PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO

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Quimioterapia antimicrobiana: clases y acciones
la base farmacocinética de la terapia 
antimicrobiana
 ■ Penetración de agentes antimicrobianos en compartimentos anatómicos
 ■ Compartimentos farmacocinéticos
 ■ Farmacocinética poblacional y variabilidad en la respuesta a los 
medicamentos
impacto de las pruebas de susceptibilidad en el 
éxito de los agentes antimicrobianos
 ■ Bacterias
 ■ Hongos
 ■ Virus
 ■ Parásitos
base para la selección de la dosis y el horario de 
la dosificación
tipos y objetivos de la terapia antimicrobiana
 ■ Terapia profiláctica
 ■ Terapia empírica en el paciente sintomático
 ■ Terapia definitiva con patógeno conocido
 ■ Terapia supresora postratamiento
mecanismos de resistencia a agentes antimicrobianos
 ■ Resistencia debido a la entrada reducida de fármacos en el patógeno
 ■ Resistencia debido al eflujo de fármacos
 ■ Resistencia debido a la destrucción de antibióticos
 ■ Resistencia debido a la estructura blanco alterada
 ■ Incorporación de medicamentos
 ■ Resistencia debido a la escisión mejorada de fármacos incorporados
 ■ Cuasiespecies heterorresistentes y virales
base evolutiva de la aparición de la resistencia
 ■ Desarrollo de la resistencia a través de la selección de mutaciones
 ■ Fenotipos hipermutables
 ■ Resistencia por adquisición externa de elementos genéticos
 ■ Transferencia horizontal de genes 
Quimioterapia antimicrobiana: 
clases y acciones
La teoría de los gérmenes de las enfermedades, basada en el trabajo de Louis 
Pasteur y Robert Koch, fue una revolución en la comprensión humana de 
la naturaleza que vincula microorganismos específicos a enfermedades 
específicas. La teoría de los gérmenes se desarrolló considerablemente en 
el siglo xx, con la identificación y caracterización de muchos patógenos 
microbianos y sus mecanismos patogénicos y la introducción de fár-
macos antimicrobianos. Con el uso de estos medicamentos surgieron 
cuestiones sobre los regímenes apropiados, resistencia a los fármacos, in-
teracciones entre medicamentos y toxicidad.
Este capítulo revisa las clases generales de fármacos antimicrobianos, 
sus mecanismos de acción, mecanismos de resistencia y patrones de 
muerte por diferentes clases de fármacos. Los capítulos 53 a 64 presentan 
las propiedades y usos farmacológicos de clases individuales de antimi-
crobianos.
Los microorganismos de importancia médica se dividen en cuatro cate-
gorías: bacterias, virus, hongos y parásitos. La primera clasificación amplia 
de antibióticos sigue de cerca esta clasificación, por lo que tenemos agen-
tes antibacterianos, antivirales, antifúngicos y antiparasitarios. Sin embar-
go, hay muchos antibióticos que funcionan contra más de una categoría 
de microbios, especialmente aquellos que se dirigen a rutas conservadas 
evolutivamente. Dentro de cada una de estas categorías principales, los 
medicamentos se categorizan por sus propiedades bioquímicas.
Las moléculas antimicrobianas deben considerarse como ligandos cu-
yos receptores son proteínas microbianas. El término farmacóforo, intro-
ducido por Ehrlich, define la parte química activa del fármaco que se 
une al receptor microbiano. Las proteínas microbianas elegidas por el 
antibiótico son componentes esenciales de las reacciones bioquímicas 
en los microbios, y la interferencia con estas vías fisiológicas elimina a 
los microorganismos. Los procesos bioquímicos comúnmente inhibidos 
incluyen síntesis de pared celular en bacterias y hongos, síntesis de 
membrana celular, síntesis de subunidades ribosómicas 30S y 50S, me-
tabolismo de ácido nucleico, función de las topoisomerasas, proteasas 
virales, integrasas virales, proteínas de entrada/fusión de la envoltura 
viral, síntesis de folato en parásitos y procesos de desintoxicación quími-
ca parasitaria. Recientemente, se han desarrollado antibióticos antisenti-
do; éstos funcionan inhibiendo la expresión génica en bacterias de una 
manera específica de secuencia. Además, los productos basados en inter-
ferón funcionan al provocar actividades antivirales específicas de las cé-
lulas humanas infectadas.
La clasificación de un antibiótico se basa en lo siguiente:
•	 Clase	y	espectro	de	microorganismos	que	mata.
•	 Vía	bioquímica	con	la	que	interfiere.
•	 Estructura	química	de	su	farmacóforo.
Debido a que los agentes antimicrobianos son ligandos que se unen a
sus objetivos para producir efectos, la relación entre la concentración del 
fármaco y el efecto en una población de organismos se modela usando la 
curva estándar tipo Hill para el receptor y el agonista (capítulos 2 y 3), 
caracterizada por tres parámetros:
•	 IC50 (también denominada EC50), la concentración inhibidora que es
50% efectiva, una medida de la potencia del agente antimicrobiano.
•	 Emáx, una medida del efecto máximo.
•	 H, la pendiente de la curva, o el factor Hill.
En la terapia antimicrobiana, la relación se expresa a menudo como un 
modelo inhibitorio sigmoide Emáx (figura 52-1), para tener en cuenta la 
población bacteriana controlada sin tratamiento (Econ) como un cuarto pará-
metro (ecuación 52-1 y figura 52-1), donde E es el efecto medido por la 
carga microbiana.
E = Econ − Emáx × [IC]H/([IC]H + [IC50]H) (ecuación 52-1) 
Capítulo
Principios generales del tratamiento 
antimicrobiano
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la base farmacocinética de la terapia antimicrobiana
Penetración de agentes antimicrobianos en 
compartimentos anatómicos
En muchas infecciones el patógeno causa enfermedades, no en todo el 
cuerpo, sino en órganos específicos. Dentro de un órgano infectado sólo 
se pueden infectar compartimentos patológicos específicos. Los antibió-
ticos se administran a menudo por vía oral o parenteral, lejos de estos 
sitios de infección. Por tanto, al elegir un agente antimicrobiano para la 
terapia, una consideración crucial es si el medicamento puede penetrar 
en el sitio de la infección.
Por ejemplo, el antibiótico levofloxacino alcanza una relación CPmáx de 
tejido cutáneo/concentración plasmática máxima de 1.4, una relación 
ELF/(Cp) de 2.8, y una relación orina/(Cp) de 67 (Chow et al., 2002; Conte 
et al., 2006; Wagenlehner et al., 2006). Los dos factores más importantes 
para predecir resultados clínicos y microbiológicos exitosos con levo-
floxacino en los pacientes son el sitio de infección y lograr un nivel de 
CPmáx de 12 veces la MIC (CPmáx/MIC ≥12). La tasa de fracaso de la terapia 
es 0% en pacientes con infecciones del tracto urinario, 3% en pacientes 
con infecciones pulmonares y 16% en pacientes con infecciones de la piel 
y los tejidos blandos (Preston et al., 1998). Claramente, cuanto peor es la 
penetración en el compartimento anatómico, mayor es la probabilidad de 
fracaso.
La penetración de un fármaco en un compartimento anatómico de-
pende de las barreras físicas que debe atravesar la molécula, las propieda-
des químicas del fármaco y la presencia de transportadores multifármacos. Las 
barreras físicas se deben generalmente a capas de células epiteliales y 
endoteliales y al tipo de uniones formadas entre estas células. Como se 
discutió en los capítulos 2 y 5, la penetración a través de esta barrera físi-
ca correlaciona generalmente la hidrofilicidad o la hidrofobicidad del fár-
maco. Las moléculas hidrófobas se concentran en la bicapa de la membrana 
bilipídica celular, mientras que las moléculas hidrófilas tienden a concen-
trarse en la sangre, el citosol y otros compartimentos acuosos. Por tanto, 
cuanto mayor es su lipofilicidad, mayor es la probabilidad de que un 
agente antimicrobiano cruce barreras físicas erigidas por capas de célu-
las. Por el contrario, cuanto más cargada esté una molécula, y cuanto mayor 
sea, peor será su penetración a través de las membranas y otras barreras físicas 
(véase figura 2-3). 
Otra barrera se debe a los transportadores de membrana, que exportan 
fármacos activamente del compartimento celular o de los tejidoshacia la 
sangre (figura 5-4). Un ejemplo bien conocido es la P-glucoproteína. La 
P-glucoproteína exporta moléculas anfifílicas y lipofílicas no relacionadas es-
tructuralmente de 3-4 kDa, lo que reduce su penetración efectiva. Los ejemplos 
de agentes antimicrobianos que son sustratos de P-glucoproteína inclu-
yen	inhibidores	de	la	proteasa	del	HIV,	el	agente	antiparasitario	ivermec-
tina, el agente antibacteriano telitromicina y el agente antifúngico itra- 
conazol.
CNS
El sistema nervioso central está protegido por la barrera hematoencefáli-
ca. El movimiento de los antibióticos a través de la barrera hematoence-
fálica está restringido por las uniones estrechas que conectan las células 
endoteliales de los microvasos cerebrales entre sí en el parénquima cere-
bral, así como por los transportadores de proteínas (Daneman y Prat, 
2015). Los agentes antimicrobianos que son polares a pH fisiológico ge-
neralmente penetran mal; algunos, como la penicilina G, se transportan 
activamente fuera del CFS y alcanzan concentraciones de CFS de sólo 
0.5-5% de la Cp. Sin embargo, la integridad de la barrera hematoencefáli-
ca se ve disminuida durante la infección bacteriana activa; las uniones 
estrechas en los capilares cerebrales se abren, lo que lleva a un marcado 
aumento en la penetración, incluso, de fármacos polares. A medida que 
la infección se erradica y disminuye la reacción inflamatoria, la penetra-
ción disminuye a la normalidad. Debido a que esto puede ocurrir mien-
tras persisten microorganismos viables en el CFS, la dosificación del 
fármaco no se debe reducir a medida que el paciente mejore.
Ojo
La penetración de fármacos en el ojo es especialmente pertinente en el 
tratamiento de la endoftalmitis y las infecciones de la retina. En general, 
la penetración de fármacos del plasma a este compartimento es deficien-
te, por lo que la terapia estándar es la instilación directa de antibióticos 
en la cavidad ocular (véase capítulo 69). En pacientes con infecciones pul-
monares como la neumonía, los medicamentos deben penetrar en el ELF, 
donde se encuentran los patógenos (Kiem y Schentag, 2008).
Pericardio
La penetración de fármaco en el pericardio se rige por barreras físicas y 
también por alguna forma de transporte activo. En pacientes tratados por 
pericarditis tuberculosa con régimen de isoniazida, rifampicina, pirazina-
mida y etambutol, se midieron las concentraciones simultáneas de san-
gre y fluido pericárdico durante 24 horas (Shenje et al., 2015). Las 
concentraciones de rifampicina en el líquido pericárdico fueron sólo de 
20% en el plasma debido a la escasa penetración, así como también al 
aclaramiento activo, mientras que el etambutol CPmáx fue de 55% debido 
a la escasa penetración. Por otro lado, las concentraciones de isoniazida 
y pirazinamida en el líquido pericárdico y la sangre fueron equivalentes. 
No suponga que diferentes fármacos penetran por igual en el comparti-
mento de interés.
Abreviaturas
ABC: (ATP binding cassette) Casete de unión a ATP
AUC: (area under the Cp-time curve) Área bajo la curva Cp-tiempo
CCR5: (chemokine receptor type 5) Receptor de quimiocina tipo 5
CD4: (T-helper cells) Células T auxiliadoras
CFU: (colony-forming unit) Unidad formadora de colonias
CMV: (cytomegalovirus) Citomegalovirus
CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central
Cp: (plasma concentration) Concentración plasmática
CPmáx: (peak concentration) Concentración máxima
CSF: (cerebrospinal fluid) Líquido cefalorraquídeo
DHFR: (dihydrofolate reductase) Dihidrofolato reductasa
DHPS: (dihydropteroate synthase) Dihidropteroato sintasa
E: (effect) Efecto
EC: (effective concentration) Concentración efectiva
ELF: (epithelial lining fluid) Fluido de revestimiento epitelial
Emáx: (maximal effect) Efecto máximo
H: (the slope of the curve or Hill factor) La pendiente de la curva 
o factor Hill
HIV: (human immunodeficiency virus)	Virus	de	la	inmunodeficiencia	
humana
IC: (inhibitory concentration) Concentración inhibitoria
MALDI-TOF MS: (matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight 
mass spectrometry) Espectrometría de masa de tiempo de vuelo de 
desorción/ionización láser asistida por matriz
mdr1: (multidrug resistance gene) Gen de resistencia a múltiples 
fármacos
MEC: (minimum effective concentration) Concentración efectiva mínima
MIC: (minimum inhibitory concentration) Concentración inhibitoria 
mínima 
PAE: (post antibiotic effect) Efecto posantibiótico
PCR: (polymerase chain reaction) Reacción en cadena de la polimerasa
PK/PD: (pharmacokinetics-pharmacodynamics) 
Farmacocinética-farmacodinámica
rpoB: (RNA polymerase) RNA polimerasa
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[Antimicrobiano]
Figura 52-1 Curva sigmoide inhibitoria Emáx.
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Compartimento de absorción
Constantes de
 transferencia
entre los 
pulmones
 y el suero
Constantes de 
transferencia
 entre el
 suero y el
 compartimento 
periférico
Ka
K12 K13
K21 K31
Entrada
Compartimento
pulmonar 2
VL
Compartimento 
periférico 3
Vp
Eliminación a una tasa proporcional
a la concentración del fármaco
Eliminación a una tasa proporcional 
a la concentración del fármaco
Compartimento 
plasmático 1
VC
Figura 52-2 Representación gráfica de un modelo de multicompartimento. Ka: constante de absorción; Vc: volumen del compartimento central; VL: volumen del com-
partimento pulmonar; Vp: volumen del compartimento periférico.
Biopelículas
Los compartimentos que requieren una penetración especial del fármaco 
son las vegetaciones endocardiacas y la biopelícula formada por bacterias 
y hongos en dispositivos protésicos como válvulas cardiacas artificiales, 
catéteres intravasculares colocados por tiempo prolongado, caderas arti-
ficiales y dispositivos para la fijación interna de fracturas óseas. Las bio-
películas bacterianas y fúngicas son colonias de células de crecimiento 
lento encerradas dentro de una matriz de exopolímero. El exopolisacári-
do está cargado negativamente y puede unirse a antibióticos con carga 
positiva y restringir su acceso al blanco deseado. Para ser eficaces contra 
las infecciones en estos compartimentos, los antibióticos deben ser capa-
ces de penetrar en la biopelícula y las barreras endoteliales (Sun et al., 
2013).
Compartimentos farmacocinéticos
Una vez que un antibiótico ha penetrado en el sitio de la infección, puede 
ser sometido a procesos de eliminación y distribución que difieren de los 
que se encuentran en la sangre. Los sitios donde los perfiles de concentra-
ción-tiempo difieren entre sí se consideran compartimentos farmacocinéti-
cos separados; por tanto, el cuerpo humano se ve como multicompartimental. 
Se supone que la concentración de antibiótico dentro de cada compar-
timento es homogénea. Si dos compartimentos tienen perfiles de con-
centración similares, entonces pueden considerarse como uno solo. Las 
concentraciones de antibióticos pueden analizarse utilizando cualquier 
cantidad de dichos compartimentos, con el mejor número de ellos elegidos 
en función del menor número de compartimentos que puedan explicar 
adecuadamente los hallazgos. El modelo también se define como abierto o 
no abierto; un modelo abierto es aquel en el que el fármaco se elimina del 
cuerpo desde el compartimento (p. ej., riñones). También se debe especifi-
car el orden cinético del proceso (capítulo 2): un proceso de primer orden 
está directamente relacionado con la concentración del fármaco D o [D]1, 
en oposición al orden cero, que es independiente de [D] y refleja un proceso 
que está saturado a niveles ambientales de D (como la eliminación de eta-
nol; capítulo 23).
Considere a un paciente con neumonía, con el patógeno en el ELF pul-
monar. El paciente ingiere un antibiótico que se absorbe a través del trac-
to GI (g) en la sangre o en el compartimento central (compartimento 1) 
como una entrada de primer orden. En esteproceso, la constante de 
transferencia del tracto GI al compartimento central se denomina cons-
tante de absorción y se nombra ka. El antibiótico en el compartimento cen-
tral se envía a los pulmones, donde penetra en el ELF (compartimento 2). 
Sin embargo, también penetra en otros tejidos del cuerpo periférico al 
sitio de infección, denominado compartimento periférico (compartimento 
3). Por tanto, tenemos cuatro compartimentos (incluyendo g, un compar-
timento específico, el tracto GI, del conjunto de compartimentos de ab-
sorción iniciales en la figura 52-2), cada uno con su propio perfil de 
concentración-tiempo. La penetración del fármaco desde el comparti-
mento 1 al 2 se basa en los factores de penetración discutidos anterior-
mente y está definida por la constante de transferencia k12. Sin embargo, 
el fármaco también se redistribuye de nuevo desde el compartimento 2 al 
1, definido por la constante de transferencia k21. Un proceso similar entre 
la sangre y los tejidos periféricos conduce a las constantes de transferen-
cia k13 y k31. El fármaco también se puede perder del cuerpo (p. ej., siste-
ma abierto) a través de los pulmones y otros tejidos periféricos (p. ej., 
riñones o hígado) a una velocidad proporcional a la concentración. 
Las concentraciones de antibióticos dentro de cada compartimento 
cambian con el tiempo (los cambios se describen usando ecuaciones dife-
renciales estándar). Si X es la cantidad de antibiótico en un compartimen-
to, SCL la eliminación del fármaco, y Vc el volumen del compartimento 
central, luego las ecuaciones para el compartimento de absorción (ecuación 
52-2), el compartimento central (ecuación 52-3), el sitio de infección o com-
partimento 2 (ecuación 52-4) y el compartimento periférico (ecuación 52-5) 
son las siguientes:
 dXg/dt = −Ka · Xg (ecuación 52-2)
 dX1/dt = Ka · Xg − [(SCL/Vc) + K12 + K13] · X1 + K21 · X2 + K31 · X3 
 
 (ecuación 52-3) 
 dX2/dt = K12 · X1 − K21 · X2 (ecuación 52-4) 
 dX3/dt = K13 · X3 − K31 · X3 (ecuación 52-5) 
Dichos modelos se han usado junto con la farmacocinética poblacional 
para describir y modelar una gran cantidad de antimicrobianos utilizados 
para tratar bacterias, hongos, virus y parásitos (Hope et al., 2007; Tarning 
et al., 2008; Wilkins et al., 2008). Se han aplicado modelos semimecanís-
ticos para relacionar la respuesta del patógeno a las concentraciones del 
fármaco dentro de estos compartimentos farmacocinéticos en modelos 
de enfermedad preclínica y en pacientes (Gumbo et al., 2006; Jumbe et 
al., 2003; Talal et al., 2006). Estos modelos pueden hacerse más complejos 
y predecibles agregando parámetros que describan el efecto del inóculo, 
la demora en el efecto microbiano o la división de la población resistente 
a fármacos en subpoblaciones más pequeñas basadas en un mecanismo 
molecular de resistencia (Bulitta et al., 2009).
Farmacocinética poblacional y variabilidad 
en la respuesta a los medicamentos
Cuando se trata a múltiples pacientes con la misma dosis de un medica-
mento, cada paciente logrará parámetros farmacocinéticos únicos. Esto 
se denomina variabilidad entre pacientes. Incluso cuando se administra la 
misma dosis al mismo paciente en dos ocasiones separadas, el paciente 
puede alcanzar un perfil diferente de concentración-tiempo del fármaco 
entre las dos ocasiones.
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[Antimicrobiano]
Figura 52-3  Cambios en el modelo sigmoide Emáx con aumentos en la resistencia a los 
fármacos. Un aumento en la resistencia puede mostrar cambios en IC50: en A, 
la IC50 aumenta de 70 (línea naranja) a 100 (línea verde) a 140 (línea azul). Un 
aumento en la resistencia también puede mostrar una disminución en Emáx: 
en B, la eficacia disminuye desde una respuesta completa (línea naranja) hasta 
un 70% (línea verde).
Esto se denomina variabilidad interocasional o entre pacientes. La varia-
bilidad se refleja al nivel de los parámetros farmacocinéticos comparti-
mentales en las ecuaciones 52-2 a 52-5, como ka, k12, k21, SCL, Vc, y así 
sucesivamente. Incluso cuando se administra una dosis recomendada, el 
fármaco puede no alcanzar una concentración terapéutica en algunos pa-
cientes, debido simplemente a la variabilidad entre pacientes.
Un ejemplo importante de las consecuencias de la variabilidad entre 
pacientes involucra medicamentos antituberculosos: en pacientes que 
son partidarios de la terapia, las concentraciones subterapéuticas de iso-
niazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol explican un fracaso tera-
péutico de más del 90%, un efecto esterilizador más lento y la resistencia 
adquirida a los medicamentos (Chigutsa et al., 2015; Pasipanodya et al., 
2013). Lo mismo se ha observado con medicamentos antileishmaniósicos 
y agentes antifúngicos (Andes et al., 2011; Dorlo et al., 2014). En otros pa-
cientes, el medicamento puede alcanzar concentraciones altas y tóxicas 
debido a la variabilidad entre pacientes. Dicha variabilidad podría deber-
se a la variabilidad genética, el peso, la altura, la edad y las enfermedades 
comórbidas, como la disfunción renal y hepática. Un importante factor 
de variabilidad es el problema generalizado del sobrepeso y la obesidad, 
que aumenta el aclaramiento y puede alterar el volumen de distribución 
de muchos antibióticos. Este problema emergente está impulsando cam-
bios en las estrategias de dosificación.
Las interacciones de los medicamentos son otra fuente importante de 
variabilidad con consecuencias potencialmente peligrosas. Estas interac-
ciones generalmente ocurren cuando un medicamento inhibe o induce 
mecanismos de absorción o eliminación que afectan a otro fármaco 
(véanse capítulos 5 y 6).
La práctica común de usar un valor “promedio” de datos, o “agrupa-
ción ingenua”, implica suavizar los datos y no reconocer subgrupos de 
pacientes en riesgo de falla terapéutica o aumento de la toxicidad de los 
antibióticos. El conocimiento de las covariables asociadas con la variabi-
lidad farmacocinética conduce a mejores ajustes de dosis, cambiando la 
terapia de un antibiótico a otro, o cambiando los medicamentos concomi-
tantes. 
impacto de las pruebas de susceptibilidad 
en el éxito de los agentes antimicrobianos
El laboratorio de microbiología juega un papel central en la decisión de 
elegir un agente antimicrobiano particular sobre otros. En primer lugar, 
la identificación y el aislamiento del organismo culpable tienen lugar 
cuando las muestras de los pacientes se envían al laboratorio de micro-
biología. Una vez que se han identificado las especies microbianas que 
causan la enfermedad, se puede hacer una elección racional de la clase de 
antibióticos que probablemente funcionen en el paciente. El laboratorio 
de microbiología juega un segundo papel, que es el de realizar pruebas 
de susceptibilidad.
Millones de personas en todo el mundo se infectan por muchos aisla-
dos diferentes de la misma especie de patógeno. Los procesos evolutivos 
hacen que cada uno de ellos sea ligeramente diferente del siguiente, de 
modo que pueden tener una susceptibilidad única a los agentes antimi-
crobianos. A medida que los microorganismos se dividen dentro del pa-
ciente, pueden experimentar una mayor evolución entre el momento de 
la infección y el momento del diagnóstico. Por tanto, se observa una dis-
tribución de concentraciones de agentes antimicrobianos que pueden 
matar a los patógenos. A menudo, esta distribución es gaussiana, con un 
sesgo que depende de dónde vive el paciente. Dichos factores afectarán 
la forma de la curva sigmoide inhibitoria modelo Emáx descrita por la 
ecuación 52-1.
Con los cambios en la susceptibilidad, la curva sigmoide Emáx cambia 
en una de dos formas básicas. El primero es un cambio hacia la derecha, 
un aumento en IC50 (figura 52-3A), lo que significa que ahora se necesi-
tan concentraciones mucho másaltas de antimicrobianos que antes para 
mostrar un efecto específico. Se han desarrollado pruebas de susceptibilidad 
para bacterias, hongos, parásitos y virus para determinar si estos cambios se 
han producido a una magnitud suficiente como para justificar dosis más altas 
de fármacos con el objetivo de lograr un efecto particular. El cambio en IC50 
puede llegar a ser tan grande que no es posible superar el déficit de con-
centración aumentando la dosis antimicrobianos sin causar toxicidad al 
paciente. En esa etapa, el organismo ahora es “resistente” al antibiótico 
particular.
Un segundo cambio posible en la curva es la disminución de Emáx (fi-
gura 52-3B), de modo que aumentar la dosis del agente antimicrobiano 
más allá de cierto punto no logrará ningún efecto adicional; es decir, los 
cambios en el microbio son tales que nunca se puede lograr la erradica-
ción del microbio mediante un medicamento en particular. Esto ocurre 
porque las proteínas blanco disponibles se han reducido o el microbio ha 
desarrollado una ruta alternativa para superar la inhibición bioquímica. 
Por ejemplo, el maraviroc es un antagonista alostérico no competitivo 
que se une al receptor CCR5 de las células CD4 del paciente para negar 
la	entrada	del	HIV	en	la	célula.	La	resistencia	viral	se	produce	por	un	me-
canismo	que	involucra	la	adaptación	del	HIV	al	uso	del	CCR5	unido	al	
maraviroc, lo que provoca una disminución de Emáx en los ensayos de sus-
ceptibilidad fenotípica (Hirsch et al., 2008).
Bacterias
Para las bacterias, las pruebas de dilución emplean antibióticos en con-
centraciones diluidas en serie en agar sólido o en un caldo que contiene 
un cultivo del microorganismo de prueba. La concentración más baja del 
agente que previene el crecimiento visible después de 18-24 h de incuba-
ción se conoce como la concentración inhibitoria mínima (MIC).
Recientemente, las reacciones basadas en la amplificación de ácidos nu-
cleicos de genes bacterianos específicos se han usado en la clínica para el 
diagnóstico rápido de la resistencia del fármaco. Los genes seleccionados 
son aquellos que codifican proteínas o procesos de resistencia a fármacos 
conocidos. Por ejemplo, la resistencia a la rifampicina en Mycobacterium 
tuberculosis ha sido difícil de determinar de manera oportuna: las bacterias 
tardan de 2 a 3 semanas en crecer para identificarlas como una causa de 
enfermedad, y luego se necesita una cantidad de tiempo similar para for-
mar alguna versión de las pruebas de dilución del medio de cultivo. Los 
reactores de PCR pequeños en los puntos de atención pueden purificar y 
concentrar la muestra de fluido de un paciente, realizar una amplificación 
de ácido nucleico de un gen blanco, identificar mutaciones y proporcionar 
un resultado en menos de 2 h. En otras bacterias, la MALDI-TOF MS se 
está utilizando para la identificación de resistencia a fármacos como la 
vancomicina en el Staphylococcus aureus y se está extendiendo a muchos 
otros compuestos y especies bacterianas.
Hongos
Para los hongos que son levaduras (como Candida), los métodos de prue-
ba de susceptibilidad son similares a los utilizados para las bacterias. Sin 
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CPmáx = concentración máxima
AUC0-24h = 24 h área bajo la curva 
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MIC
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AUC0-8
AUC8-16h AUC16-24h
CPmáx
T1, MIC
T2, MIC T3, MIC
T>MIC
Figura 52-4 Efecto de diferentes horarios de dosis en la forma de la curva de concentra-
ción-tiempo. Se administró la misma dosis total de un fármaco como una sola 
dosis (panel A) y en tres porciones iguales cada 8 h (panel B). El AUC total 
para la dosis fraccionada en B se determina mediante la adición de AUC0-8h, 
AUC8-16h y AUC16-24h, que asciende a la misma AUC0-24h en A. El tiempo en 
que la concentración del fármaco supera la MIC en B también se determina 
agregando T1 > MIC, T2 > MIC y T3 > MIC, lo que da como resultado una 
fracción mayor que la de A.
embargo, las definiciones de MIC difieren según el fármaco y el tipo de 
levadura, por lo que hay puntos límite de 50% de disminución en la turbi-
dez en comparación con los controles a las 24 h, 80% a las 48 h, o el acla-
ramiento total de la turbidez. Se ha demostrado extensamente que las 
pruebas de susceptibilidad y las MIC para los triazoles se correlacionan 
con los resultados clínicos. 
Están disponibles las pruebas estandarizadas para los antifúngicos de 
equinocandina y los compuestos basados en anfotericina B. Las pruebas 
de susceptibilidad para los mohos también se han desarrollado, especial-
mente para las especies de Aspergillus. Se requiere una terminología dife-
rente de las MIC cuando se evalúan las equinocandinas contra los mohos 
debido a que la carga fúngica no se puede medir fácilmente, dado que las 
hifas se dividirán en números impredecibles de hongos discretos cuando 
se encuentren bajo presión antifúngica. Además, las equinocandinas a 
menudo no inhiben por completo el crecimiento del moho, sino que cau-
san daños reflejados por cambios morfológicos en las hifas. Por tanto, la 
concentración efectiva mínima (MEC) para las equinocandinas es la concen-
tración de fármaco más baja a la que se observan hifas cortas, gruesas y 
altamente ramificadas en el examen microscópico.
Virus
En	los	ensayos	fenotípicos	del	HIV,	el	RNA	del	HIV	del	paciente	se	extrae	
del plasma y los genes para los objetivos de los fármacos antirretrovirales 
como la transcriptasa inversa y la proteasa se amplifican. Los genes se 
insertan	a	continuación	en	un	vector	de	HIV	estándar	que	carece	de	se-
cuencias genéticas análogas para producir un virus recombinante, que se 
coincuba con un fármaco de interés en un ensayo de viabilidad de células 
de mamíferos (Hanna y D’Aquila, 2001; Petropoulos et al. 2000). El creci-
miento se compara con un virus testigo natural estandarizado.
Las pruebas genotípicas son ahora una parte estándar de la atención 
del	HIV	en	muchas	partes	del	mundo.	Las	pruebas	más	simples	miden	la	
presencia de mutaciones asociadas con la pérdida de susceptibilidad a un 
medicamento, es decir, que el organismo es “resistente” al medicamento 
y este no debe usarse para tratar a ese paciente.
Parásitos
Las pruebas de susceptibilidad para los parásitos, especialmente los que 
causan la malaria, se han realizado en el laboratorio. Las pruebas son si-
milares a las del caldo para bacterias, hongos y virus. Las especies de Plas-
modium en la sangre del paciente se cultivan ex vivo en presencia de 
diferentes disoluciones de fármaco antimalaria. Se usa una curva sigmoi-
de Emáx para el efecto versus la concentración del fármaco para identificar 
IC50 y Emáx. Estas pruebas de sensibilidad son generalmente pruebas de 
campo en sitios centinela que se usan para determinar si hay resistencia 
a los medicamentos en un área en particular. En general, las pruebas de 
susceptibilidad para infecciones parasitarias no están estandarizadas. Es-
tas pruebas se usan principalmente en el entorno de investigación y no 
para la individualización de la terapia.
base para la selección de la dosis y el horario 
de la dosificación
Aunque las pruebas de sensibilidad en el laboratorio son fundamentales 
para la toma de decisiones, no predice por completo la respuesta del pa-
ciente. En las pruebas de susceptibilidad, la concentración del fármaco 
es constante; por el contrario, en pacientes, la concentración del fármaco es 
dinámica y cambia constantemente. Los antibióticos se prescriben a un 
cierto horario (p. ej., tres veces al día) de modo que haya una periodicidad 
en las fluctuaciones del fármaco en el sitio de la infección, y el microbio se 
expone a una forma particular de la curva de concentración-tiempo. Harry 
Eagle realizó estudios sobre la penicilina y descubrió que la forma del perfil 
de concentración-tiempoera un determinante importante de la eficacia del 
antibiótico. Esta importante observación fue olvidada hasta que William 
Craig y sus colegas la redescubrieron y realizaron estudios sistemáticos 
sobre varias clases de antibióticos, iniciando la era de la PK/PD antimicro-
biana (Ambrose et al., 2007; Craig, 2007). Estos hallazgos ahora se han 
extendido a la terapia de combinación y a los microbios que requieren lar-
gas duraciones de tratamiento, como Mycobacterium tuberculosis	y	HIV.
Hay tres preceptos a seguir en la terapia antimicrobiana:
En primer lugar, aplique el conocimiento de la susceptibilidad (ya sea 
MIC o IC90) del organismo al agente antimicrobiano y la exposición del 
fármaco índice a MIC.
Como ejemplo, la MIC de pirazinamida es un determinante importan-
te de la respuesta de M. tuberculosis y de las medidas microbianas de cu-
ración (Chigutsa et al., 2015). De hecho, la respuesta microbiana está 
impulsada por la relación de AUC a MIC. De manera similar, en el trata-
miento de la candidemia, la tasa de respuesta está determinada por la 
relación dosis/MIC (Rodríquez-Tudela et al., 2007). Esto no es una sorpre-
sa porque el IC50 se desplaza hacia la derecha con una disminución en la 
susceptibilidad (figura 52-3A).
En segundo lugar, use la dosis óptima del antibiótico para el paciente, es 
decir, la dosis que logre exposiciones IC80 a IC90 en el sitio de la infección. 
La dosis en sí misma es una medida pobre de la exposición al medica-
mento. Por el contrario, la concentración real del fármaco lograda en el 
sitio de la infección es la medida importante. La forma de la relación en-
tre la concentración de antibióticos no proteicos (exposición) frente a la 
muerte microbiana es la curva sigmoide inhibitoria Emáx de la figura 52-1. 
La muerte máxima está realmente en una asíntota, por lo que las exposi-
ciones antimicrobianas no unidas a proteínas asociadas con 80-90% de 
Emáx se denominan concentraciones óptimas. A menudo, esta exposición 
puede identificarse fácilmente en modelos preclínicos y aplicarse directa-
mente a las poblaciones de pacientes, siempre que se tengan en cuenta 
las diferencias interespecies en la unión a proteínas y la variabilidad far-
macocinética.
En tercer lugar, use un programa de dosificación que maximice el efecto 
antimicrobiano; reconozca que la óptima eliminación microbiana por el 
antibiótico se puede lograr mejor maximizando ciertas formas de la curva 
de concentración-tiempo.
Como ejemplo, considere un antibiótico con un suero t1/2 de 3 h que 
se está usando para tratar una infección de la corriente sanguínea por un 
patógeno con una MIC de 0.5 mg/L; el antibiótico se administra con un 
intervalo de dosificación de 24 h (es decir, un horario de una vez al día). 
La figura 52-4A muestra la curva de concentración-tiempo del antibióti-
co, con las definiciones de CPmáx, AUC y la fracción del intervalo de dosi-
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Profilaxis Preventivo Empírico Definitivo Supresivo
Sin infección Infección Síntomas Aislamiento 
de patógenos
Resolución
Categorías de la terapia antimicrobiana
Etapas de progresión de la enfermedad
Figura 52-5 Línea de tiempo de progresión de la terapia antimicrobiana.
ficación para el cual la concentración del fármaco permanece por encima 
de la MIC (T>MIC), como se muestra. El AUC es una medida de la con-
centración total de fármaco y se calcula tomando una integral entre dos 
puntos de tiempo, 0-24 h (AUC0-24) en este caso.
Ahora, si se cambiara el programa de dosificación de la misma canti-
dad de antibiótico dividiéndolo en tres dosis iguales administradas a las 
0, 8 y 16 h, la forma de la curva de concentración-tiempo cambia a la que 
se muestra en la figura 52-4B. Debido a que se ha administrado la misma 
dosis acumulativa para el intervalo de dosificación de 24 h, el AUC0-24 
será similar ya sea que se administre una vez al día o tres veces al día. Pa-
ra el mismo patógeno, por tanto, el cambio en el programa de dosis no 
cambia el AUC0-24/MIC. Sin embargo, la CPmáx disminuirá en un tercio 
cuando la dosis total se divide en tercios y se administra con más frecuen-
cia (figura 52-4B). Por tanto, cuando una dosis se fracciona y se adminis-
tra con más frecuencia, la relación CPmáx/MIC disminuye. Por el contrario, 
el tiempo que la concentración del fármaco persiste por encima de MIC 
(T > MIC) aumentará con el horario de dosificación más frecuente, a pesar 
de la misma dosis acumulada que se administra. ¿Cuál de los tres índices 
(AUC/MIC, CPmáx/MIC, o T > MIC) es el más importante para el resultado 
que se evalúa (como muerte microbiana)? Un enfoque común para la res-
puesta es determinar cuál de estos patrones se aproxima mejor a una cur-
va sigmoide inhibitoria Emáx perfecta (basado en diversas evaluaciones 
estadísticas de las virtudes del ajuste) en la ecuación 52-1. 
Algunas clases de agentes antimicrobianos descontaminan mejor cuando la 
concentración persiste por encima de la MIC durante periodos más largos del 
intervalo de dosificación. De hecho, el aumento de la concentración del fár-
maco más allá de cuatro a seis veces la MIC no aumenta la muerte micro-
biana por tales antibióticos. Dos buenos ejemplos son los antibacterianos 
β-lactámicos (p. ej., penicilina) y el agente antifúngico 5-flourocitosina 
(Ambrose et al.,	 2007;	Andes	 y	Van	Ogtrop,	 2000).	Generalmente	 hay	
buenas explicaciones bioquímicas para este patrón; la implicación clínica, 
sin embargo, es que un fármaco optimizado por T > MIC debe dosificarse 
con mayor frecuencia o, si es posible, debe prolongarse su t1/2 mediante 
otros fármacos, de modo que las concentraciones del fármaco persistan 
por encima de MIC (o EC95) siempre que sea posible. Por tanto, la efecti-
vidad de la penicilina se mejora cuando se administra como una infusión 
continua. Algunos antibióticos, como la ceftriaxona (t1/2 = 8 h), tienen vi-
das medias largas, de modo que la dosificación infrecuente varias veces al 
día todavía optimiza la T > MIC. Por otro lado, los inhibidores de la pro-
teasa	del	HIV	a	menudo	se	“potencian”	con	ritonavir.	Este	“impulso”	inhi-
be el metabolismo de los inhibidores de la proteasa mediante los CYP 3A4 
y 2D6, prolongando así el tiempo por encima de EC95.
Por el contrario, la concentración máxima es lo que importa para otros agen-
tes antimicrobianos. La persistencia de la concentración por encima de la 
MIC tiene menos relevancia para estos medicamentos, lo que significa 
que se pueden dosificar más intermitentemente. Los aminoglucósidos 
son un excelente ejemplo de esta clase; son altamente efectivos cuando se 
administran una vez al día. Estos fármacos vinculados a CPmáx/MIC a me-
nudo se pueden administrar con menos frecuencia debido a su larga du-
ración de PAE, con una eficacia que continúa mucho después de que las 
concentraciones de antibióticos disminuyan por debajo de la MIC.
La rifampicina es un fármaco de este tipo (Gumbo et al., 2007a). La 
entrada de rifampicina en M. tuberculosis aumenta con el incremento de 
la concentración en el microambiente del bacilo, probablemente debido 
a un proceso de transporte saturable. Una vez dentro de la bacteria, el 
anillo macrocíclico del fármaco se une a la subunidad β de la RNA poli-
merasa dependiente de DNA (rpoB) para formar un complejo fárma-
co-enzima estable en 10 minutos, un proceso que no mejora con una 
incubación más prolongada del fármaco y la enzima y sólo se revierte 
lentamente. El PAE de la rifampicina es largo y depende de la concentra-
ción (Gumbo et al., 2007a).
Existe un tercer grupo de medicamentos para los cuales es la dosis acu-
mulativa lo que importa, y para los cuales el programa de dosificación 
diaria no tiene efecto sobre la eficacia. Por tanto, lo que más importa es 
la relación de la concentración total (AUC) a MIC y no el tiempo que la 
concentración persiste por encima de un cierto umbral. Los agentes anti-
bacterianos como la daptomicinaentran en esta clase (Louie et al., 2001). 
Estos agentes también tienen un buen PAE. El AUC/IC50 explica por qué 
el tenofovir y la emtricitabina (inhibidores de la transcriptasa inversa 
análogos de nucleósidos) se han combinado en una píldora, administrada 
una vez al día para el tratamiento del sida.
La forma de la curva de concentración-tiempo que optimiza la supresión de 
la resistencia a menudo es diferente a la que optimiza la destrucción microbia-
na. En muchos casos, la exposición al medicamento asociada con la su-
presión de la resistencia es mucho más alta que la de la muerte óptima. 
Idealmente, esta mayor exposición debe lograrse con cada dosis en los 
pacientes para un efecto óptimo, en lugar de EC80 como se discutió ante-
riormente. Sin embargo, esto a menudo se ve impedido por la toxicidad 
del fármaco en dosis más altas. Segundo, aunque la relación entre muer-
te y exposición se basa en el modelo inhibitorio sigmoide Emáx, el trabajo 
experimental con modelos preclínicos demostró que este modelo no se 
aplica a la supresión de la resistencia (Gumbo et al., 2007b; Tam et al., 
2007).
Para resumir:
•	 La	dosis	óptima	debe	diseñarse	para	lograr	una	alta	probabilidad	de	
exceder el índice PK/PD microbiano EC80, o un índice asociado con la 
supresión de la resistencia, dada la variabilidad farmacocinética de 
la población y la distribución de la MIC de los aislados microbianos 
clínicos.
•	 El	programa	de	dosificación	se	elige	en	dependencia	de	si	la	eficacia	
está determinada por AUC/MIC (o AUC/EC95), CPmáx/MIC o T > MIC. 
La duración de la terapia se elige según la mejor evidencia disponible.
tipos y objetivos de la terapia antimicrobiana
Una forma útil de organizar los tipos y objetivos de la terapia antimicro-
biana es considerar, en el horario de progresión de la enfermedad, dónde 
se inicia la terapia (figura 52-5); la terapia puede ser profiláctica, preven-
tiva, empírica, definitiva o supresiva.
Terapia profiláctica
La profilaxis implica tratar a pacientes que aún no están infectados o que 
aún no han desarrollado una enfermedad. El objetivo de la profilaxis es 
prevenir la infección en algunos pacientes o prevenir el desarrollo de una 
enfermedad potencialmente peligrosa en aquellos que ya tienen eviden-
cia de infección. El principio cardinal detrás de la profilaxis es la terapia diri-
gida.
Un importante avance reciente ha sido la comprensión de las funcio-
nes del microbioma humano en la salud. El bioma es una defensa crucial 
contra infecciones peligrosas y es importante en la absorción de vacunas. 
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Tan extensa es la supuesta función preventiva del microbioma que la lista 
de condiciones cuando se interrumpe es larga, pero incluye afecciones 
comunes como alergias, autismo, cáncer, colitis asociada a antibióticos, 
diabetes y obesidad. Por tanto, en la profilaxis de rutina es necesario pre-
servar el bioma nativo tanto como sea posible. De este modo, considere 
lo siguiente:
•	 Considere	los	antibióticos	de	espectro	estrecho	dirigidos	a	los	organis-
mos infecciosos más importantes (sitio quirúrgico potencial) y que no 
se dirijan a todas las bacterias posibles.
•	 Limite	la	duración	de	la	profilaxis	para	que	sea	tan	corta	como	el	tiem-
po en que se espera la contaminación máxima (p. ej., durante las inci-
siones y el procedimiento quirúrgico) y no se prolongue más allá de 
este tiempo. 
•	 Aplique	el	razonamiento	PK/PD,	como	se	describió	anteriormente.
Profilaxis en pacientes inmunodeprimidos
La profilaxis se usa en pacientes inmunodeprimidos, como los que tie-
nen	HIV-sida	o	después	del	trasplante	y	con	medicamentos	antirrecha-
zo. La eficacia de la profilaxis en estos pacientes se apoya en evidencia 
de gran calidad (Centers for Disease Control and Prevention et al., 2000, 
DHHS Panel, 2015). En estos grupos de pacientes, se administra una te-
rapia antiparasitaria, antibacteriana, antiviral y antifúngica específica 
basada en el patrón bien definido de los patógenos que son las principa-
les causas de morbilidad durante la inmunodepresión. Un análisis de 
riesgo-beneficio determina la elección y la duración de la profilaxis. La 
profilaxis de infecciones oportunistas en pacientes con sida se inicia 
cuando el recuento de CD4 cae por debajo de 200 células/mm3, y se in-
terrumpe cuando el recuento de CD4 sube por encima de 200 células/
mm3. En pacientes postrasplante, la profilaxis depende del tiempo 
transcurrido desde el procedimiento de trasplante, lo cual está relacio-
nado con la intensidad del uso y el tipo de terapia inmunodepresora. La 
profilaxis debe suspenderse en pacientes que se desempeñan bien en 
ciertos puntos de referencia, como 1 año después del trasplante. Las in-
fecciones para las que se administra profilaxis incluyen Pneumocystis ji-
roveci, Mycobacterium avium-intracellulare, Toxoplasma gondii, especies de 
Candida, especies de Aspergillus, Citomegalovirus y otras Herpesviridae. 
En general, la dosis profiláctica es menor que cuando se usa el mismo 
medicamento para el tratamiento de urgencia. 
Quimioprofilaxis para procedimientos quirúrgicos
La infección de la herida se produce cuando hay un número crítico de bac-
terias en la herida en el momento del cierre, y la quimioprofilaxis puede 
usarse para prevenir las infecciones de la herida después de los procedi-
mientos quirúrgicos. Los agentes antimicrobianos dirigidos contra los mi-
croorganismos invasores pueden reducir el número de bacterias viables 
por debajo del nivel crítico y así prevenir la infección. Debido a que el S. 
aureus es consecuentemente el organismo más común que causa infeccio-
nes del sitio quirúrgico, se han desarrollado programas para descolonizar 
al paciente de este organismo antes de la cirugía cardiaca y ortopédica. 
Los enfoques para disminuir las infecciones del sitio quirúrgico implican 
la pesquisa, mediante el cultivo de las fosas nasales del paciente y otros 
sitios de colonización antes de la cirugía y descolonizando cualquier S. au-
reus con mupirocina intranasal dos veces al día y baños de gluconato de 
clorhexidina diariamente hasta 5 días antes de la cirugía, seguido de los 
antibióticos sistémicos perioperatorios usuales (Schweizer et al., 2015).
El antibiótico sistémico utilizado se elige en función del patógeno que 
con mayor probabilidad contaminará la incisión, que a su vez depende del 
sitio donde se esté realizando el procedimiento (Bratzler et al., 2013). Los 
patógenos más comunes que infectan los sitios de incisión después de una 
cirugía limpia son los estafilococos, específicamente el S. aureus y los esta-
filococos coagulasas negativos. En la cirugía contaminada limpia sobre el 
abdomen y la pelvis, los mismos organismos siguen siendo importantes, 
pero las especies de Enterococcus y los bastoncillos Gram negativos tam-
bién son comunes. La dosis antimicrobiana perioperatoria se debe admi-
nistrar por vía intravenosa dentro de los 60 minutos previos a la incisión 
quirúrgica, de modo que las concentraciones estén por encima de la MIC 
del organismo en el momento de la incisión. La frecuencia de redosifica-
ción durante el procedimiento se basa en la vida media del medicamento 
para tener concentraciones antibióticas adecuadas por encima de la MIC 
hasta el cierre de la incisión quirúrgica. Esto es especialmente importante 
para aquellos antibióticos β-lactámicos que tienen semividas cortas; éstos 
se deben volver a dosificar a intervalos de dos veces la vida media. Se re-
comienda que la duración de la profilaxis sea más corta que 24 horas des-
pués de la operación y en muchos casos sea sólo una dosis única.
Los tipos de procedimientos quirúrgicos para los que se requiere profi-
laxis sistémica con antibióticos se han ampliado recientemente (tabla 52-
1) (Bratzler et al., 2013). Las pautas, basadas en el consenso de los líderes 
de opinión, también sugieren que los mismos principios para adultos se 
apliquen a los niños. Sinembargo, tenga en cuenta que la farmacocinética 
de los antibióticos puede diferir en los niños.
Profilaxis en pacientes con riesgo de endocarditis infecciosa
Los pacientes con mayor riesgo de endocarditis infecciosa para los que se 
recomienda la profilaxis se dividen en cuatro grupos (Wilson et al., 2007):
•	 Aquellos	con	un	material	protésico	utilizado	para	reparar	o	reemplazar	
la válvula cardiaca.
•	 Pacientes	que	han	tenido	endocarditis	infecciosa	previa.
•	 Pacientes	 con	 cardiopatía	 congénita,	 como	 cardiopatía	 cianótica	 no	
reparada, o dentro de los 6 meses posteriores a la reparación de la 
enfermedad cardiaca con material protésico, o aquellos con defectos 
residuales adyacentes al material protésico.
•	 Pacientes	con	trasplante	poscardiaco	con	defectos	de	la	válvula	car-
diaca.
La quimioprofilaxis es razonable cuando estos pacientes se someten a 
procedimientos dentales si se manipula el tejido gingival o la región pe-
riapical de los dientes o la perforación de la mucosa oral, pero no para 
otros procedimientos dentales. La terapia recomendada es una dosis úni-
ca de amoxicilina oral de 30 minutos a 1 hora antes del procedimiento; 
ampicilina intravenosa o ceftriaxona en aquellos que no pueden tomar 
medicamentos orales; o macrólido o clindamicina para pacientes alérgi-
cos a los agentes β-lactámicos. La terapia puede administrarse no más de 
2 horas después del procedimiento para los pacientes que no recibieron 
la profilaxis antes del procedimiento (Wilson et al., 2007).
Profilaxis para procedimientos en tejidos infectados
La profilaxis también es razonable para los procedimientos que involu-
crarán la piel y los tejidos blandos infectados, así como las vías respirato-
rias infectadas, pero no en los procedimientos de rutina genitourinarios 
y del tracto GI. Si se conoce el organismo causante de la infección, enton-
ces el antibiótico profiláctico para pacientes sometidos a estos procedi-
mientos debe adaptarse a ese organismo.
La profilaxis posterior a la exposición
La profilaxis posterior a la exposición se puede usar para proteger a las per-
sonas sanas de la adquisición o invasión de microorganismos específicos a 
los que están expuestos. Los ejemplos exitosos de esta práctica incluyen 
administración de rifampicina para prevenir la meningitis meningocócica 
en personas que están en contacto cercano con un caso, prevención de go-
norrea o sífilis después del contacto con una persona infectada, y macróli-
dos después del contacto con casos confirmados de tos ferina.
Para	el	HIV,	actualmente	existen	pruebas	claras	de	que	la	terapia	antirre-
troviral es parte de la profilaxis en cuatro situaciones: 1) terapia antirretro-
viral inmediata para la pareja en una pareja serodiscordante; 2) profilaxis 
previa a la exposición para todos los grupos de población en riesgo sus-
tancial	de	infección	por	HIV;	3)	prevención	de	la	transmisión	de	madre	a	
hijo, y 4) profilaxis posterior a la exposición, que es después de la exposi-
ción	accidental	al	HIV	en	fluidos	corporales.	Se	recomienda	administrar	
por lo menos tres medicamentos durante al menos 28 días.
Se recomienda el inhibidor de la neuraminidasa oseltamivir para la pre-
vención de la influenza A y B en adultos sanos y niños con contacto cer-
cano de casos confirmados en el laboratorio (Hayden y Pavia, 2006). 
Finalmente, la transmisión de la sífilis de madre a hijo es también un im-
portante problema de salud pública para el cual se han ideado regímenes 
quimioterapéuticos específicos, según la localidad. La terapia profiláctica 
para la sífilis durante el embarazo es efectiva para reducir la muerte neo-
natal y las malformaciones neurológicas, auditivas y óseas infantiles.
Terapia preventiva
La terapia preventiva se usa como un sustituto de la profilaxis universal y 
como terapia temprana dirigida a pacientes de alto riesgo que ya tienen 
una prueba de laboratorio o de otro tipo, lo cual indica que un paciente 
asintomático está infectado. El principio es que la administración de la 
terapia antes del desarrollo de los síntomas hace que desaparezca la en-
fermedad inminente, y la terapia es por una duración breve y definida. 
Esto	se	ha	aplicado	en	la	clínica	a	la	terapia	para	CMV	después	de	tras-
plantes de células madre hematopoyéticas y después de un trasplante de 
órgano sólido (Gerna et al., 2008). Cuando se dispone de pruebas de me-
jora rápida (p. ej., basadas en la PCR), la estrategia preventiva ahora es 
más	preferible	que	la	profilaxis	universal	para	CMV.
Terapia empírica en el paciente sintomático
¿Debe un paciente sintomático ser tratado de inmediato? La acción refleja 
para asociar la fiebre con infecciones tratables y prescribir una terapia antimi-
crobiana sin más evaluación es irracional y potencialmente peligrosa.
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TABLA 52-1 ■ Antimicrobianos profilácticos para cirugía
Región AnATómiCA TiPo de PRoCedimienTo AnTiBióTiCos ReComendAdos
Cabeza y cuello Neurocirugía: craneotomía y desviación del líquido 
cefalorraquídeo
Cefazolina
Limpie la cirugía de cáncer contaminada Cefazolina + metronidazol
Cefuroxima + metronidazol
Ampicilina-sulbactam
Torácica/cardiaca Bypass de la arteria coronaria, inserción del dispositivo 
cardiaco
Cefazolima, cefuroxima
Lobectomía, neumonectomía, resección pulmonar, 
toracotomía
Cefazolina, ampicilina-sulbactam
Trasplante de corazón y pulmón Cefazolina
Abdomen
 Gastroduodenal Procedimientos que ingresan al lumen GI o sin entrada GI, 
pero con pacientes de alto riesgo
Cefazolina
 Tracto biliar Procedimiento abierto Cefazolina, ampicilina-sulbactam, cefoxitina, ceftria-
xona, cefotetán
 Laparoscopia Procedimientos de alto riesgo Cefazolina, ampicilina-sulbactam, cefoxitina, ceftria-
xona, cefotetán
 Apéndice Apendicectomía por apendicitis Cefazolina+metronidazol, cefoxitina, cefotetán
 Hernia Reparación de hernia Cefazolina
 Colorrectal Todos Cefazolina+metronidazol, ampicilina-sulbactam, cefoxi-
tina, ceftriaxona, cefotetán, ceftriaxona+metronidazol 
ertapenem
 Páncreas Trasplante de páncreas y de páncreas-riñón Cefazolina+fluconazol
Pelvis/ginecológica
 Útero Histerectomía Cefazolina, ampicilina-sulbactam, cefoxitina, cefotetán
Sección de cesárea Cefazolina
 Urológica Instrumentación del tracto inferior con factores de riesgo 
para la infección
Fluoroquinolona, trimetoprim-sulfametoxazol
Limpio: con o sin entrada en el tracto urinario Cefazolina
Implicando prótesis implantadas Cefazolina + aminoglucósido, cefazolina, 
ampicilina-sulbactam
Limpio contaminado Cefazolina + metronidazol, cefoxitina 
Ortopédica Procedimientos espinales, reparación de fracturas de 
cadera, reemplazo de articulaciones
Cefalozina
La primera consideración al seleccionar un antimicrobiano es determi-
nar si el medicamento está indicado. El diagnóstico puede enmascararse 
si se inicia la terapia y no se obtienen los cultivos apropiados. Los agentes 
antimicrobianos son potencialmente tóxicos y pueden promover la selec-
ción de microorganismos resistentes. Para algunas enfermedades, el ries-
go de esperar unos pocos días es bajo, y estos pacientes pueden esperar 
pruebas microbiológicas de infección sin tratamiento empírico. Si los 
riesgos de la espera son altos, basado en el estado inmunitario del pacien-
te u otros factores de riesgo conocidos, entonces el inicio de una terapia 
antimicrobiana empírica óptima debe basarse en la presentación y la ex-
periencia clínicas. Además, las técnicas de laboratorio simples y rápidas 
están disponibles para el examen de los tejidos infectados.
El método más valioso y comprobado para la identificación inmediata 
de bacterias es el examen de la secreción infectada o del fluido corporal 
con tinción de Gram. En áreas de malaria endémica, o en viajeros que 
regresan de dicha área, un simple frotis de gota gruesa y fina puede sig-
nificar la diferencia entre la supervivencia de un paciente con la terapia 
apropiada o lamuerte mientras se usa la terapia incorrecta para una pre-
sunta infección bacteriana. Por otro lado, los pacientes neutropénicos 
con fiebre tienen un alto riesgo de mortalidad y, en estado febril, se pre-
sume que tienen una infección bacteriana o fúngica. Por tanto, se su-
minstra una combinación de amplio espectro de agentes antibacterianos 
y antifúngicos que hacen frente a infecciones comunes encontradas en 
pacientes granulocitopénicos. El rendimiento de los cultivos sigue siendo 
obligatorio con miras a modificar la terapia antimicrobiana con los resul-
tados de cultivo.
Terapia definitiva con patógeno conocido
Una vez que se ha identificado un patógeno y se dispone de los resultados 
de susceptibilidad, la terapia se debe simplificar a un antibiótico objetivo 
específico. Se prefiere la monoterapia para disminuir el riesgo de toxicidad 
antimicrobiana y la selección de patógenos resistentes a los antimicrobia-
nos. Las dosis antimicrobianas adecuadas y los horarios de dosificación 
son cruciales para maximizar la eficacia y minimizar la toxicidad. Ade-
más, la duración de la terapia debe ser tan breve como sea necesario. Las 
terapias innecesariamente prolongadas conducen a la aparición de la re-
sistencia.
La terapia de combinación es una excepción, en lugar de una regla. Una 
vez que se ha aislado un patógeno, no debería haber ninguna razón para 
usar antibióticos múltiples, excepto cuando la evidencia sugiere termi-
nantemente lo contrario. El uso de dos agentes antimicrobianos cuando 
uno es suficiente conduce a una mayor toxicidad y a un daño innecesario 
a la flora fúngica y bacteriana protectora del paciente. Hay circunstancias 
especiales donde la evidencia favorece la terapia combinada: 
•	 Prevención	de	la	resistencia	a	la	monoterapia.
•	 Aceleración	de	la	rapidez	de	la	muerte	microbiana.
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•	 Potenciación	de	la	eficacia	terapéutica	mediante	el	uso	de	interaccio-
nes sinérgicas o la mejora de la muerte por un fármaco en función de 
una mutación generada por la resistencia a otro fármaco.
•	 Reducción	de	la	toxicidad	(p.	ej.,	cuando	se	puede	lograr	una	eficacia	
suficiente de un agente antibacteriano solo a dosis que son tóxicas 
para el paciente y se administra conjuntamente un segundo fármaco 
para permitir la reducción de la dosis del primer fármaco).
Las situaciones clínicas para las que se recomienda la terapia combina-
da incluyen la terapia antirretroviral para el sida; terapia antiviral para la 
hepatitis B y C; el tratamiento de la tuberculosis, M. avium-intracellulare y 
lepra; combinaciones de dosis fijas de medicamentos antimaláricos; el 
tratamiento de Cryptococcus neoformans con flucitosina y anfotericina B; 
durante la terapia empírica para pacientes con neutropenia febril, y para 
el sida avanzado con fiebre. La combinación de una sulfonamida y un 
inhibidor de DHFR, como el trimetoprim, es sinérgica debido a la inhibi-
ción de los pasos secuenciales en la síntesis microbiana de folato; una 
combinación fija de sulfametoxazol y trimetoprim es activa contra orga-
nismos que pueden ser resistentes sólo a sulfonamidas.
Terapia supresora postratamiento
En algunos pacientes, la infección es controlada pero no completamente 
erradicada por la ronda inicial de tratamiento antimicrobiano, y el defec-
to inmunológico o anatómico que condujo a la infección original aún está 
presente. En tales pacientes, la terapia se continúa a una dosis más baja. 
Esto es común en pacientes con sida y pacientes postrasplante. El objeti-
vo se asemeja más a una profilaxis secundaria. Sin embargo, los riesgos 
de toxicidad por la larga duración de la terapia siguen siendo reales. En 
este grupo de pacientes, la terapia supresora se interrumpe eventualmen-
te si mejora el sistema inmune del paciente.
mecanismos de resistencia a agentes antimicrobianos
Los agentes antimicrobianos se vieron como curas milagrosas cuando se in-
trodujeron por primera vez en la práctica clínica. Sin embargo, como se hizo 
evidente poco después del descubrimiento de la penicilina, la resistencia 
se desarrolla y atenúa el brillo del milagro. Este significativo desarrollo 
siempre está presente con cada nuevo agente antimicrobiano y amenaza 
con el final de la era antimicrobiana. Hoy en día, todas las clases princi-
pales de antibióticos se asocian con la aparición de una resistencia signi-
ficativa. Dos factores principales se asocian con la aparición de la resistencia a 
los antibióticos: la evolución y las prácticas clínicas/ambientales. Cuando una 
especie microbiana está sujeta a una amenaza existencial, química o de 
otro tipo, esa presión seleccionará mutaciones aleatorias en el genoma de la 
especie que permitan la supervivencia. Los patógenos evolucionarán pa-
ra desarrollar resistencia a la guerra química a la que los sometemos. Esta 
evolución es ampliamente asistida por las malas prácticas terapéuticas de 
los trabajadores de la salud y el uso indiscriminado de antibióticos en la 
agricultura y la cría de animales.
La resistencia a los antimicrobianos puede desarrollarse en uno o más 
pasos en los procesos por los cuales un medicamento alcanza y se com-
bina con su objetivo. Por tanto, el desarrollo de la resistencia puede de-
berse a:
•	 Entrada	reducida	del	antibiótico	en	el	patógeno.
•	 Aumento	de	la	expulsión	de	antibióticos	por	bombas	de	eflujo.
•	 Liberación	de	enzimas	microbianas	que	alteran	o	destruyen	el	antibió-
tico.
•	 Alteración	de	las	proteínas	blanco.
•	 Desarrollo	de	vías	alternativas	a	las	inhibidas	por	el	antibiótico.
Los mecanismos mediante los cuales se desarrolla dicha resistencia 
pueden incluir la adquisición de elementos genéticos que codifican el 
mecanismo resistente, mutaciones que se desarrollan bajo presión anti-
biótica o inducción constitutiva.
Resistencia debido a la entrada reducida 
de fármacos en el patógeno
La membrana externa de las bacterias Gram negativas es una barrera se-
mipermeable que excluye la entrada de moléculas polares grandes en la 
célula. Pequeñas moléculas polares, incluidos muchos antibióticos, ingre-
san a la célula a través de canales de proteínas llamados porinas. La au-
sencia de la mutación o la pérdida de un canal de porina favorecido 
pueden ralentizar la velocidad de entrada del fármaco en una célula o 
evitar la entrada por completo, reduciendo efectivamente la concentra-
ción del fármaco en el sitio objetivo. Si el objetivo es intracelular y el fár-
maco requiere un transporte activo a través de la membrana celular, una 
mutación o cambio fenotípico que ralentiza o anula este mecanismo de 
transporte puede conferir resistencia. Por ejemplo, el Trypanosoma brucei 
se trata con suramina y pentamidina durante las primeras etapas, pero se 
utilizan el melarsoprol y la eflornitina cuando existe una enfermedad del 
CNS (enfermedad del sueño). El melarsoprol es absorbido activamente 
por el transportador de tripanosoma P2. Cuando el parásito carece del 
transportador P2 o tiene una forma mutante, la resistencia al melarsoprol 
y la resistencia cruzada a la pentamidina se producen debido a la reduc-
ción de la absorción del fármaco (Ouellette, 2001).
Resistencia debido al eflujo de fármacos
Los microorganismos pueden sobreexpresar bombas de eflujo y luego 
expulsar a los antibióticos, a los cuales los microbios serían susceptibles. 
Existen cinco sistemas principales de bombas de eflujo que son relevan-
tes para los agentes antimicrobianos:
•	 El	extrusor	multifármaco	y	toxina.
•	 Los	principales	transportadores	facilitadores	de	la	superfamilia.	
•	 El	pequeño	sistema	de	resistencia	a	múltiples	fármacos.
•	 Los	exportadores	de	la	división	de	modulación	de	resistencia.
•	 Transportadores	ABC.
Las bombas de eflujo son un mecanismo prominente de resistencia 
para parásitos, bacterias y hongos. Una de las consecuencias trágicas de 
la aparición de la resistencia ha sido el desarrollo de la resistencia a los 
medicamentos por el Plasmodiumfalciparum. La resistencia a la mayoría 
de los medicamentos antimaláricos, específicamente la cloroquina, la 
quinina, la mefloquina, la halofantrina, la lumefantrina y la combinación 
arteméter-lumefantrina está mediada por un transportador ABC codifi-
cado por el gen 1 (Pfmdr1) de resistencia a múltiples fármacos P. falcipa-
rum (Happi et al., 2009). Las mutaciones puntuales en el gen Pfmdr1 
conducen a la resistencia a los medicamentos y al fracaso de la quimiote-
rapia.
El flujo de salida del medicamento a veces funciona en conjunto con la 
resistencia cromosómica, como se ve en el Streptococcus pneumoniae y la 
M. tuberculosis. En estas situaciones, la inducción de las bombas de eflujo 
se produce temprano, lo que aumenta la MIC sólo modestamente. Sin 
embargo, este aumento de la MIC puede ser suficiente para permitir una 
mayor replicación microbiana, una continuación de la mutación y el de-
sarrollo de la resistencia a través de mutaciones cromosómicas más fuer-
tes (Gumbo et al., 2007b; Jumbe et al., 2006; Schmalstieg et al., 2012).
Resistencia debido a la destrucción de antibióticos
La inactivación de fármacos es un mecanismo común de resistencia a los 
medicamentos. La resistencia bacteriana a los aminoglucósidos y a los an-
tibióticos β-lactámicos generalmente se debe a la producción de una en-
zima modificadora de aminoglucósidos o β-lactamasa.
Resistencia debido a la estructura blanco alterada
Una consecuencia común de las mutaciones únicas o múltiples es el cam-
bio en la composición de aminoácidos y la conformación de la proteína 
blanco de un antimicrobiano. Este cambio puede conducir a una menor 
afinidad del fármaco por su blanco o a un profármaco de la enzima que 
activa el profármaco. Dichas alteraciones pueden deberse a la mutación 
del blanco natural (p. ej., resistencia a las fluoroquinolonas), modifica-
ción del blanco (p. ej., protección de tipo ribosómico a macrólidos y tetra-
ciclinas) o adquisición de una forma resistente del blanco nativo susceptible 
(p. ej., resistencia a la meticilina estafilocócica causada por la producción 
de una proteína de unión a la penicilina de baja afinidad) (Hooper, 2002; 
Lim	y	Strynadka,	2002;	Nakajima,	1999).	En	la	resistencia	al	HIV,	se	en-
cuentran mutaciones asociadas con una afinidad reducida por los inhibi-
dores de la proteasa, los inhibidores de la integrasa, los inhibidores de la 
fusión y los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (Ni-
jhuis et al., 2009). Del mismo modo, los benzimidazoles se usan contra 
innumerables helmintos y protozoos y funcionan uniéndose a la tubulina 
del parásito; las mutaciones puntuales en el gen de la β-tubulina condu-
cen a la modificación de la resistencia a los fármacos y la tubulina (Oue-
llette, 2001).
incorporación de medicamentos
Una situación poco común ocurre cuando un organismo no sólo se vuel-
ve resistente a un agente antimicrobiano, sino que posteriormente co-
mienza a necesitarlo para crecer. El enterococo, que desarrolla fácilmente 
resistencia a la vancomicina, puede, después de una exposición prolon-
gada al antibiótico, desarrollar cepas que requieran vancomicina. En 1955, 
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poco después de la introducción de la estreptomicina para la tuberculo-
sis, Hashimoto aisló un mutante dependiente de estreptomicina de M. 
tuberculosis; éste crece en presencia del antibiótico, se vuelve inactivo en 
ausencia de la estreptomicina.
Resistencia debido a la escisión mejorada 
de fármacos incorporados
Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de lo nucleósidos, 
como la zidovudina, son análogos de 2’-desoxirribonucleósidos que se 
convierten a su forma 5’-trifosfato y compiten con los nucleótidos natura-
les. Estos fármacos están incorporados en la cadena del DNA viral y cau-
san la terminación de la cadena. Cuando la resistencia emerge a través de 
mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa, se potencia la escisión 
fosforolítica del análogo de nucleósido terminador de cadena incorpora-
do (Arion et al., 1998).
Cuasiespecies heterorresistentes y virales
La heterorresistencia se produce cuando un subconjunto de la población 
microbiana total es resistente, a pesar de que la población total se consi-
dera susceptible a las pruebas (Falagas et al., 2008; Rinder, 2001). Se es-
pera que un subclón que tenga alteraciones en los genes asociados con la 
resistencia a los fármacos refleje las tasas de mutación normales (ocu-
rrencia en 1 de 106 a 105 colonias). En las bacterias se ha descrito una he-
terorresistencia, especialmente para la vancomicina en el S. aureus y el 
Enterococcus faecium; la colistina en el Acinetobacter baumannii-calcoaceti-
cus; la rifampicina, isoniazida y estreptomicina en la M. tuberculosis, y la 
penicilina en el S. pneumoniae (Falagas et al., 2008; Rinder, 2001). Se ha 
informado un aumento de las fallas terapéuticas y la mortalidad en pa-
cientes con estafilococos heterorresistentes y M. tuberculosis (Falagas et 
al., 2008; Hofmann-Thiel et al., 2009). En cuanto a los hongos, se ha des-
crito la heterorresistencia que conduce a la falla clínica para el fluconazol 
en el C. neoformans y la Candida albicans (Marr et al., 2001; Mondon et al., 
1999).
La replicación viral es más propensa a errores que la replicación en 
bacterias y hongos. La evolución viral bajo presión farmacológica e inmu-
ne ocurre con relativa facilidad, lo que comúnmente da como resultado 
variantes o cuasiespecies que pueden contener subpoblaciones resisten-
tes a los medicamentos. Esto a menudo no se denomina heterorresisten-
cia, pero el principio es el mismo: un virus puede considerarse susceptible 
a un medicamento porque las pruebas fenotípicas o genotípicas revelan 
“falta” de resistencia, aunque existe una subpoblación resistente justo 
por debajo del límite de detección de ensayo. Estas cuasiespecies minori-
tarias que son resistentes a los agentes antirretrovirales se han asociado 
con el fracaso de la terapia antirretroviral (Metzner et al., 2009).
base evolutiva de la aparición de la resistencia
desarrollo de la resistencia a través 
de la selección de mutaciones
Las mutaciones son eventos aleatorios que confieren una ventaja de su-
pervivencia cuando el medicamento está presente. La mutación y la se-
lección de antibióticos de mutantes resistentes son la base molecular para 
la resistencia de muchas bacterias, virus y hongos. Las mutaciones pue-
den ocurrir en el gen que codifica lo siguiente: 
•	 La	proteína	blanco,	alterando	su	estructura	para	que	ya	no	se	una	al	
fármaco.
•	 Una	proteína	involucrada	en	el	transporte	de	fármacos.
•	 Una	proteína	importante	para	la	activación	o	inactivación	del	fármaco.
•	 En	un	gen	regulador	o	promotor	que	afecta	la	expresión	del	blanco,	
una proteína de transporte o una enzima inactivadora.
En algunos casos, una mutación en un solo paso da como resultado un 
alto grado de resistencia. En la M. tuberculosis katG, las mutaciones 
Ser315	causan	resistencia	a	la	isoniazida;	la	mutación	M814V	en	el	gen	
de	transcriptasa	inversa	del	HIVI-1	causa	resistencia	a	lamivudina,	y	las	
mutaciones Ser645 de C. albicans fks1 causan resistencia a las equino-
candinas.
En otras circunstancias, sin embargo, es la adquisición secuencial de 
mutaciones múltiples lo que conduce a una resistencia clínicamente sig-
nificativa. Por ejemplo, la combinación de pirimetamina (un inhibidor de 
DHFR) y sulfadoxina (un inhibidor de DHPS) bloquea la ruta biosintética 
del folato en P. falciparum. La resistencia clínicamente significativa ocurre 
sólo cuando hay una mutación puntual en el gen DHPS acompañada de 
al menos una doble mutación en el gen DHFR.
Fenotipos hipermutables
La continuidad genética se logra principalmente mediante las activida-
des de replicación y reparación de las DNA polimerasas y los sistemas de 
reparación posreplicativos. El desarrollo de un defecto en uno de estos 
mecanismos de reparación conducea un alto grado de mutaciones en 
muchos genes; tales aislados se denominan fenotipos mutadores (Mut) y 
pueden incluir mutaciones en genes que causan resistencia a antibióticos 
(Giraud et al., 2002). Esta selección de segundo orden de alelos hipermu-
tables (mutadores) basados en alteraciones en los genes de reparación del 
DNA ha sido implicada en la aparición de cepas resistentes a múltiples 
fármacos del genotipo Beijing de M. tuberculosis (Rad et al., 2003).
Resistencia por adquisición externa 
de elementos genéticos
Como se ha descrito, la resistencia a los fármacos puede adquirirse por 
mutación y selección, con el paso del rasgo verticalmente a las células hi-
jas, siempre que la mutación no sea letal, no altere apreciablemente la 
virulencia y no afecte a la replicación de la progenie. La resistencia a los 
medicamentos se adquiere con mayor frecuencia mediante la transferen-
cia horizontal de determinantes de resistencia de una célula donadora, a 
menudo de otra especie bacteriana, mediante transducción, transforma-
ción o conjugación. La resistencia adquirida por transferencia horizontal 
puede diseminarse rápida y ampliamente ya sea por diseminación clonal 
de la cepa resistente o por transferencias posteriores a otras cepas recep-
toras susceptibles. La transferencia horizontal de la resistencia ofrece va-
rias ventajas sobre la selección de la mutación. Se evita la mutación letal 
de un gen esencial; el nivel de resistencia a menudo es más alto que el 
producido por la mutación, lo que tiende a producir cambios en aumen-
to. El gen, que aún se puede transmitir verticalmente, puede movilizarse 
y amplificarse rápidamente en una población mediante la transferencia a 
células susceptibles, y el gen de resistencia puede eliminarse cuando ya 
no ofrece una ventaja selectiva.
Transferencia horizontal de genes 
Los elementos genéticos móviles facilitan enormemente la transferencia 
horizontal de genes de resistencia. Los elementos genéticos móviles in-
cluyen plásmidos y fagos transductores. También participan otros ele-
mentos móviles: elementos transponibles, integrones y casetes genéticos. Los 
elementos transponibles son de tres tipos generales: secuencias de inserción, 
transposones y fagos transponibles. Sólo las secuencias de inserción y los 
transposones son importantes para la resistencia. Existen numerosos mo-
dos de transferencia de resistencia horizontal:
•	 Las	secuencias de inserción son segmentos cortos de DNA que codifican 
funciones enzimáticas (p. ej., transposasa y resolvasa) para la recombi-
nación de sitio específico con secuencias de repetición invertidas en 
cualquier extremo. Pueden copiarse e insertarse en un cromosoma o 
un plásmido. Las secuencias de inserción no codifican resistencia, 
pero funcionan como sitios para la integración de otros elementos que 
codifican resistencia (p. ej., plásmidos o transposones).
•	 Los	transposones son secuencias de inserción, elementos móviles que 
se escinden e integran en el DNA genómico o plasmídico bacteriano 
(p. ej., de plásmido a plásmido, de plásmido a cromosoma, o de cro-
mosoma a plásmido). Básicamente, un gen de resistencia puede “ser 
transportado o arrastrado” con un elemento transferible desde el 
huésped hacia un receptor.
•	 Los	integrones no son formalmente móviles y no se copian a sí mismos, 
sino que codifican una integrasa y proporcionan un sitio específico en 
el que se integran los casetes genéticos móviles.
•	 Los	casetes genéticos codifican los determinantes de resistencia, que ge-
neralmente carecen de un promotor, con una secuencia de repetición 
corriente abajo. La integrasa reconoce esta secuencia de repetición y 
dirige la inserción del casete en una posición detrás de un promotor 
fuerte que está presente en el integrón. Los integrones pueden estar 
ubicados dentro de transposones o en plásmidos y, por tanto, pueden 
ser movibles o localizados en el cromosoma.
•	 La	transducción	es	la	adquisición de DNA bacteriano de un fago (un 
virus que se propaga en las bacterias) que ha incorporado el DNA de 
una bacteria huésped previa dentro de su capa de proteína externa. Si 
el DNA incluye un gen para la resistencia a los medicamentos, la célu-
la bacteriana recién infectada puede adquirir resistencia. La transduc-
ción es particularmente importante en la transferencia de resistencia a 
antibióticos entre cepas de S. aureus.
•	 La	 transformación es la captación e incorporación en el genoma del 
huésped por recombinación homóloga de DNA libre liberado en el 
ambiente por otras células bacterianas. La transformación es la base 
molecular de la resistencia a la penicilina en neumococos y Neisseria.
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Transferencia de resistencia en acción
Un ejemplo sorprendente de cómo los mecanismos de transferencia pro-
pagan resistencia es la descripción reciente del gen de resistencia a la 
colistina mediada por plásmidos (mcr-1), que confiere resistencia a uno 
de los antibióticos de último recurso para bacterias Gram negativas resis-
tentes a múltiples fármacos (Liu et al. al., 2016). La colistina se usa en la 
agricultura y la ganadería. Las cepas de Escherichia coli que portan este 
gen se encontraron en los cerdos, luego en la carne de cerdo y luego en 
los pacientes. El plásmido que portaba mcr-1 fue movilizado por conjuga-
ción a E. coli a una frecuencia de 10–1 a 10–3 células por receptor y pudo 
diseminarse y mantenerse en otras varillas Gram negativas de significa-
ción clínica. Las bacterias resistentes se identificaron inicialmente en 
China, pero en cuestión de meses también se identificaron aislados en 
América del Norte, América del Sur, Europa, Asia Oriental y África y en 
otros organismos, como la Salmonella typhimurium. En la actualidad el 
gen se ha manifestado en la microbiota intestinal de individuos sanos, lo 
que sugiere la integración en el intestino humano y la capacidad de pro-
pagarse a organismos en el microbioma humano.
•	 La	conjugación es la transferencia de genes mediante el contacto direc-
to célula a célula a través de un pilus o puente sexual, que permite la 
transferencia de múltiples genes de resistencia en un solo evento. El 
material genético transferible consiste en dos conjuntos diferentes de 
genes codificados por plásmidos en el mismo plásmido o en plásmidos 
diferentes: uno que codifica la resistencia actual y otro que codifica 
genes necesarios para la conjugación bacteriana. La conjugación con 
el intercambio genético entre microorganismos patógenos y no pató-
genos probablemente se produce en el tracto GI. La eficiencia de la 
transferencia es baja; sin embargo, los antibióticos pueden ejercer una 
poderosa presión selectiva para permitir la aparición de la cepa resis-
tente. La transferencia genética por conjugación es común entre los 
bacilos Gram negativos, y la resistencia se confiere a una célula sus-
ceptible como un evento único. Los enterococos también contienen 
una amplia gama de plásmidos conjugativos de rango de huésped que 
están implicados en la transferencia y diseminación de genes de resis-
tencia entre organismos Gram positivos.
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