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Medicamentos antimicobacteriales Rifamicinas: Rifampicina, Rifapentina y Rifabutina Las Rifamicinas son antibióticos macrocíclicos. La rifampicina, la rifapentina y la rifabutina son antibióticos macrocíclicos importantes en el tratamiento de enfermedades micobacterianas Mecanismo de acción El mecanismo de acción de las rifamicinas está tipificado por la acción de la rifampicina contra M. tuberculosis. La rifampicina entra en los bacilos de forma dependiente de la concentración, alcanzando concentraciones estables en 15 minutos. La rifampicina se une a la subunidad β de la polimerasa (rpoB) de RNA dependiente de DNA para formar un complejo fármaco-enzima estable. La fijación del fármaco suprime la formación de cadenas en la síntesis de RNA. Actividad antibacterial La rifampicina inhibe el crecimiento de la mayoría de las bacterias grampositivas, así como de muchos otros microorganismos gramnegativos, tales como Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus indol positivo e indol negativo y Klebsiella. La rifampicina es muy activa contra el estafilococo áureo (Staphylococus aureus) y los estafilococos negativos a la coagulasa. El fármaco también es muy activo contra Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae. La rifampicina inhibe el crecimiento de las especies de Legionella en cultivo celular y en modelos animales. La rifampicina inhibe el crecimiento de muchos aislados clínicos de M. tuberculosis in vitro a concentraciones de 0.06-0.25 mg/L. La rifampicina también tiene efecto bactericida contra Mycobacterium leprae. Mycobacterium kansasii se inhibe con 0.25-1 mg/L. La mayoría de las cepas de Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium intracelular y Mycobacterium avium se suprimen con concentraciones de 4 mg/L. Mycobacterium abscessus inactiva la rifampicina vía ribosiltransferasa y monooxigenasa de ADP, haciendo la bacteria innatamente resistente a las rifamicinas. Las MIC de la rifapentina son similares a las de la rifampicina. La rifabutina inhibe el crecimiento de la mayor parte de los aislados de MAC en concentraciones que van desde 0.25 hasta 1 mg/L. La rifabutina también inhibe el crecimiento de muchas cepas de M. tuberculosis en concentraciones de 0.125 mg/L o menos e in vitro tiene mejores MIC que la rifampicina. Resistencia bacteriana La prevalencia de aislados resistentes a la rifampicina (1 de cada 107 a 108 bacilos) se debe a una alteración del blanco de este medicamento, rpoB, con resistencia en 86% de los casos debido a mutaciones en los codones 526 y 531 del gen rpoB. La monorresistencia a la rifamicina ocurre a tasas más altas cuando los pacientes de sida y tuberculosis multicavitaria son tratados bien con rifapentina o bien con rifabutina. En la actualidad se ha demostrado que la inducción y las mutaciones en las bombas de eflujo están asociadas con la resistencia a la rifamicina. ADME Después de la administración oral, las rifamicinas se absorben en grados variables ESTIMACIÓN DE PARÁMETROS ka (h–1) constante de absorción Eliminación sistémica (L/h) Vd (L) Rifampicina 1.15 19 53 Rifapentina 0.6 2.03 37.8 Rifabutina 0.2 61 231/1 050a Pirazinamida 3.56 3.4 29.2 Isoniazida 2.3 22.1 35.2 Etambutol 0.7 1.3b 6.0b Clofazimina 0.7 0.6/76.7 1470 Dapsona 1.04 1.83 69.6 Bedaquilina — 2.62 198/8 550a Etionamida 0.25 1.9b 3.2b Acido para-aminosalicilico 0.4 0.3b 0.9b Cicloserina 1.9 0.04b 0.5b a Volumen del compartimento central/volumen del compartimento periférico. b Expresado por kilogramo de peso corporal. Los alimentos disminuyen la CPmax de la rifampicina en un tercio; una comida rica en grasas aumenta el AUC de la rifapentina en un 50%. La comida no tiene efecto sobre la absorción de rifabutina. Por tanto, la rifampicina debe tomarse con el estómago vacío, mientras que la rifapentina se debe tomar con alimentos de ser posible. Las rifamicinas son metabolizadas por B-esterasas y colinesterasas microsomales. Una vía principal para la eliminación de rifabutina es CYP3A. Debido a la autoinducción, las tres rifamicinas reducen sus propios AUC con la administración repetida Parámetros farmacocinéticos de la rifampicina, rifabutina y rifapentina RIFABUTINA RIFAMPICINA RIFAPENTINA Union a proteinas (%) 71 85 97 97 Biodisponibilidad oral (%) 20 68 — tmax (h) 2.5-4.0 1.5-2.0 5.0-6.0 Cmax total (μg/mL) 0.2-0.6 8-20 8-30 Cmax (μg/mL) de medicamento libre 0.1 1.5 0.5 T1/2 (h) 32-67 2-5 14-18 Penetración intracelular/ extracelular 9 5 24-60 Autoinducción (disminución de AUC 40% 38% 20% Inducción de CYP3A Semana Pronunciado Moderado Sustrato de CYP3A Si No No . Tienen buena penetración en muchos tejidos, pero la concentración máxima y las AUC en el CNS y el fluido del pericardio alcanzan sólo 13-20% aproximadamente de los del plasma. Los medicamentos y metabolitos son excretados por la bilis y eliminados a través de las heces, y sólo un tercio o menos de los metabolitos son eliminados por la orina. La PK de la población de rifampicina se describe mejor usando un modelo de un solo compartimento con compartimento de absorción transitoria, utilizando los parámetros de PK de la tabla 60-2. De igual modo, la PK de la rifapentina también se describe mejor utilizando un modelo abierto de un compartimento con absorción y eliminación de primer orden. Los parámetros de la PK se resumen en la tabla 60-2. Sin embargo, por cada 1 kg de aumento de peso por encima de 50 kg, la eliminación sistémica aumenta en 0.05 L/h y Vd por 0.69 L. Por tanto, la CPmáx y AUC disminuyen al aumentar el peso del paciente por encima de 50 kg. Por el contrario, la PK de la rifabutina se describe mejor con un modelo abierto de dos compartimentos con absorción y eliminación de primer orden. La rifabutina tiene una disposición biexponencial. Sus concentraciones son sustancialmente más altas en el tejido que en el plasma debido a sus propiedades lipofílicas, que conducen a volúmenes de distribución aparentes muy altos (tabla 60-2). Como consecuencia, los valores de CPmáx para la rifabutina son más bajos de lo que pudiera predecirse en comparación con otras rifamicinas. El volumen del compartimento periférico disminuye en un 27% con la administración concomitante de azitromicina; el tabaquismo aumenta el volumen en un 39%. Farmacocinética-farmacodinámica microbiana La actividad del efecto bactericida y esterilizante de la rifampicina se optimiza mejor por AUC altos y una relación AUC/MIC alta. Sin embargo, la supresión de la resistencia y el efecto posantibiótico duradero de la rifampicina se optimizan mejor con una CPmáx/MIC alta. Por tanto, la duración del tiempo que la concentración de rifampicina persiste por encima del MIC tiene poca importancia. Esto significa que la t1/2 de la rifamicina es un problema menor en la optimización de la terapia, y si los pacientes pudieran tolerarlo, las dosis más altas conducirían a una mayor actividad bactericida mientras se suprime la resistencia. Ensayos clínicos recientes han confirmado una mejor disminución bacilar del esputo con dosis de rifampicina hasta 3.5 veces mayores que las utilizadas actualmente, lo que aumentaría tanto AUC/MIC como CPmáx/MIC de forma no lineal. Estas dosis de rifampicina más grandes están actualmente en ensayos de fase III. Usos terapéuticos La rifampicina para administración oral está disponible sola o como combinación de dosis fija con isoniazida (150 mg de isoniazida, 300 mg de rifampicina) o con isoniazida y pirazinamida (50 mg de isoniazida, 120 mg de rifampicina y 300 mg de pirazinamida). También hay disponibilidad de una forma parenteral de rifampicina. La dosis de rifampicina para el tratamiento de la TB en adultos es de 600 mg, administrada una vez al día, ya sea una hora antes o 2 horas después de una comida. Los niños deberían recibir 15 mg/kg (rango10-20 mg/kg), con la dosis máxima de 600 mg/d, administrada del mismo modo. La rifabutina se administra a 5 mg/kg/d y la rifapentina a 10 mg/kg una vez a la semana. La rifampicina también es útil para la profilaxis de la enfermedad meningocócica y la meningitis por H. influenzae. Para prevenir la en fermedad meningocócica, los adultos pueden tratarse con 600 mg dos veces al día durante 2 días o 600 mg una vez al día durante 4 días; los niños mayores de un mes deben recibir 10-15 mg/kg, hasta un máximo de 600 mg. Combinada con un antibiótico betalactámico o vancomicina, la rifampicina puede ser útil para el tratamiento en casos seleccionados de endocarditis por estafilococos u osteomielitis, especialmente las causadas por estafilococos “tolerantes” a la penicilina. La rifampicina también puede estar indicada para la erradicación del estado portador de estafilococo nasal en pacientes con forunculosis crónica. Para el tratamiento de la brucelosis, se puede combinar 900 mg de rifampicina al día con doxiciclina durante 6 semanas. Efectos secundarios Generalmente, la rifampicina es bien tolerada por los pacientes. Las dosis habituales dan como resultado que menos del 4% de los pacientes con TB desarrollan reacciones adversas significativas, siendo el salpullido (0.8%), la fiebre (0.5%) y las náuseas y vómitos (1.5%) las más comunes. En raras ocasiones, se han observado hepatitis y muertes debido a insuficiencia hepática en pacientes que recibieron otros agentes hepatotóxicos además de rifampicina o que tenían una enfermedad hepática previa. La enfermedad hepática crónica, el alcoholismo y la vejez parecen aumentar la incidencia de problemas hepáticos graves; ocasionalmente, ha sido necesario interrumpir la administración del medicamento debido a trastornos gastrointestinales. También se han observado varios síntomas inespecíficos relacionados con el sistema nervioso. Se pueden encontrar reacciones de hipersensibilidad. No se deben administrar dosis altas de rifampicina en programas de dosificación de menos de dos veces a la semana ya que esto está asociado con un síndrome parecido a la gripe de fiebre, escalofríos y mialgias en 20% de los pacientes así tratados. El síndrome también puede incluir eosinofilia, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda, trombocitopenia, anemia hemolítica y choque. También se ha documentado la presencia de proteinuria de cadena ligera con el uso de rifampicina. Durante la terapia ha ocurrido trombocitopenia, leucopenia transitoria y anemia. Debido a que la teratogenicidad potencial de la rifampicina es desconocida y a que se sabe que el medicamento atraviesa la placenta, es mejor evitar el uso de este agente durante el embarazo. La rifabutina es bien tolerada generalmente; las razones principales para la interrupción de la terapia incluyen erupción cutánea (4%), intolerancia gastrointestinal (3%) y neutropenia (2%). La neutropenia se observó en 25% de los pacientes con infección grave por HIV que recibieron rifabutina. En pacientes que reciben dosis de rifabutina mayores de 450 mg diariamente en combinación con claritromicina o fluconazol ha ocurrido uveítis y artralgias. Se debe aconsejar a los pacientes que deben suspender el medicamento si se observan síntomas visuales (dolor o visión borrosa). La rifabutina, al igual que la rifampicina, causa una decoloración anaranjada de la piel, orina, heces, saliva, lágrimas y lentes de contacto. En raras ocasiones, los pacientes tratados con rifabutina desarrollan trombocitopenia, un síndrome similar a la gripe, hemólisis, miositis, dolor en el pecho y hepatitis. Los únicos efectos secundarios incluyen polimialgia, pseudoartritis y uveítis anterior. Sobredosis de rifamicina La sobredosis de rifampicina es poco común. El síntoma más destacado es la decoloración anaranjada de la piel, los fluidos y las superficies de la mucosa, lo que lleva al término síndrome de hombre rojo. La sobredosis puede poner en peligro la vida. El tratamiento consiste en medidas de apoyo; no hay antídoto. Interacciones medicamentosas Debido a que la rifampicina induce de manera potente los CYP 1A2, 2C9, 2C19 y 3A4, su administración resulta en una t1/2 disminuida para una serie de compuestos que son metabolizados por estos CYP. La rifabutina es un inductor de CYP menos potente que la rifampicina; sin embargo, la rifabutina induce enzimas microsómicas hepáticas y disminuye la t1/2 de zidovudina, prednisona, digitoxina, quinidina, ketoconazol, propranolol, fenitoína, sulfonilureas y warfarina. Tiene menos efecto que la rifampicina en los niveles séricos de indinavir y nelfinavir. En comparación con la rifabutina y la rifampicina, los efectos inductores de CYP de la rifapentina son intermedios. Pirazinamida La pirazinamida es el análogo de pirazina sintética de la nicotinamida. La pirazinamida también se conoce como amida del ácido pirazinoico, pirazina carboxilamida y pirazinacarboxamida. La pirazinamida se sintetizó por primera vez en 1936 en los laboratorios Merck en Alemania, pero fue examinada por primera vez como agente anti-TB en 1952. Mecanismo de acción La pirazinamida se activa por condiciones ácidas. Se han propuesto varios mecanismos de acción. En un modelo, la pirazinamida se difunde pasivamente en las células micobacterianas, en las cuales la pirazinamidasa de M. tuberculosis (codificada por el gen pncA) desamina la pirazinamida a ácido pirazinoico (POA–, en su forma disociada), que luego es seguida por difusión pasiva del POA– al medio extracelular (Zhang et al., 1999). En un medio extracelular ácido, una fracción de POA– se protona a la forma descargada, POAH, una forma más soluble en lípidos que vuelve a entrar en el bacilo y se acumula debido a una bomba de eflujo deficiente. El equilibrio Henderson-Hasselbalch (capítulo 2) favorece progresivamente la formación de POAH y su equilibrio a través de las membranas a medida que el pH del medio extracelular disminuye hacia pKa del ácido pirazinoico, 2.9. Se cree que la acidificación del medio intracelular inhibe la función de la enzima y colapsa la fuerza motriz del protón transmembrana, matando así las bacterias. Los inhibidores del metabolismo de la energía o los estados de producción de energía reducida conducen a efectos mejorados de la pirazinamida. Se ha propuesto que la proteína ribosómica S1 (codificada por RpsA) en el proceso de transtraducción constituye un blanco específico de la pirazinamida, de modo que las proteínas tóxicas debido al estrés se acumulan y matan las bacterias. Además, otro blanco de la pirazinamida puede incluir una decarboxilasa de aspartato (codificada por panD) involucrada en la producción de precursores necesarios para la biosíntesis de pantotenato y CoA en M. tuberculosis persistente. Actividad antibacterial La pirazinamida muestra actividad antimicrobiana in vitro sólo en un pH ácido. A pH 5.9, 95% de los aislados clínicos tienen una MIC de 6.25-200 mg/L. Mecanismos de resistencia M. tuberculosis resistente a la pirazinamida expresa una pirazinamidasa con afinidad reducida por la pirazinamida. Esta afinidad reducida disminuye la conversión de pirazinamida a POA. En algunos aislados clínicos se observan mutaciones de punto único en el gen pncA. Además, en la resistencia a la pirazinamida se observan mutaciones en los genes que codifican los blancos propuestos RpsA y panD de la pirazinamida Por último, se ha demostrado que la tasa de eflujo del POA predice la resistencia a la pirazinamida con una sensibilidad y especificidad superior al 93%, lo que sugiere que las bombas de eflujo desempeñan un papel en la resistencia a este fármaco. ADME La biodisponibilidad oral de pirazinamida supera 90%. La absorción GI divide a los pacientes en dos grupos: absorbedores rápidos (56%), con una tasa de absorción constante de 3.56/h, y absorbedores lentos (44%), con una tasade absorción de 1.25/h. El fármaco se concentra en 20 veces en el fluido de revestimiento epitelial del pulmón. La pirazinamida es metabolizada a POA por medio de la deamidasa microsomal y posteriormente es hidroxilada a 5-hidroxi-POA, que luego es excretado por los riñones. La CL (eliminación) y el Vd (volumen de distribución) aumentan con la masa del paciente (0.5 L/h y 4.3 L por cada 10 kg por encima de 50 kg), y el Vd es mayor en los hombres (en 4.5 L) (véase la tabla 60-2). Esto tiene varias implicaciones: la t1/2 de la pirazinamida varía considerablemente según el peso y el sexo, y el AUC0–24 disminuye con el aumento de peso para la misma dosis (la misma cantidad en mg del medicamento/kg de peso corporal). La eliminación de pirazinamida se reduce en presencia de insuficiencia renal; por tanto, la frecuencia de dosificación se reduce a tres veces por semana con tasas de filtración glomerular bajas. La hemodiálisis elimina la pirazinamida y, por consiguiente, después de cada sesión de hemodiálisis se debe dosificar el medicamento nuevamente. Farmacocinética-farmacodinámica microbiana El efecto esterilizante de la pirazinamida está estrechamente relacionado con AUC0–24/MIC. Se ha confirmado que los parámetros clínicos tales como recaída, curación al final de la terapia y muerte del paciente son pronosticados por el AUC0–24 y por el MIC. Usos terapéuticos La coadministración de pirazinamida con isoniazida o rifampicina ha conducido a la reducción en un tercio de la duración de la terapia antituberculosis y a una reducción de dos tercios en la recaída de TB. Esto condujo a una reducción en la duración de la terapia a 6 meses, dando lugar a la quimioterapia de “curso corto” que se emplea actualmente. La pirazinamida se administra en dosis oral de 35 mg/kg (30-40) mg/kg/d. Efectos secundarios La lesión al hígado es el efecto secundario más grave de la pirazinamida. Cuando se administra una dosis de 40-50 mg/kg por vía oral, aproximadamente 15% de los pacientes presentan signos y síntomas de enfermedad hepática, con ictericia en el 2-3% y muerte por necrosis hepática en raras ocasiones. Los regímenes de dosificación que se emplean en la actualidad (15-30 mg/kg/d) son mucho más seguros. Todos los pacientes deben someterse a estudios de función hepática previo a la administración de pirazinamida, y los estudios deben repetirse a intervalos frecuentes a lo largo del periodo de tratamiento. Si hay evidencia de daño hepático significativo, se debe interrumpir la terapia. La pirazinamida no debe administrarse a personas con disfunción hepática a menos que esto sea absolutamente inevitable. En casi todos los pacientes, la pirazinamida inhibe la excreción de urato, lo que resulta en hiperuricemia, que puede causar episodios agudos de gota. Otros efectos secundarios observados con el empleo de pirazinamida incluyen artralgias, anorexia, náuseas y vómitos, disuria, malestar general y fiebre. En Estados Unidos no está aprobado el uso de pirazinamida durante el embarazo debido a que no se dispone de suficientes datos sobre su teratogenicidad. Isoniazida La isoniazida (hidrazida del ácido isonicotínico), también llamada INH (figura 60-3), es un medicamento importante para la quimioterapia de la TB susceptible a los fármacos. Todos los pacientes infectados con cepas del bacilo tuberculoso sensibles a isoniazida reciben el medicamento si pueden tolerarlo. El uso de terapia combinada (isoniazida + pirazinamida + rifampicina) proporciona la base para la terapia de curso corto y mejores tasas de curación. Mecanismo de acción La isoniazida entra en los bacilos por difusión pasiva. El medicamento no es directamente tóxico al bacilo pero debe ser activado a su forma tóxica dentro del bacilo por KatG, una catalasa-peroxidasa multifuncional. KatG cataliza la producción a partir de la isoniazida de un radical isonicotinoilo que posteriormente interactúa con NAD y NAPD micobacterianos para producir una docena de aductos (Argyrou et al., 2007). Uno de ellos, un isómero nicotinoilo-NAD, inhibe las actividades de la reductasa de proteína transportadora de acilo enoilo (InhA) y KasA. La inhibición de estas enzimas inhibe la síntesis de ácido micólico, un componente esencial de la pared celular micobacteriana, lo que lleva a la muerte de la célula bacteriana. Otro aducto, un isómero nicotinoilo-NADP, inhibe fuertemente (Ki < 1 nM) la reductasa de dihidrofolato micobacteriana, interfiriendo así en la síntesis de los ácidos nucleicos (Argyrou et al., 2006) (véase figura 60-3). Otros productos de la activación de INH mediante KatG incluyen el superóxido, H2O2, hidroperóxidos de alquilo, y el radical NO, que también pueden contribuir a los efectos micobactericidas de INH (Timmins y Deretic, 2006). M. tuberculosis podría ser especialmente sensible al daño ocasionado por estos radicales ya que los bacilos tienen un defecto en el regulador central de la respuesta al estrés oxidativo, oxyR. La defensa de apoyo contra los radicales la proporciona la reductasa de hidroperóxido de alquilo (codificada por ahpC), que desintoxica los peróxidos orgánicos. El aumento de la expresión de ahpC reduce la eficacia de la isoniazida. Actividad antibacterial Las MIC de isoniazida con cepas clínicas de M. tuberculosis varían de un país a otro. Por ejemplo, en Estados Unidos las MIC son de 0.025-0.05 mg/L. La actividad contra Mycobacterium bovis y Mycobacterium kansasii es moderada. La isoniazida tiene poca actividad contra MAC, y no tiene actividad contra ningún otro género microbiano. Mecanismos de resistencia La prevalencia de mutantes resistentes a los medicamentos es de aproximadamente 1 en 106 bacilos. Como las cavidades de TB pueden contener de 107 a 109 microorganismos, se puede esperar resistencia preexistente en las cavidades de TB pulmonar de pacientes no tratados. Estos mutantes espontáneos pueden seleccionarse y amplificarse con la monoterapia con isoniazida. Por tanto, generalmente se usan dos o más agentes. Debido a que las mutaciones resultantes en resistencia a los medicamentos son eventos independientes, la probabilidad de resistencia a dos agentes antimicobacterianos es pequeña, aproximadamente 1 en 1012 (1 × 106 × 106), lo que es una probabilidad baja teniendo en cuenta la cantidad de bacilos implicados. La resistencia a INH está asociada con la mutación o eliminación de KatG, sobreexpresión de los genes para InhA (confiere resistencia de bajo nivel a INH y algo de resistencia cruzada a etionamida), y ahpC y mutaciones en los genes kasA y katG. Los mutantes katG exhiben un alto nivel de resistencia a la isoniazida. El mecanismo más común de resistencia a la isoniazida en los aislados clín icos se debe a mutaciones de punto único en el dominio de KatG catalizador de la fijación a hemo, especialmente un cambio de serina a asparagina en la posición 315. Aunque los aislados con esta mutación pierden completamente la capacidad de formar aductos nicotinoilo-NAD+/NADP+, retienen buena actividad de catalasa y mantienen buena bioforma. En el promotor ahpC se producen mutaciones compensatorias que aumentan la supervivencia de las cepas mutantes katG en condiciones de estrés oxidativo. Se ha demostrado que la isoniazida produce inducción de la bomba de eflujo, y que también confiere resistencia al etambutol. En un modelo farmacodinámico in vitro, se desarrolló resistencia inducida por bomba de eflujo en un término de 3 días, seguido por la ocurrencia de mutaciones en katG. ADME La biodisponibilidad de la isoniazida administrada por vía oral es de aproximadamente 100% para la dosis de 300 mg. El PK de la isoniazida se describe mejor con un modelo de dos compartimentos, con los parámetros PK en la tabla 60-2 (Pasipanodya et al., 2013). La relación de isoniazida en el líquido de revestimiento epitelial y en el plasma es 1-2 y para el CSF es 0.9. Aproximadamente10% del fármaco está fijado a la proteína. Del 75 al 95% de una dosis de isoniazida se excreta en la orina en un término de 24 h, principalmente como ácido isonicotínico y de acetilisoniazida. La isoniazida es metabolizada por la arilamina hepática NAT2, que es codificada por numerosos alelos de NAT2* (figura 60-3). La eliminación de isoniazida en los pacientes se ha clasificado tradicionalmente como uno de los dos grupos fenotípicos: acetiladores “lentos” y “rápidos”, como se observa en la figura 60-4. Recientemente, los grupos fenotípicos se han ampliado a acetiladores rápidos, intermedios y lentos, y los parámetros PK poblacionales de la isoniazida se han estimado y relacionado con el genotipo NAT2 y el número de alelos NAT2*4 representan 88% de la variabilidad en la eliminación de la isoniazida. La frecuencia de cada fenotipo de acetilación depende de la raza, pero no es influida por el sexo o la edad. La acetilación rápida se observa en los inuits y los japoneses. La acetilación lenta es el fenotipo predominante en la mayoría de los escandinavos, judíos y blancos del norte de África. La actividad alta de la acetiltransferasa (acetilación rápida) se hereda como un rasgo autosómico dominante; los acetiladores rápidos de isoniazida son heterocigotos u homocigotos. Farmacocinética-farmacodinamia microbiana La muerte microbiana por isoniazida, así como la aparición de resistencia, se explican mejor por las relaciones de AUC0–24 a MIC y CPmáx/MIC. Ya que el AUC es proporcional a la dosis/CL, esto significa que la eficacia es más dependiente de la dosis del fármaco y CL y, por consiguiente, de la actividad de las formas polimórficas de NAT2. Por tanto, es más probable que los acetiladores rápidos tengan una cura microbiana reducida, mayor recaída y mayor resistencia adquirida. Usos terapéuticos La isoniazida está disponible en forma de píldora, como elixir y para administración parenteral. La dosis diaria total recomendada de isoniazida es de 5 mg/kg con un máximo de 300 mg administrados diariamente o 10 mg/kg (rango 10-15 mg/kg con un máximo de 900 mg) dos o tres veces por semana; las dosis oral e intramuscular son idénticas. Efectos secundarios Después de que NAT2 convierte la isoniazida en acetilisoniazida, que es excretada por el riñón, la acetilisoniazida también se puede convertir en acetilhidracina y luego en metabolitos hepatotóxicos por CYP2E1. Alternativamente, la acetilhidracina puede ser acetilada posteriormente por NAT2 a diacetilhidracina, que no es tóxica. En este escenario, los acetiladores rápidos eliminan rápidamente la acetilhidracina, mientras que la acetilación o inducción más lenta de CYP2E1 conduce a una mayor producción de metabolitos tóxicos. La rifampicina es un potente inductor de CYP2E1, por lo que potencia la hepatotoxicidad de la isoniazida. En pacientes tratados con isoniazida frecuentemente se observan niveles séricos altos de aspartato y transaminasas de alanina. Sin embargo, a menudo los niveles de enzimas se normalizan incluso cuando se continúa la terapia con isoniazida. Se produce una lesión hepática grave en aproximadamente 0.1% de todos los pacientes que toman el medicamento. El daño hepático es raro en pacientes menores de 20 años, pero la incidencia aumenta con la edad. El riesgo general se incrementa a casi un 3% mediante la coadministración con rifampicina. La mayoría de los casos de hepatitis ocurren de 4 a 8 semanas a partir del inicio de la terapia. Si no se administra piridoxina al mismo tiempo, la neuritis periférica (mayoritariamente parestesias de pies y manos) se observa en aproximadamente 2% de los pacientes que reciben 5 mg/kg de isoniazida por día. La neuropatía es más frecuente en los acetiladores lentos y en individuos con diabetes mellitus, mala nutrición o anemia. Otras toxicidades neurológicas incluyen convulsiones en pacientes con trastornos convulsivos, neuritis y atrofia ópticas, espasmos musculares, mareos, ataxia, parestesias, estupor y encefalopatía tóxica. Durante el uso de este medicamento pueden aparecer anomalías mentales, incluida la euforia, deterioro transitorio de la memoria, pérdida del autocontrol y psicosis florida. Los pacientes pueden desarrollar hipersensibilidad a la isoniazida. También se presentan reacciones hematológicas. La vasculitis asociada a anticuerpos antinucleares puede aparecer durante el tratamiento, pero desaparece cuando se interrumpe la administración del medicamento. Los síntomas artríticos se han atribuido a este agente. Diversas reacciones asociadas a la terapia con isoniazida incluyen sequedad de boca, angu stia epigástrica, metahemoglobinemia, tinnitus y retención urinaria. En personas predispuestas a la anemia por deficiencia de piridoxina, la administración de isoniazida puede resultar en anemia dramática. El tratamiento de la anemia con grandes dosis de vitamina B6 devuelve gradualmente el recuento de sangre a la normalidad. También se ha reportado un síndrome inducido por medicamentos parecido al lupus eritematoso sistémico. Sobredosis de isoniazida Tan sólo 1.5 g de isoniazida pueden ser tóxicos. La sobredosis de isoniazida se ha asociado con la tríada clínica de: • Convulsiones refractarias al tratamiento con fenitoína y barbitúricos. • Acidosis metabólica con una brecha de anión que es resistente al tratamiento con bicarbonato de sodio. • Coma. Los primeros síntomas comunes aparecen dentro de 0.5-3 h de la ingestión e incluyen ataxia, neuropatía periférica, mareos y dificultad para hablar. Los más peligrosos son las convulsiones de gran mal y el coma, que se observan cuando los pacientes ingieren 30 mg/kg o más del medicamento. La mortalidad en estas circunstancias alcanza 20%. La piridoxina intravenosa se administra gramo a gramo durante 5-15 min, con ingestión de isoniazida. Si se desconoce la dosis de isoniazida ingerida, entonces debe utilizarse una dosis de piridoxina de 70 mg/kg. En pacientes con convulsiones, se utilizan las benzodiacepinas. La isoniazida se une al piridoxal 5’-fosfato para formar hidrazonas de isoniazida-piridoxal, agotando así el piridoxal 5’-fosfato neuronal e interferiendo en las reacciones que requieren fosfato piridoxal, incluida la síntesis del neurotransmisor inhibitorio GABA. La disminución de los niveles de GABA conduce a sobreexcitabilidad cerebral y reduce el umbral convulsivo. El antídoto es la reposición de piridoxal 5’-fosfato. Interacciones medicamentosas La isoniazida es un potente inhibidor de CYP2C19 y CYP3A y un inhibidor débil de CYP2D6. Sin embargo, la isoniazida induce CYP2E1. Los fármacos metabolizados por estas enzimas se verán potencialmente afectados (tabla 60- 4). Etambutol El clorhidrato de etambutol es un compuesto soluble en agua y estable al calor. Mecanismo de acción El etambutol inhibe la arabinosil transferasa III, interrumpiendo así la transferencia de arabinosa en la biosíntesis del arabinogalactano, que a su vez interrumpe el ensamblaje de la pared celular micobacteriana. Las arabinosil transferasas son codificadas por los genes embAB. Actividad antibacterial El etambutol tiene actividad contra una amplia gama de micobacterias, pero no tiene actividad alguna contra ningún otro género. Las MIC de etambutol son 0.5-2 mg/L en aislados clínicos de M. tuberculosis, aproximadamente 0.8 mg/L para M. kansasii, y 2-7.5 mg/L para M. avium. Las siguientes especies de Mycobacterium también son susceptibles: M. gordonae, M. marinum, M. scrofulaceum y M. szulgai. Sin embargo, la mayor parte de M. xenopi, M. fortuitum y M. chelonae se ha reportado como resistente. Algunas interacciones medicamentosas con isoniazida a través de inhibición e inducción de CYP MEDICAMENTO COADMINISTRADO ISOFORMA DE CYP EFECTOS ADVERSOS Acetaminofén Inducción de CYP2E1 Hepatotoxicidad Carbamazepina Inhibición de CYP3A Toxicidad neurológicaDiazepam Inhibicion de CYP3A yCYP2C19 Sedación y depresión respiratoria Etosuximida Inhibición de CYP3A Comportamientos psicóticos Isof lurano y enf lurano Inducción de CYP2E1 Ef icacia disminuida Fenitoina y fosfenitoina Inhibicion de CYP2C19 Toxicidad neurologica Teof ilina Inhibicion de CYP3A Convulsiones, palpitaciones, náusea Vincristina Inhibicion de CYP3A Debilidad y estremecimiento de los miembros Warfarina Inhibicion de CYP2C9 Posibilidad de aumento de sangrado (mayor riesgo con dosis de isoniazida >300 mg/d) Mecanismos de resistencia En los ensayos in vitro, la resistencia micobacteriana al medicamento se desarrolla a través de mutaciones en el gen embB. En 30-70% de los aislados clínicos resistentes al etambutol, las mutaciones ocurren en el codón 306 del gen embB. Sin embargo, las mutaciones en este codón también se observan en las micobacterias susceptibles al etambutol, como si esta mutación fuera necesaria, pero no suficiente, para conferir resistencia al etambutol. La actividad realzada de la bomba de eflujo puede inducir resistencia tanto a la isoniazida como al etambutol in vitro. ADME La biodisponibilidad oral del etambutol es de 80% aproximadamente. Alrededor del 10-40% del medicamento se fija la proteína plasmática. Se han modelado concentraciones de etambutol utilizando un modelo abierto de dos compartimentos, con absorción y eliminación de primer orden. La disminución en el etambutol es biexponencial, con una t1/2 de 3 h en las primeras 12 h y una t1/2 de 9 h entre 12 y 24h debido a la redistribución del fármaco. La eliminación y el Vd son mayores en los niños que en los adultos con base en el peso por kilogramo. La absorción lenta e incompleta es común en los n iños, por lo que a menudo las buenas concentraciones máximas del fármaco no se logran con la dosificación estándar. Consúltese la tabla 60-2 para conocer los datos farmacocinéticos de este medicamento. Alrededor del 80% del fármaco no se metaboliza en lo absoluto y se excreta por vía renal. Por tanto, en presencia de insuficiencia renal, el etambutol se debe dosificar a 15-25 mg/kg tres veces a la semana en lugar de diariamente, incluso en pacientes que reciben hemodiálisis. El resto del etambutol (∼20%) es oxidado por la aldehído deshidrogenasa y se excreta como derivados de aldehído y ácido dicarboxílico. Farmacocinética-farmacodinámica microbiana La destrucción microbiana de M. tuberculosis con etambutol se optimiza con AUC/MIC, mientras que la que está dirigida contra el MAC diseminado se optimiza con Cmáx/MIC). Por tanto, para optimizar la muerte microbiana, las dosis intermitentes altas tales como 25 mg/kg cada dos días a 50 mg/kg dos veces a la semana pueden ser superiores a las dosis diarias de 15 mg/kg. Usos terapéuticos El etambutol está disponible para administración oral en tabletas que contienen isómero D. Se usa para el tratamiento de TB, MAC diseminado y en la infección por M. kansasii. El etambutol se administra en dosis diarias de 20 mg/kg (15-25 mg/kg) para adultos y niños. Efectos secundarios El etambutol produce muy pocas reacciones adversas serias: alrededor del 1% experimenta disminución de la agudeza visual, 0.5% erupción y 0.3% fiebre medicamentosa. Otros efectos secundarios observados incluyen prurito, dolor en las articulaciones, malestar GI, dolor abdominal, malestar general, cefalea, mareos, confusión mental, desorientación y posibles alucinaciones. La terapia con etambutol da como resultado una mayor concentración de urato en sangre en aproximadamente 50% de los pacientes, debido a la disminución de la excreción renal de ácido úrico. El efecto secundario más importante es la neuritis óptica, que produce una disminución en la agudeza visual y pérdida de la discriminación rojo- verde. La incidencia de esta reacción es proporcional a la dosis de etambutol y se observa en 15% de los pacientes que reciben 50 mg/kg/d, en 5% de los que reciben 25 mg/kg/d, y en menos del 1% de aquellos que reciben dosis diarias de 15 mg/kg. La intensidad de la dificultad visual está relacionada con la duración de la terapia después de que la disminución de la agudeza visual se hace aparente y puede ser unilateral o bilateral. Por consiguiente, se recomienda realizar pruebas de agudeza visual y discriminación rojo-verde antes del inicio de la terapia y periódicamente a partir de ese momento. Generalmente, cuando se retira el etambutol se produce la recuperación. Las interacciones medicamentosas con implicación del etambutol no son significativas. Oxazolidinonas: linezolida, tedizolida y sutezolida Las oxazolidinonas se han utilizado clínicamente durante más de una década para el tratamiento de cocos grampositivos. La linezolida y la tedizolida han demostrado ser altamente eficaces en el tratamiento de la tuberculosis. Varios estudios han examinado la utilidad de la linezolida en el tratamiento de la MDR-TB. El primer estudio inscribió a 41 pacientes con MDR-TB, que fueron asignados inmediatamente a la terapia con linezolida sin cambio de régimen de fondo, o a un retraso de 2 meses. Para el mes 4, 79% de los pacientes en el grupo de inicio inmediato tuvo conversión de cultivo de esputo en comparación con 35% en el grupo de inicio demorado. Sin embargo, 4 de cada 5 pacientes presentaban eventos adversos. En un ensayo aleatorio controlado de 65 pacientes con MDR-TB, la terapia con linezolida se asoció con una conversión de esputo del 79% a los 24 meses en comparación con 38% entre los controles. Sin embargo, 82% desarrolló eventos adversos. En un metaanálisis reciente de 12 estudios, observaron çque 94% de los pacientes sometidos a terapia con linezolida lograron la conversión de esputo en un periodo promedio de 61 días; sin embargo, 68% desarrolló eventos adversos importantes. Así pues, la linezolida se asocia con tasas de conversión de esputo extremadamente altas, pero a un precio de altas tasas de eventos adversos. Como resultado de esto, los estudios están examinando otras oxazolidinonas, como la tedizolida y la sutezolida, esta última diseñada específicamente para el tratamiento de la tuberculosis. Se espera que éstos tengan la misma eficacia, pero con menos efectos secundarios. La farmacología de las oxazolidinonas. . Aminoglucósidos: estreptomicina, amikacina y kanamicina Los aminoglucósidos estreptomicina, amikacina y kanamicina se usan para el tratamiento de enfermedades micobacterianas. Las MIC de M. tuberculosis en caldo Middlebrook son de 0.25-3.0 mg/L para los tres aminoglucósidos. Para M. avium, las MIC de estreptomicina y amikacina, son 1-8 mg/L; las de la kanamicina son 3-12 mg/L. Frecuentemente, Mycobacterium kansasii es susceptible a estos agentes, pero otras micobacterias no tuberculosas son susceptibles sólo de forma ocasional. A modo de ejemplo, para la amikacina utilizada en el tratamiento de M. abscessus, se ha observado un rango de MIC de 2-128 mg/L. Las propiedades farmacológicas y los usos terapéuticos de los aminoglucósidos Resistencia bacteriana En 2-3% de los aislamientos clínicos de M. tuberculosis se observa resistencia primaria a la estreptomicina. La resistencia a los aminoglucósidos implica a varios loci genéticos, así como bombas de eflujo. Los aminoglucósidos inhiben la síntesis de proteínas al unirse a la subunidad ribosomal 30S, y causan la lectura incorrecta del código genético durante la traducción. La unidad ribosomal 30s está compuesta por RNAm 16S (codificado por rpsL), que se une a la proteína ribosomal S12 (codificada por rrs) para optimizar la unión de tRNA y la decodificación de mRNA. Las mutaciones en rpsL y rrs están asociadas con resistencia a los aminoglucósidos de alto nivel en las micobacterias. Sin embargo, las mutaciones en estos genes sólo se observan en la mitad de los aislados clínicos con resistencia a los aminoglucósidos. GidBes una metiltransferasa de RNAr para el RNAr 16S, y las mutaciones en el gen gidB están asociadas con la resistencia a la estreptomicina de bajo nivel. Las mutaciones del gidB conducen a la ocurrencia de mutantes resistentes a la estreptomicina de alto nivel, a una tasa que es 2 000 veces mayor que en el tipo salvaje. Las mutaciones en el gidB se observan en 33% de los aislados clínicos de M. tuberculosis resistentes a la estreptomicina. Por último, recientemente se demostró la ocurrencia de resistencia mediada por bomba de eflujo en aislados clínicos de M. tuberculosis resistentes a la estreptomicina de bajo nivel, interactuando con las mutaciones cromosómicas en gidB. Usos terapéuticos El uso terapéutico de los aminoglucósidos en el tratamiento de las infecciones micobacterianas se analiza más adelante en el presente capítulo. Nitroimidazoles bicíclicos: delaminid y pretomanid El pretomanid, descubierto por Stover et al. en 2000, y el delaminid, descubierto por Matsumoto et al. en 2006, son nitroimidazopiranos bicíclicos que se están utilizado en el tratamiento de la TB muy resistente a los medicamentos y con resistencia multifármacos, y se encuentran en fase de ensayos clínicos para su uso en la TB susceptible a medicamentos. Mecanismos de acción El pretomanid tiene dos mecanismos de acción. Primero, en condiciones aeróbicas inhibe la síntesis de proteínas y ácido micólico de M. tuberculosis en el paso intermedio del hidroximicolato y el cetomicolato (Stover et al., 2000). De modo similar al metronidazol estructuralmente relacionado, el pretomanid es un profármaco que requiere activación por bacteria a través de un paso de nitrorreducción que necesita, entre otros factores, G6PDX y FGD1 específicos, y el cofactor F420 de deazaflavina reducida codificado por Rv3547. En segundo lugar, en NRPB, genera especies reactivas de nitrógeno como el NO a través de su metabolito des-nitro, que luego aumentan la muerte de NRPB intracelular mediante el sistema inmune innato. Además, la intoxicación directa del complejo respiratorio en el NRPB conduce al agotamiento de ATP. El delamanid es también un profármaco que es activado con la misma enzima codificada por Rv3547. Del mismo modo, también forma un metabolito intermedio reactivo que inhibe la producción de ácido micólico. Actividad antibacterial Las MIC de pretomanid contra M. tuberculosis oscilan entre 0.015 a 0.25 mg/L, pero el fármaco carece de actividad contra otras micobacterias. Del mismo modo, para delaminid, las MIC varían de 0.006 a 0.012 mg/L. Mecanismo de resistencia La proporción de mutantes resistentes a 5 mg/L de pretomanid es 10–6. La resistencia surge debido a cambios en la estructura de FGD, lo que se debe a una variedad de mutaciones puntuales en el gen fgd. No obstante, también se han identificado aislados resistentes que no tienen mutaciones fgd, por lo que la resistencia también puede deberse a otros mecanismos. Las frecuencias de mutación para el delaminid no están claras; sin embargo, también se ha demostrado que la resistencia se debe también a mutaciones en fgd1 y fbiA. ADME Los parámetros PK de pretomanid incluyen una eliminación de 6.7-8.8 L/h en estado estable, con una t1/2 terminal de 16-20 h, basado en un análisis no compartimental (Ginsberg et al., 2009). Del mismo modo, aún no se han publicado análisis compartimentales de PK para el delaminid, con PK no compartimentales publicados como AUC0–24 de 7.9 mg * h/L después de una dosis de 100 mg dos veces al día y 11.8 mg * h/L después de una dosis de 200 mg dos veces al día: t1/2 = 38 h aproximadamente (Gler et al., 2012). Las exposiciones sistémicas aumentan con la captación de alimentos. Farmacocinética-farmacodinámica microbiana No se ha realizado trabajo farmacodinámico microbiano formal del PK con el delaminid. La muerte microbiana por pretomanid es impulsada por el porcentaje de tiempo que la concentración permanece por encima de MIC (Ahmad et al., 2011). La dosis de 200 mg diarios en humanos alcanza en la mayoría de los pacientes una exposición farmacodinámica de PK óptima. Usos terapéuticos El delaminid se dosifica actualmente en tabletas de 50 mg, a 100 mg dos veces al día, con alimentos. Se usa en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente y se está estudiando su uso en combinación con otros fármacos. El pretomanid se administra en dosis de 200 mg diarios y está sometido a ensayos de fase III en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la tuberculosis tanto susceptible como resistente a los medicamentos. Efectos secundarios Actualmente, se están recopilando los datos sobre los efectos adversos. Se ha observado que el delamanid está asociado con la prolongación del segmento QT; sin embargo, su importancia clínica no queda clara. Clofazimina La clofazimina es un colorante de riminofenacina soluble en grasa. Mecanismo de acción Todavía está por establecerse la base bioquímica de las acciones antimicrobianas de la clofazimina. Los posibles mecanismos de acción incluyen disrupción de la membrana, inhibición de la fosfolipasa micobacteriana A2, inhibición del transporte microbiano de K+, generación de peróxido de hidrógeno, interferencia en la cadena bacteriana de transporte de electrones o inhibición de la bomba de eflujo. Sin embargo, se sabe que la clofazimina tiene actividad antibacteriana y efectos antiinflamatorios a través de la inhibición de los macrófagos, las células T, los neutrófilos y el complemento. Actividad antibacterial Las MIC para los aislados clínicos de M. avium son 1-5 mg/L. Las MIC para M. tuberculosis son aproximadamente 1.0 mg/L. El compuesto también resulta útil para el tratamiento de úlceras cutáneas crónicas (úlcera de Buruli) producidas por Mycobacterium ulcerans. Tiene actividad contra muchas bacterias grampositivas, con una MIC de 1.0 mg/L o menos contra S. aureus, estafilococos coagulasa-negativos, Streptococcus pyogenes y Listeria monocytogenes. Las bacterias gramnegativas tienen MIC mayores de 32 mg/L. Resistencia bacteriana Mycobacterium tuberculosis resistente a la clofazimina tiene una mutación en el gen que codifica el represor de transcripción para la bomba de eflujo MmpL; esta mutación se asocia con resistencia cruzada a la bedaquilina. ADME La clofazimina se administra por vía oral en dosis de hasta 300 mg diarios. Su biodisponibilidad oral es de 45-60%; se incrementa dos veces con las comidas ricas en grasa y disminuye 30% con los antiácidos. Después de una dosis única, la clofazimina se modela mejor usando un modelo de un solo compartimento y tiene una fase de absorción prolongada; después de una dosis de 200 mg de clofazimina, la tmáx es 5.3-7.8 h. Después de la dosificación repetida prolongada, la t1/2 es de 70 días aproximadamente. Para los datos de PK, véase la tabla 60-2. Como resultado de la buena penetración en muchos tejidos, puede ocurrir una decoloración rojinegra de la piel y secreciones corporales, que demoran mucho tiempo para resolverse. Al realizarse la autopsia se han encontrado depósitos cristalinos del medicamento en muchos tejidos. La clofazimina se metaboliza en el hígado en cuatro pasos: deshalogenación hidrolítica, desaminación hidrolítica, glucuronidación e hidroxilación. Efectos secundarios En 40-50% de los pacientes se observan problemas gastrointestinales. En pacientes que han muerto después de experimentar dolor abdominal, se ha demostrado deposición de cristales en la mucosa intestinal, hígado, bazo y ganglios linfáticos abdominales (Anónimo, 2008a). En la mayoría de los pacientes ocurre decoloración de la secreción corporal, decoloración del ojo y decoloración de la piel y puede conducir a depresión en algunos pacientes. Interacciones medicamentosas Los efectos antiinflamatorios pueden ser inhibidos por la dapsona. Fluoroquinolonas Las fluoroquinolonasson inhibidores de la girasa de DNA. Su química, espectro de actividad y farmacología se analizan detalladamente en el capítulo 56. Los fármacos como la ofloxacina y la ciprofloxacina se han utilizado durante muchos años como agentes antituberculosos de segunda línea, pero están limitados por el rápido desarrollo de resistencia. La adición de halógeno C8 y grupos metoxi C8 reduce notablemente la propensión a desarrollar resistencia a los medicamentos. De las metoxi quinolonas C8, la moxifloxacina, gatifloxacina y levofloxacina se han examinado en la clínica para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar y la tuberculosis meníngea. Farmacocinética-farmacodinámica microbiana relevante para la TB La muerte microbiana por fluoroquinolonas se explica mejor por la relación AUC0–24/MIC. En modelos preclínicos, las exposiciones a AUC0–24/ MIC de moxifloxacina equivalentes a las de la dosis estándar de 400 mg se asociaron con buenas tasas de muerte microbiana, pero ampliaron la subpoblación resistente a los medicamentos, por lo que la resistencia surgió en 7-13 días con la monoterapia. Este tiempo hasta la aparición de la resistencia armoniza bien con la velocidad de surgimiento de la resistencia en los pacientes. La exposición a moxifloxacina que mejor se asoció con la reducción al mínimo de la aparición de resistencia fue un AUC0–24/MIC de 53 no fijado a proteína. Las simulaciones de ensayos clínicos revelaron que las dosis mayores de 400 mg diarios muy bien podrían lograr esta AUC/MIC. Dado que las rifamicinas reducen el AUC de la moxifloxacina, estos resultados apuntan a una potencial preocupación en relación con la resistencia a la quinolona. Usos terapéuticos en el tratamiento de la tuberculosis Las fluoroquinolonas se han estudiado para uso terapéutico en dos contextos de TB: para intentar acortar la duración de la terapia en la TB pulmonar y para el tratamiento de la meningitis tuberculosa. El primer estudio fue un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo que examinó el efecto de la sustitución de isoniazida o etambutol en el régimen estándar por moxifloxacina en dosis de 400 mg/diarios durante 17 semanas frente a la quimioterapia estándar de corta duración (6 meses) consistente en rifampicina, isoniazida, etambutol y pirazinamina para la falla o recaída de la terapia (mal resultado). Si bien los regímenes que contenían moxifloxacina producían una disminución más rápida del esputo, los resultados pobres aumentaron un 6-11% en comparación con la terapia estándar. En un segundo estudio aleatorio, se comparó la quimioterapia estándar de corta duración (6 meses) con un régimen de 4 meses en el que la isoniazida fue reemplazada por 400 mg de gatifloxacina una vez al día. El régimen de gatifloxacina se asoció con recidivas/recaídas dos veces más grandes. Por tanto, las quinolonas no lograron reducir la duración de la terapia con las dosis probadas. Las fluoroquinolonas penetran muy bien en el CNS. Un estudio para la investigación de un régimen de terapia estándar que incluía la rifampicina en dosis altas más dos regímenes diferentes de moxifloxacina encontró que la mortalidad a los seis meses era la mitad en los pacientes que recibieron dosis altas por vía intravenosa de rifampicina y moxifloxacina. Sin embargo, en un estudio reciente de 817 pacientes, el tratamiento anti-TB intensificado con altas dosis de rifampicina más levofloxacina no se asoció con una mayor tasa de supervivencia entre los pacientes con meningitis tuberculosa en comparación con el tratamiento estándar. En la actualidad, las fluoroquinolonas, especialmente la moxifloxacina, siguen siendo vitales para el tratamiento de la TB-MDR pulmonar, y su presencia o ausencia se correlaciona con los resultados clínicos. Bedaquilina La bedaquilina fue descubierta por Andries et al., en 2005 y entró en uso clínico en el tratamiento de la TB difícil de tratar con los medicamentos antituberculosos actuales. La bedaquilina es un fármaco antifílico catiónico, lo cual puede explicar su alta acumulación en los tejidos. Mecanismo de acción La bedaquilina actúa dirigiéndose a la subunidad c de la sintasa ATP de M. tuberculosis, lo que conduce a la inhibición de la actividad de la bomba de protones de la sintasa ATP. Por tanto, el blanco del compuesto es el metabolismo de la energía bacilar. Actividad antibacterial La MIC de la bedaquilina para M. tuberculosis es de 0.03-0.12 mg/L. Tiene buena actividad contra MAC, M. leprae, M. bovis, M. marinum, M. kansasii, M. ulcerans, M. fortuitum, M. szulgai y M. abscessus. Resistencia bacteriana La proporción de mutantes de M. tuberculosis resistente a cuatro veces la MIC es 5 × 10–7 a 2 × 10–8. La resistencia está asociada con dos mutaciones puntuales: D32V y A63P. Esta región del gen codifica la membrana que abarca el dominio de la subunidad c de la sintasa ATP. Recientemente, se ha descrito resistencia debido a mutaciones en la bomba de eflujo y sus reguladores. ADME La PK poblacional de la bedaquilina está bien caracterizada. Después de la ingestión oral, hay un gran retraso en la absorción, lo que resulta en una tmáx de 5 h. Las PK se describen mejor utilizando un modelo de tres compartimentos: un compartimento central y dos periféricos. La eliminación total es de 2.62 L/h, y el volumen total de todos los compartimentos es de más de 10 000 L). La eliminación es 52% más alta en personas de ascendencia africana, pero un 16% menor en las mujeres que en los hombres. La t1/2 terminal es de aproximadamente 5.5 meses, principalmente impulsado por la redistribución a partir de los tejidos. A pesar del gran volumen de distribución, la bedaquilina no penetra bien en el CNS. La bedaquilina es metabolizada por CY3A4 a M2, un metabolito N-monodesmetílico. Farmacocinética-farmacodinámica microbiana Se cree que la muerte microbiana por bedaquilina está relacionada con las proporciones AUC/MIC. No se conocen los parámetros farmacodinámicos de la PK relacionados con la supresión de la resistencia. Eficacia y uso terapéutico En pacientes con MDR-TB se agregó un régimen de 400 mg diarios de bedaquilina durante 2 semanas seguido en lo sucesivo de 200 mg tres veces al día, a un régimen de segunda línea con kanamicina o amikacina, u ofloxacina con o sin etambutol y condujo a la conversión de esputo en 8 semanas de aproximadamente 50% con bedaquilina en comparación con un 9% sin la misma. Esto llevó a la licencia del medicamento, que actualmente se usa en combinación con otros fármacos para el tratamiento de la MDR-TB que resuta difícil de tratar con otros antibióticos. En un segundo estudio más amplio de pacientes con MDRTB, en la semana 24, 79% de los pacientes tratados con bedaquilina tuvieron conversión de esputo en comparación con un 58% en los que no toman bedaquilina, y a las 120 semanas la tasa de conversión de cultivos fue de 62% versus 44%. Efectos secundarios Los eventos adversos de la bedaquilina incluyen náuseas en 26% de los pacientes y diarrea en 13%. Otros efectos adversos incluyen artralgia, dolor en las extremidades e hiperuricemia y ocurren en una pequeña proporción de pacientes. La mayor preocupación con este medicamento es la toxicidad cardiovascular y la muerte. Primero, hubo un incremento en el intervalo QT corregido entre 450 a 480 ms en 27% versus 9% en este medicamento en comparación con el placebo. Sin embargo, no se han reportado casos de torsades de pointes. Entre 160 pacientes en estudio, se ha reportado una tasa de muerte cinco veces mayor en los pacientes tratados con bedaquilina versus aquellos con placebo. No se conocen con claridad las razones, pero esto ha llevado a algunos a cuestionar el efecto costo-beneficio del uso de este fármaco. Sólo un número limitado de pacientes ha estado expuesto a este medicamento, por lo que el perfil completo de los efectos secundarios no estáclaro. Etionamida La etionamida es un congénere de la tioisonicotinamida. Mecanismo de acción La EtaA micobacteriana, una monooxigenasa que contiene FAD, específica de NADPH, convierte la etionamida en sulfóxido y luego en 2-etil-4- aminopiridina. Aunque estos productos no son tóxicos para las micobacterias, se cree que el antibiótico activo es un intermedio transitorio estrechamente relacionado con ellos. La etionamida inhibe el crecimiento de las micobacterias al inhibir la actividad del producto del gen inhA, la reductasa enoilo-ACP de la sintasa de ácido graso II. Ésta es la misma enzima que activa la inhibición de la isoniazida. Aunque los mecanismos exactos de la inhibición pueden ser diferentes, los resultados son los mismos: inhibición de la biosíntesis del ácido micólico y la consiguiente alteración de la síntesis de la pared celular. Actividad antibacterial La multiplicación de M. tuberculosis se suprime mediante concentraciones de etionamida que varían de 0.6 a 2.5 mg/L. Una concentración de 10 mg/L o menos inhibe aproximadamente 75% de las micobacterias fotocromogénicas; los escotocromógenos son más resistentes. Resistencia bacteriana La resistencia se produce principalmente a través de cambios en la enzima que activa la etionamida, y las mutaciones se producen en un gen represor transcripcional que controla su expresión, el etaR. Las mutaciones en el gen inhA dan lugar a resistencia tanto a etionamida como a isoniazida. ADME La biodisponibilidad oral de etionamida se acerca al 100%. La PK se explica adecuadamente mediante un modelo de un solo compartimento, con absorción y eliminación de primer orden (Zhu et al., 2002) (véanse los valores de PK en la tabla 56-2). Después de la administración oral de 500 mg de etionamida, se alcanza una Cmáx de 1.4 mg/L en 2 h. La t1/2 es de 2 h aproximadamente. Las concentraciones en sangre y varios órganos son más o menos iguales. La etionamida es eliminada por el metabolismo hepático. Los metabolitos se eliminan en la orina, con menos del 1% de la etionamida excretada en forma activa. Usos terapéuticos La etionamida se administra sólo por vía oral. La dosis inicial para adultos es de 250 mg dos veces al día; se aumenta en 125 mg/d cada 5 días hasta alcanzar una dosis de 15-20 mg/kg/d. La dosis máxima es de 1 g por día. Es mejor tomar el fármaco con las comidas en dosis divididas para minimizar la irritación gástrica. Los niños deben recibir 10-20 mg/ kg/d en dos dosis divididas, sin exceder 1 g/d. Efectos secundarios Aproximadamente 50% de los pacientes no tolera una dosis única mayor de 500 mg debido al malestar gastrointestinal ocasionado. Las reacciones más comunes son anorexia, náuseas y vómitos, irritación gástrica y una variedad de síntomas neurológicos. Son comunes la hipotensión postural grave, depresión mental, somnolencia y astenia. Otras reacciones que remiten al sistema nervioso incluyen trastornos olfativos, visión borrosa, diplopía, mareos, parestesias, cefalea, inquietud y temblores. La piridoxina (vitamina B6) alivia los síntomas neurológicos, y se recomienda su administración concomitante. También se han observado erupciones cutáneas alérgicas graves, púrpura, estomatitis, ginecomastia, impotencia, menorragia, acné y alopecia. También puede notarse un sabor metálico. La hepatitis se ha asociado con el uso de la etionamida en aproximadamente 5% de los casos. La función hepática debe evaluarse a intervalos regulares en pacientes que reciben el medicamento. Ácido para-aminosalicílico El ácido para-aminosalicílico, descubierto por Lehman en 1943, fue el primer tratamiento efectivo de la TB. Mecanismo de acción El ácido paraaminosalicílico es un análogo estructural de PABA, el sustrato de la sintasa de dihidropteroato (folP1/P2). Como resultado, se piensa que PAS es un inhibidor competitivo del folP1, pero en in vitro la actividad inhibidora de folP1 es muy pobre. Sin embargo, la mutación del gen de la sintasa de timidilato (thyA) da como resu ltado resistencia a PAS, pero sólo 37% de los aislados clínicos resistentes a PAS, o los mutantes espontáneos codifican una mutación en el gen thyA o en cualquier gen que codifique enzimas en la ruta del folato o en la biosíntesis de nucleótidos de timina. Probablemente, las acciones no identificadas de PAS desempeñen un papel más importante en sus efectos anti-TB. Actividad antibacterial El ácido para-aminosalicílico es bacteriostático. En estudios in vitro, la mayoría de las cepas de M. tuberculosis son sensibles a una concentración de 1 mg/L. No tiene actividad contra otras bacterias. Resistencia bacteriana Las mutaciones en thyA, folC y ribD conducen a resistencia a PAS hasta en un 61% de los aislados resistentes. Recientemente, se han identificado cepas de MDR-TB producidas por la eliminación total de dfrA y thyA, lo que constituye una sorpresa dada la naturaleza conservada de la síntesis del folato. ADME El ácido para-aminosalicílico tiene una biodisponibilidad oral de más del 90. La PK de PAS se describe mediante un modelo de un solo compartimento (véanse los valores de PK en la tabla 60-2). La Cmáx aumenta 1.5 veces y AUC 1.7 veces con las comidas en comparación con el ayuno. La administración del fármaco con las comidas también reduce la irritación gástrica. La unión a proteínas es de 50-60%. Mediante un proceso de N-acetilación en el hígado PAS se convierte en N-acetil PAS, una posible hepatotoxina. Más del 80% del fármaco se excreta en la orina; y más del 50% como compuesto acetilado. La disfunción renal reduce la excreción de ácido PAS; por tanto, en presencia de disfunción renal se debe reducir la dosis. Usos terapéuticos El ácido para-aminosalicílico se administra por vía oral en una dosis diaria de 12 g. El medicamento se administra mejor después de las comidas, con la dosis diaria dividida en tres porciones iguales. Los niños deben recibir 150-300 mg/kg/d en tres o cuatro dosis divididas. Efectos secundarios La incidencia de efectos adversos asociados con el uso de PAS es de alrededor de 10-30%. Los problemas gastrointestinales predominan y a menudo limitan la adherencia del paciente. Las reacciones de hipersensibilidad a PAS se observan en 5-10% de los pacientes y se manifiestan como erupciones en la piel, fiebre, eosinofilia y otras anormalidades hematológicas. Cicloserina La cicloserina es d-4-amino-3-isoxazolidona (isoxazolidona-3-amino-4-D). Es un antibiótico de amplio espectro producido por Streptococcus orchidaceous. Mecanismo de acción La cicloserina y la d-alanina son análogos estructurales; por tanto, la cicloserina inhibe la alanina racemasa, que convierte la l-alanina en d-alanina y la d- alanina en d-alanina ligasa, deteniendo las reacciones en las que se incorpora d-alanina a la síntesis de la pared celular bacteriana. Actividad antibacterial La cicloserina es un antibiótico de amplio espectro. En concentraciones de 5-20 mg/L inhibe M. tuberculosis. Tiene buena actividad contra MAC, enterococos, E. coli, S. aureus, especies de Nocardia y Chlamidia. Mecanismos de resistencia Se ha detectado resistencia a la cicloserina en 10-82% de los aislados clínicos de M. tuberculosis (Anonymous, 2008b). Los SNP no sinónimos y las mutaciones de pérdida de función en ald causan resistencia a d-cicloserina. Además, la resistencia también implica al alr, el gen de la alanina racemasa. Los SNP no sinónimos en alr y los SNP en el promotor alr pueden conferir resistencia a d-cicloserina (Desjardin et al., 2016). ADME La cicloserina oral se absorbe casi por completo. La PK poblacinal se describe mejor usando un modelo de un solo compartimento con absorción y eliminación de primer orden. La t1/2 del fármaco es 9 h. La Cmáx en plasma se alcanza en 45 minutos en sujetos en ayunas, pero se retrasa hasta 3.5 horas con comidas ricas en grasa. Consúltesela tabla 56-2 para conocer los valores de PK. La cicloserina está bien distribuida en todo el cuerpo. No existe una barrera apreciable para la entrada de cicloserina al CNS, y las concentraciones de CSF son aproximadamente las mismas que en el plasma. Alrededor del 50% de la cicloserina se excreta de forma intacta en la orina en las primeras 12 h; un 70% en total es recuperable en la forma activa en un periodo de 24 h. El medicamento puede acumularse en concentraciones tóxicas en pacientes con insuficiencia renal. Aproximadamente 60% del medicamento se elimina por hemodiálisis y se debe volver a dosificar el fármaco después de cada sesión de hemodiálisis (Malone et al., 1999a). Usos terapéuticos La cicloserina está disponible para administración oral. La dosis habitual para adultos es 250-500 mg dos veces al día. Efectos secundarios Los síntomas neuropsiquiátricos son comunes y ocurren en 50% de los pacientes que reciben una dosis de 1 g/d, tanto que el fármaco se ha ganado el apodo de “psico-serina”. Los síntomas van desde cefalea y somnolencia hasta psicosis grave, convulsiones e ideas suicidas. La administración de dosis grandes de cicloserina o la ingestión concomitante de alcohol aumenta el riesgo de convulsiones. La cicloserina está contraindicada en personas con antecedentes de epilepsia y debe usarse con precaución en individuos con antecedentes de depresión. Capreomicina La capreomicina es un péptido cíclico antimicobacteriano. Consiste en cuatro componentes activos: capreomicinas IA, IB, IIA y IIB. El agente de uso clínico contiene principalmente IA e IB. La actividad antimicobacteriana es similar a la de los aminoglucósidos, y también lo son los efectos adversos; la capreomicina no debe administrarse con otros medicamentos que dañan el par craneal VIII. La resistencia bacteriana a la capreomicina se desarrolla cuando se administra sola; tales microorganismos muestran resistencia cruzada con kanamicina y neomicina. Las reacciones adversas asociadas con el uso de capreomicina son pérdida auditiva, tinnitus, proteinuria transitoria, cilindruria y retención de nitrógeno. La insuficiencia renal grave es rara. La eosinofilia es común. También se ha observado leucocitosis, leucopenia, erupciones y fiebre. Las inyecciones del fármaco pueden ser dolorosas. La capreomicina se administra para la MDR-TB. La dosis diaria recomendada es de 1 g (no más de 20 mg/kg) por día durante 60-120 días, seguido por 1 g dos o tres veces por semana. Antibióticos β-lactámicos para el tratamiento de la tuberculosis Hasta hace poco, se suponía que los antibióticos β-lactámicos carecían de actividad contra las micobacterias porque las bacterias tienen β-lactamasas Ambler clase A tales como BlacC. Los carbapenems, que son sustratos más pobres de estas enzimas, junto con inhibidores tales como el clavulanato, han demostrado eficacia contra M. tuberculosis. Además, los penems como el faropenem, que poseen estructuras tanto carbapenem como cefalosporina, son efectivos contra M. tuberculosis sin inhibidor β-lactamasa. La farmacología general de esta clase de compuestos se analiza en el capítulo 57. Recientemente, se han publicado reportes de pacientes con MDR-TB que han respondido a los antibióticos β-lactámicos como ertapenem (Tiberi et al., 2016). En un metaanálisis reciente se identificaron siete estudios clínicos en los que se utilizó ertapenem, imipenem y meropenem para tratar la MDR-TB y que identificaron tasas de conversión de esputo mayores de 60% (Sotgiu et al., 2016). Actualmente se desconocen las dosis óptimas y qué antibióticos deben combinarse para el tratamiento de la MDR-TB. Macrólidos En el capítulo 59 se analizan la farmacología, la actividad bacteriana y los mecanismos de resistencia de los macrólidos. La azitromicina y la claritromicina se utilizan para el tratamiento de las MAC. Dapsona La dapsona (DDS) es un agente de amplio espectro que tiene efectos antibacterianos, antiprotozoarios y antifúngicos. Mecanismo de acción La dapsona es un análogo estructural de PABA y un inhibidor competitivo de la sintasa de dihidropteroato (folP1/P2) en la ruta del folato, que se muestra en la figura 60-5. Los efectos antiinflamatorios de la dapsona se producen por inhibición de daño tisular causado por neutrófilos (Wolf et al., 2002). La dapsona inhibe la actividad de la mieloperoxidasa de neutrófilos y el estallido respiratorio, e inhibe la actividad de las enzimas lisosomales de los neutrófilos. La dapsona puede actuar como un radical libre secuestrante de los radicales libres generados por neutrófilos, y puede inhibir la migración de los neutrófilos hacia las lesiones inflamatorias (Wolf et al., 2002). La dapsona se usa ampliamente para combatir el acné, pero esta terapia no se recomienda. Efectos antimicrobianos Antibacterial. La dapsona es bacteriostática contra M. leprae en concentraciones de 1-10 mg/L. Más del 90% de los aislados clínicos de MAC y M. kansasii tienen una MIC de 8 mg/L o menos, pero las MIC de los aislados de M. tuberculosis son altas. Tiene poca actividad contra otras bacterias. Antiparasitario. La dapsona también es muy eficaz contra Plasmodium falciparum con IC50 de 0.6-1.3 mg/L incluso en cepas resistentes a sulfadoxina- pirimetamina. La dapsona tiene una IC50 de 0.55 mg/L contra los taquizoitos de Toxoplasma gondii. Antifúngico. En concentraciones de 0.1/mg/L, la dapsona es efectiva contra el hongo Pneumocystis jiroveci. Resistencia a los medicamentos La resistencia a la dapsona en P. falciparum, P. jiroveci y M. leprae es causada principalmente por las mutaciones en genes que codifican la sintasa de dihidropteroato (figura 60-5). ADME Después de la administración oral, la absorción es completa; la t1/2 de la eliminación es 20-30 h. La PK poblacional de la dapsona se muestra en la tabla 60-2 (Simpson et al., 2006). La dapsona se somete a N-acetilación por NAT2. La N-oxidación a hidroxilamina de dapsona se realiza a través de CYP2E1 y en menor medida por CYP2C. La hidroxilamina de dapsona entra en los glóbulos rojos, lo que lleva a la formación de metahemoglobina. Las sulfonas tienden a ser retenidas hasta por 3 semanas en la piel y los músculos y especialmente en el hígado y el riñón. La reabsorción intestinal de las sulfonas excretadas en la bilis contribuye a la retención prolongada en el torrente sanguíneo; por esta razón, es aconsejable interrumpir el tratamiento periódicamente. La relación fluido de revestimiento epitelial-plasma oscila entre 0.76 y 2.91; la relación CSF-plasma es 0.21-2.01 (Gatti et al., 1997). Aproximadamente 70-80% de una dosis de dapsona se excreta en la orina como mono-N-glucurónido y mono-N- sulfamato lábil a los ácidos. Usos terapéuticos La dapsona se administra como agente oral. El uso terapéutico de la dapsona en el tratamiento de la lepra se describe más adelante en este capítulo. La dapsona se combina con cloroproguanil para el tratamiento de la malaria. La dapsona también se usa en la profilaxis y tratamiento de la infección por P. jiroveci y para la profilaxis de T. gondii (véase capítulo 54). Los efectos antiinflamatorios constituyen la base para el tratamiento de penfigoide, dermatitis herpetiforme, enfermedad ampollar lineal por IgA, condritis recidivante y úlceras causadas por la araña reclusa marrón . Dapsona y deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa protege los glóbulos rojos contra el daño oxidativo. Sin embargo, la deficiencia de G6PD está presente en casi 500 millones de personas en todo el mundo, y de las 100 variantes la más común es G6PD-A. La dapsona, un oxidante, causa hemólisis grave en pacientes con deficiencia de G6PD. Por tanto, siempre que sea posible, se debe realizar la prueba de deficiencia de G6PD previo al uso de la dapsona. Otros efectos secundarios Lahemólisis ocurre en casi todos los individuos tratados con 200-300 mg de dapsona por día. Las dosis de 100 mg o menos en personas sanas y de 50 mg o menos en individuos sanos con deficiencia de G6PD no causan hemólisis. La metahemoglobinemia también es común. Una deficiencia genética en la reductasa de metahemoglobina dependiente de NADH puede dar como resultado metahemoglobinemia después de la administración de dapsona. Se han reportado casos aislados de cefalea, nerviosismo, insomnio, visión borrosa, parestesias, neuropatía periférica reversible (que se cree se deban a la degeneración axonal), fiebre medicamentosa, hematuria, prurito, psicosis y una variedad de erupciones cutáneas. Ocasionalmente se produce un síndrome infeccioso similar a la mononucleosis, que puede ser fatal. Principios de la quimioterapia antituberculosis Evolución y farmacología Mycobacterium tuberculosis no es una especie única, sino un complejo de especies con un 99.9% de similitud a nivel de nucleótidos. El complejo incluye M. tuberculosis (typus humanus), M. canettii, M. africanum, M. bovis y M. microti. Todos causan tuberculosis y M. microti es responsable de sólo un puñado de casos humanos. Terapia antituberculosis Tradicionalmente, la isoniazida, la pirazinamida, la rifampicina y el etambutol han sido considerados como agentes antituberculosos de primera línea. Sin embargo, las nociones están cambiando, y se prueban nuevos regímenes — muchos de ellos con rifampicina e isoniazida— con el objetivo de tratar la TB en menos de 6 meses. Además, se ha descrito antagonismo entre estos medicamentos de “primera línea”, como la isoniazida, versus rifampicina y pirazinamida en modelos de TB murina, en modelo de TB de fibra hueca, y en la clínica en adultos y niños. La moxifloxacina, al igual que el pretomanid y las oxazolidinonas, se está estudiando como agente para la tuberculosis susceptible a los medicamentos. Como resultado de esto, el concepto de fármacos específicos como primera línea está siendo reemplazado por el enfoque en los regímenes que se clasificarán por un efecto de esterilización más rápido. Tradicionalmente, los agentes de primera línea eran más eficaces y mejor tolerados que los de segunda línea. Los agentes de segunda línea se utilizaban en caso de poca tolerancia o resistencia a los agentes de primera línea. Los medicamentos de segunda línea incluyen etionamida, PAS, cicloserina, amikacina, kanamicina y capreomicina. Las tasas de mutación a los medicamentos antituberculosos están entre 10−6 y 10−10, por lo que la probabilidad de resistencia es alta para cualquier fármaco único antituberculoso en pacientes con tuberculosis cavitaria que tengan alrededor de 109 CFU de bacilos en una lesión pulmonar de 3 cm. Sin embargo, la probabilidad de que los bacilos desarrollen mutaciones a dos o más medicamentos distintos es el producto de dos tasas de mutación (entre 1 en 1014 y 1 en 1020), lo que hace que la probabilidad de aparición de resistencia a más de dos fármacos sea aceptablemente pequeña. Por tanto, en la actualidad sólo se recomienda la terapia antituberculosa combinada. La terapia multimedicamentosa ha llevado a una reducción en la duración de la terapia. Tipos de terapia antituberculosis Profilaxis Después de la infección con M. tuberculosis, aproximadamente 10% de las personas desarrollan la enfermedad activa en el transcurso de su vida. El mayor riesgo de reactivación de la TB está en pacientes con reacción cutánea a la tuberculina de Mantoux de 5 mm o más que también caen dentro de una de las siguientes categorías: recientemente expuestos a TB, que tienen coinfección por HIV, cambios fibróticos en los radiografías de tórax o inmunosupresión debido a la infección por HIV o postrasplante o que están tomando medicamentos inmunosupresores por cualquier motivo. Si la prueba cutánea de tuberculina es de 10 mm o más, existe un alto riesgo de TB en los inmigrantes recientes (≤5 años) procedentes de áreas de alta prevalencia de TB, niños menores de 4 años, niños expuestos a adultos con TB, usuarios de fármacos intravenosos, así como residentes y empleados de entornos de congregación de alto riesgo. Cualquier persona con una prueba cutánea mayor de 15 mm también tiene un alto riesgo de enfermedad. En estos pacientes con alto riesgo de TB activa, se recomienda la profilaxis para prevenir la enfermedad activa. La profilaxis consiste en cuatro regímenes. El régimen efectivo de duración más corta consiste en 15 mg/kg de isoniazida (máximo 900 mg) y dosis de rifapentina basadas en la banda de peso administradas por vía oral una vez a la semana durante 12 semanas. Las bandas de peso para la rifapentina son 300 mg para 10- 14 kg, 450 mg para 14.4-25 kg, 600 mg para 25.1-32 kg, 750 mg para 32.1- 49.9 kg y 900 mg por encima de 50 kg. Los regímenes tradicionales consisten en isoniazida oral, 300 mg diarios o dos veces por semana, por 6 meses en adultos. Aquellas personas que no pueden tomar isoniazida deben recibir rifampicina, 10 mg/kg diarios, durante 4 meses. En los niños, se administran 10-15 mg/kg de isoniazida diariamente (máximo 300 mg) o 20-30 mg/kg dos veces a la semana con observación directa, durante 9 meses. En los niños que no toleran la isoniazida se recomienda la administración de 10-20 mg/kg de rifampicina diariamente durante 6 meses. Terapia definitiva para la tuberculosis susceptible a medicamentos Todos los casos de TB activa deben ser confirmados por cultivo o con métodos de diagnóstico rápido tales como pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (p. ej., Xpert MTB/RIF) y sometidos a determinación de la susceptibilidad antimicrobiana. En los adultos, el régimen estándar actual para la tuberculosis susceptible a medicamentos consiste en isoniazida (5 mg/kg, máximo 300 mg/d), rifampicina (10 mg/kg, máximo 600 mg/d), y pirazinamida (15-30 mg/kg, máximo de 2 g/d) durante 2 meses, seguido de la administración intermitente de 10 mg/kg de rifampicina y 15 mg/kg de isoniazida dos o tres veces a la semana durante 4 meses. A los niños se les debe administrar una dosis máxima de 600 mg/d de rifampicina a razón de 10-20 mg/kg, 30-40 mg/kg/d de pirazinamida, y 10- 15 mg/kg de isoniazida a una dosis máxima de 300 mg/d. Se puede usar rifabutina (5 mg/kg/d) durante los 6 meses completos de terapia en pacientes adultos infectados por HIV debido a que la rifampicina puede interactuar negativamente con algunos agentes antirretrovirales para reducir su efectividad. Si hay resistencia a la isoniazida, la terapia inicial también puede incluir etambutol (15-20 mg/kg/d) o estreptomicina (1 g/d) hasta que se documente la susceptibilidad a la isoniazida. La dosis de etambutol en los niños es de 20 mg/kg/d (máximo 1 g) o 50 mg/kg dos veces a la semana (2.5 g). Como el seguimiento de la agudeza visual en niños menores de 5 años es difícil, se debe tener precaución al usar el etambutol. Los primeros 2 meses del régimen de cuatro medicamentos se denominan fase inicial de la terapia y los últimos 4 meses fase de continuación de la terapia. La rifapentina (10 mg/kg una vez a la semana) puede ser sustituida por rifampicina en la fase de continuación en pacientes sin evidencia de infección por HIV o tuberculosis cavitaria. La piridoxina, vitamina B6 (10-50 mg/d) debe administrarse con isoniazida para minimizar los riesgos de toxicidad neurológica en pacientes predispuestos a neuropatía (p. ej., personas desnutridas, ancianos, mujeres embarazadas, individuos infectados por el HIV, pacientes diabéticos, pacientes alcohólicos y pacientes urémicos). Para garantizar el cumplimiento, la terapia se administra como DOT. Aunque DOT es el estándar de atención, el análisis de una serie de ensayos clínicos aleatorios no encontró diferencias en el resultado entre el DOT y la terapia autoadministrada. La duración de la terapia de TB pulmonar susceptible a medicamentos
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