METABOLISMO DE LOS NUCLEOTIDOS

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Metabolismo de los nucleótidos
Antonio Sánchez Pozo y Ángel Gil Hernández
OBJET IVOS DE APRENDIZAJE
●	 Entender las vías de síntesis y degradación de 
los ribonucleótidos, los desoxirribonucleótidos, 
los nucleótidos cíclicos, los dinucleótidos, 
los oligonucleótidos y las coenzimas.
●	 Comprender la regulación del metabolismo 
de los nucleótidos.
●	 Relacionar los trastornos del metabolismo 
de los nucleótidos con algunas enfermedades.
●	 Entender el metabolismo extracelular de los 
nucleótidos y sus efectos sobre los receptores 
de membrana.
21.1. INTRODUCCIÓN
Los nucleótidos son un conjunto de compuestos derivados 
de los anillos de la purina o de la pirimidina (fig. 21.1A) que 
unidos al azúcar ribosa o la desoxirribosa forman los nucleó-
sidos, y éstos al fosforilarse, los nucleótidos (fig. 21.1B). Estos 
nucleótidos se asocian entre sí para formar oligonucleótidos y 
polinucleótidos (v. cap. 22), y con otras moléculas para originar 
dinucleótidos, como el NAD+ (v. cap. 3). Aunque los ácidos 
nucleicos están formados por cadenas de nucleótidos, esto es 
polinucleótidos, se suelen considerar para su estudio como una 
entidad aparte.
Los nucleótidos cumplen funciones muy variadas, y están 
presentes en casi todos los procesos celulares. Son los com-
ponentes de los ácidos nucleicos, y como tales, participan en 
los procesos de transmisión de la información genética y en la 
síntesis de proteínas, al formar parte de los ribosomas. Además, 
presentan importantes efectos en el proceso de crecimiento 
celular, como por ejemplo el dinucleótido AP4A (diadenosinate-
trafosfato).
Algunos nucleótidos son elementos clave en el metabolis-
mo. Entre otros, son intermediarios activados (su hidrólisis 
es termodinámicamente muy favorable) que se acoplan en 
todos los procesos en los que se necesita energía para llevar a 
cabo una reacción (el más conocido es el ATP); son aceptores 
o dadores de electrones en reacciones redox (NAD+, NADP+, 
FAD); de acilos (coenzima A); de metilos (S-adenosil metionina 
o SAM); de glucosa (UDP-glucosa) y de colina (CDP-colina), 
compuestos que son necesarios para la biosíntesis de glucógeno, 
fosfolípidos, esfingolípidos y glucoproteínas. Es interesante des-
tacar que todos ellos tienen la propiedad de hidrolizarse muy 
lentamente en ausencia de las enzimas correspondientes, lo que 
confiere estabilidad a los sistemas biológicos y permite que las 
células utilicen la energía en dosis discretas facilitando muchas 
transformaciones moleculares.
Además, ciertos nucleótidos son moduladores del metabo-
lismo y el desarrollo, ya que participan en los mecanismos de 
transducción de señales dentro de la célula, y son conocidos 
como segundos mensajeros (AMPc), que son potentes señales 
extracelulares, o modulan directamente la expresión de genes 
relacionados con la proliferación celular y la apoptosis, así como 
numerosos factores de transcripción.
21.2. METABOLISMO INTRACELULAR 
DE NUCLEÓTIDOS
Los nucleótidos en las células se encuentran en cantidades no 
muy elevadas y pueden proceder de dos fuentes: la síntesis de 
novo desde aminoácidos y otros precursores, y la recuperación 
de nucleósidos y nucleobases. Estos últimos pueden provenir 
tanto de la dieta como de la degradación de ácidos nucleicos, 
nucleótidos libres y coenzimas (fig. 21.2). El hecho de que la 
capacidad biosintética de novo de algunos tipos celulares sea li-
mitada, junto a que la síntesis de nucleótidos es un proceso cos-
toso energéticamente, hacen que la recuperación de nucleótidos 
sea muy importante. Las vías de novo y de recuperación dan 
lugar a ribonucleótidos; los desoxirribonucleótidos presentes 
en el DNA (incluidos los de timina) se forman a partir de los 
ribonucleótidos.
Las cantidades intracelulares relativas de los nucleótidos 
de purina y pirimidina suelen mantenerse constantes, gracias 
a las múltiples conversiones entre ellos y a la existencia de una 
regulación cruzada mediante la cual los nucleótidos de un tipo 
estimulan o reprimen a los de otro, o viceversa, para que todos 
queden equilibrados. Además, las cantidades de nucleósidos 
trifosfato, difosfato y monofosfato dependen de la energía total 
disponible. De hecho, se utiliza el cociente entre los nucleótidos 
para establecer la denominada carga energética (Qe) de una 
célula (v. cap. 5).
Los nucleótidos que no se utilizan son degradados, ya que no 
se almacenan (fig. 21.2). En el caso de los nucleótidos de purina, 
se degradan hasta ácido úrico y en el caso de los de pirimidina 
hasta distintos intermediarios carbonados, y finalmente el nitró-
geno es excretado como urea. La formación de ácido úrico es una 
de las consecuencias del excesivo consumo de nucleótidos, de 
ahí la creencia de que no es bueno tomar mucha carne, aunque 
292 Parte VI Metabolismo de compuestos nitrogenados
la recomendación debería extenderse a todos aquellos alimentos 
que contengan células (ácidos nucleicos).
21.2.1. Biosíntesis de novo 
de los ribonucleótidos
Los ribonucleótidos se pueden sintetizar a partir de ribosa y 
aminoácidos (glicina, aspartato y glutamina). Las vías metabó-
licas son diferentes para nucleótidos de purina y de pirimidina 
y se estudiarán por separado. Los heterociclos de purina y pi-
rimidina se construyen paso a paso con el aporte de carbonos 
del aspartato, la glicina y el tetrahidrofolato (THF), y de nitró-
genos del aspartato y la glutamina. En ambos casos se utiliza el 
5-fosforribosil pirofosfato (PRPP) como agente donador de 
ribosa (fig. 21.3).
La formación de 5-fosforribosil pirofosfato (PRPP) se rea-
liza a partir de ribosa-5-fosfato y ATP, y es catalizada por 
la PRPP sintetasa. A su vez, la síntesis de ribosa-5-fosfato se 
produce a partir de la glucosa por la vía de las pentosas-fosfato 
(fig. 21.3) (v. cap. 11). Así pues, la síntesis de PRPP depende de 
la disponibilidad de glucosa como fuente de ribosa y de la dis-
ponibilidad de fosfato inorgánico, que además es un activador 
de la PRPP sintetasa, lo que resulta de interés, ya que el fosfato 
inorgánico casi siempre indica una falta de ATP, esto es, de 
nucleótidos. La formación de PRPP se inhibe cuando se detecta 
que existen nucleótidos suficientes. Los inhibidores de esta 
enzima son el ADP y GDP, que se comportan como inhibidores 
de tipo no competitivo. Por otra parte, una actividad elevada de 
la enzima PRPP sintetasa origina un aumento de nucleótidos 
de purina y mayor producción de ácido úrico, por lo que puede 
originar gota.
21.2.1.1. Biosíntesis de los ribonucleótidos 
de purina
La biosíntesis del nucleótido inosina monofosfato (IMP) a partir 
de PRPP tiene lugar con la participación de hasta diez enzimas, 
que sucesivamente van generando el heterociclo de purina con 
los carbonos y nitrógenos que aportan diversos aminoácidos, 
bicarbonato y el THF (fig. 21.4), además de abundante energía 
(5 ATP). El IMP se encuentra en concentración muy baja en 
la célula, ya que rápidamente se convierte en AMP, GMP y los 
correspondientes nucleósidos difosfato y trifosfato.
La conversión a nucleósidos difosfato requiere la presencia 
de quinasas dependientes de ATP. Igualmente, la formación de 
nucleósidos trifosfato requiere la actividad nucleósido­difosfato 
quinasa, que parece ser la misma en todos los casos. Esta enzima 
es muy activa pero no es específica en relación con el agente 
donante de fosfato ni el aceptor. Obviamente, el ATP necesario 
para las reacciones anteriores procede principalmente de otras 
fuentes, como la fosforilación oxidativa en acoplamiento con 
la cadena de transporte electrónico mitocondrial (ATP sintasa) 
(v. cap. 6) o defosforilaciones a nivel de sustrato.
Fig. 21.2 Esquema general del metabolismo de los nucleótidos.
Fig. 21.1 A. Estructura de las bases nitrogenadas de purina y de pirimidina. B. Estructura general de los nucleótidos.
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El control de la síntesis de nucleótidos púricos se lleva a 
cabo modulando la enzima glutamina­PRPP amidotransferasa, 
que cataliza el paso limitante. La enzima es inhibida por todos 
los nucleótidos de purina. El efecto máximo de esta inhibición 
se produce por ciertas combinaciones de nucleótidos, como 
AMP y GMP, ya que aparentemente la enzima presenta dos 
lugares de unión a dichos nucleótidos (sitio alostérico es-
pecífico de guanina y sitio alostérico específico de adenina) 
(fig 21.4).
Existe un segundo nivel de regulación al final de la vía. De 
las dos reacciones que se requieren para convertir IMP en GMP, 
la primera es irreversible y se inhibe por GMP, y la segunda 
requiere ATP como fuente de energía. De igual modo, en el 
caso de la conversión de IMP en AMP, la primera reacción es 
irreversible y se inhibe por AMP, y la segunda requiere GTP 
como fuente de energía. Así, el GTP acelera la síntesis de ATP, y 
viceversa. Todo ello permite mantener un conjunto equilibrado 
de los diversos nucleótidos de purina.
Otro aspecto interesante es la conversión de AMP en IMP, 
por la acción de la AMP desaminasa y con ello poder generar 
nucleótidos de guanina a partir de los de adenina. La AMP 
desaminasa se estimula por ATP y se inhibe por GTP, lo que 
contribuye a mantener niveles equilibrados de nucleótidos de 
guanina y adenina. Este ciclo se denomina de los nucleótidos 
de purina (fig. 21.5), y es muy activo en el músculo, donde sirve 
también para obtener energía a partir de aminoácidos. Así, en el 
ejercicio se estimula la desaminasa y en circunstancias de déficit 
enzimático se producen mialgias posteriores a dicho ejercicio.
21.2.1.2. Biosíntesis de los ribonucleótidos 
de pirimidina
Los nucleótidos de pirimidina también necesitan el PRPP para 
su síntesis, pero éste se incorpora al anillo del orotato (base pi-
rimidínica) formado a partir de bicarbonato y aminoácidos. El 
proceso es más simple que en el caso de los nucleótidos púricos 
(fig. 21.6). El primer nucleótido sintetizado es la orotidina-5’-
monofosfato (OMP) y a partir de este compuesto, la vía conduce 
a los nucleótidos UMP, UDP y UTP.
A partir de los nucleótidos de uridina se forman los otros 
nucleótidos pirimidínicos, aunque no a partir del nucleósido 
monofosfato, como en el caso de las purinas. Así, el CTP se 
forma a partir del UTP mediante la acción de la CTP sintetasa, 
con la posterior formación de CDP y CMP.
Por tanto, la uridina es un nucleósido muy útil para las 
células como fuente para obtener todos los nucleótidos piri-
midínicos. Su importancia también se pone de manifiesto en 
el caso de la aciduria orótica. En esta enfermedad, la falta de 
UDP impide el metabolismo del glucógeno y de la fructosa, 
lo que origina debilidad muscular. Asimismo, se produce una 
anemia megaloblástica por falta de nucleótidos pirimidínicos 
para la síntesis de ácidos nucleicos. La causa es el déficit de la 
Fig. 21.3 Síntesis de PRPP y su regulación.
294 Parte VI Metabolismo de compuestos nitrogenados
OMP descarboxilasa y de la orotato­fosforribosil transferasa, y 
como consecuencia se excretan grandes cantidades de orotato 
en la orina. Cuando se administra uridina se resuelve la anemia 
y la excreción de orotato disminuye, ya que la uridina puede 
convertirse en UMP y éste inhibe la síntesis de orotato.
El control de la biosíntesis de nucleótidos pirimidínicos se 
produce fundamentalmente por una retroinhibición sobre la 
aspartato transcarbamilasa. Esta enzima es inhibida por nucleó-
tidos pirimidínicos y estimulada por nucleótidos purínicos (otro 
ejemplo más de regulación cruzada). Otro punto para el control 
de la síntesis de nucleótidos pirimidínicos es la CTP sintetasa, 
que convierte el UTP en CTP. Esta enzima es inhibida alos-
téricamente por su producto CTP y dTTP y activada por GTP.
El bloqueo de la síntesis de nucleótidos pirimidínicos se 
utiliza en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades pro-
liferativas, ya que las enzimas que participan en la biosíntesis 
pueden bloquearse mediante análogos que resultan efectivos 
para impedir el crecimiento celular descontrolado. Así, la aza-
serina bloquea la formación de dihidroorotato y la 6-azapurina 
la formación de UMP.
21.2.2. Biosíntesis 
de los desoxirribonucleótidos
La mayor parte de los desoxirribonucleótidos son utilizados 
en la biosíntesis de DNA. El DNA difiere químicamente del 
Fig. 21.4 Biosíntesis de novo de los 
nucleótidos de purina y su regu-
lación.
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RNA en que posee desoxirribosa en vez de ribosa y en que una 
de las bases pirimidínicas es la timina (fig. 21.1A) (v. cap. 22). 
Ambos componentes se forman a partir de los ribonucleótidos 
difosfato (fig. 21.7).
La formación de todos los desoxirribonucleótidos es cata-
lizada por una enzima, la denominada ribonucleótido reduc­
tasa, que es un tetrámero que contiene varios sitios catalíticos 
susceptibles de control independiente. La enzima requiere en 
último término NADPH+H+, pero a través de dos proteínas: 
la tiorredoxina, que es reducida por la tiorredoxina reductasa 
dependiente de NADPH+H+a través de una enzima flavo-
proteica, y la glutarredoxina, reducida por la glutatión reductasa 
dependiente de NADPH+H+ y glutatión.
La regulación, tanto de la actividad como de la especificidad 
de la ribonucleótido reductasa, es esencial para mantener un 
equilibrio de precursores de DNA. La unión de ATP aumenta la 
actividad, mientras que el dATP actúa como un inhibidor gene-
ral de las cuatro reacciones catalizadas por la enzima (fig. 21.7). 
Hay además otro nivel de regulación, ya que, por ejemplo, la 
unión del dTTP activa la enzima para la reducción de GDP 
pero desciende su capacidad para reducir UDP o CDP. Todo 
ello permite obtener una mezcla equilibrada de los diferentes 
desoxirribonucleótidos.
La biosíntesis de timidina, el otro nucleótido diferencial del 
DNA, se lleva a cabo, en parte, a partir del dUDP y, en parte, 
a partir de los nucleótidos de desoxicitidina (fig. 21.7). En la 
primera vía, el dUDP se fosforila hasta dUTP, y posteriormente 
éste es hidrolizado por una difosfohidrolasa (dUTP nucleótido 
hidrolasa) a dUMP que pasará a dTMP. La razón aparente de es-
te proceso derrochador de energía (ya que el dTMP se fosforila 
de nuevo a dTTP) es que las células deben reducir su concen-
tración de dUTP para impedir la incorporación de uracilo al 
DNA. En la segunda vía, el dCDP es desfosforilado hasta dCMP, 
el cual sufre posteriormente una desaminación hasta dUMP 
por una aminohidrolasa, la dCMP desaminasa. Esta última 
enzima representa un punto de equilibrio para la síntesis de los 
desoxirribonucleótidos pirimidínicos, igual que se ha descrito 
para la síntesis de nucleótidos purínicos. Así, requiere dCTP 
como activador alostérico y es inhibida por dTTP.
El dUMP es utilizado como sustrato para la formación de 
dTMP, reacción catalizada por la enzima timidilato sintasa. 
El donante del metilo es el N5-N10-metilen tetrahidrofolato 
(mTHF), el cual da lugar a dihidrofolato (DHF). El cofactor 
debe ser nuevamente reducido por la dihidrofolato reductasa 
a tetrahidrofolato (THF) y debe adquirir un grupo metileno a 
Fig. 21.5 Ciclo de los nucleótidos 
de purina.
Fig. 21.6 Biosíntesis de los nucleótidos de pirimidina y su regulación.
296 Parte VI Metabolismo de compuestos nitrogenados
través de la vía de la serina hidroximetil transferasa. El ácido 
fólico (folato) es necesario tanto para la timidilato sintasa como 
para el complejo de la transformilasa, de ahí que su falta detenga 
la síntesis de nucleótidos y, con ello, la división celular.
Las enzimas que participan en la biosíntesis de los nu-
cleótidos pueden bloquearse mediante análogos que resultan 
efectivos para impedir el crecimiento celular descontrolado. Así, 
por ejemplo, el 5-fluorouracilo inhibe a la timidilatosintasa, y 
la aminopterina y la ametopterina (metotrexato) bloquean la 
enzima dihidrofolato reductasa, necesaria para la acción de 
la enzima timidilato sintasa.
21.2.3. Biosíntesis por recuperación 
de nucleótidos
Esta vía es de gran importancia para el mantenimiento del 
acervo de nucleótidos, ya que no existe ningún almacén celular 
y la síntesis de novo es costosa. A diferencia de la síntesis de 
novo, los procesos de recuperación de nucleótidos son simi-
lares en el caso de las purinas y de las pirimidinas (fig. 21.8), 
y puede tener lugar tanto desde los nucleósidos como desde 
las nucleobases.
Las células de la mayoría de los vertebrados contienen 
quinasas que son capaces de convertir los nucleósidos de las 
purinas en nucleótidos. Una enzima de este tipo es la adenosina 
quinasa, cuya función fisiológica puede prevenir la acumulación 
de nucleósidos, algunos de los cuales desempeñan funciones 
hormonales específicas, como es el caso de la adenosina.
Los nucleósidos pirimidínicos, al igual que los púricos son 
recuperados eficientemente, en particular la uridina. Entre las 
enzimas que participan en este proceso están la orotato fos­
forribosil transferasa capaz de aceptar uracilo como sustrato; 
la uridina quinasa, que forma UMP, y la timidina quinasa. Es-
ta última está presente en las células en proliferación, de ahí 
que la incorporación de timidina marcada al DNA se utilice 
ampliamente para evaluar la proliferación celular. En el caso 
de la citidina, existe la enzima desoxicitidina quinasa, que es 
inhibida por retroalimentación por el dCTP, cuya actividad 
es relativamente constante a través del ciclo celular, a diferencia 
de lo que ocurre con la timidina quinasa.
Por lo que respecta a la recuperación de nucleobases, existen 
dos fosforribosil transferasas que convierten directamente las 
bases púricas a nucleótidos. La adenina fosforribosil transferasa 
(APRT) cataliza la formación de AMP a partir de adenina. La 
hipoxantina­guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) cataliza 
Fig. 21.7 Biosíntesis de los desoxirribonucleótidos y su regulación.
Fig. 21.8 Biosíntesis por recuperación de los nucleótidos de purina.
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la conversión de hipoxantina hasta IMP y de guanina hasta 
GMP, y probablemente sea la enzima que convierte también la 
xantina hasta XMP.
El déficit de HGPRT origina una alteración neurológica 
en los niños (síndrome de Lesch-Nyhan) caracterizada por un 
comportamiento agresivo y retraso mental, lo que sugiere que la 
vía de recuperación es esencial para el sistema nervioso central.
También existe la posibilidad de recuperar uracilo y timina, 
los cuales son transformados en nucleósidos y finalmente en 
nucleótidos (fig. 21.8).
21.2.4. Nucleótidos cíclicos
El AMP cíclico (AMPc) se forma a partir de ATP por la en-
zima adenilato ciclasa (fig. 21.9), que está anclada a la mem-
brana plasmática y es estimulada por una amplia variedad de 
receptores de hormonas. El AMPc es un segundo mensajero 
hormonal que actúa activando a la proteína quinasa A, la cual 
fosforila a diversas proteínas modificando su actividad, como 
ya se ha comentado para alguna de ellas en capítulos anteriores. 
El otro nucleótido cíclico, el GMPc se forma por la acción de 
la guanilato ciclasa, también anclada en la membrana citoplas-
mática, a partir del GTP.
Los nucleótidos cíclicos tienen una vida muy corta y son 
transformados en los correspondientes mononucleótidos por 
acción de las fosfodiesterasas. La transformación elimina la ca-
pacidad señalizadora, de ahí que la inhibición de estas enzimas 
permita alargar sus efectos. Así, el dipiridamol o el trifusal, que 
inhiben las fosfodiesterasas, se utilizan para inhibir la agrega-
ción plaquetaria al mantener elevados los niveles de AMPc. El 
papel de los nucleótidos cíclicos como segundos mensajeros se 
describirá con más detalle en el capítulo 29.
21.2.5. Dinucleótidos y oligonucleótidos
Los dinucleótidos y los oligonucleótidos se forman en circuns-
tancias especiales, pero constituyen un grupo interesante de 
compuestos.
La formación de dinucleótidos tiene lugar en diversas 
reacciones de metabolismo en las que se forman derivados 
activados de AMP o de GMP con el sustrato. Éste es el caso 
por ejemplo del aminoacil-AMP que se forma antes de unirse 
al correspondiente tRNA en el proceso de la síntesis proteica 
(v. cap. 25), o el del acil-AMP antes de unirse a la coenzima A 
para originar el correspondiente acil-CoA, en la activación de 
los ácidos grasos (v. cap. 13). Incluso, en ciertas circunstancias, 
el ATP o el GTP sustituyen al sustrato normal y se producen 
dinucleótidos como la diadenosina-59,50-tetrafosfato (Ap4A) o 
su análogo el Gp4G y otros derivados con distinto número de 
fosfatos (Ap3A, Ap5A, Ap6A, Ap7A).
Los dinucleótidos se encuentran en cantidades muy bajas, y 
aumentan en respuesta al estrés celular. Parecen desempeñar un 
papel en la regulación del ciclo celular y como señales extrace-
lulares interaccionando con recetores purinérgicos. Existen fos-
fatasas y fosfodiesterasas que transforman estos dinucleótidos 
en nucleótidos sencillos.
21.2.6. S-adenosil-metionina (SAM)
Un aspecto destacable de los nucleótidos de adenina es su 
participación en el ciclo metionina-homocisteína que se ha 
descrito en el capítulo 20 (v. fig. 20.7). Como resultado de 
las reacciones en las que interviene la S-adenosilmetionina 
(SAM) como agente metilante, se generan adenosina y ho-
mocisteína. La SAM participa en las reacciones de más de 
40 enzimas metilantes, entre las que se encuentran las im-
plicadas en la metilación del DNA y de las histonas, proceso 
clave de la regulación epigenética, y en la biosíntesis de lípidos, 
aminas, aminoácidos, etc.
21.2.7. Coenzimas
Como se ha mencionado antes, los nucleótidos de adenina 
forman parte de las coenzimas NAD+, NADP+, FAD y coenzima 
A. Los procesos de síntesis son relativamente sencillos, ya que 
su parte no adenílica se ingiere como tal en la dieta.
21.2.7.1. NAD+ y NADP+
La biosíntesis de las coenzimas NAD+ y NADP+ puede hacerse 
de novo a partir del aminoácido triptófano o a partir del ácido 
nicotínico/nicotinamida ingeridos en la dieta. La ruta metabó-
lica se presenta esquemáticamente en la figura 21.10. El ácido 
nicotínico incorpora la ribosa cedida desde el PRPP, formando 
el mononucleótido del ácido nicotínico (NaMN), al cual se 
añade posteriormente el adenilo desde el ATP, convirtiéndose 
en el dinucleótido (deamidoNAD), que finalmente incorpora 
el grupo amino cedido por la glutamina y convirtiéndose en 
NAD+. En el caso de la nicotinamida este último paso no es 
necesario. El NADP+ se forma por fosforilación del NAD+ por 
la correspondiente quinasa.
La síntesis de novo no es suficiente en muchos casos, de ahí 
que la falta del aporte exógeno de ácido nicotínico origine un 
trastorno conocido como pelagra. Por el carácter esencial del 
ácido nicotínico o su derivado la nicotinamida se les conoce 
como vitamina B3 (niacina).
21.2.7.2. FAD y FMN
La coenzima flavina adenina dinucleótido (FAD) es una ribo-
flavina adenilada, mientras que el mononucleótido de flavina 
(FMN) es tan sólo riboflavina fosfato y no es un verdadero 
nucleótido (fig. 21.11A). En ambos casos se presentan co-
mo grupos prostéticos de las enzimas con las que colaboran 
(v. cap. 3). La riboflavina (vitamina B2) se obtiene de la dieta 
y posteriormente es fosforilada y adenilada, como se muestra 
en la figura 21.11B.Fig. 21.9 Metabolismo de los nucleótidos cíclicos y su regulación.
298 Parte VI Metabolismo de compuestos nitrogenados
21.2.7.3. Coenzima A
La coenzima A, abreviadamente CoA o CoA-SH, se sintetiza 
a partir del ácido pantoténico (vitamina B5), una amida ácida 
de la b-alanina y el pantotenato (fig. 21.12A). Al ácido pan-
toténico que se obtiene de la dieta se le añade la mercaptoe-
tilamina para formar la fosfopanteteína en dos reaccionesen 
las que, tras su activación por fosforilación, se incorpora cis-
teína, seguido de una descarboxilación. Finalmente se adenila 
mediante la fosfopanteteína transferasa y se fosforila por la 
defosfo­coenzima A quinasa (fig. 21.12B). La coenzima A y 
sus derivados activos apenas sufren degradación, y se excretan 
sin catabolizar.
21.2.8. Catabolismo de los nucleótidos
Buena parte del catabolismo de los nucleótidos está rela-
cionado con el de los ácidos nucleicos, que en los distintos 
procesos de transmisión de la información genética originan 
una enorme cantidad de fragmentos nucleotídicos que acaban 
convirtiéndose en nucleótidos sencillos, nucleósidos y nu-
cleobases (fig. 21.13), los cuales pueden ser reutilizados o 
degradados.
Mención especial merecen los ácidos nucleicos proce-
dentes de la dieta, que durante el proceso digestivo generan 
nucleósidos y nucleobases mediante la acción de enzimas 
pancreáticas e intestinales. Los productos generados, junto 
Fig. 21.10 Biosíntesis del NAD+ y NADP+.
Fig. 21.11 A. Estructura y B. metabolismo del FAD.
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con los propios nucleósidos y nucleobases solubles contenidos 
en los alimentos, son absorbidos y o bien recuperados como 
nucleótidos, o bien degradados. También hay que señalar 
que buena parte de estos compuestos son utilizados por la 
microbiota intestinal.
Como se ha mencionado anteriormente, en el acervo de 
nucleótidos se encuentran fundamentalmente las formas nu-
cleotídicas difosfato y trifosfato. Los niveles suelen mantenerse 
constantes, dado que las pérdidas son compensadas por los pro-
cesos de recuperación o de biosíntesis de novo. Las cantidades 
Fig. 21.12 A. Estructura y B, metabolismo de la coenzima A.
300 Parte VI Metabolismo de compuestos nitrogenados
de nucleósidos monofosfato, nucleósidos y nucleobases son 
siempre muy reducidas. No obstante, pueden elevarse puntual-
mente en algunas circunstancias, de modo que se incrementa 
su degradación (cuadro 21.1).
21.2.8.1. Catabolismo de los nucleótidos 
de purina
En el catabolismo de los nucleótidos púricos IMP y GMP se for-
man guanosina e inosina por acción de 5’-nucleotidasas ligadas 
a la membrana celular, las cuales son posteriormente converti-
das hasta las bases guanina e hipoxantina por la enzima purina 
nucleósido fosforilasa, con liberación de la ribosa 1-fosfato. 
Ambas nucleobases convergen en la xantina por la acción de 
la guanina desaminasa y la xantina oxidasa, respectivamente, 
que finalmente es transformada en ácido úrico por la enzima 
xantina oxidasa (fig. 21.14). El alopurinol, un inhibidor de la 
enzima xantina oxidasa, es un fármaco muy eficaz, utilizado 
ampliamente para el control de la gota úrica, ya que inhibe la 
formación de ácido úrico.
El catabolismo de los nucleótidos de adenina tiene algunas 
particularidades de interés. El AMP, aunque puede convertirse 
en adenosina, normalmente se metaboliza hasta IMP por la ade­
nilato desaminasa, liberándose amonio. Las escasas cantidades 
de adenina, adenosina y desoxiadenosina que puedan formarse 
en la célula se canalizan hasta la formación de AMP. Existe una 
enzima denominada adenosina desaminasa capaz de convertir 
la adenosina o desoxiadenosina en inosina o desoxiinosina, 
pero su actividad es muy baja comparada con la adenosina 
quinasa formadora de AMP, debido a su mayor Km.
La enzima adenosina desaminasa reviste gran interés debido 
a que su deficiencia genera un síndrome de inmunodeficiencia 
grave, que afecta al desarrollo de las células T, B y NK (natural 
killer) ocasionado por la incapacidad de proliferación de los 
linfocitos y la consiguiente falta de respuesta frente a un es-
tímulo, por lo que se produce una linfopenia muy marcada. 
Cuando el defecto se combina con el de la escasa actividad de la 
purina nucleótido fosforilasa se origina un cuadro clínico grave 
conocido como síndrome de inmunodeficiencia combinado.
A diferencia del AMP, el dAMP no se desamina hasta 
IMP. Esto, junto a la baja actividad de la desaminación de 
la desoxiadenosina, conduce a un incremento de dATP que 
Fig. 21.13 Esquema del metabolismo de los ácidos nucleicos.
Cuadro 21.1 Situaciones que originan 
un aumento en la degradación de nucleótidos
n Exceso de nucleótidos en la dieta
n Exceso de fructosa en la dieta
n Exceso de alcohol
n Hipoglucemia
n Glucogenosis
n Enfermedades mieloproliferativas
n Miopatías
n Hipoxia
Capítulo 21 Metabolismo de los nucleótidos 301
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puede inhibir a la ribonucleótido reductasa, paralizando la 
síntesis de DNA al impedir que se formen todos los nucleóti-
dos y con ello la proliferación de linfocitos. También se elevan 
los niveles séricos de adenosina y 2’-desoxiadenosina, que 
aparecen en orina.
21.2.8.2. Catabolismo de los nucleótidos 
de pirimidina
Tras la transformación en nucleósidos por las nucleotidasas, la 
degradación sigue una misma vía uniforme en todos los casos 
(fig. 21.15). La citidina se convierte en uridina por la citidina de­
saminasa. Una desoxicitidina desaminasa está también presente 
en varios tejidos de mamíferos. Esta enzima produce dUMP, el 
cual es susceptible de ser atacado por la 5’­nucleotidasa para dar 
desoxiuridina. Aunque la función fisiológica de estas desamina-
sas no se conoce completamente, la uridina y la desoxiuridina 
formadas pueden ser posteriormente degradadas por la uridina 
fosforilasa hasta uracilo, de forma que estas reacciones proveen 
una vía para la conversión de nucleótidos de uracilo y citosina 
hasta uracilo y ribosa1-fosfato o desoxirribosa1-fosfato tras va-
rias reacciones. Del mismo modo, los nucleósidos de la timina 
y sus nucleótidos pueden ser convertidos por la 5’­nucleotidasa 
y la fosforilasa hasta timina.
La mayor parte del catabolismo del uracilo y timina ocurre 
en el hígado. Una misma enzima, la dihidrouracilo deshidroge­
nasa hepática dependiente de NADPH+H+, reduce el uracilo 
y la timina hasta los correspondientes 5,6-hidroderivados, que 
abren posteriormente su anillo reducido de pirimidina por 
la acción de la dihidropirimidina hidratasa, y por último, el 
grupo carbamilo es hidrolizado por la acción de la b-ureido 
propionasa, generándose b-alanina o b-aminoisobutírico, res-
pectivamente, a partir de uracilo y timina, y posteriormente 
malonil-CoA o metilmalonil-CoA.
21.3. METABOLISMO EXTRACELULAR 
DE LOS NUCLEÓTIDOS
Dado que los nucleótidos no atraviesan libremente la mem-
brana plasmática, se llegó a pensar durante mucho tiempo que 
estas moléculas sólo podrían existir en el interior de la célula, 
pero en realidad presentan un metabolismo extracelular de 
enorme interés.
21.3.1. Transporte de nucleósidos 
y nucleótidos al medio extracelular
Los nucleótidos pueden ser liberados por las células de dos 
formas: mediante difusión a través de canales presentes en 
la membrana plasmática y por secreción de gránulos que los 
contienen (exocitosis). Las concentraciones citoplasmáticas 
de nucleótidos superan a las del medio extracelular, lo que 
facilitaría el flujo hacia el exterior. Además, los nucleótidos ge-
neralmente se encuentran como aniones, y dado que el interior 
celular es electronegativo con respecto al exterior, su salida se 
ve favorecida por el gradiente electroquímico. Por otro lado, el 
ATP y posiblemente el UTP son almacenados en altas concen-
traciones en vesículas o gránulos especializados, y liberados por 
exocitosis en respuesta a ciertos estímulos. Asimismo, es sabido 
que el ATP y los nucleótido-azúcares son activamente utilizados 
en la biosíntesis de glucoproteínas y otras moléculas complejas 
destinadas a ser liberadas al exterior celular, y su liberación se 
produce conjuntamente con estas moléculas.
Prácticamente todas las células disponen de transportadores 
de nucleósidos y de bases, lo que les permite incorporarlos desde 
elexterior y utilizarlos para la síntesis de nucleótidos a través 
de las vías de recuperación. Estos transportadores permiten el 
transporte de análogos de nucleósidos utilizados ampliamente 
como medicamentos en el control del crecimiento de tumores.
Fig. 21.14 Catabolismo de los nucleótidos de 
purina.
302 Parte VI Metabolismo de compuestos nitrogenados
Los transportadores de nucleósidos pertenecen a dos 
familias: los concentradores (CNT), que requieren gasto de 
energía y en los que el flujo está acoplado al de iones sodio; y 
los equilibradores (ENT), que actúan en función de gradiente. 
En los seres humanos se han identificado cuatro sistemas de 
transporte equilibrador (hENT 1-4) y tres sistemas de tipo 
concentrador (CNT 1-3).
21.3.2. Receptores de nucleótidos
Los nucleótidos extracelulares interaccionan con receptores de 
membrana presentes en todos los tejidos denominados recep-
tores purinérgicos. Los receptores purinérgicos pertenecen a 
tres categorías o familias: P2X, P2Y y P1. Los receptores P2X se 
caracterizan por tener dos dominios transmembrana, mientras 
que los P2Y y P1 tienen seis. Los mecanismos de acción son 
diferentes, y así, mientras los P2X conforman canales de calcio, 
los P2Y se acoplan a proteínas G (fig. 21.16).
21.3.3. Metabolismo extracelular
El efecto de los nucleótidos y nucleósidos extracelulares de-
pende de su captación y las transformaciones por las ectonu-
cleotidasas. Cuando la captación se limita, por ejemplo con 
dipiridamol, los nucleósidos interaccionan con los receptores y 
originan efectos importantes como la vasodilatación. En el caso 
del infarto, la salida de nucleótidos por la necrosis debida a la 
hipoxia se sigue de un efecto vasodilatador de los nucleósidos 
que permite la reperfusión del tejido. En ciertos casos, la acción 
iniciada por un nucleótido es contrarrestada por el producto 
de su propia hidrólisis. Así, en la agragación de las plaquetas, 
el ADP activa a las plaquetas a través de los receptores P2Y1 y 
P2Y12, y al hidrolizarse a adenosina, esta desactiva a las pla-
quetas a través de los recptores A2A.
Los nucleótidos son rápidamente hidrolizados por nu-
cleotidasas extracelulares, mientras que los nucleósidos pue-
den ser captados por los transportadores o degradados, de 
modo que su vida media extracelular es corta. Existen varias 
familias de ectonucleotidasas: las ectonucleótido trifosfato 
difosfohidrolasas (E-NTPDasa), que hidrolizan nucleósidos 
difosfato y trifosfato extracelulares, pero no monofosfato; 
las pirofosfatasas/fosfodiesterasas (E-NPP), con isoformas 
de diferente localización, que hidrolizan enlaces pirofosfato 
59-monodiéster y se unen a ATP, UDP-glucosa, dinucleósidos 
polifosfatos o sustratos artificiales; la ecto 59­nucleotidasa 
(E-NT), que sólo hidroliza nucleósidos monofosfato; y final-
mente, las fosfatasas alcalinas (AP), que son fosfomonoes-
terasas inespecíficas que comprenden varias isoformas cuya 
expresión difiere entre tejidos y que liberan fosfato inorgánico 
a partir de nucleósidos monofosfato, difosfato y trifosfato. 
Aunque la especificidad y la actividad de estas enzimas son 
heterogéneas, la contribución relativa de las ectonucleotidasas 
a la modulación de la señalización celular depende no solo de 
la disponibilidad y preferencia de los sustratos, sino también 
de su distribución celular.
Fig. 21.15 Catabolismo de los nucleótidos de pirimidina.
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RESUMEN
1. Los nucleótidos ejercen multitud de funciones tanto en 
los procesos de transmisión de la información génica 
como en el metabolismo y en la comunicación celular.
2. La síntesis de novo es costosa, por lo que la reutilización 
de nucleótidos posee gran importancia.
3. Los nucleótidos son interconvertibles y tienen una re­
gulación cruzada que asegura mantener niveles equili­
brados de los diferentes compuestos.
4. El conocimiento de sus rutas metabólicas es de utilidad 
para el diseño de fármacos contra el cáncer y posible­
mente para otros procesos.
5. La gota y algunas inmunodeficiencias son consecuencia 
de alteraciones en el metabolismo de nucleótidos.
Bibliografía
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The Scriveŕs on line metabolic and molecular basis of inherited disease. 
McGraw-Hill 2009. 
Fig. 21.16 Mecanismos implicados 
en la acción de los receptores pu-
rinérgicos. Los efectos estimuladores 
se muestran como líneas verdes. AC: 
adenilato ciclasa; CaM: calmodulina; 
DAG: diacilglicerol; G: proteínas G; 
IP3: inositol trifosfato; PKA: proteína 
quinasa A; PLC: fosfolipasa C.
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AUTOEVALUACIÓN
1. ¿Cuál o cuáles de los siguientes nucleótidos 
originan en su degradación ácido úrico?
a. Adenina y guanina.
b. Citosina y timina.
c. Uracilo y timina.
d. Ácido orótico y dihidroorótico.
e. Coenzima Q.
Correcta: a. Los nucleótidos de purina, como la adenina y la guani-
na, originan ácido úrico, mientras que los de pirimidina, como citosi-
na, timina, uracilo y los intermediarios en la síntesis de las pirimidinas, 
ácido orótico y dihidrooótico, originan distintos derivados y urea. La 
coenzima Q no tiene estructura nucleotídica (v. figs. 21.4 y 21.15).
2. Los nucleótidos de timina, característicos del DNA, 
se sintetizan en el organismo a partir de:
a. No se sintetizan, por lo que deben tomarse en la dieta.
b. Nucleótidos de adenina.
c. Nucleótidos de guanina.
d. Nucleótidos de uridina y citosina.
e. Todos los nucleótidos.
Correcta: d. Los nucleótidos de timina tienen dos vías de síntesis: a 
partir de dUDP o a partir de dCTP. Los nucleótidos de purina adenina 
y guanina no originan este derivado de la pirimidina (v. fig. 21.7).
3. La transformación de los ribonucleótidos en 
desoxirribonucleótidos se caracteriza por que:
a. Requiere fosforribosil pirofosfato (PRPP).
b. Se forman a partir de ribonucleótidos trifosfato.
c. La realiza una sola enzima.
d. No puede realizarse en el músculo.
e. Requiere coenzima A.
Correcta: c. La realiza la enzima ribonucleótido reductasa ,que utiliza 
como sustratos los nucleótidos difosfato. Ni el PRPP ni la coenzima 
A intervienen en la reacción. La enzima está presente en todas las 
células (v. fig. 21.7).
4. La degradación de nucleótidos aumenta en:
a. La hiperglucemia.
b. El consumo de alcohol.
c. La aciduria orótica.
d. La replicación del DNA.
e. Los trastornos renales.
Correcta: b. El consumo de alcohol aumenta la degradación de 
nucleótidos, al igual que la hipoglucemia. En la aciduria orótica 
se acumula un intermediario de la síntesis de las pirimidinas. En 
la replicación se incorporan nucleótidos al DNA. Los trastornos re-
nales no afectan al metabolismo sino a la secreción de ácido úrico 
(v. tabla 21.1).
5. El aumento de ácido úrico se previene inhibiendo 
la enzima:
a. Adenosina desaminasa.
b. Guanina desaminasa.
c. 59nucleotidasa.d. Hipoxantina-guanina-fosforribosil transferasa.
e. Xantina oxidasa.
Correcta: e. La inhibición de la xantina oxidasa impide la trans-
formación de xantina a ácido úrico. En la xantina convergen las rutas 
de degradación de los nucleótidos de adenina y de guanina. Las otras 
enzimas afectan a la degradación de los nucleótidos de adenina o 
de guanina, pero nunca a ambos (v. fig. 21.4).