los lípidos y la de-
tección y manejo de complicaciones relacionadas con la diabetes (figura 
47-6). La tabla 47-4 ilustra los objetivos del tratamiento recomendado por 
ADA para la atención integral de la diabetes y el control de la glucosa, la 
presión arterial y los lípidos (véanse capítulos 28 y 33). Los objetivos del 
tratamiento deben individualizarse a cada paciente y tomar en considera-
ción factores tales como el riesgo de hipoglucemia, esperanza de vida, 
edad, otras condiciones médicas, duración de la diabetes, y complicacio-
nes macrovasculares/microvasculares de la diabetes en estado avanzado 
(Cahn et al, 2015) (véase tabla 47-4). También se debe tener en cuenta la 
actitud del paciente hacia la diabetes, expectativas, recursos, y sistemas de 
apoyo. La tabla 47-8 ilustra la comparación de los costes de varios agentes.
Aspectos no farmacológicos de la terapia de la diabetes
Los pacientes con diabetes deben ser educados en relación con la nutri-
ción, ejercicios, y fármacos dirigidos a disminuir la glucosa en plasma 
(Asociación Americana de la Diabetes, 2017). En la diabetes tipo 1, es 
importante hacer coincidir la aportación calórica con la dosificación de la 
insulina. En la diabetes tipo 2, la dieta está dirigida a la pérdida de peso 
y la reducción de la presión arterial y del riesgo aterosclerótico. Existen 
evidencias importantes de que la cirugía metabólica puede prevenir e in-
cluso revertir la diabetes tipo 2, ensayos clínicos muestran que es más 
eficaz que el manejo médico (Rubino et al, 2016).
Terapia con insulina
La insulina es la base del tratamiento de prácticamente todos los pacien-
tes con diabetes tipo 1 y de muchos con diabetes tipo 2 (Cefalu et al, 
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SECCIÓ
N
 V
TABLA 47-4 ■ Objetivos de la terapia para la diabetes 
en mujeres adultas no embarazadas
ÍNDICE METAa
Control glucémicob
A1C
Glucosa plasmática capilar 
preprandial
Pico máximo de glucosa plasmá-
tica capilar posprandial
<7.0%
4.4-7.2 mmol/L (80-130 mg/dL)
 
<10.0�mmol/L�(<180�mg/dL)c
Presión sanguínea <140/90d
Intensidad de la terapia con estatina para los lípidosc
Edad <40 años
-No factores de riesgo de ASCVD
-Factores de riesgo de ASCVD
-ASCVD
Ninguno
Moderado o alto
Alto
Edad 40-75 años
-No factores de riesgo de ASCVD
-Factores de riesgo de ASCVD
-ASCVD
 
Moderado
Alto
Alto
Edad >75 años
-No factores de riesgo de ASCVD 
-Factores de riesgo de ASCVD
-ASCVD
Moderado
Moderado o alto
Alto
a Las metas deben individualizarse para cada paciente y pueden ser diferentes 
para ciertas poblaciones de pacientes (bajas o altas). De acuerdo con la ADA, 
“Las metas se individualizan en base a la duración de la diabetes, edad/espe-
ranza de vida, condiciones comórbidas conocidas como CVD o complicaciones 
microvasculares avanzadas, desconocimiento de la hipoglucemia y considera-
ciones individuales de los pacientes”.
b La meta primaria es alcanzar el valor de A1c.
c 1-2 h después del inicio de ingestión de alimento.
d Para ciertos individuos diabéticos puede ser apropiado poner metas de BP 
más�bajas�(<130/80).
e Para individuos con síndrome coronario agudo y LDL >50 mg/dL (1.3 
mmol/L) o que no toleran dosis altas de estatinas, véase el capítulo 33. Pueden 
encontrarse recomendaciones más detalladas en American Diabetes Associa-
tion, 2017. ASCVD (arteriosclerotic cardiovascular disease), enfermedad cardio-
vascular aterosclerótica.
2015). Aunque existen preparados específicos de insulina que pueden ser 
administrados por vía intramuscular, intravenosa y nasal, el tratamiento 
a largo plazo se lleva a cabo principalmente mediante inyección subcutá-
nea. La administración subcutánea de insulina mantiene en la circula-
ción periférica una glucemia casi normal, pero difiere de la secreción 
fisiológica de insulina en dos formas fundamentales:
•� La�cinética�de�la�absorción�no�reproduce�el�aumento�y�descenso�rápi-
dos de la insulina endógena en respuesta a los cambios de la glucosa 
en sangre.
•� La�insulina�inyectada�llega�a�la�circulación�periférica�en�lugar�de�libe-
rarse en la circulación portal. Así pues, la concentración de insulina 
portal/periférica no es fisiológica, y esto puede alterar la influencia de 
la insulina sobre el metabolismo hepático.
Preparación y química de la insulina
La insulina humana, producida con tecnología de ADN recombinante, es 
soluble en solución acuosa. Las dosis y concentraciones de los prepara-
dos de insulina de uso clínico se expresan en unidades internacionales. 
Una unidad internacional de insulina se define como el bioequivalente 
de 34.7 μg de insulina cristalina; esto es equivalente a la definición ante-
rior de unidad, de la farmacopea estadounidense, como la cantidad re-
querida para reducir la concentración de glucosa en sangre a 45 mg/dL 
(2.5 mM) en un conejo de 2.2 kg, en ayuno por 24 h. La mayor parte de 
los preparados de insulina se suministran en solución o suspensión, en 
concentración de 100 unidades/mL, que es alrededor de 3.6 mg de insu-
lina por mililitro (0.6 mM) y designada como U-100. También se dispone 
de preparados de insulina más concentrados (200 [insulina degludec y 
lispro], 300 [insulina glargina], y 500 [insulina regular] unidades/mL) pa-
ra los pacientes resistentes a la hormona y que necesitan dosis mayores.
Formulaciones de insulina
Los preparados de insulina se clasifican de acuerdo con la duración de su 
acción en preparados de acción corta y preparados de acción prolongada 
(tabla 47-5). Dentro de la categoría de acción corta, generalmente se hace 
una distinción entre las insulinas de acción muy rápida (aspártica, glulisina, 
lispro) de la insulina regular. Asimismo, algunos establecen diferencias 
entre las formulaciones con duración de acción más larga (degludec, dete-
mir, glargina) de la insulina NPH. Para modificar la absorción y el perfil 
farmacocinético de la insulina se utilizan dos enfoques: el primer enfoque 
se basa en formulaciones que reduzcan la absorción después de la inyec-
ción subcutánea; el otro consiste en alterar la secuencia de aminoácidos o 
la estructura proteica de la insulina humana para que retenga la capaci-
dad de unirse al receptor de insulina, pero su comportamiento en solu-
ción o después de la inyección, se acelere o se prolongue, en comparación 
con la insulina nativa o regular (figura 47-7). La cinética de la acción de la 
insulina varía mucho entre los individuos e incluso en un mismo indivi-
duo con dosis repetidas. El tiempo para alcanzar el pico del efecto hipo-
glucémico y los niveles de insulina pueden variar hasta 50%, en parte 
debido a las grandes variaciones en el índice de absorción subcutánea.
Insulina regular de acción corta. Las moléculas de insulina nativa o regu-
lar se asocian como hexámeros en solución acuosa a pH neutro, y esta 
agregación desacelera la absorción después de la inyección subcutánea. 
La insulina regular debe inyectarse 30-45 min antes de una comida. La 
insulina regular, 100-unidades/mL, puede administrarse también por vía 
intravenosa o intramuscular. No obstante, la insulina regular (500 unida-
des/mL), es para inyección subcutánea únicamente y no debe adminis-trarse en inyección intravenosa o intramuscular.
Análogos de insulina de acción corta. Los análogos de insulina de acción 
corta son absorbidos de los sitios subcutáneos más rápidamente que la 
insulina regular (véanse figuras 47-7 y 47-8, y la tabla 47-5) (Kerr et al, 
2013). Los análogos de insulina deben inyectarse 15 min o menos antes 
de una comida. Estos análogos tienen un perfil de tiempo-acción similar. 
Cuando se emplean para tratar la glucemia después de las comidas, los 
análogos de acción corta tienen índices de hipoglucemia más bajos y pro-
ducen una mejoría en los niveles de Alc modesta en comparación con la 
insulina regular.
La insulina lispro es idéntica a la insulina humana excepto en las posi-
ciones B28 y B29. A diferencia de la insulina regular, la lispro se disocia 
en monómeros casi instantáneamente después de ser inyectada, y esta 
propiedad da como resultado la absorción rápida y duración de acción 
más corta que la caracterizan, en comparación con la insulina regular.
La insulina aspártica se forma por sustitución de la prolina en B28 con 
ácido aspártico, reduciendo la auto-asociación. Al igual que la lispro, la 
insulina aspártica se disocia rápidamente en su monómero después de 
inyectarse.
La insulina glulisina se forma cuando el ácido glutámico sustituye la li-
sina en B29 y la lisina reemplaza la asparagina en B3. Estas sustituciones 
provocan una reducción de la auto-asociación y la rápida disociación en 
monómeros activos.
Insulinas de acción prolongada. La insulina NPH (isófono de insulina) es 
una suspensión de insulina nativa como complejo con zinc y protamina 
en un buffer de fosfato, cuyo resultado es una suspensión turbia o blanque-
cina que contrasta con el aspecto claro de otras soluciones de insulina. La 
insulina NPH se disuelve gradualmente cuando se inyecta por vía subcu-
tánea, por tanto, tiene una duración de acción prolongada. La insulina 
NPH se administra generalmente o bien una vez al día (a la hora de dor-
mir) o bien dos veces al día en combinación con insulina de acción corta.
La insulina glargina es un análogo de la insulina humana de acción pro-
longada, y se obtiene mediante la adición de dos residuos de arginina en el 
extremo del C términal de la cadena B, y la sustitución con glicina de una 
molécula de asparagina en la posición 21 de la cadena A. La insulina glar-
gina es una solución clara con un pH de 4.0 que estabiliza el hexámero de 
insulina. Al inyectarse en el pH neutro del espacio subcutáneo se produce 
la agregación, dando como resultado la absorción prolongada y predecible 
a partir del sitio de inyección. Dado el pH ácido de la insulina glargina, no 
puede mezclarse con preparados de insulina de acción corta que son for-
mulados con pH neutro. La glargina tiene un perfil de absorción sostenido 
sin picos y al inyectarse una vez al día proporciona una cobertura de insu-
lina de 24 h, más predecible que la insulina NPH. Los datos obtenidos en 
los ensayos clínicos sugieren que la glargina tiene menos riesgo de hipoglu-
cemia, particularmente durante la noche, en comparación con la insulina 
NPH. La glargina puede administrarse a cualquier hora del día con una 
eficacia equivalente y no se acumula después de varias inyecciones. Se for-
mulan varios preparados con concentraciones distintas: Lantus se formula 
a 100 unidades/mL y una formulación nueva, Toujeo, a 300 unidades/mL. 
Toujeo puede tener una duración de acción más prolongada que Lantus. 
Basiglar es una formulación biosimilar de glargina.
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CA
PÍTU
LO
 47
Asn
Asp ThrLysPro
Lys Glu
Lys
εN-miristoil
ProLys
Asp
Gly
Insulina glargina
Insulina
Insulina lispro
Insulina glulisina
Insulina determir
Insulina aspart
Arg Arg
Cadena A
Cadena B
211 S
S S
S S
S
313029281 3 32
Insulina degludec
Nε-hexadecandioil-γ-Gl
Asp LysProdes Thr30 Cadena B
A chain 21
29281
1
GluN
H
C
O
C
O
OH
OH
O
C
(CH2)14
TABLA 47-5 ■ Perfil tiempo-acción de los preparados de insulina
TIPO PREPARACIÓN
TIEMPOS
INICIO (H) PICO (H) DURACIÓN EFECTIVA (H)
Acción corta
Aspart
Glulisina
Lispro
Regular
<0.25
0.5-1.0
0.5-1.5
2-3
3-4
4-6
Acción prolongada
Detemir
Glarginab
Degludec
NPH
1-4
1-4
1-4
1-2
0
0a
0
6-10
12-20
12-24
24-42
10-16
Combinaciones de insulina
Mezcla: acción corta 
(25-50%) y acción 
prolongada (50-76%)
<0.25-1.0 1.5c Hasta 10-16
Insulina inhalada
Afrezza <0.25 0.5-1.5 2-3
a Glargina, degludec y detemir tienen una actividad pico mínima en estado estable.
b Disponible en preparados de U-100 y U-300.
c Algunas mezclas tienen picos dobles, uno a las 2-3 h, el segundo varias horas después.
d Discontinuado por el fabricante en Estados Unidos.
Figura 47-7 Análogos de la insulina. Las modificaciones de la insulina nativa 
pueden alterar su perfil farmacocinético. La reversión de los aminoácidos 28 
y 29 en la cadena B (lispro) o la sustitución de Asp por Pro28B (aspart) produce 
análogos con menor tendencia a la auto-asociación molecular que actúan más 
rápido. La alteración de Asp3B a Lys y de Lys29B a Glu produce una insulina 
(glulisina) que tiene un comienzo más rápido, y duración de acción más 
corta. La sustitución de Gly por Asn21A y el alargamiento de la cadena B adi-
cionándole Arg31 y Arg32 produce un derivado (glargina) con menor solubili-
dad a un pH 7.4 que es, por consiguiente, absorbido más lentamente y actúa 
durante un tiempo mayor. La eliminación de Thr30B y la adición del grupo 
miristoil al grupo ε-amino de Lys29B (detemir) aumentan la unión reversible a 
la albúmina, desacelerando de esa forma el transporte a través de los tejidos 
del endotelio vascular y propiciando una acción prolongada.
La insulina detemir es un análogo de insulina modificado por la adición 
de un ácido graso saturado al grupo ε amino de la LysB29, produciendo 
una insulina miristoilada. La insulina detemir inyectada por vía subcutá-
nea se une a la albúmina a través de su cadena de ácido graso. En pacien-
tes con diabetes tipo 1, la insulina detemir, administrada dos veces al día, 
tiene un perfil tiempo-acción más suave y la prevalencia de hipoglucemia 
es menor que con la insulina NPH. Los perfiles de absorción de la glargi-
na y el detemir son similares, pero a menudo el detemir requiere admi-
nistrarse dos veces al día.
La insulina degludec es una insulina modificada con un aminoácido eli-
minado (treonina en la posición B30) y está conjugada al ácido hexadeca-
nodioico a través del espaciador γ-l-glutamil en la lisina aminoácido en la 
B29. El degludec, que es activo a un pH fisiológico, forma multihexáme-
ros después de ser inyectado por vía subcutánea. Produce hipoglucemia 
menos intensa que con la glargina.
La insulina degludec es la insulina humana LysB29(Nε-hexadecan-
dioil-γ-Glu) des(B30). Al inyectarse subcutáneamente forma complejos 
multihexaméricos que se absorben lentamente; degludec también se une 
bien a la albúmina, y estas dos características contribuyen a su efecto pro-
longado (>24 h en estado estable).
Otras formulaciones de insulina. Las combinaciones estables de insulinas 
de acción corta y prolongada son convenientes porque se reduce el nú-
mero de inyecciones diarias.
La insulina inhalada (afrezza) se formula para la inhalación utilizando 
un dispositivo específico del fabricante (Leahy, 2015). Esta formulación 
debe usarse en combinación con una insulina de acción prolongada y tie-
ne un inicio más rápido y una duración más corta que los análogos de 
insulina inyectables. No se utiliza mucho. Las reacciones adversas inclu-
yen tos e irritación de la garganta. No debe ser utilizada en fumadores.
Administración de insulina
La mayor parte de las insulinas son administradas por inyección subcutá-
nea. Los dispositivos tipo bolígrafo prellenados con insulina han demos-
trado su popularidad. Hay disponibilidad de sistemas inyectores que 
permiten a los pacientes recibir inyecciones subcutáneasde insulina sin 
agujas. Las infusiones intravenosas de insulina son útiles en pacientes 
con cetoacidosis o cuando los requerimientos de insulina cambian rápi-
damente, como es el caso del periodo perioperatorio, durante trabajo de 
parto y alumbramiento, y en situaciones de cuidados intensivos. La insu-
lina de acción prolongada no debe administrarse por vía intravenosa o 
intramuscular o mediante un dispositivo de infusión.
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Análogo de insulina
B
Mañana Tarde Atardecer Noche Mañana Tarde Atardecer Noche Mañana Tarde Atardecer Noche
Bolo Bolo Bolo
Infusión basal
L S HS B
A B C
Ef
ec
to
 d
e 
la
 in
su
lin
a
B BL S HSE
fe
ct
o 
de
 la
 in
su
lin
a
B L S HS BE
fe
ct
o 
de
 la
 in
su
lin
a
Glargina, detemir, o degludec
Regular
NPH
Figura 47-8 Regímenes de insulina utilizados comúnmente. El panel A ilustra la administración de una insulina de acción prolongada como la glargina (también 
puede usarse detemir o degludec; detemir puede requerir administración dos veces al día; degludec se usa una vez al día; para los detalles consúltese el texto) 
para proporcionar insulina basal y un análogo de insulina de acción corta antes de una comida (véase tabla 47-5). El panel B muestra un régimen de insulina 
menos intenso con inyección de insulina NPH dos veces al día que brinda insulina basal e insulina regular o un análogo de insulina proporcionando cobertura 
de insulina a la hora de la comida. Solamente se utilizaría un tipo de insulina de acción corta. El panel C muestra el nivel de insulina alcanzado después de la 
administración subcutánea de insulina (análogo de insulina de acción corta) mediante una bomba de insulina programada para proveer diferentes índices 
basales. Con cada comida se entrega un bolo de insulina. Aquí, B indica desayuno, L almuerzo, S cena, y HS hora de dormir. La flecha ascendente indica 
administración de insulina a la hora de las comidas. (Reimpreso con permiso de Kaufman FR, ed. Medical Management of Type 1 Diabetes, 6th ed. American 
Diabetes Association, Alexandria, VA; 2012. Copyright © 2012 by the American Diabetes Association).
Infusión subcutánea continua de insulina. Las insulinas de acción corta 
son la única forma de la hormona utilizadas en dispositivos de infusión 
subcutánea de insulina. Existe disponibilidad de varias bombas para la 
terapia CSII; esta tecnología está evolucionando aceleradamente con me-
joras en los equipos y los programas (McAdams y Rizvi, 2016). Los dispo-
sitivos de infusión de insulina proporcionan una infusión basal constante 
de insulina y tienen la opción de utilizar diferentes ritmos de infusión 
durante el día y la noche para ayudar a evitar la elevación de la glucosa en 
sangre que se produce justo antes de despertar (fenómeno del amanecer) 
y las inyecciones en bolo que se programan de acuerdo con la cantidad y 
naturaleza de las comidas. Para que la CSII sea exitosa es extremadamen-
te importante hacer una selección adecuada de los pacientes. Los dispo-
sitivos de infusión de insulina pueden producir un perfil más fisiológico 
de la sustitución de insulina durante el ejercicio (donde disminuye la pro-
ducción de insulina) y por tanto menos hipoglucemia que la proporciona-
da por las inyecciones tradicionales de insulina por vía subcutánea. La 
tecnología para combinar el dispositivo de infusión de insulina y el moni-
toreo continuo de la glucosa están evolucionando aceleradamente con 
algoritmos que alteran el ritmo de la infusión (Thabit y Hovorka, 2016).
Factores que afectan la absorción de insulina
Entre los factores que determinan el ritmo de absorción de la insulina después 
de la administración de una inyección subcutánea se encuentran: sitio de inyec-
ción, tipo de insulina, flujo sanguíneo subcutáneo, hábito de fumar, actividad 
muscular regional en el sitio de inyección, volumen y concentración de la insu-
lina inyectada, y profundidad de la inyección (la insulina actúa más rápida-
mente cuando se administra por la vía intramuscular que por la vía 
subcutánea). El aumento del flujo sanguíneo subcutáneo (provocado por 
masaje, baño caliente, o ejercicios) eleva el ritmo de absorción. En la ac-
tualidad el abdomen es el sitio preferido para la inyección matutina ya 
que la insulina se absorbe 20-30% más rápido que en el brazo. Se reco-
mienda rotar el sitio de inyección de la insulina para evitar o limitar la 
formación de cicatrices subcutáneas, la lipohipertrofia, o la lipoatrofia.
Posología y regímenes de la insulina
En la figura 47-8 se muestran diferentes regímenes de dosificación co-
múnmente utilizados que incluyen mezclas de insulina administradas en 
dos o más inyecciones diarias. Para la mayoría de los pacientes, la terapia 
sustitutiva de insulina incluye insulina de acción prolongada (basal) e in-
sulina de acción corta para las necesidades posprandiales. En una pobla-
ción mixta de pacientes con diabetes tipo 1, la dosis promedio de insulina 
es generalmente 6-0.7 unidades/kg de peso corporal por día, con un ran-
go de 0.4-1 unidades/kg/d. Por lo general los pacientes obesos y los ado-
lescentes en edad de pubertad pueden necesitar más (alrededor de 1-2 
unidades/kg/d) debido a la resistencia de los tejidos periféricos a la insu-
lina. Los pacientes que necesitan menos de 0.5 unidades/kg/d de insuli-
na pueden tener algún tipo de producción endógena de insulina o 
pueden ser más sensibles a la hormona debido a una buena condición 
física. La dosis basal es usualmente 40-50% de la dosis total diaria, y el 
resto es insulina prandial o precomidas. La dosis de insulina a la hora de 
las comidas debe reflejar la absorción esperada de carbohidratos. A la do-
sis de insulina prandial se le adiciona una escala complementaria de in-
sulina de acción corta para permitir la corrección de glucosa en sangre. 
La insulina administrada como una dosis diaria única de insulina de acción 
prolongada, sola o combinada con insulina de acción corta, rara vez llega a ser 
suficiente para alcanzar la euglucemia. Para lograr esta meta, se necesitan regí-
menes más complejos que incluyan inyecciones múltiples de insulina de acción 
prolongada o de acción corta. En todos los pacientes, el monitoreo cuidadoso de 
los puntos finales rige la dosificación utilizada. El automonitoreo de la glucosa, 
las mediciones de A1c, y la individualización del régimen terapéutico del pa-
ciente facilitan este enfoque (tabla 47-4). En los pacientes que tienen gastro-
paresia o pérdida del apetito, la inyección posprandial de un análogo de 
acción corta, basado en la cantidad de comida realmente consumida, 
puede proporcionar un control glucémico más suave.
Eventos adversos
La hipoglucemia constituye el riesgo principal que hay que sopesar con 
los beneficios de los esfuerzos encaminados a normalizar el control de la 
glucosa. El tratamiento de las diabetes tipos 1 y 2 está asociado a un mo-
desto aumento de peso. Aunque no son comunes, se pueden producir 
reacciones alérgicas a la insulina humana recombinante como resultado 
de reacciones a las pequeñas cantidades de insulina agregada o desnatu-
ralizada presente en los preparados de insulina, y a contaminantes meno-
res, o por sensibilidad a un componente adicionado a la insulina en su 
formulación (protamina, Zn2+, etc.). La atrofia de la grasa subcutánea en 
el sitio de la inyección de insulina (lipoatrofia) resultó ser un efecto secun-
dario raro de los preparados de insulina más viejos. La lipohipertrofia 
(ampliación de los depósitos de grasa subcutáneos) se ha atribuido a la 
acción lipogénica de altas concentraciones locales de insulina.
Tratamiento con insulina de la cetoacidosis y otras 
situaciones especiales
La administración intravenosa de insulina es más apropiada para los pa-
cientes con cetoacidosis o hiperglucemia grave en estado hiperosmolar 
(Umpierrez y Korytkowski, 2016). La infusión de insulina inhibe la lipóli-
sis y la gluconeogénesis totalmente