MEABOLISMO EN DIFERENTES ESTADOS NUTRICIONALES

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36
Metabolismo en diferentes estados 
nutricionales
Antonio Zorzano Olarte
OBJET IVOS DE APRENDIZAJE
●	 Analizar los cambios metabólicos en respuesta 
a períodos de ayuno de diferente duración.
●	 Describir las adaptaciones metabólicas al ayuno 
de duración prolongada y su significado funcional.
●	 Analizar las adaptaciones metabólicas a la restricción 
calórica.
●	 Interpretar los cambios metabólicos y los mecanismos 
que inducen a la resistencia a la insulina en la obesidad.
●	 Comprender el papel del tejido adiposo en la inducción 
de resistencia a la insulina en la obesidad.
36.1. INTRODUCCIÓN
En capítulos anteriores se han analizado diferentes vías meta-
bólicas así como su regulación en respuesta a distintos factores 
metabólicos, hormonales o ambientales. En este capítulo se pre-
tende abordar el conjunto de variaciones metabólicas que tienen 
lugar en los organismos en respuesta a diferentes variaciones 
nutricionales, y que permiten la adaptación a situaciones ines-
peradas o extremas. Para ello se han seleccionado tres tipos de 
situaciones: el ayuno de distinta duración, la obesidad asociada 
a una excesiva ingesta, y la restricción calórica. Estas condi-
ciones se han seleccionado sobre la base de distintos criterios, 
como son una información extensa (caso del ayuno en la es-
pecie humana), o un incremento en la aparición de obesidad, 
o bien por los datos recientes que indican que la restricción 
calórica aumenta la longevidad en diferentes especies animales. 
Se pretende en lo posible prestar una atención especial a las 
relaciones metabólicas interórganos.
36.2. RESPUESTA METABÓLICA 
AL AYUNO
Cuando una persona come, su acción inmediata en términos 
metabólicos consiste en obtener sustratos para sus requerimien-
tos metabólicos, bloqueando en consecuencia la utilización 
de sustratos endógenos. Así, cuando se ingieren pequeñas 
cantidades de carbohidratos, se inhibe la producción hepática 
de glucosa, que provee glucosa al cerebro, y se inhibe la de-
gradación de triacilgliceroles (o treacilglicéridos) en el tejido 
adiposo. En segundo lugar, aumentan las reservas de glucógeno 
en el hígado y en el músculo, y también se restablece la proteína 
previamente degradada en distintos tejidos, y en particular 
en el músculo. En tercer lugar, el exceso de calorías ingeridas, 
ya provengan en forma de carbohidratos, proteínas o grasas, 
se convierten en triacilglicéridos, y se almacenan en el tejido 
adiposo. Como consecuencia de este escenario, el individuo 
dispone de reservas energéticas.
En esta sección se resumen las características más relevan-
tes en humanos relativas a las respuestas metabólicas que se 
generan durante el ayuno. En este sentido, se define el ayuno 
como la deprivación de alimento. Como se verá, el organismo 
promueve una serie de cambios metabólicos y hormonales 
durante el ayuno que conducen al suministro de sustratos ener-
géticos procedentes del tejido adiposo, y al ahorro de proteínas 
corporales vitales para la supervivencia. Debe tenerse presente 
que una persona adulta utiliza alrededor de 4-5 kJ (1-1,2 kcal)/
minuto con el objeto de mantener sus necesidades energéticas 
basales. Esto equivale a 6-7,2 mJ (1.500-1.700 kcal)/día. A estas 
necesidades, lógicamente, se suman las derivadas de la activi-
dad física o del mantenimiento de la temperatura corporal en 
relación con la temperatura ambiente.
36.2.1. Reservas energéticas corporales
Las reservas de sustratos oxidativos de una persona sana se 
muestran en la tabla 36.1. La energía potencial presente en 
forma de sustratos circulantes en la sangre (principalmente 
glucosa y ácidos grasos libres) es muy limitada, y representa 
menos del 1% del total de reservas energéticas. La fuente de 
energía más importante está constituida por los triacilglicéridos 
almacenados en el tejido adiposo, que representan el 80% de 
las reservas energéticas. El glucógeno hepático y el muscular 
representan el 1-2% de las reservas, y las proteínas musculares 
un 17% de la energía almacenada. Por otro lado, la utilidad de 
las proteínas musculares como sustratos energéticos es limita-
da, ya que su consumo implica la desaparición de moléculas 
con función biológica. A pesar de ello, en ciertas situaciones 
fisiológicas la proteína muscular es degradada activamente, 
contribuyendo a la provisión de sustratos para la síntesis de novo 
de glucosa. Debe tenerse presente que los aproximadamente 
12 kg de triacilglicéridos presentes en el tejido adiposo suponen 
una energía acumulada de alrededor de 110.000 kcal, lo que re-
presenta la energía necesaria durante más de 1 mes, asumiendo 
que el suministro energético fuera el único factor limitante de 
la supervivencia.
504 Parte IX Bioquímica de procesos fisiológicos
36.2.2. Fases del ayuno
El ayuno en el ser humano puede dividirse en varias etapas. 
Debe advertirse que, a diferencia de otros mamíferos, la especie 
humana se adapta relativamente mal al ayuno, de manera que 
éste eventualmente conduce a la muerte del organismo. Se 
pueden distinguir las siguientes etapas: estado postabsortivo, 
ayuno temprano, ayuno intermedio y ayuno prolongado.
36.2.3. Estado postabsortivo
El período o estado postabsortivo se inicia unas horas después 
de la última comida, momento en el que el alimento contenido 
en el tubo digestivo ha sido completamente absorbido. Cuando 
la comida presenta una elevada proporción de carbohidratos 
de fácil digestión, el período postabsortivo tiene una duración 
de 3-4 horas y termina usualmente con otra comida o con el 
inicio del ayuno temprano. La razón para definir este período de 
manera separada al ayuno temprano se basa en que se presenta 
cada día en la vida de una persona.
A medida que la absorción intestinal de glucosa disminuye 
al final del período absortivo, los niveles circulantes de insulina 
se reducen, de manera que disminuye la captación hepática de 
glucosa para pasar a producirla. Así, tras 4-5 horas de una co-
mida, el hígado empieza a degradar el glucógeno y lo libera 
como glucosa a la circulación (fig. 36.1). Esta glucosa sirve 
preferentemente para hacer frente a las necesidades energéti-
cas del sistema nervioso central y el músculo. Las señales que 
promueven estos cambios hepáticos son fundamentalmente 
dos: la menor concentración de insulina y los reducidos niveles 
de glucosa portal. No está claro que los niveles circulantes de 
glucagón desempeñen un papel en los efectos comentados.
36.2.4. Ayuno temprano
Esta etapa se inicia a las pocas horas del período postabsortivo 
y persiste hasta las 24 horas después de la última comida. Una 
persona se sitúa en este período tras una noche de descanso, 
antes de desayunar. Las principales características metabóli-
cas de este período se muestran en la figura 36.2. En el ayuno 
temprano, el glucógeno hepático continúa siendo una fuente 
principal de glucosa y, por tanto, participa en el mantenimiento 
de la homeostasis glucídica. No obstante, durante este período 
una parte de la glucosa producida por el hígado proviene de la 
gluconeogénesis.
En esta fase también tiene lugar la movilización de ácidos 
grasos desde el tejido adiposo blanco. Esto ocurre como con-
secuencia de una disminución en los niveles circulantes de 
insulina, y un incremento en la liberación local de adrenalina 
por las terminales nerviosas simpáticas del tejido adiposo. En 
definitiva, la célula adiposa experimenta un incremento en 
los niveles de AMP cíclico (AMPc), lo que promueve un in-
cremento en la lipólisis de los triacilglicéridos ahí acumulados.
Fig. 36.1 Perfil de movilización y utilización de sustratos en el 
estado postabsortivo. El esquema resume la implicación del hígado, 
el músculo y el cerebro, y la prácticamente nula implicación del tejido 
adiposo.
Fig. 36.2 Perfil de movilización y utilización de sustratos en el 
ayuno temprano. El esquema resume las principales vías en el hígado, 
el músculo, el tejidoadiposo y el cerebro. La intensidad de las flechas re-
fleja el grado de implicación de la vía. NEFA: ácidos grasos no esterificados.
Tabla 36.1 Reservas de sustratos energéticos 
presentes en el hombre
Kg Kcal
Triacilglicéridos en el tejido adiposo 12 110.000
Proteína muscular 6 24.000
Glucógeno hepático 0,07 280
Glucógeno muscular 0,40 1.600
Glucosa (fluidos corporales) 0,02 80
TOTAL 135.960
Datos de Cahill et al. (1983) calculados para un individuo sano de 70 kg de 
peso corporal en estado postabsortivo.
Capítulo 36 Metabolismo en diferentes estados nutricionales 505
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Las velocidades de utilización de glucosa por diferentes 
tejidos cambian a lo largo de este período. Así, al inicio del 
ayuno temprano, la mayor parte de los tejidos utilizan glu-
cosa, mientras que más adelante en este mismo período sólo 
el cerebro y los denominados tejidos anaeróbicos (como, por 
ejemplo, la médula renal) mantienen unas tasas inalteradas de 
utilización de glucosa. Esto es debido a que tejidos tales como 
el músculo esquelético o el corazón disminuyen la velocidad 
de captación de glucosa como consecuencia de un incremento 
en la oxidación de ácidos grasos. Esto se debe al ciclo de glu-
cosa-ácidos grasos (v. cap. 13). Estudios realizados en sujetos 
delgados muestran que a las 12 horas de ayuno la oxidación 
de grasas representa el 46% del consumo energético basal en 
reposo, mientras que la oxidación de la glucosa representa un 
41%. En paralelo a estos datos, a las 8-10 horas de iniciado el 
ayuno, alrededor de la mitad de las necesidades energéticas del 
músculo provienen de la oxidación de ácidos grasos.
Durante este período, el hígado de un sujeto delgado libera 
glucosa a una velocidad de 8 g/h, y el cerebro la utiliza a una 
velocidad de 5 g/h. Con respecto a la producción hepática de 
glucosa, la degradación de glucógeno contribuye aproximada-
mente con 3 g/h y el resto se genera mediante gluconeogénesis.
36.2.5. Ayuno intermedio
El ayuno intermedio se extiende en un período entre las 
24 horas y las 3 semanas de ayuno (fig. 36.3). Las principales 
características metabólicas se relacionan con el hecho de que 
la glucemia se mantiene principalmente gracias a una acti-
va gluconeogénesis hepática (el glucógeno hepático ya está 
agotado), y a una activa lipólisis de los triacilglicéridos del 
tejido adiposo, que permite una activa oxidación de ácidos 
grasos y una activa síntesis hepática de cuerpos cetónicos. 
Debe tenerse presente que la mayor parte de lo que conocemos 
en relación con este período es consecuencia de estudios rea-
lizados en sujetos obesos, mientras que los estudios llevados 
a cabo en sujetos delgados han tenido una duración máxima 
de alrededor de 60 horas de ayuno. En este tiempo de ayuno, 
la utilización de grasas representa el 75% de las necesidades 
energéticas en personas sanas delgadas. Un componente im-
portante y que permite entender la aumentada utilización 
de grasas es el incremento en la concentración plasmática de 
cuerpos cetónicos (en particular el 3-hidroxibutirato), que 
aumenta más de 20 veces en personas ayunadas durante 
60 horas.
En este período, los niveles de glucógeno hepático se han 
agotado y fundamentalmente es la gluconeogénesis hepática la 
responsable del mantenimiento de la homeostasis glucídica. 
La principal señal que estimula a la gluconeogénesis hepática 
es la disminución en la relación insulina/glucagón, ya que 
el cortisol no varía en esta fase. El suministro de sustratos 
gluconeogénicos es clave para el mantenimiento de la produc-
ción hepática de glucosa. En este sentido cabe comentar que 
la disminuida concentración circulante de insulina conduce a 
una proteolisis neta en el músculo esquelético, lo que lleva a un 
incremento en la liberación de aminoácidos, como alanina o 
glutamina. Además, el tejido adiposo libera glicerol, el cual es 
también un sustrato relevante de la gluconeogénesis hepática.
Este período de ayuno intermedio no es un período unifor-
me desde el punto de vista metabólico. Así, en los primeros 
días de este período es necesaria una elevada degradación de 
proteína muscular para proveer de suficientes aminoácidos para 
la gluconeogénesis hepática. Sin embargo, durante este período 
ocurren otros procesos relevantes. Uno de ellos es el incre-
mento en las concentraciones plasmáticas de cuerpos cetónicos, 
importantes sustratos oxidativos. Cuando las concentraciones 
de cuerpos cetónicos son suficientemente altas, éstos son utili-
zados de manera significativa por el cerebro, lo que supone un 
ahorro en la utilización de glucosa por este tejido. El incremento 
en las concentraciones de cuerpos cetónicos circulantes da lugar 
también a un ahorro en la degradación de la proteína muscular. 
Así, la excreción de nitrógeno en la orina, que es una medida de 
la pérdida irreversible de aminoácidos, disminuye de manera 
progresiva durante el ayuno. Cabe comentar que el ayuno de 
varios días promueve un incremento más rápido en las concen-
traciones de cuerpos cetónicos circulantes en sujetos delgados 
en comparación con lo que se observa en sujetos obesos. Es 
posible que este mayor incremento en las concentraciones de 
cuerpos cetónicos esté orientado a prevenir la degradación 
de proteína muscular de manera más rápida en personas del-
gadas que en las obesas.
36.2.6. Ayuno prolongado
El ayuno prolongado aparece alrededor de la tercera semana 
de ayuno, y sus características metabólicas incluyen los nive-
les máximos de cuerpos cetónicos. En estas condiciones, el 
cerebro utiliza menos glucosa dado que utiliza los cuerpos 
cetónicos, y en consecuencia, se requiere una menor actividad 
de la gluconeogénesis, así como una menor degradación de 
proteínas musculares (fig. 36.4). Así, mientras que en los días 
iniciales de ayuno el cerebro utiliza alrededor de 100 g de 
glucosa diarios, durante el ayuno prolongado utiliza alrededor 
de 40 g/día, de los que el 50% proceden de la gluconeogénesis 
hepática a partir de glicerol derivado de la lipólisis del tejido 
adiposo.
Fig. 36.3 Perfil de movilización y utilización de sustratos en el 
ayuno intermedio. El esquema resume las principales vías en el hígado, 
el músculo, el tejido adiposo y el cerebro. La intensidad de las flechas 
refleja el grado de implicación de la vía. CC: cuerpos cetónicos; NEFA: 
ácidos grasos no esterificados.
506 Parte IX Bioquímica de procesos fisiológicos
36.2.7. Mecanismos implicados 
en la activación de la gluconeogénesis 
hepática durante el ayuno
Mediante estudios llevados a cabo en animales de experimen-
tación se conocen una serie de proteínas que participan de 
manera activa durante el ayuno estimulando la gluconeogénesis 
hepática.
Los principales factores que estimulan la gluconeogénesis 
durante el ayuno a corto plazo son el aumento en los niveles 
circulantes de glucagón y la disminución de los de la insulina. 
La disminución de los niveles de insulina en plasma durante el 
ayuno reduce la señalización de la insulina en el hepatocito, lo 
que provoca una menor activación de la proteína quinasa Akt 
(también denominada proteína quinasa B), y esto asimismo 
reduce el nivel de fosforilación de su proteína diana, el factor de 
transcripción FoxO1 (Forkhead box Protein O1), lo que permite 
su translocación nuclear y la activación de genes que codifican 
para enzimas de gluconeogénesis tales como la fosfoenolpiruvato 
carboxiquinasa (PEPCK) y la glucosa 6­fosfatasa (fig. 36.5).
Además, la gluconeogénesis se activa a través de mecanis-
mos dependientes de la vía del AMPc inducidos por el aumento 
del glucagón (fig. 36.6A). La activación de la proteína quinasa 
dependiente de AMPc (PKA) promueve la fosforilación del fac-
tor de transcripción CREB (cAMP Response Element­Binding) 
en el residuo de serina 133 y su consecuente activación. Es-
to conduce a la transcripción de genes que codifican para 
enzimas de gluconeogénesis talescomo PEPCK y la glucosa 
6­fosfatasa. A su vez, el CREB también aumenta la expresión 
de genes gluconeogénicos a través de la inducción de PGC-1a 
(Peroxisome proliferator­activated receptor Gamma Coactivator 
1­alpha). El PGC1a actúa como coactivador nuclear de los 
factores de transcripción FoxO1, HNF4 (Hepatocyte Nuclear 
Factor 4) o del receptor de glucocorticoides. Estos factores 
también inducen la transcripción de los genes de PEPCK y la 
glucosa 6-fosfatasa.
Otro regulador importante de la gluconeogénesis durante 
el ayuno es el cofactor nuclear CRTC2 (CREB 2 Regulated 
Transcription Coactivator 2) (fig. 36.6B). En estado alimen-
tado, el CRTC2 se localiza en el citoplasma del hepatocito, 
lo cual se asocia a su fosforilación por la proteína quinasa 
SIK2 (Serine/Threonine­Protein Kinase). El aumento en la 
concentración de glucagón en plasma durante el ayuno pro-
mueve la activación de PKA, lo que conduce a la inhibición de 
SIK2 y consecuentemente a la desfosforilación de CRTC2. Ello 
promueve la translocación nuclear de CRTC2 y la activación 
del factor CREB. De esta forma, la activación de CREB incre-
menta la transcripción de los genes gluconeogénicos PEPCK 
y glucosa 6­fosfatasa.
36.2.8. Mecanismos implicados 
en la activación de la proteolisis muscular 
durante el ayuno
Como se ha comentado anteriormente, el ayuno promueve 
un incremento en la degradación de proteínas en el mús-
culo esquelético, lo cual contribuye a proporcionar sustratos 
(aminoácidos, en particular la alanina) para la gluconeogé-
Fig. 36.4 Perfil de movilización y utilización de sustratos en el 
ayuno prolongado. El esquema resume las principales vías en el hígado, 
el músculo, el tejido adiposo y el cerebro. La intensidad de las flechas 
refleja el grado de implicación de la vía. CC: cuerpos cetónicos; NEFA: 
ácidos grasos no esterificados; Ala: alanina.
Fig. 36.5 Activación hepática de la gluconeogénesis por disminu-
ción de la insulina y dependiente del factor de transcripción FoxO 
durante el ayuno. Akt: protein kinase B; FoxO1: forkhead box protein O1; 
G6Pasa: glucosa 6-fosfatasa; PEPCK: fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.
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nesis hepática. Experimentalmente se ha observado que los 
factores de transcripción FoxO1 y FoxO3 participan en la 
activación de la proteolisis en el músculo esquelético en el 
ayuno.
Durante el ayuno, el FoxO1 se encuentra preferentemente 
desfosforilado en el músculo (al igual que ocurría en el caso 
del hígado) y por tanto se localiza en estado activo en el núcleo 
(fig. 36.7). Otro miembro de la familia de proteínas FoxO, el 
FoxO3, también se activa en el músculo durante el ayuno y 
tanto el FoxO1 como el FoxO3 aumentan la degradación de 
proteínas en este tejido. Estos efectos de FoxO1 o de FoxO3 
sobre la proteolisis muscular son consecuencia de la induc-
ción de la transcripción de genes (denominados atrogenes o 
genes de atrofia) implicados en la actividad autofágica y en 
la actividad del proteasoma, que dan lugar a la degradación 
de proteínas.
36.3. ADAPTACIONES METABÓLICAS 
EN LA RESTRICCIÓN CALÓRICA
Desde hace bastantes años se sabe que la alimentación a 
ratas con una dieta restringida (entre un 20 y un 40% del 
aporte calórico normal) aumentaba su longevidad, y hacía 
que tuvieran una menor incidencia de enfermedades aso-
ciadas a la edad. Estas observaciones se han reproducido en 
otros organismos, tales como levaduras, rotíferos, gusanos 
(Caenorhabditis elegans), moscas (Drosophila melanogaster) 
o peces, aunque siempre con la condición de que no se com-
prometiera la disponibilidad de los nutrientes esenciales. Esta 
restricción calórica da lugar a un notable conjunto de efectos 
metabólicos, los cuales parecen tener relación con sus efec-
tos sobre la longevidad.
36.3.1. Principales efectos metabólicos 
causados por la restricción calórica
En la tabla 36.2 se relacionan los principales efectos de la 
restricción calórica en mamíferos. Las concentraciones cir-
culantes de glucosa e insulina disminuyen por debajo de los 
niveles normales, mientras que las de glucagón aumentan. 
Esta situación conduce a una menor actividad de síntesis y 
acumulación de lípidos en el tejido adiposo, lo que lleva a 
una menor adiposidad. Además, el tejido adiposo modifica 
la secreción de adipocitoquinas tales como la adiponecti-
na o la leptina. Así, la secreción de adiponectina aumenta, 
Fig. 36.6 Activación de la gluconeogénesis durante el ayuno. 
A. Por incremento de glucagón y subsecuente aumento celular de AMPc, 
a través de mecanismos dependientes de la proteína quinasa A (PKA). 
B. A través del cofactor nuclear CRTC2 (Coactivador Transcripcional re-
gulado por CREB 2), que se asocia a su fosforilación por la proteína 
quinasa SIK2 (Serine/Threonine-protein kinase). Véanse más detalles en 
el texto. GNG, gluconeogénesis; GR: receptor de glucocorticoides.
Fig. 36.7 Activación muscular de la degradación de proteínas de-
pendiente del factor de transcripción FoxO durante el ayuno. FoxO1: 
forkhead box protein O1; Akt: proteina quinasa B.
508 Parte IX Bioquímica de procesos fisiológicos
mientras que la secreción de leptina disminuye en respuesta 
a la restricción calórica. Puesto que la adiponectina aumenta 
la capacidad de respuesta a la insulina en tejidos tales como 
el músculo esquelético o el hígado, dicho incremento en sus 
niveles, durante la restricción calórica, da lugar a una aumen-
tada sensibilidad a la insulina.
El músculo esquelético presenta también una serie de 
cambios metabólicos, entre los que destacan un incremento 
en la respiración mitocondrial, probablemente consecuencia 
de una aumentada biogénesis mitocondrial (aumento en la 
masa mitocondrial en las fibras musculares), un aumento en 
la b-oxidación de los ácidos grasos, y un incremento en el 
recambio de proteínas. El hígado también responde a la res-
tricción calórica aumentando la expresión de genes implicados 
en gluconeogénesis y reprimiendo la de los genes responsables 
de glucolisis. En consecuencia, se activa la producción hepáti-
ca de glucosa. Además, en estas condiciones el hígado sinteti-
za cuerpos cetónicos, los cuales son utilizados como sustratos 
oxidativos en tejidos periféricos.
Otra alteración metabólica es una reducción en la tempera-
tura corporal y en el gasto energético, probablemente debido a 
un aumento en el acoplamiento de la fosforilación oxidativa y 
la síntesis de ATP por una reducción en los niveles de expresión 
de proteínas desacoplantes.
36.3.2. Mediadores de los cambios 
metabólicos inducidos por la restricción 
calórica
En la restricción calórica se producen dos tipos de señales que 
parecen tener un papel relevante en sus efectos metabólicos: 
los reducidos niveles circulantes de insulina y la proteína 
SIRT1(NAD­dependent deacetylase Sirtuin­1) (fig. 36.8). La 
SIRT1 es una proteína con actividad histona desacetilasa que 
se activa por un incremento en el cociente NAD+/NADH+H+ 
y regula la actividad de distintos factores de transcripción, y 
en consecuencia, la transcripción de diferentes genes. Desde 
un punto de vista metabólico, la SIRT1 presenta tres funcio-
nes potencialmente relevantes: la activación de FoxO1, la 
activación del coactivador nuclear PGC-1a, y la inhibición 
de la actividad del factor PPARg (Peroxisome Proliferator­
Activated Receptor gamma) en la célula adiposa. De hecho, 
se piensa que la aumentada actividad de SIRT1 en la res-
tricción calórica participa en la aumentada degradación de 
proteínas del músculo y en la disminuida masa mitocondrial. 
Además, la acción inhibidora de la SIRT1 sobre el PPARg 
parece contribuir a la reducida adiposidad que caracteriza a 
la restricción calórica.
Por otro lado, los reducidos niveles de insulina en la res-
tricción calórica implican una menor activación de la vía de 
señalización de esta hormona, y una mayor activación delfactor 
de transcripción FoxO1. En consecuencia, algunos de los efec-
tos metabólicos observados en hígado, el músculo o el tejido 
adiposo en esta situación son el resultado de una aumentada 
actividad FoxO1.
36.4. METABOLISMO DURANTE 
LA OBESIDAD
La obesidad es una condición cada vez más frecuente en el 
mundo, y que se prevé que aumente de manera significativa 
durante la próxima década. La obesidad es el resultado de un 
desequilibrio positivo entre la ingesta y el gasto energético. 
Además, la obesidad es un factor de riesgo en el desarrollo de 
un elevado número de enfermedades, como son la diabetes 
de tipo 2, la dislipidemia, las enfermedades cardiovasculares y 
el cáncer, entre otras.
Tabla 36.2 Efectos de una dieta restringida 
en tejidos de mamíferos
Tejido Efectos de dieta restringida
Hígado Incremento en gluconeogénesis 
y en glucogenólisis
Disminución en glucolisis
Músculo Incremento en el recambio de proteínas
Incremento en la biogénesis mitocondrial
Incremento en la β-oxidación de ácidos grasos
Tejido adiposo Disminución en el almacenamiento 
de triacilglicéridos
Disminución en la secreción de leptina
Incremento en la secreción de adiponectina
Células 
β-pancreáticas
Disminución en la secreción de insulina
Cerebro Disminución de secreción hipofisaria de 
hormona de crecimiento, hormonas tiroideas 
y gonadotropinas
Incremento en la secreción adrenal 
de corticoides
Efectos en 
el organismo 
completo
Incremento en la sensibilidad a la insulina
Disminución de glucosa en sangre
Fig. 36.8 Vías de señalización involucradas en los efectos meta-
bólicos de la restricción calórica. FoxO: forkhead box; SIRT1: NAD 
dependent sirtuine-1 deacetilase.
Capítulo 36 Metabolismo en diferentes estados nutricionales 509
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La fuerte asociación existente entre la obesidad y el desa-
rrollo de diabetes de tipo 2, se explica como consecuencia 
de que la obesidad (en especial la obesidad visceral, es decir, 
aquella en la que existe un exceso de tejido adiposo visceral) 
promueve la aparición de resistencia a la insulina. A su vez, 
la resistencia a la insulina es un factor determinante que con-
tribuye al desarrollo de la diabetes de tipo 2. En este proceso 
se producen dos alteraciones distintas que permiten explicarlo. 
Por un lado, y de manera primaria aparecen alteraciones en 
la biología del adipocito que conducen al desarrollo de resis-
tencia a la insulina en la célula adiposa. En segundo lugar, y 
como consecuencia de lo anterior, se promueve una resistencia 
a la insulina generalizada, que afecta de manera relevante al 
músculo esquelético.
36.4.1. Factores liberados por el tejido 
adiposo
Como se ha descrito en el capítulo 17, el tejido adiposo blan-
co es un órgano multifuncional que además de la función 
central de almacenamiento de lípidos tiene una importante 
función endocrina y secreta diferentes hormonas y una gama 
amplia de otros factores proteicos que reciben el nombre 
genérico de adipoquinas. Su síntesis puede tener lugar tanto 
en las células adiposas como en otras células presentes en 
el tejido adiposo (células sanguíneas, macrófagos, células 
endoteliales, pericitos, etc.). La producción de estas proteínas 
varía con la obesidad. En este sentido, se ha propuesto que 
cuando los depósitos de grasas aumentan en el adipocito, 
se producen fenómenos locales de hipoxia, lo que activa el 
factor inducible por hipoxia HIF-1a y promueve cambios en 
el perfil de expresión de adipoquinas por parte de la célula 
adiposa.
36.4.2. Resistencia a la insulina del adipocito 
durante la obesidad
La insulina es un regulador esencial de la función del tejido 
adiposo, con una amplia gama de acciones (por ejemplo, es-
timular la diferenciación de preadipocitos a adipocitos y, en 
adipocitos maduros, aumentar el transporte de glucosa y la 
síntesis de triacilglicéridos e inhibir la lipólisis). Durante la 
obesidad, la capacidad del adipocito para responder a la in-
sulina disminuye notablemente; se dice que es resistente a la 
insulina. Como consecuencia, la captación de glucosa mediada 
por la insulina y su metabolismo se ven reducidos durante la 
obesidad. Un factor que desempeña un papel importante en 
este proceso es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). 
Esta molécula se secreta tanto por el adipocito como por ma-
crófagos, y su producción aumenta en el tejido adiposo durante 
la obesidad. El TNF-a es un modulador clave del metabolis-
mo de los adipocitos, con un papel opuesto a varios procesos 
mediados por la insulina, como son la captación de glucosa 
y el metabolismo de los lípidos. Así, por ejemplo, el TNF-a 
inhibe la producción de distintas proteínas que intervienen 
en la captación y metabolismo de lípidos, como la lipoproteí-
na lipasa (LPL), la proteína transportadora de ácidos grasos 
(FATP, Fatty Acid Transport Protein), la perilipina y la acilCoA 
sintetasa (ACS), mientras que activa la lipólisis a nivel de la 
lipasa sensible a las hormonas (HSL) (fig. 36.9). El efecto neto 
del TNF-a consiste en la disminución de la lipogénesis y la 
síntesis de triacilglicéridos, y en el aumento de la lipólisis. A su 
Fig. 36.9 Efectos del factor el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) sobre la actividad del adipocito. FATP: proteínas transferidoras de ácidos 
grasos; HSL: lipasa sensible a las hormonas; LPL: lipoproteína lipasa; NEFA: ácidos grasos no esterificados; PPAR γ: receptor activado por proliferadores 
peroxisomales; CM: quilomicrones; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.
510 Parte IX Bioquímica de procesos fisiológicos
vez, la administración de TNF-a reduce la vía de señalización 
de la insulina a diferentes niveles y la consecuente captación de 
glucosa (fig. 36.9). Así, el TNF-a disminuye la actividad tiro­
sinquinasa del receptor de la insulina y reduce la activación 
de la proteína IRS-1 (Insulin Receptor Substrate 1). Además, el 
TNF-a reduce la expresión de los transportadores de glucosa 
GLUT4, así como su translocación a la membrana plasmática 
en respuesta a la insulina. También cabe mencionar que el 
TNF-a estimula la secreción de leptina por el adipocito, y al 
estimular la lipólisis promueve la salida de ácidos grasos no 
esterificados (NEFA, Non Esterified Fatty Acids) del tejido a la 
circulación. Estos efectos del TNF-a sobre el adipocito tienen 
una influencia notable en la sensibilidad a la insulina por parte 
de otros tejidos, y en particular el músculo.
36.4.3. Resistencia a la insulina 
en el músculo
Durante la obesidad tiene lugar una profunda resistencia 
a la insulina, que afecta en especial al músculo esquelético. 
En este sentido, la pérdida de peso en respuesta a la res-
tricción dietética mejora la sensibilidad a la insulina. Con 
respecto a los mediadores responsables de estos cambios 
en la respuesta a la insulina en el músculo esquelético, cabe 
destacar el papel de los NEFA. La aumentada lipólisis del 
tejido adiposo en la obesidad da lugar a un incremento en 
las concentraciones circulantes de NEFA y, en consecuencia, 
se promueve un incremento de su captación por el músculo. 
Una aumentada disponibilidad de NEFA induce resistencia 
a la insulina en células musculares. En este sentido, cabe 
también indicar que un incremento en la disponibilidad de 
ácidos grasos saturados y de cadena larga en el músculo causa 
un incremento en la biosíntesis de ceramidas, las cuales 
son importantes inductores de resistencia a la insulina 
(fig. 36.10). A su vez, la aumentada disponibilidad de ácidos 
grasos en el músculo puede inducir resistencia a la insulina 
a través de la activación de una serie de proteína quinasas, 
tales como JNK (Jun N­terminal kinase), IKK-b (I Kappa 
B Kinase), mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) o pro­
teína quinasa C­θ, entre otras.
La resistencia a la insulina en el músculo durante la obe-
sidad puede estar inducida o influida por variaciones en las 
concentraciones circulantes de mediadores liberados porel 
tejido adiposo, como la adiponectina, o leptina.
La adiponectina es una proteína circulante producida por 
el tejido adiposo que tiene propiedades antiinflamatorias y 
antiaterogénicas, y una elevación de sus niveles en plasma se 
asocia a un incremento en la sensibilidad a la insulina. De he-
cho, los niveles séricos de adiponectina están disminuidos en 
la obesidad, y ello puede contribuir a la mencionada resistencia 
insulínica del músculo del sujeto obeso.
La leptina es otro factor que es secretado principalmente, 
aunque no de forma exclusiva, por los adipocitos, y actúa a 
nivel central y periférico, con implicaciones en la absorción 
de los alimentos, en el control del peso corporal y del balance 
energético (v. cap. 28). También parece existir una relación 
entre el incremento de los niveles de la leptina y la resistencia 
a la insulina, aunque el mecanismo implicado no está aún 
dilucidado.
36.4.4. Inducción de obesidad por dietas 
ricas en grasas
Es bien conocido que dietas ricas en grasas pueden inducir 
fácilmente obesidad. Esta obesidad se caracteriza por una 
menor tolerancia a la glucosa, es decir, por una menor ca-
pacidad para utilizar glucosa, a pesar de niveles elevados de 
insulina como consecuencia de la presencia de resistencia a 
esta hormona.
En respuesta a una dieta rica en grasas, los niveles de hor-
monas relevantes en el balance energético se modifican. Así, 
los niveles circulantes de leptina aumentan, pero también se 
desarrolla una resistencia a la acción de esta hormona.
Otra hormona que se modula en respuesta a una dieta rica 
en grasas es la grelina. Esta hormona induce la ingesta, y en 
condiciones normales, sus niveles circulantes son altos antes de 
comer y disminuyen marcadamente después de cada comida. 
En animales sometidos a una dieta rica en grasas, los niveles 
de grelina están reducidos en relación con los controles, y no 
varían tanto en respuesta a la ingesta. Dado que el descenso de los 
niveles de grelina se ha asociado con la saciedad tras la ingesta, la 
menor supresión de estos niveles en animales sometidos a dieta 
rica en grasas podría explicar la hiperfagia de los mismos y su 
consecuente obesidad.
Fig. 36.10 Resistencia a la insulina en 
el músculo inducida por una excesi-
va disponibilidad de ácidos grasos. 
IRS-1: insulin receptor substrate-1; 
PI3K: phosphatidylinositide 3-kinase; 
AKT: protein kinase B; FATP: fatty-acid 
transport protein; NEFA: non esterified 
fatty acids. Para más detalles, consúl-
tese el texto.
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RESUMEN
1. Durante el ayuno, la glucemia se mantiene gracias a un in­
cremento en la producción hepática de glucosa que tiene 
lugar inicialmente mediante un aumento de la degrada­
ción del glucógeno y más tarde de la gluconeogénesis.
2. Durante el ayuno, la activa lipólisis del tejido adiposo 
permite reducir la utilización de glucosa por tejidos tales 
como el músculo o el corazón. En el ayuno intermedio o en 
el ayuno prolongado los cuerpos cetónicos son utilizados 
por el cerebro, lo que permite reducir el consumo cerebral 
de glucosa, así como la degradación muscular de proteínas.
3. La restricción calórica provoca cambios metabólicos 
en humanos y en roedores que se caracterizan por re­
ducción en las concentraciones circulantes de glucosa, 
triacilglicéridos y colesterol, así como por una aumen­
tada sensibilidad a la insulina.
4. La hipertrofia de las células adiposas, proceso que tiene 
lugar en la obesidad, conduce al reclutamiento en el tejido 
adiposo de células del sistema inmunitario. En relación 
con estos cambios, durante la obesidad, la capacidad del 
adipocito para responder a la insulina disminuye notable­
mente, y en este proceso participan factores producidos por 
el propio tejido adiposo, entre los que destaca el TNF­a.
5. El desarrollo de resistencia a la insulina en el tejido 
adiposo conduce a un incremento en las concentracio­
nes plasmáticas de ácidos grasos no esterificados. Una 
excesiva disponibilidad de estos ácidos grasos favorece 
el desarrollo de resistencia a la insulina en el músculo.
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AUTOEVALUACIÓN
1. ¿Qué factor desempeña un papel relevante 
en la inducción de la gluconeogénesis hepática 
durante el ayuno?
a. NFkB.
b. TNF-a.
c. Quimioquinas.
d. FoxO1.
e. Todos los anteriores.
Correcta: d. El NFkB, el TNF-a o las quimioquinas no se conoce que 
regulen la gluconeogénesis hepática durante el ayuno. En cambio, 
el FoxO1 es un regulador clave en esas condiciones.
2. La restricción calórica da lugar a las siguientes 
alteraciones metabólicas:
a. Aumento en la glucolisis hepática.
b. Disminuida oxidación de ácidos grasos en el músculo.
c. Disminuida sensibilidad a la insulina.
d. Incremento en gluconeogénesis hepática y aumentado recambio 
de proteínas musculares.
e. Disminuido recambio de proteínas musculares.
Correcta: d. En la restricción calórica aparece una disminución en 
los niveles circulantes de insulina y una aumentada sensibilidad a 
la insulina. En esas condiciones, existe una aumentada actividad 
de gluconeogénesis hepática (y no una aumentada glucolisis), un 
aumentado recambio de proteínas musculares, y una aumentada 
b-oxidación de los ácidos grasos en el músculo.
3. El TNF-a regula las siguientes actividades 
en el adipocito:
a. Estimula la actividad lipoproteína lipasa.
b. Estimula las actividades de la proteína transportadora de ácidos 
grasos FATP y de la acilCoA sintasa.
c. Reduce la vía de señalización de la insulina.
d. Aumenta la expresión de los transportadores de glucosa GLUT4.
e. Aumenta la abundancia de transportadores GLUT4 en la mem-
brana plasmática.
Correcta: c. El TNF-a regula múltiples actividades en el adipocito, 
entre las que cabe destacar las siguientes: reduce la señalización de la 
insulina, inhibe la actividad lipoproteína lipasa e inhibe la actividad de 
la proteína transportadora FATP. Como consecuencia de la inhibición 
de la vía de transducción de la señal de la insulina, disminuye drás-
ticamente la actividad de los transportadores de glucosa GLUT4.
4. Durante el ayuno, el factor de transcripción 
FoxO1 en el músculo:
a. Se encuentra preferentemente fosforilado.
b. Se localiza en su estado activo en el citosol, pero no en el núcleo 
celular.
c. Activa la degradación de proteínas.
d. Su activacióntiene lugar gracias a la activación de la Akt por la 
insulina.
e. Reprime a los atrogenes implicados en la actividad autofágica.
Correcta: c. En ayunas, los bajos niveles de insulina dan lugar a 
una reducción en su cascada de señalización, con inhibición de la 
Akt. Este efecto da lugar a la desfosforilación del factor de trans-
cripción FoxO1, que así puede entrar en el núcleo celular e inducir 
la expresión de los atrogenes, induciendo así la degradación de 
proteínas.
5. En el ayuno temprano:
a. El glucógeno hepático es la principal fuente de glucosa.
b. La gluconeogénesis hepática a partir del glicerol liberado del 
tejido adiposo es la principal fuente de glucosa.
c. La mayor parte de los tejidos utilizan los cuerpos cetónicos deri-
vados del metabolismo de los ácidos grasos.
d. El glucógeno muscular es utilizado para liberar glucosa a la 
sangre.
e. Se inhibe la oxidación de ácidos grasos en los distintos tejidos, 
y de esta forma se evita la pérdida de reservas grasas.
Correcta: a. En esta fase de ayuno aún quedan reservas de glucóge-
no hepático para ser degradado y liberar glucosa a la circulación. La 
gluconeogénesis hepática se activa, pero de una forma moderada. El 
músculo nunca puede ser una fuente de glucosa para la circulación, 
ya que carece de glucosa 6-fosfatasa. Se promueve la actividad 
lipolítica del tejido adiposo, y se induce la oxidación de los ácidos 
grasos liberados a la circulación y llegan a estar disponibles en tejidos 
como el músculo.