Resumen Inmuno FINAL

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Resumen de Inmunología
CÁTEDRA 1 - 2021
Inmunología - cátedra 1 |
Índice
Sistema inmune innato	2
Macrófagos	2
RESPUESTA DE FASE AGUDA	3
Neutrófilos	3
Sistema complemento	4
VÍA CLÁSICA	5
VÍA ALTERNA	5
VÍA DE LAS LECTINAS	6
Receptores de reconocimiento de patrones (RRP)	6
RECEPTORES DE TIPO TOLL	6
RECEPTORES TIPO NOD	6
RECEPTORES RIG-1	6
RECEPTORES DE LECTINA DE TIPO C	7
RRP EXTRACELULARES	7
RECEPTORES DEPURADORES (SCAVENGER)	7
Extravasación leucocitaria	7
RODAMIENTO DE LOS LEUCOCITOS	8
ADHERENCIA ESTABLE	8
DIAPÉDESIS	8
Virus	8
Inmunidad innata antiviral	9
COMPONENTES HUMORALES	9
COMPONENTES CELULARES	9
MECANISMOS DE LA CITOTOXICIDAD DE NK	10
Inmunidad adaptativa	10
CÉLULAS DENDRÍTICAS	11
LINFOCITOS T	11
LINFOCITO B	12
Moléculas de histocompatibilidad	12
Vías de procesamiento antigénico	12
VÍA ENDÓGENA O BIOSINTÉTICA	12
VÍA EXÓGENA O ENDOCÍTICA	13
PRESENTACIÓN CRUZADA DE ANTÍGENOS: VÍA ENDÓGENA Y EXÓGENA	13
Receptor neonatal de IgG	13
Linfocitos T	13
Ontogenia T	14
SELECCIÓN TÍMICA	14
Activación de los linfocitos T vírgenes	15
Linfocitos T CD4	16
CÉLULAS TH1	16
CÉLULAS TH2	17
CÉLULAS TH17	17
CÉLULAS TFH	17
Células T regulatorias	17
Linfocitos T de memoria	18
Inmunoglobulinas	18
Ontogenia B	20
INDUCCIÓN DE TOLERANCIA CENTRAL	20
Maduración periférica de los linfocitos B	20
Activación de los linfocitos B2	21
CÉLULAS B DE MEMORIA	22
PLASMOCITOS	22
Linfocitos B1 y BZM	23
Linfocitos B reguladores	23
Respuesta secundaria	23
Regulación del sistema inmune innato	23
Control de la respuesta adaptativa	24
Tolerancia central y periférica T	24
Tolerancia central y periférica B	25
Enfermedades autoinmunes	25
Interacción antígeno-anticuerpo	26
Técnicas de interacción secundaria	27
HEMOGRAMA Y ERITROSEDIMENTACIÓN	27
INMUNODIFUSIÓN RADIAL	27
HEMAGLUTINACIÓN INDIRECTA	27
DETERMINACIÓN DE GRUPO Y FACTOR	27
Técnicas de interacción primaria	28
ELISA	28
DETERMINACIONES DE IgE	28
INMUNOMARCACIÓN	28
CITOMETRÍA DE FLUJO	28
INTRADERMOREACCIÓN - ESTUDIO DE CAPACIDAD PROLIFERATIVA	29
ENSAYO DE REDUCCIÓN DEL NBT - ESTUDIO DE LA CAPACIDAD DEL ESTALLIDO RESPIRATORIO	29
WESTERN BLOT	29
Inmunidad en mucosas	30
SISTEMA INMUNE GASTROINTESTINAL	30
IgA SECRETORIA	31
TREGS EN MUCOSAS	31
Células linfoides innatas	32
Flora comensal	32
Vacunas	32
Vacunas atenuadas	33
VACUNA BCG	33
Vacunas inactivadas	33
VACUNAS ANTIPOLIOMIELÍTICAS	33
VACUNAS CON TOXOIDES	34
VACUNAS POLISACÁRIDAS	34
VACUNA CONTRA BORDETELLA PERTUSSIS	34
VACUNA ANTIGRIPAL	34
Vacunas de ingeniería genética	34
VACUNA CONTRA HEPATITIS B	35
VACUNA CONTRA HPV	35
Adyuvantes	35
SISTEMAS DE ENTREGA/DEPÓSITO	35
INMUNOMODULADORES	36
Eventos Supuestamente Atribuidos a la Vacunación o Inmunización (ESAVI)	36
Inmunodeficiencias	37
Inmunodeficiencias 1° de la Respuesta adaptativa	37
DEFICIENCIAS DE ANTICUERPOS	37
INMUNODEFICIENCIAS SEVERAS COMBINADAS	38
SÍNDROMES DE INMUNODEFICIENCIA DEFINIDOS	39
Inmunodeficiencias 1° de la inmunidad innata	39
DEFICIENCIAS DE FAGOCITOS	39
DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO	40
Inmunodeficiencias secundarias	40
Hipersensibilidad (al fin)	40
Hipersensibilidad de tipo I	41
FASE DE SENSIBILIZACIÓN	41
FASE EFECTORA	42
Hipersensibilidad de tipo II	42
CITOPENIAS	42
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO	42
INTERACCIÓN DE ANTICUERPOS CON RECEPTORES CELULARES	43
Hipersensibilidad de tipo III	43
Hipersensibilidad de tipo IV	43
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR TH1	43
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR LT CD8	43
Trasplantes	44
Daño por isquemia	44
VÍA DIRECTA DE ALORRECONOCIMIENTO	45
VÍA INDIRECTA	46
VÍA SEMI-DIRECTA	46
Rechazo del órgano	46
Prevención del rechazo	47
Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas	48
RECUPERACIÓN DE LINFOCITOS T POST-TCPH	48
☕ Alejandro Bogino | Cafecito
 🔎 Correcciones/Sugerencias
📂 Drive Completo 
-01-
Bibliografía: Geffner
Sistema inmune innato
	Los microorganismos y parásitos multicelulares y el daño tisular activan el sistema inmune innato. Involucra diversos tipos celulares y componentes humorales. Como consecuencia, se produce inflamación, y la activación del sistema puede prevenir la infección, eliminarla o contenerla hasta que se desarrolle una respuesta adaptativa. La activación del sistema inmune innato es necesaria para la reparación y cicatrización del tejido, además de gatillar y modelar la respuesta adaptativa. Las células de la inmunidad innata NO recirculan.
	La primera línea de defensa es la piel y las mucosas. Las secreciones mucosas, y los factores químicos presentes en ellas dificultan el acceso de los patógenos al epitelio y bloquean moléculas empleadas por los patógenos. Los factores físicos como la descamación, oscilaciones ciliares, y los movimientos peristálticos contribuyen a la eliminación de organismos. Mención honoraria a la flora normal y a la IgA secretoria.
	La flora normal o microbioma se encuentra en todos los epitelios. Compiten con los patógenos por nutrientes, y producen moléculas antimicrobianas. Promueven la producción de péptidos antimicrobianos, y refuerzan las uniones epiteliales estrechas.
	La inflamación es la respuesta estereotipada que involucra células y componentes humorales, que se van a activar con el fin de restaurar la homeostasis cuando se ve afectada. La infección y daño tisular desencadenan vasodilatación e incremento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, edema, y reclutamiento de células al foco infeccioso. La tétrada de Celso son las cuatro manifestaciones de la inflamación: Tumor, dolor, calor y rubor. 
	Las células inmunes innatas reconocen al invasor o al daño tisular mediante los Receptores de Reconocimiento de Patrones (RRP), que reconocen PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) y DAMPs (Damage Associated Molecular Patterns). Si sos de boca los primeros son asociados a patógenos y los segundos a daño.
	Los PAMPs están presentes en los microorganismos pero no en los hospedadores, son esenciales para la supervivencia del microorganismo, y no varían, son compartidas por clases enteras de microorganismos.
	Los DAMPs son moléculas que se encuentran ocultas en el interior de la célula, y son liberadas por el daño tisular. Usualmente están presentes en la mitocondria, y se liberan por disrupción del ADN mitocondrial. También son moléculas generadas por la fragmentación de la MEC. Algunos ejemplos son ATP, cristales de urato monosódico formados a partir de ácido úrico, y HMGB1.
	Las células inmunes innatas también tienen receptores para complemento, que reconocen componentes del Sistema Complemento que se unieron a la superficie de microorganismos (CR3, CR4), y para componentes activados del Sistema Complemento Solubles (RC3a y RC5a, que unen C3a y C5a); y receptores para el fragmento Fc de la IgG. Los fragmentos Fc son la porción inespecífica de los anticuerpos, y los anticuerpos se unen a ellos sólo cuando los anticuerpos se unieron a sus ligandos específicos.
Macrófagos
	Los macrófagos son células con capacidad fagocítica y microbicida, de vida media larga. Reconocen a los microorganismos a través de los RRP y de los receptores para complemento. Se originan a partir de los monocitos circulantes que se extravasan. Actúan como células presentadoras de antígenos a los linfocitos T. Además, producen citoquinas y quimiocinas en respuesta al reconocimiento de PAMPs y microorganismos opsonizados.
	En el comienzo de los procesos inflamatorios, los macrófagos son activados en un perfil M1, o clásicamente activado, inflamatorio, en el que producen IL-1, IL-6, TNF-⍺ (estos tres constituyen la tríada inflamatoria), IL-12,IL-15, IL-18, e IL-23. También producen IL-10 y TGF-ꞵ, citoquinas antiinflamatorias, modulando el potencial inflamatorio. El interferón-𝛾 induce la activación del macrófago en un perfil M1, promoviendo la producción de citoquinas inflamatorias.
	Los macrófagos activados en un perfil M2, o alternativamente activado, producen altos niveles de IL-10 y TGF-ꞵ, y muy bajos niveles de citoquinas inflamatorias. Los restos de neutrófilos (principalmente fosfatidilserina) fomentan la activación del perfil M2, al igual que los glucocorticoides como el cortisol e IL-4 e IL-13.
	Lascitoquinas de la tríada inflamatoria (1, 6 y TNF) incrementan la permeabilidad y la expresión de moléculas de adhesión del endotelio, activan mecanismos microbicidas en macrófagos y neutrófilos, reclutan a células NK, causan la migración de células dendríticas a órganos linfáticos secundarios, y provocan la desgranulación de mastocitos, causando la liberación de histamina. A nivel sistémico inducen la producción de proteínas de fase aguda en el hígado, inducen neutrofilia en la médula ósea, e inducen el incremento de la temperatura corporal en el hipotálamo. También inducen la producción de lectina de unión a manosa (MBL) por los hepatocitos.
	Además, los macrófagos producen citoquinas que actúan como factores de crecimiento y estimulan la formación de colonias de granulocitos, macrófagos y colonias mixtas. Favorecen la diferenciación de los linfocitos T en un perfil Th1, mediante IL-12.
Los macrófagos, a través de sus receptores de reconocimiento de patrones, de sus receptores del complemento, o a través de receptores para Fc, se activan, liberando intermediarios lipídicos de inflamación (leucotrieno B4), y citoquinas. Las citoquinas con capacidad quimiotáctica se denominan quimiocinas (se matan con los nombres), como la IL-8 (interleuquina 8). Tanto el LTB4 como la IL-8 atraen neutrófilos al foco infeccioso. Las citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-⍺), son capaces de aumentar la expresión de moléculas de adhesión en la cara apical del endotelio. TNF-⍺ aumenta la permeabilidad vascular. Los macrófagos también producen factores de crecimiento, e IL-10. IL-4 es antiinflamatorio, bloquea la síntesis de citoquinas.
	
RESPUESTA DE FASE AGUDA
	Las proteínas de fase aguda son sintetizadas por el hepatocito. La síntesis, además de ser inducida por las citoquinas anteriores, también es estimulada por el componente C5a del sistema del complemento y los péptidos formilados bacterianos. Algunas de estas proteínas son la proteína C reactiva (induce la activación del sistema complemento por la vía clásica) y la lectina de unión a manosa (activa la vía de las lectinas del sistema de complemento).
Neutrófilos
	En condiciones normales, se requiere una semana para que el mielocito se transforme en neutrófilo maduro, pero en procesos infecciosos tarda solo 48 hs. Se activan en respuesta a infecciones bacterianas o fúngicas. Los neutrófilos no recirculan: una vez extravasados no regresan a la circulación, sino que viven de 6 a 48 hs y después se pegan el corchazo. Secretan citoquinas y quimiocinas, pero en mucha menor medida que los macrófagos. 
	En el foco infeccioso, utilizan RRP que reconocen PAMPs, receptores para el complemento (CR1, CR3 y CR4), y receptores para el fragmento Fc de la IgG. La activación del neutrófilo induce la activación de la NADPH oxidasa. La bacteria es ingerida, formándose un fagosoma, que se fusiona con el lisosoma, formando un fagolisosoma, donde las bacterias son degradadas mediante dos mecanismos: oxígeno-independientes, mediados por enzimas como lisozima, serinproteasas y péptidos antimicrobianos de los gránulos de los neutrófilos o proteasas lisosomales de los macrófagos; y oxígeno-dependientes, mediados por EROs como O2-, H2O2, HOCl, cloraminas, etc, generados luego de la activación de la NADPH oxidasa.
	La NADPH oxidasa está formada por componentes de membrana y componentes citoplasmáticos. En condiciones de reposo los componentes se encuentran disociados, pero cuando se fagocita un neutrófilo, los componentes citoplasmáticos se translocan a la membrana y se forma una oxidasa activa. La falta de NADPH oxidasa conduce a una granulomatosis crónica.
Los neutrófilos también atrapan microorganismos mediante NETs que evitan su dispersión y contribuyen a su eliminación, en un proceso denominado netosis. Están formadas por cromatina y proteínas nucleares, citoplasmáticas y proteasas lisosomales. Son liberadas en respuesta a bacterias, virus, hongos y parásitos. Los NETs son pro-inflamatorios, ya que al liberar contenidos intracelulares, liberan DAMPs.
Sistema complemento
	Entre los componentes humorales de la inmunidad innata, se encuentra el sistema complemento, que participa especialmente en las infecciones bacterianas. Las proteínas que lo componen son de síntesis hepática principalmente, y circulan en sangre y en los líquidos extravasculares en condiciones normales. Tiene cuatro funciones: inflamación, opsonización, citotoxicidad (formación de CAM), y la potenciación de la respuesta B (baja el umbral de activación de los linfocitos B). El sistema complemento puede activarse mediante tres vías:
1. Vía clásica: Es activada por anticuerpos IgM, IgG1, IgG2 e IgG3, una vez que interactuaron con el antígeno. 
2. Vía alterna: se activa en forma directa por ciertos microorganismos. No requiere de intermediarios, por lo que permite que el sistema complemento actúe en etapas tempranas del proceso infeccioso.
3. Vía de las lectinas: Se activa por los RRP MBL y las ficolinas H y L. Activan al sistema complemento luego de reconocer a sus ligandos sobre la superficie de los microorganismos.
	Indiferentemente de la vía de activación, se generan C3a y C5a, factores quimiotácticos y anafilácticos. También se genera C3b, que funciona como una opsonina. Además, media la generación de CAM o complejo de ataque lítico (compuestos C5b y C9), que se genera en la superficie del microorganismo, formando un poro que permite el paso de agua, y consecuentemente, la muerte del microorganismo.
	La actividad inflamatoria es mediada por los componentes C3a y C5a, a través de su interacción con receptores específicos, que se expresan en neutrófilos, eosinófilos y basófilos, mastocitos, monocitos, macrófagos, células musculares lisas, endoteliales, plaquetas y células dendríticas. La quimiotaxis también está dada por estos componentes, que además activan a los fagocitos. 
	C3a y C5a también inducen la degranulación de los mastocitos, liberando sus componentes reactivos, como la histamina, que contribuye a un aumento de la permeabilidad endotelial. La histamina además causa que las células endoteliales comiencen a expresar moléculas que favorecen la adhesión de leucocitos a la superficie vascular (C3a y C5a), de manera que los leucocitos pueden llegar al foco infeccioso mediante un gradiente quimiotáctico.
	La interacción de C3b (y en menor medida, C4b) con la superficie del patógeno lo “marca” como una célula extraña, permitiendo que los fagocitos los reconozcan con mayor facilidad, mediante su receptor para C3b, denominado CR3. Este proceso se denomina opsonización.
	Por último, los productos de la degradación de C3b (C3bi) son reconocidos por CR2 (CD21), y reduce el umbral de concentración de antígenos necesario para la activación de linfocitos B, potenciando su acción.
VÍA CLÁSICA
	C1 (formado por C1q, C1r y C1s) se une al fragmento de Fc de anticuerpos IgG o IgM que hayan interactuado previamente con un antígeno, y C1s se activa. El C1s activado corta a C4, y origina dos fragmentos: C4a y C4b. Una parte del C4b se une a la superficie del microorganismo, y el resto se inactiva. C4b unido a la superficie de la célula puede unirse a C2b (proveniente de C2 escindido por C1s), formando el complejo C4bC2b o C3 convertasa. La C3 convertasa escinde a C3 en C3a (que tiene actividad quimiotáctica y anafiláctica) y C3b. La mayoría de los C3b participan en la opsonización de la célula diana, pero algunos se unen a la C3 convertasa para formar C4bC2bC3b o convertasa de C5, que escinde C5 en C5a y C5b. C5a tiene actividad quimiotáctica y anafiláctica, mientras que C5b se une a la superficie de la célula diana, y se le unen C6, C7, C8, y C9, para formar el CAM. El complejo de ataque lítico sólo es efectivo contra Neisseria.
VÍA ALTERNA
	La activación de la vía clásica conduce a la activación de la vía alterna, por lo que amplifica su efecto, pero también puede activarse independientemente. En condiciones normales se generan bajas concentraciones de C3b, mediante proteasas plasmáticas que escinden a C3, o por hidrólisisespontánea. El C3b es rápidamente inactivado, pero si interactúa con células extrañas conduce a la formación de la convertasa de C3 de la vía alterna, C3bBb, mediante la interacción con el fragmento Bb (formado por la escisión de B). La properdina puede unirse a este complejo y estabilizarlo, aumentando su acción. El C3b que la convertasa de C3 se puede unir a la convertasa de C3 alterna y formar C3bBb3b (C3b2Bb), la convertasa de C5 de la vía alterna.
	Bacterias con alto contenido de ácido siálico no activan la vía alterna, porque unen al factor H, que se une a C3b, y permite que el factor I degrade C3b.
VÍA DE LAS LECTINAS
	MBL es un receptor capaz de unirse a una amplia variedad de hidratos de carbono, y al hacerlo, conduce a la activación de un complejo con actividad serinoproteasa formado por MASP-1 y MASP-2. MASP-2 activado escinde a los componentes C4 y C2, y da lugar a la formación de la convertasa de C3 de la vía clásica.
Fuentes: video de la cátedra, Geffner 6° ed. caps. 2 y 3.
-02-
Receptores de reconocimiento de patrones (RRP)
RECEPTORES DE TIPO TOLL
	Los receptores de tipo toll (TLR) están presentes en la membrana plasmática y en endosomas. Reconocen PAMPs y DAMPs, LPS, lipoproteínas, flagelina, ADN, ARNsc y ARNdc, HMGB1, etc. La activación conduce a la producción de citoquinas, quimiocinas y péptidos antimicrobianos. Cuando la activación es a través de LPS e involucra a los macrófagos, se induce la estimulación de su capacidad fagocítica.
	TLR2 reconoce componentes de bacterias, micoplasmas, hongos y virus, y forma heterodímeros con TLR1 o con TLR6. TLR1/TLR2 y TLR2/TLR6 pueden discriminar entre triacil- y diacil-lipopéptidos, respectivamente. Entre sus ligandos se encuentran lipoproteínas y lipopéptidos de bacterias gram positivas, como MALP2.
	TLR4 reconoce el LPS de la membrana externa de las bacterias gram negativas, y es activado por él, pero requiere de la presencia de tres moléculas accesorias: la proteína de unión al LPS (LBP), y las moléculas correceptoras MD-2 y CD14.
	TLR5 reconoce a la flagelina, la proteína estructural del flagelo.
	TLR3, 7, 8 y 9 reconocen los ácidos nucleicos microbianos. Estos receptores se expresan en los endosomas. Su activación induce la síntesis de citoquinas y quimiocinas, y la síntesis de Interferón tipo I.
RECEPTORES TIPO NOD
	Los receptores de tipo NOD (NLR) son básicamente TLR citosólicos. Captan componentes microbianos que ganan acceso al citoplasma, y señales de daño celular. Los NLR promueven la activación de vías transduccionales, o sirven como plataforma molecular para la formación de complejos proteicos denominados inflamasomas. Como resultado aumentan la producción de citoquinas, quimiocinas, y productos con actividad microbiana.
	NOD1 es un receptor ubicuo, mientras que NOD2 se expresa solamente en monocitos, macrófagos, células dendríticas, y células intestinales de Paneth. Ambos receptores reconocen al peptidoglucano, un componente de la pared celular bacteriana, pero NOD1 reconoce al de todas las bacterias gram negativas (y solo algunas gram positivas), y NOD2 reconoce al presente en todas las bacterias grampositivas y gram negativas. Ambos activan el factor de transcripción NF-kB, que induce la producción de citoquinas inflamatorias.
	Los receptores NLRP1, NLRP3 o NLRC4 reconocen diversos PAMPs y algunos DAMPs, y conducen al ensamblado del inflamasoma. Una vez ensamblado, el inflamasoma que contiene estos receptores activa a la caspasa-1, que a su vez activa IL-1ꞵ e IL-18, dos citoquinas necesarias para el desarrollo de las respuestas inflamatorias.
RECEPTORES RIG-1
	Los receptores RIG-1 (RLR) son receptores citoplasmáticos que reconocen el ARN viral bicatenario. Promueven la secreción de interferones de tipo I y citoquinas proinflamatorias. Ej: Rig-1, MDA-5.
RECEPTORES DE LECTINA DE TIPO C
	Los receptores de lectina de tipo C (CLR) reconocen motivos presentes en los hidratos de carbono que no suelen estar presentes en los hidratos de carbono expresados por las células del huésped. Particularmente, motivos ricos en manosa, fucosa y ꞵ-glucano. Están presentes en la membrana plasmática o pueden ser secretados como proteínas solubles. Como proteínas transmembranas (monocitos, macrófagos y células dendríticas), median la internalización de microorganismos no opsonizados, y promueven la expresión de genes proinflamatorios.
	El receptor de manosa (MR) reconoce una amplia variedad de bacterias, virus y distintas especies de hongos a través del reconocimiento de manosa, fucosa y N-acetil glucosamina, presentes en la superficie de estos microorganismos. Media la unión de los microorganismos, favoreciendo la fagocitosis mediada por otro receptor.
	DC-SIGN reconoce y media la endocitosis mediante el reconocimiento de estructuras ricas en manosa y fucosa. Induce la migración de las células dendríticas hacia los órganos linfáticos secundarios, y la activación de los linfocitos T.
	Dectina-1 es la encargada del reconocimiento de ꞵ-glucano, e induce el estallido respiratorio, la endocitosis del ligando y la secreción de citoquinas y quimiocinas.
RRP EXTRACELULARES
	Las colectinas son proteínas multiméricas que son secretadas hacia el medio extracelular. La lectina de unión a manosa (MBL) es una proteína de fase aguda, producida por el hígado. Las colectinas SP-A y SP-D son producidas en el pulmón y se localizan sobre el propio epitelio respiratorio.
Las colectinas interactúan con motivos ricos en manosa, N-acetil-glucosamina, glucosa, L-fucosa, N-acetil-manosamina, pero no unen galactosa ni ácido siálico. Activan el sistema complemento a través de la vía de las lectinas e inducen la fagocitosis del microorganismo.
La proteína C reactiva pertenece a la familia de las pentraxinas, y se sintetiza en el hígado durante la respuesta de fase aguda. Es inducida por la tríada inflamatoria, y reconoce residuos de fosfocolina en hidratos de carbono. Activa el complemento y la fagocitosis.
Las ficolinas H y L son proteínas séricas que reconocen dominios de tipo fibrinógeno. Conduce a la activación del complemento a través de la vía de las lectinas.
RECEPTORES DEPURADORES (SCAVENGER)
	Los receptores scavenger unen e internalizan el LDL modificado. También reconocen componentes microbianos y células apoptóticas. Se expresan en células mieloides y también en algunos endotelios y epitelios.
	Los receptores tipo AIM (ALR) pertenecen a la familia de los receptores scavenger, pero son solubles. Están presentes en el citosol, y reconocen ADN viral. Promueven la secreción de IL-1ꞵ y de interferones de tipo I.
Extravasación leucocitaria
	El proceso de extravasación leucocitaria involucra la acción coordinada de moléculas de adhesión (selectinas, sialomucinas, integrinas, moléculas pertenecientes a la familia de las IgG, cadherinas) y quimioatrayentes (quimiocinas, quimioatractantes lipídicos, péptidos formilados bacterianos, componentes del complemento activado).
	Las selectinas son L-selectina (expresada constitutivamente en los Leucocitos), P-selectina (Plaquetas y células endoteliales, se transloca a la superficie en procesos inflamatorios), y E-selectina (inducida en células Endoteliales por estímulos inflamatorios).
	Las sialomucinas son hidratos de carbono a los que las selectinas se unen. Incluyen PSGL-1 y GlyCAM-1, CD34, y CD44. PSGL-1 une P-selectina, L-selectina y E-selectina. El carbohidrato que participa en la unión con las selectinas es el tetrasacárido lewis X.
	Las integrinas tienen una distinta afinidad por sus ligandos dependiendo de su estado de activación. En respuesta a señales (como quimiocinas), pueden cambiar su conformación para tener mayor afinidad. Las integrinas se unen a las moléculas de adhesión de la familia de las inmunoglobulinas.
	Las moléculas de adhesión pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas son ICAM 1, 2 y VCAM-1, MadCam-1 y PECAM-1. ICAM-1 y VCAM-1 se expresan en niveles muy bajos en lechos vasculares, pero su expresión es mayor en el endotelio de los tejidos infectados o inflamados por las citoquinasinflamatorias.
	Las cadherinas como E-cadherina participan en las uniones entre las células de la piel. La activación de señales a través de RRP disminuye la expresión de E-cadherina.
RODAMIENTO DE LOS LEUCOCITOS
	El contacto inicial entre los neutrófilos y el endotelio está mediado por interacciones entre las selectinas P, L y E y las sialomucinas (PSGL-1). La activación de la célula endotelial provoca su fusión con las plaquetas, que tienen P-selectina. Los neutrófilos se unen al endotelio, ya que expresan PSGL-1. Es una unión débil, por lo que el leucocito “rueda” (rolling) por la superficie endotelial.
	La L-selectina, expresada en los neutrófilos, interactúa con la PSGL-1 del endotelio. A medida que progresa el proceso inflamatorio, la tríada inflamatoria estimula la expresión endotelial de E-selectina.
ADHERENCIA ESTABLE
	Los neutrófilos aumentan su afinidad por las integrinas (LFA-1 y Mac-1) por estímulo del factor de activación plaquetario (PAF) e IL-8. Las integrinas se unen a sus contrarreceptores en el endotelio vascular (ICAM 1, 2 y VCAM-1), lo que le permite al neutrófilo adherirse en forma estable con el endotelio.
	
DIAPÉDESIS
	El neutrófilo migra hasta una zona donde haya interacciones disminuidas de E-cadherina. El neutrófilo se deforma, remodela su citoesqueleto, y extiende pseudópodos para poder penetrar entre los bordes de las células endoteliales. Además, de las integrinas, interfieren otras moléculas de adhesión,como PECAM 1.
	Luego, los neutrófilos migran al foco infeccioso por el gradiente quimiotáctico. Al llegar, pueden sufrir apoptosis, o fagocitar al agente externo, lo que, en macrófagos, promueve la secreción de citoquinas antiinflamatorias.
Los corticoides disminuyen la expresión de moléculas de adhesión, disminuyendo la extravasación de neutrófilos, y por lo tanto, produciendo neutrofilia relativa.
Virus
	Los virus son patógenos intracelulares obligados. Están compuestos por un genoma formado por ácidos nucleicos, una cubierta proteica denominada cápside y en algunos casos, una envoltura lipídica. Carecen de maquinaria biosintética propia, por lo que transfieren su material genético a las células que infectan.
	Los virus interaccionan con receptores celulares específicos, que median su ingreso a la célula. Los virus desnudos (sin envoltura) ingresan por endocitosis mediada por receptor o mediante la translocación o pasaje directo de su genoma a través de la membrana plasmática. Los virus envueltos ingresan mediante la fusión de la membrana plasmática con la envoltura viral o por endocitosis.
	Una vez que el genoma se libera en el interior, comienza la síntesis de proteínas virales. La mayoría de los virus con ADN realizan el proceso de replicación en el núcleo, mientras que los virus con ARN lo hacen en el citoplasma. La liberación ocurre por brotación de los virus desde la membrana plasmática, o mediante la lisis celular, que involucra enzimas hidrolíticas y cambios en la permeabilidad de la membrana plasmática.
Inmunidad innata antiviral
COMPONENTES HUMORALES
	El reconocimiento de un virus mediante RRP pone en marcha la producción de interferones de tipo I (IFN-1), que son producidos en el citosol celular o en el compartimento endosómico. Actúan de forma autocrina y paracrina, induciendo la activación de genes “antivirales”, que inhiben la replicación viral (proteín quinasa R, OAS, etc.), inducen la apoptosis de las células infectadas, y pueden modular la respuesta inmune adaptativa. Los IFN-1 comprenden 16 miembros, pero los que más nos importan son los IFN-⍺ e IFN-ꞵ
Los virus son reconocidos a través de RRPs que reconocen PAMPs (más específicamente, la detección de sus ácidos nucleicos), especialmente TLR3, 7, 8 y 9, RLR, NLR y ALR. La activación de los receptores activa la transcripción de IFN-1, que son liberados por la célula infectada e interactúan con los receptores (IFNAR) de la propia célula o sobre células vecinas. Las proteínas antivirales que producen degradan al ARN viral e inhiben la síntesis de proteínas, interfiriendo con la replicación viral.
	Además, se producen y secretan citoquinas proinflamatorias, que reclutan células inmunes como las células dendríticas plasmocitoides, capaces de secretar grandes cantidades de IFN-1, y células NK, capaces de inducir la apoptosis de las células infectadas. INF-1 también recluta a las NK.
	INF-1 también aumenta la expresión de moléculas de histocompatibilidad (CMH) de clase I (involucradas en la inmunidad adaptativa), e incrementan la presentación antigénica a través de las CMH, favoreciendo el desarrollo de la memoria T. Los linfocitos T CD8 citotóxicos reconocen a las CMH de clase I presentes en la célula infectada, que presentan péptidos virales.
COMPONENTES CELULARES
Las células dendríticas plasmocitoides expresan TLR7 y 9, a través de los cuales reconocen ARN y ADN virales, respectivamente, y se ubican en sangre periférica y órganos linfáticos secundarios (expresan CCR7), pero son reclutadas al foco infeccioso en respuesta a procesos infecciosos. Son capaces de producir muy grandes cantidades de IFN-1.
	El IFN-1 lleva a la producción de proteínas antivirales como la kinasa R y la OAS, entre otras, que degradan el ARN viral e inhiben la síntesis de proteínas virales, interfiriendo con la replicación viral y evitando la infección. También induce mutaciones en el genoma del virus mediante ADAR.
Las células NK se extravasan en los tejidos infectados por virus, reconocen a las células infectadas, y las eliminan induciendo su apoptosis. Se pueden activar por acción de citoquinas inflamatorias o por contacto con células infectadas. También participan en la inmunidad contra bacterias y parásitos intracelulares, y son importantes en la inmunidad anti-tumoral. Utilizan receptores de activación y de inhibición: si hay mayor cantidad de receptores activadores mata a la célula y si no, no. 
Muchos virus causan una disminución en la expresión de las moléculas de clase I del CMH, lo que les permite escapar la acción citotóxica de los linfocitos T CD8. Pero, las CMH son el principal ligando inhibitorio de las células NK, por lo que su baja expresión puede convertir a las células infectadas en diana de la acción citotóxica de las NK. Esta es la hipótesis de “pérdida de lo propio”.
Las células NK también pueden destruir a las células recubiertas por anticuerpos IgG específicos. Este mecanismo se denomina citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, o CCDA, y es inducido a través de la molécula CD16. El 90% de las células NK humanas tienen una expresión baja de CD56, y una alta de CD16, y expresan diversos receptores para quimiocinas, lo que les permite migrar a los tejidos periféricos inflamados y a las mucosas. 
El 10% restante tiene una mayor proporción de CD56, y se encuentran en los ganglios linfáticos, porque expresan CCR7, un receptor que les permite unirse a CCL19 y CCL21, presentes en la corteza de los ganglios linfáticos. Tienen bajos mediadores de citotoxicidad, pero producen una gran cantidad de citoquinas inflamatorias e inmunorreguladoras (INF-𝛾 principalmente, y TNF-⍺, TNF-ꞵ, IL-10, IL-13 y GM-CSF). INF-𝛾 activa a los macrófagos, y las interleuquinas secretadas por el macrófago activan a los NK.
Los receptores de lectina de tipo C (NKG2D y CD94) reconocen como ligandos a las proteínas transmembrana codificadas dentro del CMH (MICA y MICB), a la molécula ULBP-4 y a las proteínas ancladas por glicofosfatidilinositol, que se denominan ULBP-1, -2, -3. La unión con su ligando activa a las células NK, favorece el desarrollo de citotoxicidad y la secreción de INF-𝛾.
Los receptores KIR (KIR2D o KIR3D) pueden ser activadores, que se designan con la letra S (KIR2DS) o inhibidores, que se designan con la letra L (KIR2DL). Reconocen moléculas de HLA-C.
	Los receptores LIR reconocen diversas moléculas de clase I del CMH. Son análogos a los KIR, y median una acción inhibitoria a través de motivos ITIM.
	Los receptores de citotoxicidad natural (NCR) son activadores de la citotoxicidad y de la secreción de interferóngamma. Reconoce ligandos en células infectadas. NKp46, NKp44 y NKp30 reconocen células tumorales o infectadas con virus. 
MECANISMOS DE LA CITOTOXICIDAD DE NK
	El mecanismo secretorio es el más relevante para la actividad citotóxica de las células NK. Secretan el contenido de sus gránulos hacia el sitio de contacto, liberando granzima B y perforina, que forman un complejo entre sí, y es endocitado por la célula diana. La célula diana tiene receptores MPR, que causan la internalización del complejo en una vacuola endocítica cuyo pH se vuelve ácido, lo que induce la polimerización de las perforinas, que se insertan en la membrana de la vacuola. De esta forma, la granzima B accede al citosol, y activa el sistema de caspasas (caspasa 8), y la apoptosis de la célula.
	El mecanismo no secretorio involucra receptores miembros de la familia del TNF-⍺, como la molécula FasL, y en forma secundaria, TRAIL. Al activarse las NK, FasL se transloca a la superficie celular y se expresa como una proteína transmembrana. Todos los tipos celulares expresan CD95 (Fas), y la unión del receptor con el ligando induce la apoptosis por tres pasos: trimerización de la molécula Fas, reclutamiento de proteínas adaptadoras, y activación de la caspasa 8.
Fuentes: Vídeo de la cátedra, Geffner 6° ed. caps. 2, 3, 15
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Inmunidad adaptativa
	A diferencia de la inmunidad innata, la inmunidad adaptativa utiliza receptores (B o T) que reconocen antígenos. Tanto el receptor BCR como el TCR poseen una región constante, adherida a la membrana plasmática, y una región variable, que se une al antígeno. El BCR es una inmunoglobulina anclada a la membrana plasmática.
	Los linfocitos B, a través del BCR, reconocen al antígeno en conformación nativa. La porción que reconocen se denomina epítopo. Los linfocitos T, a través del TCR, reconocen al antígeno procesado, y presentado en las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Existen diferentes tipos de epítopos: 
· Epitope conformacional: Es aquel que está presente en la proteína nativa, pero solo es reconocido por el BCR.
· Epitope lineal: Están constituidas por aminoácidos seguidos en la cadena del antígeno. Pueden ser ocultos, reconocidos por el BCR (si la molécula se denaturalizó) o por el TCR; o no ocultos, que pueden ser reconocidos por ambos receptores.
CÉLULAS DENDRÍTICAS
El inicio de la respuesta inmune adaptativa ocurre en los órganos linfáticos secundarios (OLS). El antígeno llega a ellos de dos formas: drenando por vía linfática, libre; o presentado por células dendríticas, en forma nativa o procesada.
	Las células dendríticas convencionales expresan receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas (RFc𝛾I, II, III y RFc𝜀I y II) y para componentes del complemento (CR3, CR4). Estos receptores se encargan de reconocer e internalizar microorganismos opsonizados y células apoptóticas. Además, expresan receptores de lectina de tipo C (RLC). La internalización a través de los RLC conduce a la presentación de antígenos a través de moléculas de clase I y II del CMH (presentación cruzada).
	Por otro lado, también expresan el receptor para la ⍺2 macroglobulina (CD91), capaz de reconocer e internalizar péptidos antigénicos marcados con las proteínas de choque térmico hsp70 y/o hsp96, provenientes de células necróticas y apoptóticas. Expresan también receptores depuradores o scavengers, que reconocen e internalizan componentes liberados por bacterias y parásitos.
	Las células dendríticas capturan el antígeno, lo procesan, y migran hasta el ganglio por vía aferente linfática, donde completan su maduración. Las células dendríticas maduras presentan el antígeno a los linfocitos T y los activan. La maduración aumenta la expresión de CCR7, por lo que pasan a encontrarse en la corteza de los OLS. Además, disminuye su capacidad endocítica y de procesamiento, y aumenta la capacidad de presentar antígenos a los linfocitos T vírgenes (mediante CMH I y II).
	En las células dendríticas inmaduras hay altas cantidades de E-cadherina, mientras que en la madura hay bajas cantidades de E-cadherina y altas de CCR7
LINFOCITOS T
	El encuentro entre los linfocitos vírgenes y su antígeno específico se produce en los OLS. El epitelio de las vénulas de los OLS es un endotelio alto (HEV), expresa las sialomucinas CD34 y GlyCAM-1, que interactúan con la L-selectina de los linfocitos, permitiendo el rolling. Luego, la interacción de CCL19/CCL21 con CCR7 conduce a un incremento de la afinidad de LFA-1 (linfocito T) por ICAM-1 (endotelio), que conduce a una adherencia estable, y luego la diapedesis.
	Los linfocitos T sólo pueden reconocer antígenos que sean presentados por una molécula del CMH en la superficie de una célula presentadora de antígenos (CPA). En el área paracortical de los ganglios existen conductos fibroreticulares, que facilitan la interacción entre células dendríticas y linfocitos T vírgenes. El linfocito T reconoce el antígeno mediante el TCR, que además, tiene un conjunto de moléculas accesorias como CD3, que permiten transducir las señales al interior de la célula para que se activen.
LINFOCITO B
	El linfocito B reconoce al antígeno en su estado nativo, mediante la inmunoglobulina que forma parte del BCR. El linfocito B ingresa al órgano linfático secundario por vía sanguínea, y se dirige a la zona cortical, donde se produce el reconocimiento del antígeno, y comienza a activarse. Luego, abandona el OLS, y genera células generadoras de anticuerpos o plasmocitos.
Moléculas de histocompatibilidad
	Las moléculas de histocompatibilidad (MHC) se dividen en clase I y clase II. Las moléculas de clase I constan de una cadena alfa de tres dominios (⍺1, 2 y 3) y una molécula de ꞵ2-microglobulina. El péptido (8 a 10 aminoácidos) interactúa en alfa 1 y alfa 2. En cambio, las moléculas de clase II tienen una cadena alfa de dos dominios (⍺1, 2), y una cadena beta de dos dominios (ꞵ1, 2). El péptido (11 a 12 aminoácidos) interactúa en beta 1 y alfa 1.
	Cada molécula de MHC es capaz de unir varios péptidos diferentes, pero solo uno a la vez. Su función es unir péptidos derivados del procesamiento de proteínas y exponerlos en la superficie celular, para el reconocimiento de los linfocitos T. Los péptidos se unen con diferentes afinidades a diferentes moléculas del MHC, lo que determina la eficiencia de la respuesta inmune.
	Los correceptores CD4 y CD8, expresados en la superficie de los linfocitos T contactan con las moléculas de clase II y de clase I, respectivamente. Son necesarios para la señalización a través del TCR.
Poligenismo: Para cada MHC existe más de un gen, lo que permite que cada individuo tenga un conjunto de moléculas de MHC, cada uno capaz de unir un conjunto de péptidos diferentes. 
Polimorfismo: Cada locus del MHC posee una gran cantidad de alelos a nivel poblacional, por lo que la mayoría de los individuos son heterocigotas para los MHC. Esto se manifiesta en las regiones que forman el surco de unión a los péptidos.
Heterocigosis y codominancia: La herencia de los genes de MHC es codominante, por lo que la heterocigosis permite un alto grado de variantes.
	Todas las células del organismo excepto neuronas, eritrocitos y sinciciotrofoblasto expresan CMH clase I. Los linfocitos B, monocitos y macrófagos, células dendríticas, precursores eritroides y el epitelio del timo expresan CMH clase II (se conocen como CPA profesionales). La expresión de moléculas CMH clase II puede ser inducida en células epiteliales.
	Existen tres genes clásicos que codifican para MHC de clase I: HLA-A, HLA-B, y HLA-C. Existen otros genes denominados no clásicos, que tienen un bajo polimorfismo, y los niveles de expresión en la superficie celular son generalmente bajos. Son HLA-E, F, G, H y la familia de genes MIC. Para los MHC de clase II, existen tres genes: HLA-DQ, HLA-DP y HLA-DR.
	Debido a la codominancia y al multialelismo, la mayoría de los individuos tienen al menos seis productos de clase II (dos alelos, tres genes). Además, las cadenas alfa de origen materno pueden asociarse con las cadenasbeta de origen materno y las de origen paterno, fenómeno que se denomina transasociación. Por lo tanto, un individuo heterocigota puede llegar a expresar 12 moléculas de clase II diferentes.
	En CMH de clase I, hay un máximo de 6 moléculas posibles, ya que el polimorfismo es solo en la cadena alfa (tres genes: A, B y C; dos alelos).
Vías de procesamiento antigénico
VÍA ENDÓGENA O BIOSINTÉTICA
	Primero, las proteínas antigénicas son modificadas por el agregado de ubiquitina. Son reconocidas por el proteasoma, que produce péptidos de 8 a 9 aminoácidos de longitud, que son translocados al interior del RER, para lo cual participan transportadores dependientes de ATP denominados TAP1 y TAP2. Los péptidos, adheridos a TAP, dentro del RER se unen a moléculas de clase I (que se sintetizan en RER). La unión del péptido estabiliza la molécula de clase I, se libera el TAP y deja el RER para ser transportada a la membrana celular.
VÍA EXÓGENA O ENDOCÍTICA
	El material endocitado es conducido al compartimento endosomal, y las vesículas endocíticas se acidifican y se fusionan con los lisosomas. Dentro de los endosomas, las proteínas se degradan y dan lugar a péptidos. Las CMH de clase II son sintetizadas en el citosol y se translocan al RER, y luego a Golgi, donde son empaquetados en vesículas que se combinan con el endosoma. El péptido luego se une a la CMH de clase II, y este complejo es transportado hasta la membrana celular.
	La CMH de clase II que llega al endosoma está asociada a una cadena invariante, que dirige su movimiento y ocupa el surco de unión al péptido, para que no sea ocupado por otros péptidos (como los que están dirigidos al CMH de clase I). Las proteasas (catepsinas) del fagosoma degradan esta cadena invariante, y dejan un péptido derivado de la cadena denominado CLIP. Luego, una molécula con estructura similar a CMH de clase II, HLA-DM remueve el CLIP, permitiendo la unión de los péptidos a la ranura.
PRESENTACIÓN CRUZADA DE ANTÍGENOS: VÍA ENDÓGENA Y EXÓGENA
	Los antígenos endocitados también pueden ser asociados a moléculas de clase I. El antígeno fagocitado puede escapar al citosol, y ser sustrato del proteosoma, que sigue la vía de la vía endógena, y termina asociándose a CMH de clase I.
	La presentación cruzada de antígenos en CMH II utiliza mecanismos de autofagia. Los componentes citoplasmáticos son englobados en vesículas denominadas autofagosomas, que pueden fusionarse con endosomas o lisosomas, que pueden contener CMH II, y seguir la vía exógena o endocítica.
Receptor neonatal de IgG
	La principal función del receptor neonatal para el fragmento Fc de la IgG media la transferencia placentaria de anticuerpos de IgG de la madre al feto, y la transferencia de anticuerpos de IgG de la madre al niño amamantado a través del intestino delgado. Además, incrementa la vida media de la IgG sérica.
	El sincitiotrofoblasto internaliza líquidos maternos que contienen anticuerpos IgG. La IgG endocitada se transporta a un compartimento endosómico que se acidifica y permite la unión al receptor de IgG del endosoma. El endosoma se fusiona con la membrana celular, y se libera hacia la circulación fetal. 
	Durante el amamantamiento, el epitelio duodenal del niño expresa FcRn en la cara luminal, que reconoce con alta afinidad la IgG materna. La IgG es endocitada y transferida a la cara basolateral, donde es liberada y accede a la circulación.
	El endotelio vascular expresa FcRn, y conduce a su internalización. FcRn se expresa en el compartimento endosómico del endotelio, y a medida que se acidifica el endosoma, une IgG. Esto permite el reciclado de la IgG, cuando el FcRn se enfrenta al pH fisiológico, IgG se libera a la circulación, evadiendo un mecanismo degradativo. Este se sigue expresando en el adulto.
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Linfocitos T
	Los timocitos generados en la médula ósea llegan al timo mediante dos mecanismos: dependiente de vascularización, que ocurre en el embrión y es guiado por un gradiente de CCL19/CCL21; e independiente de vascularización, por expresión de P-selectina en el epitelio tímico, y PSGL-1 en el timocito.
El TCR se genera durante la ontogenia, mediante recombinación somática. Las porciones variables (amino terminal) de las cadenas ⍺ (light, L) y ꞵ (heavy, H) son las que interaccionan con el MHC. La porción variable de la cadena ꞵ es la primera en reorganizarse. Se constituye por la combinación de tres fragmentos génicos que se denominan DH, VH y JH. En las células que no son linfocitos T, estos fragmentos se encuentran separados, es decir, en configuración germinal. Estos rearreglos son llevados a cabo por las recombinasas RAG1 y RAG2.
	La recombinación sólo ocurre entre fragmentos génicos que se encuentran en el mismo cromosoma, y está guiada por secuencias de ADN no codificante denominadas secuencias señales de recombinación (SSR). Primero, se asocian los fragmentos DH y JH y luego el VH se asocia a un D-J ya reordenado. Este proceso es llevado a cabo por las recombinasas RAG, y el material genético que se encuentra entre los fragmentos recombinados se pierde. 
	Este proceso ocurre en uno de los cromosomas primero, a fin de que se exprese una cadena H de sólo uno de los alelos del genoma. Este proceso se denomina exclusión alélica genómica. Las recombinasas primero intentan un reordenamiento de la cadena H en uno de los cromosomas, y en caso de que no lo consiga, intenta reordenar esa misma cadena en el alelo del otro cromosoma.
	La cadena ꞵ sale a la membrana acompañada de una cadena ⍺ sustituta, formando un pre-TCR, que le permite a la célula proliferar con un arreglo V-D-J que funciona. Además, se transducen señales que inducen el up-regulation de CD4 y CD8. Luego, se realizan los rearreglos de la cadena L, que se constituye por los fragmentos VL y JL. La cadena L sufre exclusión alélica fenotípica, ambos cromosomas se transcriben pero solo uno se expresa. Una vez que se transcribe, sale a la superficie celular, un TCR completo, junto con las moléculas coestimuladoras CD4 y CD8, y CD3, que transduce la señal del TCR al interior de la célula.
	Entonces, la generación de diversidad del TCR se da por: 1. La existencia de varios segmentos V-D-J para la cadena beta y V-J para la cadena alfa; 2. La asociación de ambas cadenas y; 3. por la unión imperfecta de los segmentos.
Ontogenia T
	La ontogenia es el desarrollo de las células inmunes desde el estadío de células madre hematopoyéticas hasta el estadío final de linfocitos T. Durante la ontogenia T, los timocitos se denominan según los correceptores que expresan:
· CD4- y CD8-: dobles negativos, en la corteza;
· CD4+ y CD8+: dobles positivos, en la corteza;
· CD4+ y CD8-, o CD4- y CD8+: simples positivos, en la médula.
	Los timocitos tienen un estadío inicial, doble negativo, de alta proliferación, en el que se encuentran ubicados en el área cortical. Se define el linaje T (T⍺ꞵ o T𝛾𝛿), la mayoría de los circulantes son T⍺ꞵ (se define la formación del TCR, explicada arriba).
SELECCIÓN TÍMICA
	La selección tímica (o inducción de tolerancia central T) es el proceso que define la especificidad del TCR que se generó. Ocurre sobre timocitos doble positivos con su TCR recién salido del horno. 
En un primer momento, las células del epitelio tímico cortical muestran las MHC que expresa el individuo. El epitelio tímico cortical puede procesar péptidos por vía endógena mediante timoproteosomas, y por vía exógena, con catepsina L, de manera que generan más péptidos para presentar en su superficie. Solo sobreviven los timocitos capaces de interaccionar con las MHC (los que mueren lo hacen mediante el proceso de muerte por abandono, porque no reciben señales), y este proceso define si el timocito será CD4 o CD8 (dependiendo de a qué MHC se une). Es el mecanismo de selección positiva.
El timocito que sobrevivió a la primera ronda de los Juegos del Hambre comienza a expresar CCR7, que les permite dirigirse a la médula tímica por las quimiocinas CCL19 y CCL21. Aquí, las células del epitelio tímico medular y las células dendríticas tímicas muestrannumerosas proteínas tejido-específicas, porque expresan el factor de transcripción AIRE (autoimmune regulator), que les permite expresar genes que se expresan en otros tejidos.
Los timocitos que reciban señales muy intensas a través de sus TCR, señales autorreactivas, mueren por el proceso de selección negativa. Es decir, si reconoce péptidos propios a través de las MHC expresadas en el epitelio tímico medular, los macrófagos y en células dendríticas, mueren por apoptosis.
Los timocitos que, habiendo sido seleccionados positivamente, sobreviven a la selección negativa, emigran del timo victoriosos como linfocitos T maduros vírgenes, y se les regala una casa. Salen a sangre por la expresión del receptor S1P1, que les permite dirigirse hacia los endotelios que expresan S1P.
Activación de los linfocitos T vírgenes
	Las células dendríticas inmaduras se activan por PAMPs, DAMPs y citoquinas proinflamatorias, que inducen la expresión de CCR7 e incrementa su capacidad de procesamiento. La célula dendrítica migra hasta los OLS e incrementa la expresión de moléculas CMH y coestimuladoras. Ingresan al ganglio linfático por los vasos linfáticos aferentes, y se quedan en las áreas T, donde activan a los linfocitos T.
	Las células dendríticas expresan ICAM-1 e ICAM-2, que se unen a la molécula LFA-1 del linfocito T, lo cual media una adhesión inespecífica. El reconocimiento del péptido antigénico por el TCR incrementa la afinidad de la LFA-1 por ICAM-1 e ICAM-2. Las moléculas correceptoras CD4 y CD8 estabilizan la unión del TCR con el péptido reconocido. Además, las moléculas CD4 y CD8 se distribuyen en un círculo alrededor de la molécula de CMH, mientras que las moléculas de adhesión definen un círculo periférico, formando así los complejos supramoleculares de activación centrales (c-SMAC) y periféricos (p-SMAC), respectivamente.
	Para activarse, los linfocitos T requieren dos señales: 1. el reconocimiento del CMH a través del TCR, y 2. el reconocimiento de las moléculas coestimuladoras expresadas por la célula dendrítica (CD80 y CD86), por la molécula CD28 del linfocito T.
	Una vez que se reciben las dos señales, se estabiliza el mensajero para IL-2, que ahora comienza a ser producida y secretada. Además, empieza a expresar con alta afinidad el receptor para IL-2 (los linfocitos T vírgenes lo expresan pero con baja afinidad). Se da entonces una señal autocrina, favoreciendo su proliferación. Se produce una expansión clonal de los linfocitos T. Además, la activación de CD28 también estimula la síntesis de la proteína antiapoptótica Bcl-VL, promoviendo su supervivencia.
	Debido a su activación, el linfocito T empieza a expresar CD40L, que puede interactuar con el CD40 de la célula dendrítica. La activación de la CD40 incrementa la actividad estimulatoria de la célula dendrítica, que comienza a expresar más moléculas coestimuladoras (CD80 y CD86).
	Los linfocitos CD8 vírgenes requieren más moléculas coestimuladoras para poder activarse que los CD4. Por eso, muchas veces es necesario que una célula dendrítica haya interaccionado con un linfocito CD4 para que pueda activar al CD8.
	Los linfocitos que reciban la señal 1 pero no la señal 2 se anergizan. Pierden la capacidad de volver a activarse, y mueren tempranamente por apoptosis.
	Las células dendríticas “imprimen” en los linfocitos T efectores un perfil de asentamiento característico. Las células dendríticas derivadas de la mucosa intestinal liberan ácido retinóico, que causa que los linfocitos T expresen CCR9 y ⍺-4ꞵ7, moléculas de adhesión que le permiten el acceso a la mucosa del intestino delgado (CCL25 y MadCAM-1).
	Los linfocitos CD8+ activados comienzan a proliferar y se convierten en linfocitos T citotóxicos. Todo el proceso tarda alrededor de 5 días. Sintetizan perforinas y granzimas, que les confieren su capacidad citotóxica. Los linfocitos interactúan de forma lábil con todas las células, mediante su LCA-1 y el ICAM-1 de las células blanco. La interacción se estabiliza cuando el linfocito reconoce el complejo péptido MHC específico, y, como es un linfocito T efector, solamente con la señal 1 se activa y comienza su acción.
	Hay dos mecanismos citotóxicos, iguales a los de la célula NK: No secretorio (Fas-FasL), y secretorio (granzima y perforina). También tienen actividad proinflamatoria por la síntesis de IFN-gamma.
Linfocitos T CD4
	Al momento de producirse el reconocimiento del antígeno en los OLS, se determina el perfil que las células CD4 toman, según el ambiente de citoquinas:
· Th1: Si hay presente IL-12, INF𝛾 o IL-18, el linfocito T CD4 se diferencia en un perfil Th1. Las células Th1 se dedican a la producción de INF𝛾 e IL-2, y participan en la inmunidad frente a patógenos intracelulares, inmunidad antiviral y autoinmunidad.
· TFH: Si sensa la presencia de IL-21, y existe una alta afinidad del TCR por su ligando, se diferencia en un perfil TFH, que produce IL-21 y participa en la colaboración T-B y la respuesta humoral.
· Th2: Si se sensa IL-4, se diferencia en un perfil TH2, que secreta IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, y participa en la inmunidad frente a parásitos helmintos y enfermedades alérgicas.
· TH17: Si hay presencia de IL-1, IL-6 o TGF-ꞵ, se diferencia en un perfil TH17. Produce citoquinas IL-17A, IL-17F e IL-22, y participa en la inmunidad frente a infecciones bacterianas y fúngicas y en la autoinmunidad.
· T Reg1: Si hay IL-10, se favorece la diferenciación en un perfil regulatorio (T Reg1), que secreta IL-10 y regula la respuesta inmune.
· TH3: Si hay TGF-ꞵ, se diferencia en un perfil regulatorio (TH3), que secreta TGF-ꞵ.
	Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T efector inhibe la diferenciación de los linfocitos T CD4 hacia otros perfiles. IL-4 inhibe la diferenciación hacia un perfil Th1 o Th17; o el INF𝛾 producido por las Th1 inhibe la diferenciación hacia Th17 o Th2; y el TGF-ꞵ producido por las TH3 inhibe la diferenciación hacia Th1 o Th2.
CÉLULAS TH1
	Se diferencian por IL-12, INF-𝛾, e IL-18. Las células TH1 median la inmunidad frente a microorganismos intravesiculares y virus, y la autoinmunidad. La diferenciación de estas células requiere de los factores de transcripción T-bet y STAT4, que están involucrados en la expresión del receptor para IL-12, y la producción de IFN gamma e IL-2. Además, suprimen la expresión del factor de transcripción GATA 3 que diferenciaría a la célula en un perfil TH2.
	La principal función es la de mediar una reacción inflamatoria, y activar a los macrófagos en un perfil M1. La IL-2 producida por las células TH1 promueve la expansión clonal T, mientras que el IFN-𝛾 promueve la diferenciación del macrófago en un perfil proinflamatorio. También, ambos factores inducen la activación de las células NK y TCD8, y el desarrollo de memoria de las TCD8. El IFN-𝛾 también inhibe la diferenciación de células T CD4 en un perfil Th2, Th17 o en células Treg inducibles.
	Las células Th1 expresan los receptores CCR5 y CXCR3, que reconocen quimiocinas inflamatorias producidas por el tejido afectado. No expresan CCR7 ni L-selectina, por lo que no regresan a los vasos linfáticos.
	Los granulomas se forman cuando un patógeno no logra erradicarse. En respuesta a una micobacteria, los linfocitos TH1 específicos activan a los macrófagos, que intentan destruir a los patógenos en su interior, y al no poder eliminarlos, se busca controlarlos.
CÉLULAS TH2
	Se diferencian por la presencia de IL-4. La IL-4 induce la expresión del factor de transcripción STAT6, que a su vez induce la expresión del factor GATA3, el encargado de la diferenciación en un perfil Th2. Las células TH2 cumplen la función de inmunidad frente a parásitos extracelulares (helmintos) y al desarrollo de los procesos alérgicos y del asma. 
	Las células Th2 producen IL-2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13, IL-21 e IL-25. La IL-4 promueve el cambio de isotipo hacia anticuerpos IgE en el linfocito B, además de activar el peristaltismo, aumentar la producción de moco, y la degranulación de los mastocitos. IL-5 e IL-9 están involucrados en el reclutamientode eosinófilos y mastocitos, respectivamente. IL-13 actúa sobre el epitelio, favoreciendo la reparación. Il-4 e IL-13 inducen la generación de los macrófagos M2, además de participar en la remodelación de la vía aérea y la hiperactividad bronquial. TSLP, IL-25 e IL-33 amplían el perfil.
CÉLULAS TH17
	Se diferencian por presencia de IL-1, IL-6 y TGF-ꞵ. La función de las células TH17 es la inmunidad frente a ciertas bacterias extracelulares y hongos, autoinmunidad, y el mantenimiento de la homeostasis de la mucosa gastrointestinal. 
	Secretan IL-17A (B, C, D, E, y F). IL-17A e IL-17F tienen capacidad proinflamatoria. Activan el factor de transcripción NF-kꞵ, estimulando la producción de citoquinas y quimiocinas inflamatorias, mucinas, péptidos antimicrobianos y metaloproteasas, que promueven la infiltración del tejido afectado por las células desde la circulación.
	También secretan IL-22, que actúa sobre los queratinocitos, las células epiteliales y los fibroblastos, pero no sobre las células inmunes, estimulando la proliferación epitelial y la síntesis de moco en mucosas. El efecto es el mismo que IL-17A, pero a través de la activación de STAT3. Las IL-21 e IL-23 amplían el perfil Th17
CÉLULAS TFH
	Los linfocitos T Helper Foliculares se diferencian por la presencia de IL-21. Activan a los linfocitos B que expresan el complejo péptido-MHC específico, para que puedan diferenciarse a células productoras de anticuerpos. Expresan CXCR5, el receptor de la quimiocina CXCL13, producida por las células foliculares dendríticas. No expresan CCR7. Esto hace que las células Tfh se localicen en los folículos. Secretan IL-21.
Células T regulatorias
	Los linfocitos T regulatorios son las encargadas de silenciar células autorreactivas. Regulan la actividad de clones T autorreactivos en la periferia, y limitan el daño colateral de tejidos, asociado a respuestas inflamatorias intensas. Pueden ser T regulatorias naturales o inducibles. Los naturales son aquellos que reciben señales particulares en el timo, y emigran para ejercer su función regulatoria. Expresan CD4, FOXP3 y CD25 (el receptor de alta afinidad de la IL-2). Las inducibles se inducen en los OLS por diferentes circunstancias. Pueden ser las TR1, que producen altos niveles de IL-10, TH3, que secretan TGF-beta, o pueden adquirir la expresión de FOXP3 en la periferia.
Las células T regulatorias expresan el factor de transcripción FOXP3, que codifica para el receptor CTLA-4 y el receptor CD25. Para su formación, en la ontogenia T, los timocitos CD4+ deben recibir interacciones de alta afinidad entre el TCR y el CMH de las células estromales tímicas, pero menor al umbral para que se de la selección negativa. Esto hace que comiencen a expresar altos niveles de FOXP3 y CD25, marcadores fenotípicos de las células Treg. Las células Treg activadas producen una respuesta proliferativa, e incrementan la expresión de FOXP3, que mantiene la sobrevida de las Treg. 
	La interacción de CTLA-4 con las moléculas CD80 y CD86 (expresadas por células dendríticas), disminuye la expresión de CD80 y CD86, e induce la síntesis de la enzima IDO, agotando el triptófano intracelular. También realizan mecanismos supresores mediados por granzimas y perforinas. Como expresan CD25, consumen IL-2, lo que inhibe la proliferación de linfocitos T efectores. También producen citoquinas inhibitorias: TGF-beta e IL-10.
	Los linfocitos Th3 son células T reg caracterizadas por la producción de TGF-beta. Además, expresan el receptor de IL-2, como las células T reg naturales.
	Los linfocitos Tr1 dependen de la IL-10 para su diferenciación. Expresan CD152 en su superficie.
Las células T regulatorias inducen una supresión antígeno específica y supresor bystander. Para ejercer su efecto supresor, las Tregs deben ser activadas a través de su TCR en forma específica, pero, luego de ser activadas, su efecto supresor puede ejercerse sobre T efectoras con especificidades diferentes.
Linfocitos T de memoria
	Cuando comienza la infección, se induce la respuesta inmune innata. A partir de cierta concentración de antígeno, se induce la respuesta adaptativa, que continúa hasta eliminar al patógeno. Lo que queda son los linfocitos T de memoria, que aseguran que la respuesta sea más rápida y efectiva ante un segundo encuentro con el patógeno.
	Las células T de memoria pueden activarse y proliferar, en respuesta a la estimulación por el antígeno, presentado por CPA profesionales (para CD4), y para CPA profesionales y no profesionales (para CD8). También se pueden activar en respuesta a la estimulación por citoquinas (IL-18, IL-21), e interferones de tipo I; y en respuesta a citoquinas homeostáticas (IL-7 e IL-15) provistas por células estromales.
	Hay dos poblaciones de células de memoria T:
· Células T de memoria centrales (TMC): Expresan CCR7 y L-Selectina. Recirculan, e ingresan a los ganglios a través de vasos linfáticos aferentes, salen por vasos linfáticos eferentes, y por el conducto torácico acceden a la circulación de nuevo.
· Células T de memoria efectores (cTME): Expresan menos CCR7 y L-Selectina, y tienen receptores de homing que le permiten ingresar a distintos tejidos periféricos. Pueden formar poblaciones estables en ciertos tejidos y pasar a denominarse células T de memoria efectoras residentes (rTME), que expresan moléculas de adhesión que determinan su persistencia en el tejido.
Ante una re-infección, las primeras en responder son las rTME. Se activan simultáneamente las células dendríticas, al detectar los PAMPs. Luego, son reclutadas al sitio las cTME de la circulación.
	Altas dosis de antígeno en un periodo corto de tiempo, junto a una co-estimulación adecuada por parte de las células dendríticas, y la presencia de citoquinas inflamatorias/PAMPs generan una memoria T óptima.
Fuentes: videos de la cátedra, Geffner caps 7, 9, 12, 13
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Inmunoglobulinas
	Las inmunoglobulinas son los receptores de los linfocitos B. Están formadas por dos cadenas pesadas (cadenas H), unidas entre sí, y dos cadenas livianas (cadenas L), unidas a las cadenas H por puentes disulfuro. La región variable es la amino terminal. Dentro de ellas existen porciones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3 de las cadenas livianas y pesadas, que constituyen el paratope de la inmunoglobulina (se une a los epítopes).
	Las cadenas polipeptídicas se unen entre sí por puentes disulfuro, y hay regiones bisagra en la cadena H, que le confieren movilidad a la inmunoglobulina cuando contacta con el antígeno. Existen cinco isotipos de inmunoglobulinas: IgG, IgD, IgE, IgM e IgA. La que forma el BCR es siempre monomérica.
	Para formar inmunoglobulinas diferentes, se utiliza el mecanismo de recombinación somática, que ocurre en la médula ósea durante la ontogenia. El ADN germinal codifica para la cadena liviana con los genes V-J, y para la cadena pesada con los genes V-D-J. Cada uno de los linfocitos B recombinan V-D-J al azar. Además, se aumenta la diversidad, porque la unión entre los fragmentos no es perfecta, por lo que se agregan o se quitan nucleótidos.
	La IgM se expresa como dímero si es expresada en membrana, o como pentámero si es secretada. Puede ser producida como anticuerpo natural (polirreactividad), o como consecuencia de la exposición a antígenos. La IgM no puede extravasarse, a menos que haya un aumento de la permeabilidad vascular (proceso inflamatorio). Activa la vía clásica del sistema del complemento con mucha afinidad.
	Los anticuerpos naturales se secretan sin exposición previa al microorganismo, y generalmente son del tipo IgG. Son anticuerpos de baja afinidad y polirreactivos, y están dirigidos contra epítopes antigénicos repetitivos (LPS, polisacáridos comunes a muchos patógenos, proteínas virales, etc.).
	La IgG es la inmunoglobulina de mayor concentración plasmática, y se encuentra siempre en forma monomérica. Puede extravasarse, y existen cuatro clases de IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Estos anticuerpos se producen en las respuestas secundarias, una vez que los linfocitos B hayan pasado por el centro germinal. Neutralizantoxinas y microorganismos. Todas las subclases de IgG menos la IgG4 pueden activar la vía clásica del complemento. Media fagocitosis, CCDA, y liberación de mediadores inflamatorios. Es la única que atraviesa la placenta.
	IgA está presente en circulación (monomérica), en las secreciones mucosas (dimérica), saliva y lágrimas. Neutraliza toxinas y microorganismos, y cumple un rol central en la protección de las mucosas. Los IgA secretorios (IgAs), al inhibir la adhesión de microorganismos al epitelio, facilitan su expulsión mediante fuerzas mecánicas. Además, los fagocitos tienen receptores para el fragmento Fc de la IgA. IgA atraviesa el epitelio uniéndose poli-Ig, que se expresa en la superficie basolateral del epitelio. Una vez unido, es vesiculizada y se libera en la superficie apical.
	IgD se presenta en forma de monómero. Se expresa junto con la IgM en la superficie de los linfocitos B maduros y virgenes, y actúa como receptor antigénico. No se conoce su función como anticuerpo secretado. “No sirve para nada” -Mi ayudante.
	IgE tiene una estructura monomérica. No activa el complemento, sino que induce la degranulación de los mastocitos. En primer lugar, interactúa con alta afinidad con los receptores Fc de la IgE de tipo I, y luego, los receptores se entrecruzan, permitiendo que si, el anticuerpo vuelve a ingresar en el organismo, sea reconocido por las IgE de la membrana de los mastocitos y provoca la secreción de mediadores. 
	Además, IgE media mecanismos citotóxicos (CCDA) contra parásitos. Interaccionan con los receptores para la Fc de la IgE de tipo III, expresados en eosinófilos, monocitos y plaquetas, que al liberarse, liberan agentes citotóxicos.
	En toda respuesta humoral se forman complejos inmunes, que son depurados a través del sistema mononuclear fagocítico, compuesto por los macrófagos del hígado y el bazo. Los complejos de mayor tamaño son depurados a través de los receptores para el fragmento Fc y receptores CR1, CR3 y CR4. Cuando son de pequeño tamaño, deben ser transportados por los eritrocitos. Los complejos inmunes pequeños activan al complemento, y los eritrocitos se unen por su receptor CR1 (se une a C3b), y los van a transportar hacia el sistema mononuclear fagocítico.
Ontogenia B
	En el primer estadío de diferenciación, el estadío pro-B, se produce el reordenamiento de la cadena H de las Ig, que se lleva a cabo en dos etapas: primero, se asocian los fragmentos D-J, y luego se les une el fragmento V. La asociación D-J se produce en ambos cromosomas, pero la unión del fragmento V se intenta primero en un cromosoma, y en caso de no ser exitoso, se intenta reordenar el segundo cromosoma. Este es el fenómeno de exclusión alélica, y garantiza que sólo se exprese la cadena H de uno de los dos alelos.
	La ausencia de reordenamientos exitosos conduce a la apoptosis. Un reordenamiento exitoso permite la expresión en la membrana de una cadena H asociada con dos proteínas que constituyen una cadena liviana sustituta (Ls). 
	El segundo estadio es el pre-B. La cadena H reordenada, junto con la cadena Ls, se asocia con el heterodímero Ig⍺Igꞵ, para formar el pre-BCR. Si la cadena H no logra asociarse con la cadena Ls, se induce la apoptosis. Si se expresa el pre-BCR en forma adecuada pero tiene algún defecto en la transducción de la señal, también se mueren. Las células estromales de la médula ósea expresan moléculas que interactúan con el pre-BCR, y conducen a la supresión de la síntesis de las recombinasas (RAG-1 y RAG-2).
	A continuación, los linfocitos pre-B realizan varios ciclos de proliferación, y luego vuelven a expresar las recombinasas, lo que les permite el reordenamiento de la cadena L. La recombinasa primero intenta un realiza exclusión alélica para formar la cadena Lχ, pero, si no consigue un reordenamiento exitoso, realiza exclusión alélica para la cadena Lλ. El 65% de los BCR tienen cadena Lχ y el 35% tiene cadena Lλ. Si ninguno es viable, el linfocito muere por apoptosis.
	El siguiente estadío es el B inmaduro. La cadena L se sintetiza y se combina con la cadena H, conformando la IgM, que expresada en la membrana con el heterodímero Ig⍺Igꞵ, constituye el BCR de clase IgM. 
INDUCCIÓN DE TOLERANCIA CENTRAL
	Los linfocitos B inmaduros que no reciben ninguna señal a través de sus BCR (interactúan con las células estromales de la médula ósea) emigran de la médula ósea. La ausencia de señales a través del BCR disminuye la expresión de las proteínas RAG, y por lo tanto, la recombinación. Si los linfocitos reciben señales en la médula ósea a través de su BCR, de baja intensidad, se induce la anergia clonal. Son linfocitos autorreactivos que salen de la médula ósea pero no se activan en la periferia, y mueren. Si la señal que recibe el BCR es de alta intensidad, se induce la apoptosis en la médula ósea.
	Para evitar la anergia o la apoptosis, se reemplaza el fragmento VH, o se varía la cadena L por un mecanismo denominado edición del BCR. Si luego de modificar su Ig, continúa recibiendo señales a través de su BCR, se induce su anergia o apoptosis.
	Los linfocitos B inmaduros que reciben señales a través de su BCR mantienen la expresión de las recombinasas, que pueden reconocer las SSR que flanquean los fragmentos V y J, que no fueron reordenados antes. Los nuevos reordenamientos de la cadena L se transcriben y traducen, reemplazando la cadena L anterior. Si el nuevo BCR no es autorreactivo, el linfocito logra evitar su muerte o anergia, y migra al bazo.
	También pueden modificar los BCR modificando el fragmento V de la cadena pesada, que se recombinan con los fragmentos DJ ya reordenados.
Maduración periférica de los linfocitos B
	Solo los linfocitos B que sobrevivan a la inducción de tolerancia central pueden migrar hacia el bazo. Estos linfocitos van a recibir el nombre de linfocitos B transicionales (BTr). Los BTr de tipo 1 se ubican en circulación y en la vaina linfoide periarteriolar (PALS) del bazo. En este estadío, pueden sufrir un proceso de selección negativa si reciben señales a través de su BCR, por reconocer moléculas propias en el bazo. Los supervivientes dan lugar a los linfocitos BTr de tipo 2, que se ubican en los folículos esplénicos. 
	La presencia de la citoquina BAFF es necesaria para la transición de los linfocitos BTr1 al BTr2 y B maduro. Una vez que los linfocitos alcanzan su madurez, expresan BCR de tipos IgM e IgD. Los linfocitos B maduros ingresan a los ganglios linfáticos por sangre, y egresan por las vías linfáticas eferentes.
	El BCR se va a encontrar asociado entonces con un complejo formado por las moléculas CD19, CD81 y CD21, que integran el correceptor del linfocito B. El receptor 2 para el complemento (CR2 o CD21) forma un complejo con CD19 y CD81, los correceptores del BCR. CD21 une el complemento C3b, que disminuye la cantidad de antígeno necesario para activar a los linfocitos B.
Activación de los linfocitos B2
	Los linfocitos B2 o foliculares constituyen más del 95% de los linfocitos presentes en sangre, y reconocen un epítopo de un patógeno a través de la Ig de superficie (BCR), lo cual produce la primera señal de activación. Este antígeno puede estar presentado por macrófagos subcapsulares. El antígeno unido a la inmunoglobulina es endocitado, y sus proteínas son procesadas por la vía exógena, por lo que los péptidos se unen al CMH de clase II, que es reconocido por linfocitos T CD4, en particular por los linfocitos T Fh (follicular helper). El reconocimiento induce en el Tfh la expresión CD40L en su membrana, que es el ligando del receptor CD40 en la superficie del linfocito B. Otras moléculas que participan son ICOS-ICOSL. Además. Los Tfh secretan citoquinas IL-21, para las que el linfocito B tiene receptores.
	Estos factores constituyen la segunda señal de activación, y producen la activación de los linfocitos B, que comienzan a producir anticuerpos específicos contra el epítopo reconocido, y a su proliferación (expansión clonal) y diferenciación en centroblastos o plasmoblastos.
El BCR puede reconocer haptenos, moléculas que noinducen la respuesta de anticuerpos. Para que se genere una respuesta antigénica contra haptenos, deben estar conjugados a una proteína transportadora, que puede ser reconocida por los linfocitos Tfh, y producen la segunda señal de activación.
Los polisacáridos de alto peso molecular actúan como inmunógenos (como los determinantes del grupo sanguíneo). Pueden activar a los linfocitos B pero no a los linfocitos T. Los lípidos y los ácidos nucleicos suelen presentar una baja inmunogenicidad, salvo que se asocien con proteínas.
	Los linfocitos T CD4 vírgenes pueden reconocer a los CMH II de las células dendríticas convencionales, lo que induce su proliferación y diferenciación en linfocitos Tfh. Cuando se induce esta diferenciación, disminuye la expresión de CCR7 y se induce la expresión de CXCR5, que reconoce la quimiocina CXCL13, expresada por las células foliculares dendríticas en el folículo donde se encuentran los linfocitos B. Las células foliculares dendríticas no son CPA porque no procesan el antígeno.
	Cuando los linfocitos B2 reciben la primera señal de activación, dejan de expresar CXCR5, y comienzan a expresar más CCR7, lo que causa que migren hacia la zona paracortical del ganglio. El encuentro entre el linfocito Tfh y el linfocito B se da entonces en el borde del folículo primario.
	Los linfocitos B pueden entonces diferenciarse en plasmoblastos, que migran a la médula del ganglio linfático, y se diferencian en plasmocitos, que secretan anticuerpos del tipo IgM. Pueden también proliferar para formar el folículo secundario, con un centro germinal. Estos linfocitos se denominan centroblastos.
	En los centroblastos ocurre el proceso de hipermutación somática. Los genes de las porciones variables de las cadenas H y L sufren una tasa de mutaciones muy alta, mediante una enzima denominada B-cell-specific activation-induced cytidine deaminase (AID). Si las modificaciones generan un codón de stop o se altera el plegado de la Ig, el linfocito B muere al no expresar BCR. Si se modifica el paratope, y tiene más afinidad por el antígeno, los linfocitos son seleccionados y sobreviven.
Los centroblastos que logran sobrevivir se transforman en centrocitos, migran a la zona clara del centro germinal. Los centrocitos tienen que contactar con el antígeno a través de su BCR con alta afinidad, arrancarlo de la superficie de las células dendríticas, endocitarlo, procesarlo y presentarlo al linfocito Tfh específico, por lo que se da una segunda instancia de colaboración T-B. La unión del CD40L del Tfh con el CD40 del linfocito B aumenta la expresión de moléculas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 (Bcl-xL). 
En la zona germinal también ocurre el cambio de isotipo de la inmunoglobulina. Esto involucra solamente a los genes que codifican para la cadena pesada. La porción VDJ se une a otro exón de cadena pesada, con la ayuda de la enzima AID. Esto permite la formación de IgG, IgA e IgE- La porción de ADN anterior se pierde, por lo que no se puede volver a producir IgM, pero sí puede cambiar de isotipo a exones que se encuentren hacia el extremo 3’ de la cadena pesada. 
	Luego de esto, los centrocitos se van a poder diferenciar en linfocitos B de memoria o en plasmoblastos.
CÉLULAS B DE MEMORIA
	Las células B de memoria se encuentran en circulación y en tejidos linfáticos secundarios. Expresan niveles muy altos de CMH II, y sus BCR (de alta afinidad) pueden ser IgM, IgG, IgA e IgE. Circulan y se encuentran en los tejidos linfáticos secundarios. El factor de transcripción que las caracteriza es Pax-5. 
	Se encuentran en circulación y en OLS, expresan CD27, y la mayoría se encuentran en estado de reposo. La re-exposición al antígeno induce su rápida expansión clonal.
	Al re-exponerse al antígeno, median una rápida y potente expansión clonal, que genera un número de linfocitos 10 veces mayor respecto a la respuesta primaria. Pueden o no generar un nuevo centro germinal, y dan origen a plasmocitos de vida media corta y de vida media larga. Predomina IgG, IgA e IgE. También se pueden activar por RPP (Toll) o por citoquinas. Si la activación es mediante antígenos, se requiere una nueva colaboración T-B.
	La memoria humoral se mantiene en el tiempo por generación de plasmocitos a partir de células B de memoria, activadas por el antígeno de forma periódica; por estimulación de RRP o citoquinas; o por supervivencia sostenida de plasmocitos en microambientes particulares (nichos de supervivencia de la médula ósea).
PLASMOCITOS
Los plasmocitos, en cambio, no van a tener CMH en la membrana, y van a secretar los anticuerpos a la circulación. Se encuentran en los OLS y en la médula ósea, y se caracterizan por el factor de transcripción Blimp-1 y XBP-1.
Los plasmocitos pueden dar lugar a plasmocitos de vida larga (meses o años). Los plasmocitos de vida media corta se encuentran en la médula de los ganglios linfáticos, o en la pulpa roja del bazo, y secretan anticuerpos por algunos días o semanas. Para los plasmocitos de vida media larga, cada plasmoblasto que llega a la médula ósea desplaza a una célula plasmática ya establecida, en contacto con las células estromales, o muere. Las células estromales producen CXCL12, que atrae a los plasmoblastos (expresan CXCR4), y es un factor de supervivencia para los plasmocitos. Los plasmocitos de vida media larga dejan de expresar BCR, correceptores y el heterodímero ⍺ꞵ.
A lo largo de las inmunizaciones se ven cambios en los anticuerpos específicos. Al principio los anticuerpos son de isotipo IgM, y luego cambian hacia otros isotipos. Además, aumenta la concentración sérica de los anticuerpos, y aumenta la afinidad por los anticuerpos (IgG > IgM).
Linfocitos B1 y BZM
	Los linfocitos B1 se localizan mayoritariamente en la cavidad peritoneal y pleural. Secretan IgM, IgA y en menor medida IgG. Pueden producir anticuerpos naturales sin exposición a antígenos, y pueden activarse sin colaboración de las células T CD4. Son anticuerpos polirreactivos y de baja afinidad. Protegen contra bacterias capsuladas. Los linfocitos B1 son generados en el hígado fetal, aunque también pueden generarse a partir de linfocitos B2 por estímulo de citoquinas. 
Los linfocitos B de la zona marginal del bazo (BZM) tampoco necesitan la colaboración T. Se sintetizan en la médula ósea, y se encuentran en la zona marginal del bazo (duh). Secretan IgM y en menor medida IgG. Requieren del complemento para activarse.
	Si bien no requieren de células Tfh, requieren una segunda señal de activación que está dada por ligando de los receptores TOLL y/o receptores para citoquinas. Ambas son inmaduras en menores de 2 años.
Linfocitos B reguladores
	Los linfocitos B reguladores tienen la capacidad de secretar citoquinas. Inhiben la actividad de células dendríticas mieloides (convencionales), monocitos, linfocitos T citotóxicos, células TH1, TH17 Y Tfh a través de la secreción de IL-10, TGF-ꞵ e IL-35. 
	Además, promueven la actividad de células T regulatorias a través de la secreción de IL-10 e IL-35.
Respuesta secundaria
	En la respuesta secundaria, algunos linfocitos B de memoria pueden volver a formar centros germinales secundarios, luego de interactuar con los linfocitos Tfh. El centro germinal secundario genera nuevos linfocitos B de memoria, con inmunoglobulinas de mayor afinidad por el anticuerpo. Puede o no haber cambio de isotipo de Ig. Los linfocitos B de memoria pueden diferenciarse a plasmocitos sin volver a formar un centro germinal, al interactuar con los linfocitos Tfh.
	Además de la estimulación de su BCR, los linfocitos B de memoria pueden activarse por estimulación de RRP o por citoquinas (estimulación bystander). Los linfocitos B vírgenes no poseen TLRs, pero los de memoria expresan TLR2, TLR6, TLR7, TLR9, TLR10 y receptores de citoquinas.
	La memoria humoral (nivel de anticuerpos en suero) se mantiene en el tiempo por la generación de plasmocitos a partir de células B de memoria, activadas por el antígeno en forma periódica, por estimulación de RRP o citoquinas, o por la supervivencia sostenida de los