Hiperparatiroidismo primario

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Hiperparatiroidismo primario
Anabel Rodríguez Romo, Alfredo Adolfo Reza Albarrán
DEFINICIÓN
El hiperparatiroidismo primario (HPT1) es un trastorno 
que resulta de la secreción autónoma de la hormona pa-
ratiroidea (PTH), independiente de la concentración de 
calcio circulante, debido a un adenoma o a hiperplasia 
de las glándulas paratiroideas. 
EPIDEMIOLOGÍA
El HPT1 es una enfermedad endocrina relativamente 
común. La mayoría de los pacientes son mujeres pos-
menopáusicas. Se manifiesta en la primera década de 
la menopausia pero puede aparecer a cualquier edad. Su 
incidencia y prevalencia es difícil de establecer porque 
existen numerosos casos asintomáticos no diagnostica-
dos. La incidencia encontrada en Rochester en el año 
2001 fue de 15.7 de cada 100 000 personas por año, 
aunque la frecuencia varía con la edad llegando a 99 por 
cada 100 000 personas por año, en mujeres de 65 a 74 
años. También varía según el sexo. La relación de la inci-
dencia en mujeres con respecto a los hombres es de 3 a 1 
a la edad de 55 años; sin embargo, a edades más tempra-
nas (< 45 años) la incidencia es similar en ambos sexos. 
La prevalencia es variable según la población reportada, 
en sujetos escandinavos mayores de 25 años se encontró 
1.07% y en mujeres, 2.6% de entre 55 y 75 años de edad. 
ETIOLOGÍA
El HPT1 lo causa un adenoma, en 80 y 85% de los casos, 
hiperplasia de las cuatro glándulas paratiroideas de 10 a 
15%, y por adenomas múltiples o carcinoma paratiroideo 
menos de 1% de los casos. En la mayoría ocurre prolife-
ración clonal; sin embargo, los factores relacionados con 
la génesis de la proliferación son desconocidos, en gran 
parte. 
Se piensa que los adenomas resultan de la prolifera-
ción clonal de células con anormalidades genéticas. En la 
mayor parte de los adenomas paratiroideos se sugiere un 
defecto en el gen que controla el crecimiento de las célu-
las paratiroideas o la expresión de PTH. Se han descrito 
deleciones cromosómicas en las células de adenomas pa-
ratiroideos que afectan con más frecuencia al cromoso-
ma 11 y presenta mutaciones con ganancia de función 
en el oncogén CCND1 o mutaciones inactivantes en 
el gen MEN1 que codifican para ciclina D1 y menina 
respectivamente. También se ha descrito la participación 
de factores de crecimiento como el factor β transforma-
dor del crecimiento (TGF-β) en la génesis de los adeno-
mas paratiroideos. 
Las bases moleculares que participan en el desar-
rollo del HPT1 no son del todo conocidas; sin embar-
go, más de 10% de los pacientes con esta enfermedad 
tendrán una mutación genética en algún oncogén, gen 
supresor u otros genes (cuadro 21-1). Esas mutaciones 
son responsables de la proliferación monoclonal u 
oligoclonal observada en las neoplasias paratiroideas: 
1) oncogenes como ciclina D1 y RET; 2) genes supresores 
tumorales como MEN1 y HRPT2; 3) otros genes como el 
receptor sensor del calcio (CaSR) y correceptor LRP5.
1. Oncogenes ciclina D1 y RET. En el cromosoma 
11q13 se encuentra un oncogén que codifica para la 
proteína ciclina D1, ésta es un importante regulador 
del ciclo celular que permite la transición de la fase 
G1 (que sigue a la mitosis) a la fase S (relacionada 
con la síntesis de DNA) del ciclo. La expresión de ci-
clina D1 muta o se amplifica en diversas neoplasias. 
Entre 20 y 40% de los adenomas paratiroideos espo-
rádicos hay una sobreexpresión de la proteína ciclina 
D1 que 5% de las veces resulta de una recolocación 
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228  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 21)
del gen de la ciclina 1 en el cromosoma 11. En rato-
nes transgénicos, la sobreexpresión de ciclina D1 en 
las paratiroides resulta en la formación de adenomas 
y luego en hipercalcemia. Esto indica que el defec-
to primario en el hipotiroidismo (HP) es un efecto 
tumorigénico y no la alteración en el set-point de la 
curva PTH-calcio. 
Las mutaciones germinales del protooncogén 
RET (10q11.2) resultan en neoplasia endocrina múl-
tiple tipo 2 (NEM2). Del 20 al 30% de los pacientes 
con NEM2A cursa con hipotiroidismo por hiperpla-
sia de las glándulas paratiroideas. En adenomas para-
tiroideos no se ha encontrado esta mutación. 
2. Genes de supresión tumoral MEN1 y HRTP2. Se 
han encontrado mutaciones inactivantes en el gen 
MEN1 entre 10 y 15% de casos esporádicos de ade-
nomas paratiroideos. MEN1 se localiza en el cromo-
soma 11q13 y es un gen supresor tumoral que co-
difica para la proteína menina, esta proteína inhibe 
la activación del factor de transcripción JunD. Las 
mutaciones de MEN1 en células germinales resul-
tan en neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1), 
mientras que las mutaciones homocigotas somáticas 
se han encontrado en 16% de los adenomas parati-
roideos esporádicos.
Se han descrito mutaciones germinales inacti-
vantes del gen HRPT2 (1q25-32) en el síndrome 
de HPT1 asociado con tumor mandibular. Es un sín-
drome de herencia autosómica dominante en el que 
el HPT1 lo produce adenomas múltiples y quísticos 
que se relacionan con tumores fibrosos de los maxi-
lares superior e inferior. Del 10 al 15% de los pa-
cientes con carcinoma paratiroideo y pueden tener 
también lesiones renales como quistes, hamartomas, 
carcinomas y tumor de Wilms. 
3. Otros genes CaSR y correceptor LRP5. La hipercal-
cemia hipocalciúrica familiar (HHF) se manifiesta 
con hipercalcemia, excreción normal o baja de cal-
cio y valores normales o altos de hormona paratiroi-
dea (PTH). Tiene herencia autosómica dominante y 
ocurre por una resistencia parcial a los efectos del 
calcio en las paratiroides y riñones. Esto provoca hi-
perplasia policlonal no neoplásica de las paratiroides. 
Cuando se origina por mutaciones germinales inac-
tivantes del gen CaSR (3q21.1) se denomina HHF1 
Existe también la HHF2 que se originan por muta-
ciones con pérdida de función de GNA11 y la HHF3 
que resulta de una mutación en AP2S1.
En adenomas e hiperplasias paratiroideas puede 
existir una señalización anormal de la vía Wnt, con 
mutaciones del gen del correceptor LRP5 y acumu-
lación de β-catenina.
En el HPT1 familiar aislado existe hiperplasia 
de las glándulas paratiroideas sin asociación con 
otros tumores endocrinos. Se han encontrado mu-
taciones heterocigotas en células germinales en los 
genes MEN1, CaSR y muy raro HRPT2. Otros ge-
nes, como el del VDR y del CaSR, se han estudiado 
Cuadro 21-1. Mutaciones genéticas de oncogén, gen supresor u otros
Patología Trastorno Esporádica/ 
familiar
AD/AR Gen/proteína Localización Gen
Adenoma HPT1 Esporádica CCND1 11q13 Oncogén
Adenoma NEM1 (célula somática) Familiar AD Menina 11q13 Supresor
Adenomas múltiples HP-tumor mandíbula Familiar AD CDC73, HRTP2 1q31.2 Supresor
Hiperplasia NEM1 (célula germinal) Familiar AD Menina 11q13 Supresor
Hiperplasia NEM2 Familiar AD RET 10q11.2 Oncogén
Hiperplasia NEM4 Familiar AD CDKN1B 12p13 Supresor
Hiperplasia Hiperplasia familiar aislada Familiar AD Menina 11q13 Supresor
Hiperplasia Hiperplasia familiar aislada Familiar AD CDC73, HRTP2 1q31.2 Supresor
Hiperplasia Hiperplasia familiar aislada Familiar AD CaSR 3q21.1 Otro
Hiperplasia Hiperplasia familiar aislada Familiar AD CDKN1A 6p21.2 Supresor
Hiperplasia Hiperplasia familiar aislada Familiar AD CDKN2B 9p21 Supresor
Hiperplasia Hiperplasia familiar aislada Familiar AD CDKN2C 1p32 Supresor
Hiperplasia policlonal no neoplásica HHF1 Familiar AD CaSR 3q21 Otro
Hiperplasia policlonal no neoplásica HHF2 Familiar AD GNA11 19p13 Otro
Hiperplasia policlonal no neoplásica HHF3 Familiar AD AP2S1 19p13.2-q13.3 Otro
Hiperplasia policlonal no neoplásica HP grave neonatal Familiar AD/AR CASR 3q21.1 Otro
Carcinoma Carcinoma Familiar/es-
porádica
AD CDC73, HRTP2 1q31.1 Otro
Mutaciones en el exón 3 de la β-cateninay deleciones en el gen del correceptor LRP5 se asocian con señalización anormal de la vía Wnt por acumulación de 
β-catenina y se han encontrado tanto en adenomas como en hiperplasias.
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Hiperparatiroidismo primario 229
en adenomas paratiroideos esporádicos sin encontrar 
ninguna mutación patogénica.
PRESENTACIÓN CLÍNICA 
Existen diferentes formas de presentación clínica del 
HPT1 condicionadas por el tiempo de evolución al mo-
mento del diagnóstico y por su relación con otros sín-
dromes endocrinos, como: hiperparatiroidismo primario 
clásico, hipercalcemia asintomática, neoplasia endocrina 
múltiple tipos 1 y 2, hiperparatiroidismo primario fami-
liar, adenomatosis paratiroidea quística familiar, hiper-
paratiroidismo primario neonatal, hiperparatiroidismo 
primario normocalcémico.
La forma más frecuente de presentación era HPT1 
clásico; sin embargo, en la actualidad por el diagnóstico 
más temprano, la forma más común es la hipercalcemia 
asintomática en la que los pacientes no tienen síntomas 
específicos ni evidencia de daño en órganos diana. En 
Asia y América Latina el HPT1 tiende a ser más sintomá-
tico que en Europa y Norte América. En el HPT1 clásico 
aparece osteítis fibrosa quística, nefrolitiasis, síntomas 
neuromusculares, manifestaciones gastrointestinales y 
cardiovasculares. 
HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO CLÁSICO
La osteítis fibrosa quística se caracteriza por dolor óseo y 
hallazgos radiológicos específicos como resorción subpe-
rióstica en el tercio distal del radio, falanges medias y dis-
tales, adelgazamiento de la clavícula distal, aspecto de sal 
y pimienta en el cráneo, quistes óseos y tumores pardos 
en huesos largos. La osteítis fibrosa quística se observa en 
5% de los pacientes con HPT1. Los tumores pardos son 
el resultado de la desmineralización ósea con activación 
de osteoclastos, microhemorragias y microfracturas, y re-
ciben su nombre por la coloración secundaria a depósitos 
abundantes de hemosiderina. En la actualidad, la mani-
festación esquelética más común es la disminución en 
la densidad mineral ósea (DMO), con un riesgo de frac-
turas incrementado, tanto de las vertebrales (trabecular) 
como de las no vertebrales (cortical).
La incidencia de nefrolitiasis, aunque ha disminuido, 
sigue siendo la complicación más frecuente del HPT1, 
se presenta en 15 a 20% de los casos. Se forman cálculos 
de oxalato de calcio como consecuencia de la hipercal-
ciuria. Otra manifestación es la nefrocalcinosis en la que 
existe un depósito de fosfato de calcio en el parénquima 
renal. La hipercalciuria se observa entre 30 y 40% de los 
pacientes como consecuencia de un aumento en la carga 
filtrada de calcio que excede la capacidad de reabsorción. 
Algunos pacientes presentan disminución de la depura-
ción de creatinina.
Los síntomas neuromusculares también han cam-
biado en su forma de presentación, antes la manifesta-
ción solía ser miopatía proximal y ahora aparece fatiga o 
sensación de debilidad, deterioro intelectual y disminu-
ción de la agudeza mental. Los síntomas de depresión y 
ansiedad también son frecuentes. Hasta el momento, la 
información disponible no aporta evidencia de que los 
síntomas neuropsiquiátricos mejoren después del trata-
miento quirúrgico.
En cuanto a los síntomas gastrointestinales puede 
haber anorexia, náuseas, vómito y estreñimiento. Un 
cuadro de pancreatitis también se observa en muy raras 
ocasiones, y en asociación con NEM se puede desarrollar 
úlcera péptica.
MANIFESTACIONES CARDIOVASCULARES
La información acerca de las manifestaciones cardio- 
vasculares (CV) del HPT1 es inconsistente debido, en 
parte, a una disminución en la gravedad de la enferme-
dad y al hecho de que los estudios reportados se han rea-
lizado en poblaciones de pacientes asintomáticos y sinto-
máticos. En lugares donde los pacientes son sintomáticos 
es más frecuente que se tengan trastornos cardiovascula-
res; sin embargo, aún en personas con enfermedad leve 
tienen manifestaciones sutiles CV, como aumento de la 
masa ventricular, cambios en la función endotelial, endu-
recimiento arterial y disfunción diastólica. La hipertrofia 
del ventrículo izquierdo (HVI) es el hallazgo cardio- 
vascular más consistente y aparece en HPT1 leve o sin-
tomático.
Entre los trastornos cardiovasculares en pacientes 
HPT1 sintomáticos se han descrito: hipertrofia del ven-
trículo izquierdo (HVI) con disfunción diastólica (DD), 
hipertensión arterial (HAS), disfunción vascular (endo-
telial y de músculo liso), aterosclerosis, engrosamiento 
de las capas íntima y media con endurecimiento arterial 
que conllevan a enfermedad de arteria coronaria e infar-
to agudo del miocardio (IAM), arritmias, calcificaciones 
miocárdicas, valvulares y vasculares con el consiguiente 
aumento de mortalidad cardiovascular (CV). También 
se ha documentado en estos pacientes alteración en las 
concentraciones de óxido nítrico, aldosterona y factor 
activador del plasminógeno. Las alteraciones electrocar-
diográficas causadas por hipercalcemia son acortamien-
to de QT y bloqueos AV de primer grado. El riesgo de 
mortalidad por enfermedad cardiovascular es mayor en 
pacientes con HPT1 y se atribuye a disfunción miocár-
dica y endotelial. 
En la mayor parte de los estudios con que se ha 
evaluado la masa ventricular de pacientes con HPT1 se 
encontró hipertrofia del ventrículo izquierdo, tanto en 
pacientes sintomáticos como asintomáticos. La frecuen-
cia que se ha encontrado varía de 65 a 82% llegando a 
ser de 100% en pacientes que además del HPT1 tienen 
HAS. En estudios para evaluar la masa ventricular pos-
terior al tratamiento quirúrgico con paratiroidectomía se 
encontró regresión en diferentes magnitudes en todos, 
excepto en uno en quien el seguimiento fue a muy corto 
plazo, dos a tres meses después de la cirugía. La regresión 
fue mayor en los pacientes normotensos y se observó a 
partir de los seis meses. Stefenelli reportó una disminu-
ción de la masa ventricular izquierda cuatro años poste-
riores a la paratiroidectomía en sujetos normotensos sin 
enfermedad cardiaca. Se ha encontrado cardiomiopatía 
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230  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 21)
hipertrófica en personas con aumento de PTH y calcio 
sérico normal. Tanto el calcio sérico como la PTH se han 
asociado con hipertrofia ventricular izquierda. La HVI 
se considera un indicador fuerte de morbilidad y morta-
lidad por enfermedad cardiovascular; sin embargo, falta 
esclarecer si el tratamiento quirúrgico y regresión de la 
HVI disminuye el riesgo de muerte por enfermedad CV.
La función sistólica no parece afectarse en pacientes 
con HPT1, mientras que sí se ha documentado disfun-
ción diastólica en pacientes sintomáticos y asintomáticos, 
siendo más evidente en los primeros. Lo que falta dilu-
cidar es si la paratiroidectomía mejora la función diastó-
lica, ya que existen estudios que muestran evidencia en 
ambos sentidos, aunque pareciera ser que predominan 
los estudios que muestran un efecto positivo de la resolu-
ción quirúrgica del HPT1 en la función diastólica.
Otro trastorno cardiovascular encontrado con fre-
cuencia en pacientes con HPT1, es la disfunción endo-
telial que aparece también en pacientes sintomáticos y 
asintomáticos y que experimentan mejoría posterior a la 
cirugía. La disfunción endotelial es un evento tempra-
no en la patogénesis de la aterosclerosis; sin embargo, el 
hecho de que mejore después de la cirugía sugiere una 
relación con el aumento del calcio y PTH. Nilson infor-
mó que el aumento agudo de calcio resultó en alteración 
de la función vasodilatadora endotelial y elevación de la 
presión arterial en voluntarios a los que se administrócalcio en infusión para producir un estado de hipercalce-
mia estable. De igual forma, Kosch encontró disfunción 
endotelial que mejoró a los seis meses posquirúrgicos, sin 
encontrar engrosamiento de la capa íntima y media; por 
lo que concluye que la disfunción endotelial ocurre sin 
trastornos estructurales de la pared arterial, por lo que 
parece una alteración temprana y reversible. Las altera-
ciones de la función de la pared vascular se asocian con 
morbilidad cardiovascular aumentada y se puede evaluar 
por técnicas no invasivas como ecocardiograma.
El engrosamiento de las capas íntima y media de la 
arteria carótida se considera un marcador de ateroscle-
rosis sistémica y que se ha reportado en pacientes con 
HPT1 sintomáticos y asintomáticos; aunque estos in-
formes resultan contradictorios, ya que su relación con 
hiperparatiroidismo no se ha podido demostrar en algu-
nos otros estudios. También la regresión posterior al tra-
tamiento quirúrgico ha resultado contradictoria. En los 
estudios en que sí se reportó EIM, se asoció a concentra-
ciones elevadas de PTH y no a hipercalcemia.
Las calcificaciones, que pueden ser miocárdicas, val-
vulares y vasculares, son otros trastornos estructurales 
encontrados en el HPT1. Las calcificaciones miocárdicas 
se registraron en 69% de los pacientes, en tanto que las 
valvulares aórtica y mitral en 46 y 39% respectivamente. 
Las calcificaciones no desaparecen después de la cirugía, 
pero tampoco muestran progresión en un seguimiento 
de 41 meses.
En conclusión, el aumento de PTH y calcio produ-
cen alteraciones tanto funcionales como estructurales en 
el sistema cardiovascular. Los pacientes con mayor eleva-
ción de PTH y calcio, por un periodo prolongado, tienen 
mayor daño cardiovascular. El aumento de PTH se asocia 
con un peor pronóstico en pacientes con insuficiencia 
cardiaca documentada. 
Los mecanismos de daño miocárdico que se han pro-
puesto por estudios in vitro y clínicos son:
1. Hipertrofia del ventrículo izquierdo por acción de 
la PTH en receptores PTHrP que inducen el flujo 
de calcio y activación de proteína cinasa C que pro-
mueven efectos hipertróficos. La HVI se relaciona 
más con las concentraciones de PTH que con las de 
calcio, vitamina D o presión arterial.
2. Disfunción endotelial mediada por PTH que prece-
de al desarrollo de aterosclerosis.
3. Disfunción del músculo liso por una alteración de 
la reactividad del músculo liso secundaria a hiper- 
calcemia.
4. Engrosamiento por calcificación de las túnicas ínti-
ma y media por la hipercalcemia, que a su vez altera 
la vasodilatación coronaria.
Hay argumentos que favorecen el tratamiento quirúrgico 
temprano de pacientes asintomáticos, y más aún, por la 
mayor utilización de la técnica mínima invasiva, pero se 
necesitan estudios que documenten el impacto en cali-
dad de vida, riesgo CV y densidad ósea. 
Al acortar el tiempo entre la aparición de la enfer-
medad, el diagnóstico y el tratamiento quirúrgico, los 
pacientes se habrán expuesto a periodos más cortos de 
hipercalcemia y quizás a concentraciones más bajas de 
calcio, lo que resultará en menor daño cardiovascular. 
Esto es importante, ya que los estudios parecen mostrar 
que cuando se instalan cambios estructurales, como en-
grosamiento de las capas íntima y media, calcificaciones 
e hipertensión, la cirugía no tiene un efecto en la regre-
sión de esos cambios, pero pudiera detener la progresión 
de los mismos. Por otro lado, posterior a la cirugía sí se 
presenta regresión en cuanto a los cambios funcionales 
como disfunción diastólica y endotelial, al igual que para 
hipertrofia del ventrículo izquierdo.
Un ecocardiograma se puede incluir en la evaluación 
de pacientes con HPT1 antes y después de la cirugía para 
evaluar el involucro cardiaco y su respuesta posquirúr-
gica. Sin embargo, las guías de manejo de pacientes con 
HPT1 asintomático que se establecieron en el cuarto 
taller internacional no recomiendan evaluación cardio- 
vascular, ni sugieren tratamiento quirúrgico para evitar 
desenlaces CV.
HIPERPARATIROIDISMO 
PRIMARIO NORMOCALCÉMICO
Una variante del HPT1 hipercalcémico es el hiperpa-
ratiroidismo normocalcémico que consiste en la eleva-
ción de PTH con calcio sérico total y ionizado normal 
en la ausencia de causas secundarias de elevación de 
PTH como: deficiencia de vitamina D, enfermedad re-
nal crónica con índice de filtración glomerular < 60 mL/
min, uso de medicamentos, como tiazidas, bifosfonatos, 
denosumab y litio; hipercalciuria y síndromes de malab-
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sorción. El diagnóstico debe incluir mediciones de calcio 
total, calcio ionizado y PTH en varias ocasiones, con al 
menos dos mediciones en un periodo de 3 a 6 meses, 
adicionales a la medición inicial. En 4 a 10% el ionizado 
estará elevado y hasta en 19% se desarrollará hipercalce-
mia en un periodo de seguimiento a tres años.
Los pacientes con HPT1 normocalcémico se deben 
vigilar con determinaciones de calcio y PTH anuales, así 
como densitometría cada 1 a 2 años. Si en algún mo-
mento hay progresión a hipercalcemia se deben seguir 
las guías para determinar si es necesario el tratamiento 
quirúrgico o se debe permanecer en vigilancia. Por el 
contrario, si la progresión ocurre en el esqueleto con 
fracturas o reducción progresiva en la densidad mineral 
ósea (DMO) o renal con litiasis o nefrocalcinosis, se debe 
indicar cirugía.
Con el uso más frecuente de ultrasonido del cuello 
se han encontrado incidentalomas paratiroideos y una 
tercera parte de estos pacientes tendrán aumento de 
PTH con calcio sérico normal.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de HPT1 se establece con estudios de la-
boratorio y se confirma cuando hay hipercalcemia o cal-
cio corregido en rango normal/alto, con de PTH elevada 
o inapropiadamente normal. Entre 8 a 12% de pacientes 
con HPT1 tendrán valores de PTH en el rango normal, 
generalmente en la mitad superior del rango, sólo 1% ten-
drán valores de PTH menores a 40 pg/mL. Además de las 
alteraciones en las concentraciones de calcio y PTH se 
observan también otras modificaciones de laboratorio, 
como tendencia del fósforo sérico a estar en límites bajos 
con hipofosfatemia franca en un tercio de los pacientes. 
Puede observarse aumento en los marcadores de forma-
ción y resorción ósea o valores en el límite superior de-
pendiendo del involucro óseo. Se aprecia hipercalciuria 
en 30 a 40% de los pacientes. También hipercloremia y 
disminución en las concentraciones de bicarbonato con 
acidosis metabólica secundaria a una inhibición de la re-
absorción de bicarbonato por la PTH. 
La deficiencia de vitamina D es frecuente en HPT1 
(50% leve). Es probable que la causa sea 24 hidroxilación 
inducida por un aumento en 1,25 vitamina D y quizá 
por la PTH misma. Por el contrario, los valores de 1,25 
vitamina D están elevados en 24% de los pacientes y se 
asocian con una mayor excreción de calcio urinario y 
menor DMO. Se recomienda sustituir con vitamina D 
antes de la cirugía para llevar las concentraciones a 20 
ng/mL, ya que existen consecuencias de la deficiencia 
de vitamina D, como mayor tamaño del adenoma para-
tiroideo, mayor aumento en la concentración de PTH y 
marcadores de remodelamiento óseo, mayor actividad de 
la fosfatasa alcalina que puede contribuir a una prevalen-
cia superior de osteítis fibrosa quística y tumores pardos, 
menor DMO en el cuello femoral, radio y del cuerpo 
total, y más crecimiento del ventrículo izquierdo.
La densitometría es esencial en la evaluación de pa-
cientes con HPT1 y muestra una disminución en la DMO 
en sitios en donde prevalece el hueso cortical como el 
tercio distal del antebrazo, en general, se respeta la co-
lumna vertebral por su contenido de hueso trabecular y 
en cadera existe involucro intermedio. Las radiografías 
simples no aportan información,a menos que se sospe-
che osteítis fibrosa quística. 
ENSAYOS DE PTH
La PTH es una hormona polipeptídica de 84 aminoáci-
dos con un peso molecular de 9 500 Da y compuesta por 
un fragmento aminoteminal (1-34 aa) y otro carboxite-
minal (50-84 aa). Está codificada por un gen que se en-
cuentra en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15) y 
se secreta por la glándula paratiroides en respuesta a la 
disminución de calcio iónico extracelular. 
La glándula paratiroidea secreta PTH 1-84 y tam-
bién fragmentos carboxilo terminales; en estados de hi-
pocalcemia el cociente C-PTH/PTH 1-84 baja, mientras 
que en hipercalcemia se invierte y se producen más frag-
mentos C-terminales. El hígado metaboliza PTH 1-84 y 
produce fragmentos C-terminales que, por ser producto 
del metabolismo hepático, no dependen de la concentra-
ción de calcio iónico extracelular. El riñón se encarga del 
metabolismo y la eliminación de los fragmentos C-termi-
nales, los cuales aumentan en pacientes con insuficiencia 
renal.
En personas sanas 80% de la PTH circulante corres-
ponde a fragmentos C-terminales y 20% a PTH entera 
debido a su vida media corta. De este 20%, el 70 corres-
ponde a la molécula completa PTH 1-84, 22% a la no 
1-84 PTH y 8% a la N-PTH (figura 21-1).
Además de la PTH 1-84 existen porciones incom-
pletas de la PTH que pueden contener fragmentos car-
boxilo o amino-terminal. La PTH 1-84 tiene una vida 
media de 2 a 4 min, mientras que la vida media de los 
fragmentos carboxilo es mayor 5 a 10 veces.
Con los ensayos de PTH se mide: PTH 1-84, PTH 
N-terminal, PTH no 1-84 y fragmentos carboxilo. 
•	 La PTH 1-84 es la hormona biológicamente activa y 
ejerce su efecto a través de la interacción de los pri-
meros 34 aa con el receptor de PTH: PTHR1. Está 
compuesta por 84 aminoácidos, para su actividad es 
necesaria la secuencia amino-terminal constituida 
por los primeros 34 aa, donde la región 25 a 34 es 
fundamental para la fijación al receptor.
•	 La PTH N-terminal está compuesta de 84 aminoá-
cidos también, pero se encuentra fosforilada en la 
región 17 que corresponde a un residuo de serina y 
representa de 8 a 10% del valor total de PTH. Esta 
molécula la sintetiza la glándula paratiroides y se 
desconoce su efecto. En hiperparatiroidismo grave 
y carcinoma paratiroideo puede ser producida en 
exceso.
•	 La no 1-84 PTH es una PTH truncada en la porción 
N-terminal. Son fragmentos muy largos que han 
perdido una serie de aa en algún lugar del segmen-
to comprendido entre los aa 1 a 34. Comienzan su 
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232  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 21)
extremo N-terminal en las posiciones 4, 7, 8, 10 y 
15; de estos, el fragmento 7-84 es el más abundante. 
La PTH 7-84 interactúa con distintos receptores, en 
particular, con un receptor específico de la porción 
C-terminal de PTH (receptor C-PTH) y parece te-
ner una función importante en la regulación de re-
sorción ósea, inhibiendo la resorción ósea inducida 
por 1,25 vitamina D, prostaglandina E2 e interleuci-
na 11, también inhibe la formación de osteoclastos 
maduros. Por lo anterior pudiera tener un efecto hi-
pocalcémico indirecto.
•	 Los fragmentos C-terminales son aquellos a los que 
les falta el segmento 1-34 y comienzan en la posición 
34, 37, 41 y 43 y, en menor medida, en la posición 35 
o 38. Provienen de la producción intraglandular o de 
la degradación periférica de la hormona.
El primer ensayo inmunoquímico para la cuantificación 
de PTH sérica lo describieron Yalow y Berson en 1963. 
Se utilizó radioinmunoanálisis (RIA) con un anticuerpo 
dirigido contra la región media o carboxiteminal de la 
PTH. Los ensayos de RIA se consideran de primera gene-
ración y detectan la PTH 1-84, PTH N-terminal, PTH no 
1-84 y principalmente los fragmentos C. Con este ensayo 
se sobreestima el valor de PTH, especialmente en insu-
ficiencia renal. 
En el decenio de 1980-89 se introducen los ensa-
yos inmunométricos o tipo sándwich (IMA) y posterior-
mente los ensayos inmunoradiométricos (IRMA). Estos 
ensayos se conocen como de segunda generación o PTH 
intacta y emplean dos anticuerpos: uno de captura contra 
un epítopo en la región C-terminal y otro de detección 
marcado con isotopos radiactivos o sustancias quimiolu-
miniscentes contra un epítopo en la región N-teminal. 
Estos detectan la PTH 1-84, PTH N-terminal y la PTH 
no 1-84.
Los ensayos de tercera generación o PTH biointacta 
(bioactiva) se distinguen de los de segunda generación 
en que el anticuerpo de detección se dirige contra los 
primeros 4 o 5 aa de la molécula de PTH y, por lo tanto, 
con esta técnica se detecta sólo la PTH 1-84 y la PTH 
N-terminal.
Otros ensayos pueden diferenciar PTH oxidada 
(menos activa) y PTH no oxidada. Y pueden tener uti-
lidad en pacientes en diálisis, ya que contienen una gran 
proporción de PTH oxidada, que se remueve del plasma 
y se mide posteriormente la no oxidada.
Los resultados de PTH pueden variar, incluso usando 
ensayos de la misma generación, pero que son produci-
dos por diferentes fabricantes. Existe también variabili-
dad producto de los cambios en la ingesta de calcio y en 
la función renal. Es importante destacar que los ensayos 
inmunométricos en general (incluidos los de PTH) pue-
den interferir con anticuerpos heterófilos, presentes en 
11% de la población y pueden resultar en falsos positivos.
La PTH intacta y PTH bioactiva pueden usarse in-
distintamente para el diagnóstico de hiperparatiroidis-
mo primario, ya que tienen una excelente correlación 
Figura 21-1. Ensayos de hormona paratiroidea.
1a generación2a generación3a generación
PTH bio-activa PTH intacta Media Carboxilo
Carboxilo
1-6 13-------------34 58-----------6949-53 76--84
Amino-terminal (N) Carboxi-terminal (C)
P
T
H
 c
irc
ul
an
te Ser-17
4-7-10-15
34-37-38-45
PTH 1-84
N-PTH
NO 1-84 PTH
Fragmentos carboxilo
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Hiperparatiroidismo primario 233
(r = 0.922) y la sensibilidad diagnóstica es similar. Es im-
portante tener un rango de referencia para cada ensayo, 
ya que las concentraciones de PTH con los ensayos de 
tercera generación tienden a ser menores que con los 
de segunda. Asimismo, el rango normal de referencia de 
PTH está influido por los valores de vitamina D.
EVALUACIÓN GENÉTICA 
Más de 10% de los pacientes con HPT1 tendrán una mu-
tación genética en algún oncogén, gen supresor u otros 
genes. El HPT1 puede ocurrir en forma sindrómica con 
aparición familiar o no sindrómica, que puede ser fami-
liar o esporádica. La forma sindrómica (familiar) se he-
reda de manera autosómica dominante y comprende los 
síndromes de neoplasia endocrina múltiple 1 a 4 (NEM 
1a 4) y el síndrome de hiperparatiroidismo asociado a tu-
mor mandibular. La forma no sindrómica familiar com-
prende hiperparatiroidismo aislado familiar que se debe 
a una mutación heterocigota en células germinales del 
gen MEN1, HRPT2 o receptor sensor del calcio. Estas 
mismas mutaciones se deben considerar en la forma no 
sindrómica esporádica cuando el HPT1 aparece antes de 
los 45 años de edad y en pacientes entre la 6a y 9a década 
de la vida se deben considerar mutaciones germinales del 
gen que codifica el inhibidor de cinasa dependiente de 
ciclina. Rara vez coexiste hipercalcemia hipocalciúrica 
familiar e HPT1o y la cirugía en estos casos resulta en 
disminución o normalización de la hipercalcemia .
La evaluación genética es de utilidad para:
a) Confirmar el diagnóstico y proceder con pruebas de 
escrutinio para los tumores asociados. 
b) Elegir el tratamiento adecuado: cirugía temprana en 
HPT1 asociada con tumor mandibular o cirugía sub-
total en formas sindrómicas familiares.
c) Identificar a los miembros de la familia afectadosy 
no afectados.
d) Diferenciar HPT1 de hipercalcemia hipocalciúrica 
familiar cuando la relación calcio-creatinina urinaria 
se encuentra entre 0.01 y 0.02, realizando análisis 
mutacional de los genes CaSR, GNA11 y AP2S1. 
Hasta 20% de pacientes con hipercalcemia hipocalciú-
rica familiar tienen aumento de PTH y 20% tienen una 
relación calcio-creatinina urinaria > 0.01. Además pa-
cientes con HPT1 pueden tener < 0.01 cuando existe 
deficiencia de vitamina D, insuficiencia renal o son pa-
cientes de origen afroamericano (cuadro 21-2).
TRATAMIENTO
La cirugía es el único recurso de curación en el HPT1 y 
está indicada en pacientes con síntomas clásicos de hi-
perparatiroidismo, como enfermedad ósea, litiasis renal, 
hipercalcemia que ponga en peligro la vida. En enfermos 
asintomáticos se recomienda la cirugía si el calcio séri-
co es mayor a 1 mg/dL por arriba del límite normal su-
perior, T-score menor a -2.5 en cualquier sitio, fracturas 
vertebrales, disminución de la depuración de creatinina 
menor a 60 mL/min, hipercalciuria con valores de calcio 
urinario mayores a 400 mg/día, nefrolitiasis o nefrocal-
cinosis y edad menor a 50 años (cuadro 21-3). La re-
comendación de cirugía en pacientes asintomáticos con 
estas características se basa en el riesgo de progresión de 
la enfermedad en el tiempo. La cirugía será siempre una 
opción para los enfermos no candidatos a paratiroidecto-
mía, ya que es el único tratamiento que ofrece curación 
de fracturas, disminuye la frecuencia de litiasis en quie-
nes tienen historia previa de litaisis y es probable que 
mejore la disfunción neurocognitiva.
Antes de la cirugía es importante realizar estudios 
de localización. Se utilizan para identificar una posible 
ubicación ectópica de las glándulas paratiroideas y ele-
gir candidatos a una cirugía con mínima invasión. Las 
técnicas más utilizadas son gammagrafía con tecnesio 
99-sestamibi con o sin tomografía computarizada con 
emisión de fotón único (SPECT) y ultrasonido. Estas 
técnicas son mejores para glándulas en localización 
habitual, o continuas a la glándula tiroides, en tanto que 
Cuadro 21-2. Indicaciones para análisis genético
•	 Edad	<	45	años
•	 Enfermedad	multiglandular
•	 Carcinoma
•	 Adenoma	atípico
•	 Historia	familiar	de	HPT1,	NEM,	HHF	o	HPT1	asociado	a	tumor	
mandibular
•	 Hallazgos	clínicos	de	NEM,	HHF	o	HPT1	asociado	a	tumor	man-
dibular
¿Qué mutaciones investigar? Por probabilidad:
• MEN1
• CaSR, AP2S1, GNA11
• HRPT2 (CDC73)
• CDKN 1A, 1B, 2B, 2C
• RET
• PTH
Cuadro 21-3. Indicaciones de cirugía en pacientes 
con HPT1 asintomático 
Guías de manejo: cuarto taller internacional
Calcio •	 1	mg/dL	por	arriba	de	límite	normal	superior
Esqueleto •	 T-score	<	-2.5	en	columna,	cadera,	cuello	femoral	
o radio distal
•	 Fractura	vertebral	por	rayos	X,	TAC,	RMN	o	eva-
luación de fractura vertebral
Renal •	 Depuración	de	creatinina	<	60	mL/min
•	 Calcio	urinario	en	24	h	>	400	mg/día	y	riesgo	de	
litiasis aumentado
•	 Nefrolitiasis	o	nefrocalcinosis	por	radiografía,	US	
o TAC
Edad •	 <	50	años
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234  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 21)
la tomografía y resonancia magnética nuclear son mejores 
para identificar glándulas de localización ectópica. En 
pacientes en quienes falló el tratamiento quirúrgico se 
recomienda realizar al menos dos estudios diferentes 
para tratar de localizar las glándulas paratiroideas.
En pacientes no candidatos a cirugía se recomienda 
medición del calcio sérico 1 o 2 veces al año, creatini-
na e índice de filtración renal anual, si hay sospecha de 
litiasis renal: perfil de litiasis e imágenes renales por ra-
diografía, ultrasonido o tomografía y densitometría anual 
o bianual. Esta vigilancia tiene como finalidad detectar 
cambios en la concentración del calcio sérico, disminu-
ción en la DMO, aparición de fracturas o cambios en los 
parámetros renales que justifiquen en ese momento la 
intervención quirúrgica. El seguimiento de p no candida-
tos a cirugía demostró que el calcio, PTH y 1,25 vitami-
na D séricos, así como la excreción de calcio urinario y 
la DMO permanecieron estables durante un periodo de 
seguimiento de 10 años. Un 37% tuvo disminución en la 
densidad mineral ósea del radio y la cadera en periodos 
de seguimiento más prolongados. Los pacientes meno-
res de 50 años de edad tuvieron mayor probabilidad de 
progresión de la enfermedad que los mayores de 50 (65 
vs 23%).
El tratamiento médico es una opción para los pa-
cientes con contraindicación para cirugía, en quienes fa-
lló el tratamiento quirúrgico o bien en los que rechacen 
la cirugía. En estos pacientes deben emplearse fármacos 
cuando se desee disminuir la concentración de calcio, au-
mentar la DMO, o ambos.
No se recomienda restringir el calcio de la dieta y 
debe evitarse una ingesta mayor a 1 g/día en pacientes 
con concentraciones altas de 1,25 vitamina D. Se debe 
suplementar con vitamina D a todos los pacientes que 
tengan valores por debajo de 20 ng/mL. 
Pueden utilizarse estrógenos en la posmenopausia 
cuando se desee controlar los síntomas. En un estudio 
prospectivo a dos años, controlado con placebo, se obser-
vó un aumento en la DMO del cuello femoral de 3.4% 
y en columna lumbar de 5.2%; en este mismo estudio la 
actividad de la fosfatasa alcalina disminuyó 22%, la ex-
creción urinaria de hidroxiprolina y N-telopéptidos dis-
minuyó 42 y 54%, respectivamente. La excreción urina-
ria de calcio disminuyó 45%, y no se observaron cambios 
en las concentraciones de calcio y PTH. No hay infor-
mación acerca del riesgo de fracturas. Con lo anterior se 
concluyó que los estrógenos suprimen la resorción ósea, 
disminuyen el calcio urinario y aumentan la DMO en 
pacientes con HPT1 leve. Los estudios con raloxifeno no 
permiten realizar conclusiones de su efecto en pacientes 
con HPT1.
Se puede utilizar un bifosfonato para mejorar la 
DMO. Existe evidencia de que la administración de alen-
dronato mejora la DMO en la columna lumbar y cadera 
sin alterar la concentración del calcio sérico, al tiempo 
que disminuyen los marcadores de recambio óseo. No 
hay datos disponibles acerca del riesgo de fractura. 
El cinacalcet aumenta la afinidad del receptor sen-
sor de calcio de la célula paratiroidea, esto produce un 
aumento en el calcio intracelular y disminución en la sín-
tesis y secreción de PTH. Normaliza los valores de calcio 
en 80 a 90% de los pacientes con HPT1 en los primeros 
seis meses de tratamiento. Las concentraciones de calcio 
han permanecido estables hasta por 5.5 años de uso con-
tinuo. La dosis de cinacalcet utilizada en los estudios ha 
variado entre 30 a 180 mg/día. Los efectos adversos son: 
artralgias 38%, mialgias 27%, diarrea 22%, síntomas de 
vías respiratorias altas 20% y náuseas 20%. 
El cinacalcet se puede utilizar para disminuir las con-
centraciones de calcio en sangre y aumentar el fósforo 
sérico con un efecto modesto en los valores de PTH (dis-
minución de 5 a 29.8%) y sin efecto alguno en la DMO. 
También se logra reducción en la excreción urinaria de 
calcio probablemente resultado de una disminución de la 
carga filtrada de calcio.
La combinación de cinacalcet y alendronato se pue-
de administrar a pacientes en quienes se desea disminuir 
la concentración de calcio sérico y mejorar la DMO.
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	Endocrinología clínica de Dorantes y Martínez 5ª Edición
	Sección IV. Hueso
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Hiperparatiroidismo primario
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