FISIOLOGÍA HUMANA-368

Vista previa del material en texto

que tras la activación se diferencien a linfocitos T colabo-
radores (Th, helper) Th1 o Th2, ya que éstos producen
diferentes citoquinas y, por tanto, median funciones distin-
tas. La decisión sobre el destino de esas CD4 la toma el
organismo durante su primer encuentro con el antígeno, y
es importante, ya que puede llevar a una inmunidad más
mediada por células (si se va a Th1, cuyas citoquinas acti-
van macrófagos) o más humoral (si van a Th2 que activan
linfocitos B). 
Las interacciones entre los linfocitos T efectores
armados y sus células diana son iniciadas por moléculas de
adhesión celular, como LFA-1 y CD2, cuya expresión es
muy superior a la que tienen los linfocitos vírgenes. Por
ello, los linfocitos efectores pueden unirse eficazmente a
las células dianas, aunque éstas tengan una expresión de
ICAM y de LFA-3 menor que la de las células presenta-
doras de antígenos. Aunque esta unión es transitoria y no
específica, la célula T se une fuertemente a su diana y per-
manece unida el tiempo suficiente para liberar las molécu-
las efectoras. La unión de las CD4, que activan
macrófagos o inducen a los linfocitos B a secretar anti-
cuerpos, se realiza durante periodos relativamente largos.
Sin embargo, las CD8 se unen y se disocian de sus dianas
sucesivas, mientras van matándolas, de una manera relati-
vamente rápida.
Como moléculas efectoras tenemos las citotóxicas,
citotoxinas (perforinas, granzimas, etc.), preformadas en
los linfocitos, fundamentalmente en los linfocitos T CD8,
que se concentran en gránulos líticos especializados que
se liberan en el sitio de contacto con la célula diana
infectada. También tenemos a las citoquinas y las prote-
ínas relacionadas asociadas a la membrana, las cuales
son sintetizadas de novo por todas las células T efectoras,
y actúan por unión a receptores específicos de las células
diana, siendo los mediadores principales de los linfocitos
CD4. Los linfocitos Th1 expresan moléculas efectoras
que activan macrófagos, mientras que los linfocitos Th2
lo hacen activando linfocitos B. De este modo, las CPA
no sólo presentan antígenos a los linfocitos T, sino que
también son el objetivo de las funciones efectoras de
estas células. Así, los macrófagos que han fagocitado
microorganismos presentan los antígenos microbianos a
los linfocitos T CD4, y estas células responden activando
a los macrófagos para que destruyan esos microorganis-
mos. Los linfocitos B que se han unido específicamente
a un antígeno proteico y que lo han internalizado por
endocitosis presentan los péptidos derivados de tal antí-
geno a las células T colaboradoras (como se describirá
más adelante), y estas células T a continuación estimulan
a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos especí-
ficos frente a tales proteínas. Tanto los macrófagos como
los linfocitos B son dos de los principales tipos celulares
que expresan CPH de clase II y funcionan como CPA
para los linfocitos T colaboradores CD4. Por su parte, la
presentación de péptidos asociados a CPH de clase I per-
mite a los linfocitos T CD8 detectar y responder a antí-
genos producidos en cualquier célula nucleada y
destruirla.
Citotoxicidad mediada por células T citotóxicas
Los linfocitos T CD8, mediante mecanismos potentes
y precisos, destruyen células infectadas por virus, bacte-
rias o protozoos, salvaguardando a las células normales
adyacentes, lo cual no es posible para otros componentes
del sistema inmunitario. Estos linfocitos matan a sus célu-
las diana programándolas para la apoptosis (muerte celu-
lar programada). Esta programación la efectúan en un
periodo corto de tiempo, lo que demuestra que liberan
moléculas efectoras preformadas (localizadas en los grá-
nulos de los linfocitos CD8 citotóxicos, que son lisosomas
modificados). Este mecanismo de apoptosis afecta a la
célula diana y a los agentes patógenos intracelulares. Así,
las nucleasas que rompen el ADN de la célula diana lo
hacen también en los virus que las infectan, mientras que
para otros tipos de agentes infecciosos son otras enzimas
activadas en la apoptosis las que rompen su ADN. Si se
utilizara el otro sistema de muerte celular, la necrosis, no
podrían destruirse los microorganismos infecciosos intra-
celulares, con lo que se expandirían por el organismo tras
la destrucción de la célula diana infectada. Los linfocitos
T citotóxicos unidos a su diana reorientan su citoesquele-
to para focalizar la liberación del contenido de sus gránu-
los, en un sistema dependiente de calcio, de manera muy
polarizada en el punto de contacto celular. Las proteínas
efectoras son la perforina, la cual polimeriza para formar
un poro en la membrana de la célula diana por la que lle-
gan a la misma las otras proteínas, las granzimas. Estas
son serínproteasas que activan la apoptosis de la célula
diana mediante la activación de las caspasas, enzimas que
a su vez activan las endonucleasas que fraccionan el ADN.
Los cuerpos apoptósicos que quedan de la célula diana son
fagocitados y digeridos por los fagocitos, sin que se esti-
mule una posterior respuesta inmunitaria. También hay
otro mecanismo de citotoxicidad independiente de perfori-
nas, el cual utiliza el receptor Fas de la célula diana. Este
receptor se une al ligando de Fas (FasL) que se expresa en
los CD8 activados y en los Th1. La unión de Fas-FasL
activa las caspasas y lleva a la apoptosis de la diana. Este
mecanismo también se utiliza para detener la proliferación
de los linfocitos una vez que han actuado eliminando al
agente infeccioso, ya que los linfocitos expresan recepto-
res Fas que, al unirse al ligando de Fas que tienen, dispa-
ran su propia apoptosis. Las células CD8 citotóxicas son
“asesinas en serie” selectivas de dianas que expresen el
antígeno específico y producen citoquinas como IFN-
,
TNF-� y TNF-	, que contribuyen también a la defensa del
huésped. De hecho, el IFN-
 es una citoquina inhibidora
de la replicación vírica, una inductora importante de la
expresión de CPH de clase I (lo que hace que se aumenten
las posibilidades de que las células infectadas sean reco-
nocidas como dianas para un ataque citotóxico) y una acti-
vadora de los macrófagos (recluta macrófagos al sitio de
infección, donde actúa como efectora o como presentado-
ra de antígenos). El TNF tiene un efecto sinérgico con el
interferón en cuanto a la activación de los macrófagos y la
producción de la muerte de algunas células dianas.
B A S E S F U N C I O N A L E S D E L A R E S P U E S TA I N M U N I TA R I A 339