Fármacos antifúngicos

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631© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
69 Fármacos antifúngicos
El tratamiento antifúngico ha sufrido una transformaciónradical a lo largo de los últimos años. Durante mucho 
tiempo este tratamiento ha sido propiedad exclusiva de 
los fármacos anfotericina B y 5-fluorocitosina (flucitosina, 
5-FC), que eran tóxicos y resultaban difíciles de utilizar. En
la actualidad el tratamiento de las micosis ha evolucionado
gracias a la introducción de nuevos fármacos con actividad
sistémica y nuevas formulaciones de compuestos anteriores
que aportan una eficacia comparable, si no superior, y una
toxicidad significativamente menor.
En este capítulo se revisarán los fármacos antifúngicos 
disponibles, tanto sistémicos como tópicos (tabla 69-1). Se 
describirán diversos aspectos, como su espectro, su potencia, 
su modo de acción y sus indicaciones clínicas de utilización 
como agentes terapéuticos. Asimismo, se explicarán los me-
canismos de resistencia y los métodos de determinación in 
vitro de la sensibilidad y la resistencia de los hongos a los 
fármacos comercializados.
La terminología empleada se resume en el cuadro 69-1 y 
la figura 69-1.
Antifúngicos con ActiVidAd sistémicA
La anfotericina B y sus formulaciones lipídicas son antifún-
gicos del grupo de los macrólidos poliénicos y se emplean en 
el tratamiento de las micosis graves potencialmente mortales 
(v. tabla 69-1). Otro polieno, la nistatina, se emplea como 
fármaco tópico. Se ha desarrollado una formulación lipídica 
de nistatina de uso sistémico, aunque se encuentra aún en 
fase de investigación.
La estructura básica de los polienos se compone de un gran 
anillo lactónico con una cadena lipófila rígida que contiene en-
tre tres y siete enlaces dobles, y una porción hidrófila flexible 
que porta un número variable de grupos hidroxilo (fig. 69-2). 
La anfotericina B contiene siete enlaces dobles conjugados 
y se inactiva por el calor, la luz y los pH extremos. Presenta 
una baja solubilidad en agua y no se absorbe por vía oral ni 
intramuscular. La formulación convencional de anfotericina B 
por vía intravenosa es anfotericina B desoxicolato. El desarrollo 
de formulaciones lipídicas de anfotericina B obedeció al pro-
pósito de eludir la nefrotoxicidad asociada a la anfotericina B 
Tabla 69-1 Fármacos antifúngicos sistémicos y tópicos utilizados actualmente o en fase de desarrollo
Antifúngicos Vía Mecanismo de acción Comentarios
Alilaminas
Naftifina
terbinafina
tópica
Oral, tópica
Inhibición de escualeno epoxidasa La terbinafina posee un espectro muy amplio y actúa de 
forma sinérgica con otros antifúngicos
Antimetabolitos
Flucitosina Oral Inhibición de la síntesis de ADN 
y ARN
Se emplea en combinación con anfotericina B y 
fluconazol; su toxicidad y la resistencia secundaria 
son problemáticas
Imidazoles
Ketoconazol, bifonazol, clotrimazol, 
econazol, miconazol, oxiconazol, 
sulconazol, terconazol, tioconazol
Oral, tópica Inhibe enzimas de la 
14-a-desmetilasa dependientes 
del citocromo P450
El ketoconazol tiene un espectro relativamente amplio 
y se asocia a problemas de toxicidad
Triazoles
Fluconazol Oral, i.v. Idéntico a los imidazoles, aunque 
con mayor especificidad de 
unión a enzima diana
Espectro limitado de actividad (levaduras); buena 
penetración en el sistema nervioso central; buena 
actividad in vivo; resistencia primaria y secundaria 
observadas en Candida krusei y Candida glabrata, 
respectivamente
Itraconazol Oral Idéntico a los imidazoles, aunque 
con mayor especificidad de 
unión a enzima diana
Amplio espectro de actividad; absorción inconstante; 
su toxicidad y la resistencia secundaria son 
problemáticas
Voriconazol Oral, i.v. Idéntico a los imidazoles, aunque 
con mayor especificidad de 
unión a enzima diana
Amplio espectro de actividad, incluyendo levaduras 
y formas miceliales; activo frente a Candida krusei; 
numerosas interacciones farmacológicas
Posaconazol Oral Idéntico a los imidazoles, aunque 
con mayor especificidad de 
unión a enzima diana
Amplio espectro, con actividad frente a Mucormycetes
Ravuconazol Oral, i.v. Idéntico a los imidazoles, aunque 
con mayor especificidad de 
unión a enzima diana
En investigación; amplio espectro, que incluye levaduras 
y mohos
Albaconazol, isavuconazol Igual que otros azoles En investigación; amplio espectro, que incluye levaduras 
y mohos
(Continúa)
632 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
convencional, y estas formulaciones han sustituido a la forma 
desoxicolato en muchos casos.
La anfotericina B y sus formulaciones lipídicas llevan 
a cabo su acción antifúngica por medio de al menos dos 
mecanismos. El mecanismo primario implica la unión de este 
compuesto al ergosterol, el principal esterol de membrana 
de los hongos. La unión produce canales iónicos que des-
truyen la integridad osmótica de la membrana de la célula 
fúngica y provocan la pérdida de constituyentes intracelu-
lares y la muerte celular (fig. 69-3). La anfotericina B se 
une también al colesterol, el principal esterol de membrana 
de las células de mamíferos, aunque lo hace con menor 
Espectro antifúngico. Rango de actividad de un compuesto 
antifúngico frente a los hongos. Un antifúngico de amplio 
espectro inhibe una amplia variedad de hongos, 
como hongos levaduriformes y formas miceliales, 
mientras que un antifúngico de espectro estrecho posee 
actividad frente a un número limitado de hongos.
Actividad fungostática. Nivel de actividad antifúngica 
que inhibe la proliferación de un microorganismo. 
Se determina in vitro al estudiar una concentración 
estándar de microorganismos frente a una serie 
de diluciones del fármaco antifúngico. La menor 
concentración del fármaco que inhiba el crecimiento 
del hongo se denomina concentración mínima 
inhibitoria (CMI).
Actividad fungicida. Capacidad de un antifúngico 
de destruir un microorganismo in vitro o in vivo. 
La menor concentración del fármaco que destruye 
el 99,9% de la población estudiada se conoce 
como concentración mínima fungicida (CMF).
Combinaciones de antifúngicos. Combinaciones 
de fármacos antifúngicos que pueden emplearse para: 
1) potenciar la eficacia del tratamiento de una micosis 
resistente; 2) ampliar el espectro de un tratamiento 
antifúngico empírico; 3) prevenir la aparición 
de microorganismos resistentes, y 4) lograr un efecto 
sinérgico de destrucción.
Sinergia antifúngica. Combinaciones de fármacos 
antifúngicos que poseen una mayor actividad antifúngica 
cuando se emplean combinados en comparación 
con la actividad de cada uno de los fármacos por separado.
Antagonismo antifúngico. Combinación de fármacos 
antifúngicos en la que la actividad de un compuesto 
interfiere en la actividad del otro.
Bombas de eflujo. Familias de transportadores de fármacos 
que expulsan de forma activa los antifúngicos 
hacia el exterior de la célula fúngica, con lo que reducen 
la cantidad de fármaco intracelular disponible para unirse 
a su diana.
CUADRO 69-1
Terminología
Antifúngicos Vía Mecanismo de acción Comentarios
Equinocandinas
Caspofungina, anidulafungina, 
micafungina
i.v. Inhibición de síntesis de glucanos 
de la pared celular del hongo
Se ha aprobado la administración de caspofungina en el 
tratamiento de la candidiasis invasiva y la aspergilosis; 
la anidulafungina y la micafungina se han aprobado 
para el tratamiento de la candidiasis invasiva; 
actividad fungicida frente a Candida
Aminocandina Igual que otras equinocandinas En investigación
Polienos
Anfotericina B i.v., tópica Se une al ergosterol y provoca 
daño oxidativo directo en la 
membrana
Fármaco conocido; amplio espectro; tóxico
Formulaciones lipídicas (anfotericina 
B incluida en un complejo lipídico 
o dispersión coloidal, anfotericina B 
liposómica)
i.v. Idéntico a anfotericina B Amplio espectro; menor toxicidad; caro
Nistatina Suspensión 
oral, tópica
Idéntico a anfotericina B Formulación liposómica (i.v.) en fase de investigación
Inhibidor de la síntesis de quitina
Nikomicina z i.v. Inhibición de la síntesisde quitina 
de la pared celular del hongo
Fármaco en fase de investigación; es posible que sea útil 
en combinación con otros antifúngicos
Derivados de sordarina y azasordarina Inhibición del factor de 
elongación 3
Fármaco en fase de investigación; amplio espectro de 
actividad, incluyendo Pneumocystis jirovecii
Otros
Amorolfina
Butenafina HC
Ciclopiroxolamina
Griseofulvina
Haloprogina
tolnaftato
Undecilenato
tópica
tópica
tópica
Oral
tópica
tópica
tópica
Otros, variados
i.v., intravenosa.
Tabla 69-1 Fármacos antifúngicos sistémicos y tópicos utilizados actualmente o en fase de desarrollo (cont.) 
FÁRMACOS ANtIFÚNGICOS 633
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afinidad que al ergosterol. La unión de la anfotericina B al 
colesterol origina la mayor parte de la toxicidad asociada a 
su administración en el ser humano. Otro mecanismo de 
acción de la anfotericina B consiste en el daño directo a 
nivel de membrana producido por una cascada de reacciones 
oxidativas desencadenada por la oxidación del fármaco. Este 
proceso podría desempeñar un papel destacado en la rápida 
actividad antifúngica de la anfotericina B mediada por la 
generación de radicales libres tóxicos.
El espectro de actividad de la anfotericina B es amplio y 
engloba a la mayoría de las cepas de Candida, Cryptococcus 
neoformans, género Aspergillus, los Mucormycetes y los 
patógenos dimórficos endémicos (Blastomyces dermatitidis, 
Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracocci­
dioides brasiliensis y Penicillium marneffei) (tabla 69-2). As­
pergillus terreus, el género Fusarium, Pseudallescheria boydii, 
Scedosporium prolificans, el género Trichosporon y varios 
hongos dematiáceos pueden ser resistentes a este fármaco. 
De la misma manera, se ha observado una disminución de 
la sensibilidad a la anfotericina B en algunas cepas de Can­
dida guilliermondii, Candida glabrata, Candida krusei, 
Candida lusitaniae y Candida rugosa. La resistencia a este 
compuesto se ha asociado a alteraciones de los esteroles de 
membrana, generalmente por reducción de la concentración 
de ergosterol.
La anfotericina B se distribuye ampliamente en diversos 
tejidos y órganos, como el hígado, el bazo, el riñón, la médula 
ósea y el pulmón. A pesar de que tan sólo alcanza concen-
traciones insignificantes en el líquido cefalorraquídeo, el 
fármaco suele ser eficaz en el tratamiento de las micosis que 
afectan al sistema nervioso central. Se considera que posee 
actividad fungicida frente a casi todos los hongos.
Como indicaciones clínicas primarias de la anfotericina B 
cabe citar la candidiasis, la criptococosis, la aspergilosis, 
la mucormicosis, la blastomicosis, la coccidioidomicosis, la 
histoplasmosis, la paracoccidioidomicosis, la peniciliosis por 
Penicillium marneffei y la esporotricosis. Las formulaciones 
lipídicas de anfotericina B ofrecen un perfil superior de 
eficacia/toxicidad y se recomiendan fundamentalmente 
como tratamiento de micosis documentadas sin respuesta 
a la anfotericina B convencional o en pacientes con insufi-
ciencia renal.
Entre los principales efectos secundarios de la anfotericina B 
se encuentran la nefrotoxicidad y los efectos relacionados con 
la infusión del fármaco, como fiebre, escalofríos, mialgias, 
hipotensión y broncoespasmo. La ventaja más importante 
de las formulaciones lipídicas radica en una significativa re-
ducción de los efectos secundarios, en especial en lo que se 
refiere a la nefrotoxicidad. La eficacia de estas formulaciones 
no supera la de la anfotericina B convencional y su coste es 
notablemente mayor.
Azoles
Los antifúngicos azólicos se dividen en dos grupos estruc-
turales: los imidazoles (dos moléculas de nitrógeno en el 
anillo azólico) y los triazoles (tres moléculas de nitrógeno 
en el anillo azólico) (v. fig. 69-2). Dentro del grupo de los 
imidazoles, únicamente el ketoconazol posee actividad sis-
témica. Todos los triazoles presentan actividad sistémica; 
en este grupo se incluyen el fluconazol, el itraconazol, el 
voriconazol y el posaconazol (v. tabla 69-1). El ravuconazol, 
el albaconazol y el isavuconazol pertenecen también a es-
ta categoría y se encuentran en fase de evaluación clínica 
(v. tabla 69-1).
Tanto los imidazoles como los triazoles actúan inhibiendo 
la enzima lanosterol 14-a-desmetilasa dependiente del cito-
cromo P450 fúngico (fig. 69-4). Esta enzima participa en la 
conversión de lanosterol en ergosterol, y su inhibición altera 
la síntesis de la membrana celular del hongo. Dependiendo 
del microorganismo y el azol administrado, la inhibición de 
Figura 69-1 Lugares de acción de los antifúngicos.
634 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
la síntesis de ergosterol comporta la inhibición de la prolife-
ración de la célula fúngica (fungostático) o bien la muerte 
celular (fungicida). En general los azoles presentan actividad 
fungicida frente a hongos levaduriformes, como las levadu-
ras del género Candida y C. neoformans; sin embargo, el 
itraconazol, el voriconazol, el posaconazol y el ravuconazol 
parecen ser fungicidas frente a hongos pertenecientes al 
género Aspergillus.
El ketoconazol es un miembro lipófilo de la clase de anti-
fúngicos imidazólicos y se absorbe por vía oral. Su espectro 
de actividad engloba los patógenos dimórficos endémicos, el 
género Candida, C. neoformans y especies del género Malasse­
zia, si bien posee generalmente una actividad inferior que 
los antifúngicos pertenecientes a la clase de los imidazoles 
(v. tabla 69-2). Este fármaco tiene una actividad variable 
frente a P. boydii y una actividad escasa o nula frente a los 
Mucormycetes, el género Aspergillus, S. prolificans y el gé-
nero Fusarium.
La absorción de ketoconazol por vía oral es inconstante y 
requiere un pH gástrico ácido. Su lipofilia garantiza su pene-
tración y concentración en los tejidos adiposos y los exuda-
dos purulentos; no obstante, su elevado grado de asociación 
a proteínas (>99%) dificulta su penetración en el sistema 
nervioso central.
El ketoconazol puede provocar diversos efectos secunda-
rios graves, como gastrotoxicidad, hepatotoxicidad, náuseas, 
vómitos y exantema. Las dosis elevadas comportan la apari-
ción de efectos secundarios endocrinos como consecuencia 
de la reducción de las concentraciones de testosterona y 
cortisol.
Las indicaciones clínicas de ketoconazol son limitadas 
debido a la existencia de otros fármacos de mayor potencia 
y menor toxicidad. En el mejor de los casos es un fármaco de 
segunda línea en el tratamiento de las formas no meníngeas 
ni potencialmente mortales de la histoplasmosis, la blas-
tomicosis, la coccidioidomicosis y la paracoccidioidomicosis 
en pacientes inmunocompetentes. Igualmente, puede em-
plearse como tratamiento de la candidiasis mucocutánea y 
la esporotricosis linfocutánea.
El fluconazol es un triazol de primera generación ca-
racterizado por una excelente biodisponibilidad y una 
baja toxicidad. Se emplea con frecuencia y posee actividad 
frente a la mayoría de las especies del género Candida, 
C. neoformans, los dermatofitos, el género Trichosporon, 
H. capsulatum, C. immitis y P. brasiliensis (v. tabla 69-2). Den-
tro del género Candida, se ha observado una reducción de la 
Figura 69-2 Estructuras químicas de antifúngicos representativos de 
cinco clases diferentes.
Figura 69-3 Mecanismos de acción de la anfotericina B.
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sensibilidad de C. krusei y C. glabrata. La primera especie 
presenta una resistencia intrínseca al fluconazol, mientras 
que las infecciones por la segunda se pueden tratar de forma 
satisfactoria utilizando dosis elevadas de este compuesto 
(p. ej., 800 mg/día). Puede aparecer resistencia cuando se 
emplea como tratamiento de la histoplasmosis; el fármaco 
es poco activo frente a B. dermatitidis. El fluconazol carece 
de actividad frente a los géneros Aspergillus y Fusarium y losMucormycetes.
El fluconazol es una molécula soluble en agua cuya ad-
ministración se efectúa por vía oral o intravenosa. Su grado 
de asociación a proteínas es bajo y se distribuye a todos los 
órganos y tejidos, entre ellos el sistema nervioso central. 
Son infrecuentes los efectos secundarios graves, como la 
dermatitis exfoliativa o la insuficiencia hepática.
El fluconazol es importante en el tratamiento de la 
candidiasis, la criptococosis y la coccidioidomicosis gra-
cias a su baja toxicidad, su facilidad de administración y 
su actividad fungostática frente a la mayoría de los hongos 
levaduriformes. Se administra como tratamiento primario 
de la candidemia y la candidiasis mucocutánea, además de 
como profilaxis en ciertas poblaciones de alto riesgo. Se 
usa como tratamiento de mantenimiento de la meningitis 
criptocócica en pacientes con síndrome de inmunodefi-
ciencia adquirida (SIDA) y es el fármaco de elección en el 
tratamiento de la meningitis por C. immitis. Por otra parte, 
es un fármaco de segunda línea frente a la histoplasmosis, 
la blastomicosis y la esporotricosis.
El itraconazol es un triazol lipófilo que puede administrar-
se por vía oral en cápsula o solución. Posee un amplio espec-
tro de actividad antifúngica que cubre el género Candida, 
C. neoformans, el género Aspergillus, los dermatofitos, los hon-
gos miceliales dematiáceos, P. boydii, Sporothrix schenckii y 
los patógenos dimórficos endémicos (v. tabla 69-2). Es activo 
frente a algunas cepas resistentes a fluconazol de C. glabrata 
y C. krusei. Se han descrito algunas cepas de Aspergillus 
fumigatus resistentes a itraconazol, aunque son infrecuentes. 
Los Mucormycetes, Fusarium y S. prolificans son resisten-
tes a este fármaco.
Al igual que sucede con el ketoconazol, la absorción oral de 
itraconazol es inconstante y precisa de un pH gástrico ácido. 
La absorción se potencia cuando la solución oral se adminis-
tra en ayunas. El itraconazol se caracteriza por un alto grado 
de unión a proteínas; presenta actividad fungostática frente 
a los hongos levaduriformes y actividad fungicida frente al 
género Aspergillus.
No se ha evaluado adecuadamente la eficacia de este 
antifúngico en el tratamiento de la candidiasis hematógena, 
aunque resulta de utilidad en el tratamiento de las formas 
cutánea y mucosa de la candidiasis. Se ha administrado 
de manera frecuente en el tratamiento de las infecciones 
Figura 69-4 Vía metabólica para la síntesis del ergosterol, que muestra 
los puntos de inhibición por los fármacos antifúngicos de los grupos de las 
alilaminas, los azoles y los polienos. Ac-CoA, acetil-coenzima A; HMG-CoA, 
hidroximetilglutaril-coenzima A.
Tabla 69-2 Espectro y actividad relativa de antifúngicos con actividad sistémica
Microorganismo AMB FC KTZ ITZ FCZ VCZ ECH
Género Candida
 C. albicans ++ + + ++ + + +++ ++ + + ++ + + ++ + + ++ + +
 C. glabrata +++ ++ + + ++ ++ ++ +++ ++ + +
 C. parapsilosis ++ + + ++ + + +++ ++ + + ++ + + ++ + + +++
 C. tropicalis +++ ++ + + +++ +++ ++ + + ++ + + ++ + +
 C. krusei ++ + + ++ 0 ++ + + ++ + +
Cryptococcus neoformans/gattii ++ + + +++ + ++ +++ ++ + + 0
Género Aspergillus ++ + + 0 + ++ + + 0 ++ + + +++
Género Fusarium +++ 0 0 + 0 +++ 0
Mucormycetes ++ + + 0 0 0 0 0 +
Dimórficos endémicos
Blastomyces dermatitidis ++ + + 0 ++ ++ + + + ++ + + ++
Coccidioides immitis ++ + + 0 ++ ++ + + ++ + + ++ + + ++
Histoplasma capsulatum ++ + + 0 ++ ++ + + ++ ++ + + ++
Penicillium marneffei ++ + + 0 ++ ++ + + ++ ++ + +
Sporothrix schenckii ++ + + 0 ++ ++ + + ++
Hongos miceliales dematiáceos ++ + + + ++ ++ + + + ++ + + 0
AMB, anfotericina B; ECH, equinocandinas (anidulafungina, caspofungina y micafungina); FC, flucitosina; FCZ, fluconazol; ITZ, itraconazol; KTZ, ketoconazol; VCZ, voriconazol.
0, inactivo o no recomendado; +, actividad ocasional; ++, actividad moderada con descripciones de resistencia; +++ actividad fiable con resistencia ocasional; 
++++ muy activo, resistencia infrecuente o no descrita.
636 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
dermatofíticas y es el fármaco de elección frente a la es-
porotricosis linfocutánea y las variantes sin afectación 
meníngea ni potencialmente mortales de la histoplasmosis, 
la blastomicosis y la paracoccidioidomicosis. Puede ser útil 
frente a la coccidioidomicosis no meníngea, como trata-
miento de mantenimiento de la meningitis criptocócica y 
frente a algunas formas de feohifomicosis (v. tabla 69-2). Se 
considera un fármaco de segunda línea frente a la aspergilo-
sis invasiva, aunque carece de utilidad como tratamiento de 
infecciones causadas por el género Fusarium, los Mucormy-
cetes o S. prolificans.
A diferencia de lo observado en el caso del fluconazol, las 
interacciones farmacológicas son frecuentes en el caso del 
itraconazol. La hepatotoxicidad grave es un efecto secundario 
infrecuente, al igual que otras reacciones adversas, como la 
intolerancia gastrointestinal, la hipopotasemia, el edema, el 
exantema y la elevación de las transaminasas.
El voriconazol es un nuevo triazol de amplio espectro 
con actividad frente al género Candida, C. neoformans, el 
género Trichosporon, el género Aspergillus, el género Fusa­
rium, los hongos dematiáceos y los patógenos dimórficos 
endémicos (v. tabla 69-2). En lo que se refiere al género 
Candida, el voriconazol es activo frente a C. krusei y la 
mayoría de las cepas de Candida albicans y C. glabrata 
con menor sensibilidad a fluconazol. A pesar de que carece 
de actividad frente a los Mucormycetes, es activo frente a 
los hongos resistentes a anfotericina B, como A. terreus y 
P. boydii.
El voriconazol se comercializa en formulaciones tanto ora-
les como intravenosas. Su penetración en el sistema nervioso 
central y en otros tejidos es excelente. Tiene actividad fungos-
tática frente a los hongos levaduriformes y actividad fungicida 
frente al género Aspergillus.
La indicación primaria de este fármaco es el tratamiento 
de la aspergilosis invasiva. También se ha aprobado su adminis-
tración frente a infecciones causadas por P. boydii y el género 
Fusarium en pacientes con intolerancia a otros antifúngicos 
o con infecciones resistentes a estos. Se ha demostrado su 
eficacia como tratamiento de diversas formas de candidiasis, 
y ha dado resultados satisfactorios como tratamiento de 
diversas infecciones causadas por patógenos emergentes o 
resistentes, como los abscesos cerebrales provocados por el 
género Aspergillus y P. boydii.
Aunque alrededor de un tercio de los pacientes sufre 
alteraciones visuales transitorias, el voriconazol tiene gene-
ralmente de una buena tolerancia. Otros efectos secundarios 
son diversas anomalías de las enzimas hepáticas, reacciones 
cutáneas y alucinaciones o confusión. Son frecuentes las 
interacciones con otros fármacos metabolizados por el sistema 
enzimático hepático P450.
El posaconazol es un derivado triazólico con una estruc-
tura química similar al itraconazol. El posaconazol es muy 
activo frente a Candida, Cryptococcus, los hongos dimórficos 
y los hongos filamentosos, como Aspergillus, además de los 
Mucormycetes.
El posaconazol está disponible sólo en forma de sus-
pensión oral de liberación inmediata que contiene polisor-
bato 80 como emulsionante. A diferencia del voriconazol, 
la absorción del posaconazol aumenta con la ingesta de 
alimentos y es máxima cuando se ingiere simultáneamente 
una comida grasa. Hay una variabilidad de la concentración 
plasmática máxima relativamente amplia de unos pacientes 
a otros, lo que indica que puede ser importante la moni-
torización de la concentración terapéutica del posaconazol 
para optimizar el uso de este fármaco. De manera similar 
al voriconazol, el posaconazol tiene actividad fungostática 
frente a hongos levaduriformes y es fungicida frente al 
género Aspergillus.
El posaconazol ha sido autorizado por la Food and Drug 
Administration (FDA) estadounidense para la profilaxis de 
las micosis invasivas en receptores de un trasplante de células 
madre hematopoyéticas (TCMH) con enfermedadinjerto 
contra huésped (EICH) y en pacientes con neoplasias hemá-
ticas y neutropenia prolongada. También ha sido autorizado 
por la FDA para el tratamiento de la candidiasis orofaríngea. 
En Europa el posaconazol está autorizado además para las 
siguientes micosis refractarias a anfotericina B y/o itracona-
zol: aspergilosis, fusariosis, cromoblastomicosis, micetoma y 
coccidioidomicosis.
El posaconazol generalmente se tolera bien. Los efec-
tos adversos más frecuentes son leves e incluyen síntomas 
digestivos, exantema, sofocos faciales, sequedad de boca y 
cefalea. Igual que con otros azoles, se ha descrito toxicidad 
hepática, y se recomienda el seguimiento de las pruebas 
funcionales hepáticas antes y durante el tratamiento con 
posaconazol. Son frecuentes las interacciones con otros 
fármacos que son metabolizados por el sistema enzimático 
hepático P450.
Equinocandinas
Las equinocandinas constituyen una nueva clase muy selec-
tiva de lipopéptidos semisintéticos (v. fig. 69-2) que inhiben 
la síntesis de 1,3-b-glucanos, unos importantes componen-
tes de la pared celular del hongo (fig. 69-5; v. tabla 69-1 y 
fig. 69-1). Dado que las células de mamífero no contienen 
1,3-b-glucanos, esta clase de fármacos se asocia a una to-
xicidad selectiva para los hongos, en los que los glucanos 
desempeñan una destacada función en el mantenimiento 
de la integridad osmótica de la célula. Además, los glucanos 
son importantes en los procesos de división y proliferación 
celular. La inhibición de la enzima encargada de la síntesis de 
estas moléculas tiene una acción fungicida frente a Candida y 
fungostática frente a Aspergillus. En la actualidad existen tres 
equinocandinas (anidulafungina, caspofungina y micafungina) 
Figura 69-5 Mecanismo de acción de las equinocandinas.
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aprobadas para el tratamiento o la prevención de distintas 
micosis (v. tabla 69-1).
El espectro de actividad de las equinocandinas se limita a 
aquellos hongos en los que los 1,3-b-glucanos constituyen el 
principal componente de la pared celular. Como tales, son 
activas frente a los géneros Candida y Aspergillus, y tienen 
una actividad variable frente a los hongos dematiáceos y los 
patógenos dimórficos endémicos (v. tabla 69-2). Carecen 
de actividad frente a C. neoformans, el género Trichosporon, 
el género Fusarium, otros hongos miceliales hialinos y los 
Mucormycetes. Las equinocandinas presentan una actividad 
excelente frente a las cepas del género Candida resistentes a 
fluconazol. La resistencia primaria a este grupo de compues-
tos parece ser infrecuente en las cepas clínicas pertenecientes 
a los géneros Candida y Aspergillus.
Las equinocandinas se deben administrar por vía intrave-
nosa y se asocian en un grado elevado a proteínas (>95%). Se 
distribuyen a los principales órganos, aunque alcanzan unas 
concentraciones bajas en el líquido cefalorraquídeo. Todas 
las equinocandinas tienen una tolerancia buena y provocan 
escasas interacciones farmacológicas.
El espectro y la potencia frente a los géneros Candida y 
Aspergillus de las tres equinocandinas son similares. La cas-
pofungina está aprobada como tratamiento de la candidiasis 
invasiva, incluida la candidemia, y también para el trata-
miento de pacientes con aspergilosis invasiva que no toleran 
o que no responden a otros antifúngicos. La anidulafungina 
está aprobada como tratamiento de la candidiasis esofágica 
y la candidemia, y la micafungina está aprobada para el 
tratamiento de la candidiasis esofágica y la candidemia y 
para la prevención de la candidiasis invasiva.
Antimetabolitos
La flucitosina (5-fluorocitosina [5-FC]) es el único antifúngi-
co comercializado que actúa como antimetabolito. Se trata de 
un análogo fluorado de la pirimidina que ejerce su actividad 
antifúngica al interferir en la síntesis del ácido desoxirribonu-
cleico (ADN), el ácido ribonucleico (ARN) y las proteínas en 
la célula fúngica (v. fig. 69-1). El fármaco penetra en la célula 
fúngica a través de una citosina permeasa y se desamina para 
transformarse en 5-fluorouracilo (5-FU) en el citoplasma. 
La molécula de 5-FU se convierte en ácido 5-fluorouridílico, 
que compite con el uracilo en la síntesis del ARN y da lugar a 
errores de codificación en el ARN e inhibición de la síntesis 
de ADN y proteínas.
El espectro antifúngico de la flucitosina está limitado al 
género Candida, C. neoformans, el género Rhodotorula, 
Saccharomyces cerevisiae y ciertos hongos dematiáceos 
(v. tabla 69-2). Aunque la resistencia primaria a flucitosina 
es infrecuente en las cepas del género Candida, durante 
la monoterapia con flucitosina puede aparecer resistencia 
tanto en las especies de este género como en C. neoformans. 
Este fármaco carece de actividad frente al género Aspergi­
llus, los Mucormycetes y otros hongos miceliales hialinos.
La flucitosina es soluble en agua y presenta una excelente 
biodisponibilidad cuando se administra por vía oral. Puede 
alcanzar concentraciones elevadas en el plasma, el líquido ce-
falorraquídeo y otros líquidos corporales. Se observan efectos 
tóxicos importantes, como mielosupresión, hepatotoxicidad 
e intolerancia gastrointestinal, cuando sus concentraciones 
plasmáticas superan los 100 mg/ml. Para evitar la toxicidad 
es importante monitorizar las concentraciones plasmáticas 
de flucitosina.
La flucitosina no se administra en monoterapia debido 
a la tendencia a la aparición de resistencia secundaria. Se 
ha demostrado que la combinación de flucitosina con an-
fotericina B o fluconazol es eficaz en el tratamiento de la 
criptococosis y la candidiasis.
Alilaminas
El grupo de antifúngicos formado por las alilaminas incluye a 
la terbinafina, que posee actividad sistémica, y la naftifina, un 
compuesto tópico (v. tabla 69-1). Estos fármacos inhiben la 
enzima escualeno epoxidasa, lo que origina una disminución 
de la concentración de ergosterol y un aumento de la de 
escualeno en la membrana celular del hongo (v. figs. 69-1 
y 69-4).
La terbinafina es un fármaco antifúngico lipófilo que tiene 
un amplio espectro de actividad que cubre los dermatofitos, 
Candida spp., Malassezia furfur, C. neoformans, los géneros 
Trichosporon y Aspergillus, S. schenckii y Penicillium mar­
neffei (v. tabla 69-2). Se comercializa en dos formulaciones, 
oral y tópica, y alcanza unas concentraciones elevadas en los 
tejidos adiposos, la piel, el cabello y las uñas.
La terbinafina es un tratamiento eficaz de casi todas las 
formas de dermatomicosis, como la onicomicosis, y se asocia 
a pocos efectos secundarios. Se ha demostrado su eficacia clí-
nica en el tratamiento de la esporotricosis, la aspergilosis y la 
cromoblastomicosis; por otra parte, ha dado unos resultados 
prometedores como tratamiento de infecciones causadas 
por especies de Candida resistentes a fluconazol cuando se 
combina con este fármaco.
Griseofulvina
La griseofulvina es un compuesto oral que se emplea en el 
tratamiento de infecciones producidas por los dermatofitos. 
Se cree que inhibe la proliferación del hongo mediante su 
interacción con los microtúbulos de la célula fúngica, lo que 
conlleva la inhibición de la mitosis (v. tabla 69-1 y fig. 69-1).
Se considera que constituye un fármaco de segunda línea 
en el tratamiento de las dermatofitosis. Ciertos fármacos 
nuevos, como el itraconazol y la terbinafina, presentan una 
acción más rápida y tienen una eficacia superior. Asimismo, 
la griseofulvina se asocia a diversos efectos secundarios leves, 
como náuseas, diarrea, cefalea, hepatotoxicidad, exantema y 
reacciones neurológicas.
Antifúngicos tóPicos
En la actualidad existe un amplio abanico de preparacio-
nes antifúngicas tópicas para el tratamiento de las micosis 
cutáneas y mucosas (v. tabla 69-1). Se han comercializado 
preparaciones tópicas de casi todas las clases de antifúngicos, 
como los polienos (p. ej., anfotericina B, nistatina, pimarici-
na), las alilaminas(p. ej., naftifina y terbinafina) y numero-
sos imidazoles y fármacos pertenecientes a otros grupos 
(v. tabla 69-1). Se dispone de cremas, lociones, pomadas, polvos 
y pulverizadores para el tratamiento de las micosis cutáneas y 
la onicomicosis, mientras que las infecciones mucosas se 
tratan mejor con suspensiones, comprimidos, pastillas o 
supositorios.
La elección de un tratamiento tópico o sistémico frente a 
una micosis cutánea o mucosa suele depender del estado del 
paciente y del tipo y la extensión de la infección. La mayoría 
de las infecciones dermatofíticas cutáneas y la candidiasis bu-
cal o vaginal responden al tratamiento tópico, mientras que la 
naturaleza resistente de otras entidades, como la onicomicosis 
o la tiña del cuero cabelludo, suele precisar de un tratamiento 
sistémico a largo plazo.
638 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
Antifúngicos en fAse de inVestigAción
Actualmente varios antifúngicos se encuentran en diversas 
fases de evaluación clínica. Entre estos fármacos en fase 
de investigación se incluyen algunos con modos de acción 
conocidos y nuevas clases de antifúngicos, como una formu-
lación liposómica de nistatina, nuevos triazoles (albaconazol, 
isavuconazol y ravuconazol), equinocandinas (aminocandina), 
un inhibidor de la síntesis de la quitina (nikomicina Z) y 
derivados de la sordarina y la azasordarina (v. tabla 69-1). 
Los mecanismos de acción y el espectro de actividad de 
la nistatina liposómica, los nuevos triazoles y las equino-
candinas son prácticamente idénticos a los de los fármacos 
comercializados pertenecientes a esos grupos (v. tablas 69-1 
y 69-2). En cierta medida, los nuevos fármacos de cada clase 
ofrecen unos perfiles farmacocinético y farmacodinámico 
posiblemente más favorables, una reducción de la toxicidad 
o de las interacciones farmacológicas, o una posible mejora de 
la actividad frente a algunos patógenos resistentes a los com-
puestos comercializados hasta ahora. Por el contrario, los 
fármacos completamente nuevos, como las sordarinas y las 
azasordarinas, interaccionan con una nueva diana, el factor 
de elongación 3, que reviste una enorme importancia para 
la síntesis proteica. La inhibición de la síntesis de la quitina 
de la pared celular del hongo por la nikomicina Z supone un 
novedoso abordaje que podría resultar útil en combinación 
con otros inhibidores de la pared celular o la síntesis de la 
membrana celular. El desarrollo de fármacos con nuevos 
mecanismos de acción es una apuesta necesaria, al tiempo 
que prometedora, para la evolución de los tratamientos 
antifúngicos.
comBinAciones de fármAcos 
Antifúngicos en el trAtAmiento 
de lAs micosis
La elevada mortalidad asociada a las micosis oportunistas ha 
impulsado el desarrollo de nuevos antifúngicos, entre los que 
se encuentran algunos con novedosos mecanismos de acción 
(v. tabla 69-1). Además de la utilización intensiva de nuevos 
fármacos antifúngicos, como el voriconazol y la caspofungina, 
en monoterapia, la administración de combinaciones basadas 
en azoles, equinocandinas y polienos frente a las micosis de 
tratamiento más complejo, como las infecciones por hongos 
miceliales oportunistas, está siendo objeto de un intenso 
debate. El fundamento teórico del tratamiento combinado es 
la posibilidad de obtener un desenlace clínico más favorable 
mediante la administración de combinaciones de antifúngicos 
en comparación con la monoterapia. El interés en utilizar 
politerapia antifúngica es especialmente destacado en infec-
ciones como la aspergilosis invasiva, cuya mortalidad asociada 
es excesiva.
Al plantear un posible tratamiento combinado, el mé-
dico ha de perseguir la sinergia y evitar el antagonismo 
de los fármacos empleados. La sinergia se alcanza cuando 
el desenlace obtenido con la combinación de fármacos es 
significativamente mejor que el correspondiente a cualquiera 
de ellos por separado. De forma inversa, el antagonismo 
se da cuando la combinación es menos activa o eficaz que 
cualquiera de los antifúngicos por separado. En el ámbito 
del tratamiento antifúngico existen algunos mecanismos 
que hay que tener en cuenta en el diseño de una estrategia 
combinada eficaz. 1) Se pueden inhibir distintas fases de 
la misma ruta metabólica. Se trata de un abordaje clásico 
para lograr la sinergia entre los fármacos antimicrobianos. 
Un ejemplo es la combinación de terbinafina y un azol, en la 
que ambos compuestos actúan sobre la ruta de los esteroles 
a distintos niveles (v. fig. 69-4) y provocan la inhibición 
de la síntesis de ergosterol y la alteración de la membrana 
celular del hongo. 2) Se puede conseguir el aumento de la 
penetración de un compuesto en la célula gracias a la acción 
permeabilizadora del otro en la pared o la membrana celular. 
La combinación de anfotericina B (alteración de la mem-
brana celular) y flucitosina (inhibición intracelular de la 
síntesis de ácidos nucleicos) representa un ejemplo conocido 
de esta interacción. 3) Puede realizarse la inhibición del 
transporte de un fármaco al exterior de la célula gracias 
a la acción del otro compuesto. Muchos hongos emplean 
bombas de eflujo dependientes de energía para extraer de 
forma activa los fármacos antifúngicos de la célula, lo que 
evita sus efectos tóxicos. La inhibición de dichas bombas por 
compuestos como la reserpina se ha asociado a un aumen-
to de la actividad de los azoles frente al género Candida. 
4) Puede conseguirse la inhibición simultánea de distintas 
dianas de la célula fúngica. La inhibición de la síntesis de 
la pared celular por un fármaco como la caspofungina, aco-
plada a la alteración de función de la membrana celular por 
anfotericina B o azoles, es representativa de este tipo de 
combinación.
Aunque el tratamiento antifúngico combinado resulta 
atractivo, se asocia a algunas posibles desventajas. El an-
tagonismo de distintos antifúngicos cuando forman parte 
de un tratamiento combinado también constituye una po-
sibilidad clara que puede producirse a través de diversos 
mecanismos: 1) la acción del primer compuesto comporta 
una disminución de la diana del segundo; la acción de los 
azoles reduce enormemente la concentración de ergosterol 
en la membrana celular, el cual es la diana principal de la 
anfotericina B; 2) la acción de un fármaco modifica la diana 
del otro compuesto; la inhibición de la síntesis de ergosterol 
por los azoles conlleva la acumulación de esteroles metilados, 
a los que la anfotericina B se une con una afinidad menor, y 
3) el sitio de la diana de un fármaco puede verse inhibido por 
el otro compuesto. Las moléculas lipófilas, como el itracona-
zol, pueden adsorberse a la pared celular del hongo e inhibir 
la unión de la anfotericina B a los esteroles de membrana.
A pesar de estas posibles ventajas y limitaciones, son pocos 
los datos que respaldan la obtención de sinergia mediante 
la administración clínica de diversas combinaciones. De 
igual modo, aunque el antagonismo puede demostrarse en 
el laboratorio, no se ha observado un antagonismo significa-
tivo en la clínica al emplear combinaciones de antifúngicos. 
Al considerar todos los datos analíticos y clínicos de estas 
combinaciones, tan sólo se puede identificar un número 
limitado de casos en los que el tratamiento combinado haya 
obtenido resultados beneficiosos frente a las micosis invasivas 
(tabla 69-3).
Los datos más fiables proceden del tratamiento de la 
criptococosis, en el que la combinación de anfotericina B 
y flucitosina ha sido beneficiosa frente a la meningitis crip-
tocócica. Los datos relativos a la combinación de flucitosina 
con fluconazol o de anfotericina B con triazoles son menos 
convincentes, aunque estas combinaciones también parecen 
ser beneficiosas en el tratamiento de la criptococosis.
En general, la candidiasis se trata correctamente con un 
único fármaco antifúngico, como anfotericina B, caspofungina 
o fluconazol; sin embargo, el tratamiento combinado puede 
ser útil en ciertos casos. La combinación de anfotericina B y 
fluconazoles ventajosa en el tratamiento de la candidemia. 
Igualmente, la combinación de terbinafina junto con un azol 
FÁRMACOS ANtIFÚNGICOS 639
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ha dado unos resultados prometedores como tratamiento de 
la candidiasis bucofaríngea resistente. La flucitosina combina-
da con anfotericina B o con un triazol tiene efectos positivos 
en la supervivencia y la carga hística de la infección en los 
modelos animales de candidiasis. En la actualidad el trata-
miento combinado de esta entidad ha de reservarse a ciertas 
variantes, como la meningitis, la endocarditis, la infección 
hepatoesplénica y la candidiasis recurrente o resistente a la 
monoterapia.
Aunque el tratamiento combinado resulta extremada-
mente atractivo en el marco de la aspergilosis invasiva, en 
este momento no existen datos que respalden su utilización. 
No se ha publicado aún ningún ensayo clínico de evaluación 
del tratamiento combinado frente a este trastorno. Los es-
tudios in vitro y en modelos animales han arrojado unos 
resultados variables. Las combinaciones de equinocandinas 
con azoles o anfotericina B han dado resultados favorables. 
De igual modo, la asociación de anfotericina B a rifampicina 
parece ser sinérgica. Los trabajos centrados en flucitosina o 
rifampicina junto con anfotericina B o azoles se han asocia-
do a resultados variables. A pesar de la necesidad urgente 
de mejores alternativas terapéuticas frente a la aspergilosis 
invasiva, son escasos los indicios sobre la mejora del pronós-
tico asociada al tratamiento combinado. Este tratamiento 
debe administrarse de forma cautelosa hasta la publicación 
de datos clínicos adicionales.
mecAnismos de resistenciA 
A los fármAcos Antifúngicos
A la vista del señalado papel que ocupa el género Candida 
en la etiología de las micosis invasivas, no resulta sorpren-
dente que la mayoría de los datos relativos a los mecanismos 
de resistencia a los antifúngicos proceda de estudios sobre 
C. albicans y otras especies de este género. La comprensión 
de los mecanismos de resistencia en el género Aspergillus 
y C. neoformans es más deficiente, y apenas se dispone de 
información sobre estos mecanismos en otros patógenos 
fúngicos oportunistas.
A diferencia de los mecanismos de resistencia a los fár-
macos antibacterianos, no hay indicios sobre la aparición de 
resistencias por destrucción o modificación de los fármacos 
antifúngicos por parte de los hongos. De la misma manera, 
los genes de resistencia antifúngica no se trasmiten de una 
célula a otra de modo semejante a lo que sucede en un gran 
número de genes de resistencia bacteriana. Se sabe, no 
obstante, que las bombas de eflujo de múltiples fármacos, 
las alteraciones de la diana y la restricción del acceso a la 
diana del fármaco son algunos mecanismos importantes 
de resistencia a los compuestos antifúngicos, de forma 
análoga a lo observado en la resistencia a los antibacterianos 
(tabla 69-4). En contraposición a la rápida aparición y 
diseminación de multirresistencia de alto nivel registradas 
en las bacterias patógenas, la resistencia a los fármacos 
antifúngicos suele desarrollarse de forma progresiva e im-
plica la aparición de especies con resistencia intrínseca 
o una alteración gradual de las estructuras o funciones 
celulares que se traduce en la adquisición de resistencia 
frente a un fármaco al que la célula fúngica se ha expuesto 
previamente.
Polienos
La resistencia a los polienos, y especialmente a la anfoteri-
cina B, continúa siendo infrecuente a pesar de su utilización 
generalizada durante más de 30 años. Se ha comuni-
cado la disminución de la sensibilidad a anfotericina B 
en cepas de Candida lusitanie, C. glabrata, C. krusei y 
C. guilliermondii. Aunque puede observarse una resistencia 
primaria, la mayor parte de la resistencia a anfoterici-
na B en el género Candida se debe a la exposición previa al 
fármaco. Generalmente, el género Aspergillus es sensible 
a anfotericina B; sin embargo, la especie A. terreus des-
taca por su aparente capacidad de resistencia in vitro e in 
vivo. Se ha descrito la aparición de resistencia secundaria 
a anfotericina B en C. neoformans, si bien se trata de un 
hallazgo infrecuente.
Los mecanismos de resistencia a la anfotericina B parecen 
deberse a modificaciones cualitativas y cuantitativas de la 
célula fúngica. Los mutantes resistentes a anfotericina B 
del género Candida y la especie C. neoformans poseen 
un menor contenido en ergosterol, han sustituido los es-
teroles de unión a polienos (p. ej., ergosterol) por otros 
con menor afinidad por estas moléculas (p. ej., fecosterol) 
o han enmascarado el ergosterol presente en sus membranas 
celulares, de modo que impiden la unión de los polienos 
a través de diversos factores estéricos o termodinámicos. 
Se ignora cuál es el mecanismo molecular de resistencia a 
anfotericina B; no obstante, el análisis de los esteroles de 
distintas cepas pertenecientes al género Candida o de 
C. neoformans indican que presentan defectos en los ge-
nes ERG2, ERG3 o ERG6 que codifican las enzimas este-
rol C-8 isomerasa, esterol C-5 desaturasa y esterol C-25 metil-
transferasa, respectivamente.
Azoles
La utilización generalizada de los azoles, en especial de 
fluconazol, como tratamiento y profilaxis de las micosis ha 
originado la aparición de casos de resistencia a este grupo de 
Tabla 69-3 Resumen de posibles combinaciones 
útiles de antifúngicos en el tratamiento de micosis 
frecuentes
Infección
Combinación 
de antifúngicos Comentarios
Candidiasis AMB + FCz Buenos resultados clínicos 
en pacientes con candidemia
AMB + FC Resultados clínicos satisfactorios 
en pacientes con peritonitis
Criptococosis AMB + FC Buenos resultados clínicos 
en pacientes con meningitis 
criptocócica
AMB + FCz Resultados clínicos satisfactorios 
en pacientes con meningitis 
criptocócica
FC + FCz Resultados clínicos satisfactorios 
en pacientes con meningitis 
criptocócica
Aspergilosis AMB + FC Efectos beneficiosos in vivo 
(modelo animal); ningún 
dato en el ser humano
AMB + azoles Ningún efecto beneficioso en 
modelos animales
AMB + 
equinocandinas
Efectos beneficiosos in vivo 
(modelo animal); ningún 
dato en el ser humano
triazoles + 
equinocandinas
Efectos beneficiosos in vivo 
(modelo animal); ningún 
dato en el ser humano
AMB, anfotericina B; FC, flucitosina; FCZ, fluconazol.
640 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
antifúngicos. Por suerte, la resistencia primaria al fluconazol 
es infrecuente en la mayor parte de las especies de Candida 
que producen infecciones fúngicas. De las cinco especies 
de Candida aisladas con una frecuencia mayor de la san-
gre de pacientes infectados (a saber, C. albicans, C. glabrata, 
C. parapsilosis, C. tropicalis y C. krusei), únicamente 
C. krusei posee resistencia intrínseca al fluconazol. En lo que 
se refiere a las restantes especies, aproximadamente un 10% 
de las cepas de C. glabrata presentan resistencia primaria al 
fluconazol, y menos de un 2% de C. albicans, C. parapsilosis 
y C. tropicalis son resistentes a este fármaco. Los nuevos 
triazoles (voriconazol, posaconazol y ravuconazol) son más 
potentes que el fluconazol frente al género Candida y son 
activos frente a C. krusei y algunas cepas de Candida resis-
tentes a fluconazol; sin embargo, se ha descrito una intensa 
correlación positiva entre la actividad del fluconazol y la de 
otros triazoles, lo que apunta a la existencia de un cierto 
grado de reactividad cruzada de los componentes de este 
grupo de antifúngicos.
Igualmente, la resistencia primaria al fluconazol es infre-
cuente en las cepas clínicas de C. neoformans. Se ha descrito 
resistencia secundaria en cepas procedentes de pacientes con 
SIDA y meningitis criptocócica recidivante.
Aunque se considera que la resistencia del género As­
pergillus a los azoles es poco frecuente, se ha observado un 
aumento de la resistencia en varias regiones geográficas desde 
1999. Recientes datosde los Países Bajos y Dinamarca indican 
la posibilidad de que la resistencia de A. fumigatus a los azoles 
puede ser un efecto secundario del uso de fungicidas en el 
medio ambiente. La resistencia cruzada entre itraconazol, 
posaconazol y voriconazol varía dependiendo del mecanismo 
de resistencia.
La resistencia a los azoles del género Candida podría 
deberse a los siguientes mecanismos: modificación de la 
cantidad o la estructura de las enzimas diana, reducción 
del acceso del fármaco a su diana o alguna combinación de 
ambos mecanismos. Por tanto, las mutaciones puntuales 
del gen (ERG11) que codifica la enzima diana, lanosterol 
14-a-desmetilasa, generan una diana modificada con una 
menor afinidad por los azoles. La sobreexpresión de ERG11 
produce grandes cantidades de la enzima diana, por lo que 
su inactivación requiere la presencia de más moléculas del 
fármaco en el interior de la célula. La activación de los genes 
que codifican bombas de eflujo de múltiples fármacos se 
traduce en la expulsión activa de los azoles al exterior de la 
célula fúngica. La activación de los genes que codifican bom-
bas de eflujo de tipo facilitador principal (MDR) confiere 
resistencia al fluconazol, mientras que la activación de los 
genes que codifican transportadores con cassette de unión 
a trifosfato de adenosina (ATP) (CDR) originan resistencia 
a varios azoles. Estos mecanismos pueden actuar de forma 
independiente, secuencial o simultánea y crear cepas de 
Candida con niveles cada vez mayores de resistencia a los 
azoles.
Los mecanismos de resistencia a los azoles por parte del 
género Aspergillus están bien caracterizados actualmente para 
A. fumigatus, pero no para otras especies de Aspergillus. Al 
parecer, el aumento de actividad de las bombas de eflujo y 
diversas alteraciones de la enzima diana 14-a-desmetilasa 
configuran los mecanismos de resistencia a itraconazol, posa-
conazol y voriconazol en aislados de A. fumigatus. Mutaciones 
específicas del gen CYP51A que codifican la enzima diana 
pueden producir resistencia a uno, a dos o a los tres triazoles. 
Además, mecanismos de resistencia todavía no definidos 
Tabla 69-4 Mecanismos implicados en la aparición de resistencia a antifúngicos en hongos patógenos
Hongo Anfotericina B Flucitosina Itraconazol Fluconazol Equinocandinas
Aspergillus 
fumigatus
Alteración de la 
enzima diana, 
14-a-desmetilasa
Disminución de la 
acumulación 
de azoles
Candida 
albicans
Disminución de ergosterol
Sustitución de esteroles 
de unión a polienos
Enmascaramiento 
de ergosterol
Pérdida de actividad 
permeasa
Desaparición de la actividad 
citosina desaminasa
Pérdida de la 
actividad uracilo 
fosforribosiltransferasa
Sobreexpresión 
o mutación de 
14-a-desmetilasa
Sobreexpresión de 
bombas de eflujo, 
genes CDR y MDR
Mutación del gen fks1
Candida 
glabrata
Alteración o disminución 
de contenido 
en ergosterol
Desaparición de actividad 
permeasa
Sobreexpresión 
de bombas de eflujo 
(genes CgCDR)
Mutación del gen fks1 
y/o fks2
Candida 
krusei
Alteración o disminución 
de contenido 
en ergosterol
Expulsión activa
Reducción 
de la afinidad 
por la enzima diana, 
14-a-desmetilasa
Mutación del gen fks1
Candida 
lusitaniae
Alteración o disminución 
de contenido 
en ergosterol
Producción de esteroles 
modificados
Cryptococcus 
neoformans
Defectos en la síntesis 
de esteroles
Reducción del ergosterol
Producción de esteroles 
modificados
Alteraciones 
en la enzima diana
Sobreexpresión 
de la bomba 
de eflujo MDR
FÁRMACOS ANtIFÚNGICOS 641
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también pueden contribuir a la resistencia a los azoles en 
aislados de A. fumigatus de pacientes que han recibido tra-
tamiento crónico con azoles.
De manera semejante, la resistencia secundaria a fluco-
nazol en cepas de C. neoformans se ha asociado a la sobre-
expresión de bombas de eflujo MDR y a la modificación 
de la enzima diana. Asimismo, se ha demostrado que C. neo­
formans posee una bomba de eflujo CDR.
Equinocandinas
La caspofungina, la anidulafungina y la micafungina tienen 
una potente actividad fungicida frente al género Candida, 
incluyendo las cepas resistentes a los azoles. Las cepas clínicas 
de este género con una sensibilidad disminuida a las equino-
candinas son infrecuentes pero se reconocen con una inci-
dencia cada vez mayor en pacientes que reciben tratamiento 
crónico con estos fármacos. La creación en el laboratorio de 
cepas mutantes de C. albicans con resistencia a caspofungina 
ha demostrado que la frecuencia de aparición de estos mu-
tantes es muy baja (1 de 108 células) y parece indicar un bajo 
potencial de aparición de resistencia en el contexto clínico. 
La resistencia a las equinocandinas también ha sido poco 
frecuente en aislados clínicos de Aspergillus; sin embargo, 
se han seleccionado mutantes resistentes a equinocandinas 
obtenidos en el laboratorio.
El mecanismo de resistencia a las equinocandinas que se 
ha caracterizado en cepas de laboratorio de C. albicans y 
en cepas clínicas de C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, 
C. krusei y C. lusitaniae se basa en la alteración del com-
plejo enzimático encargado de la síntesis de glucanos, que 
presenta una sensibilidad notablemente menor a la inhibi-
ción por los fármacos de esta clase. Estas cepas contienen 
mutaciones puntuales en el gen fks1 o fks2 (C. glabrata) 
que codifica una proteína integral de membrana (Fks1p o 
Fks2p), que constituye la subunidad catalítica del citado 
complejo enzimático. La mutación en fks produce cepas 
resistentes a todas las equinocandinas, aunque continúan 
siendo sensibles a los polienos y los azoles. El gen fks tam-
bién es esencial en el género Aspergillus, y se ha demostrado 
que cepas de A. fumigatus con mutaciones de fks1 tienen 
menor sensibilidad a todas las equinocandinas in vitro e in 
vivo. Se demostró que una cepa de A. fumigatus resistente 
a las equinocandinas tenía menor capacidad de producir 
infección que una cepa natural, lo que indica que esto puede 
explicar la escasez de cepas clínicas que expresan resistencia 
a las equinocandinas.
Flucitosina
La resistencia primaria a la flucitosina es infrecuente en las 
cepas clínicas pertenecientes al género Candida o a C. neo­
formans. Sin embargo, se ha descrito la aparición de resis-
tencia secundaria en especies de Candida y en C. neoformans 
durante la monoterapia con este fármaco.
La resistencia a la flucitosina puede aparecer como conse-
cuencia de una disminución de la captación del compuesto 
(pérdida de actividad permeasa) o de la desaparición de una 
actividad enzimática necesaria para convertir flucitosina en 
5-FU (citosina desaminasa) y ácido 5-fluorouridílico (FUMP 
pirofosforilasa). La uracilo fosforribosiltransferasa, otra enzi-
ma de la ruta de recuperación de pirimidinas, también lleva 
a cabo una destacada función en la formación de 5-fluorou-
racilmonofosfato (FUMP), y la pérdida de su actividad basta 
para conferir resistencia a flucitosina.
Alilaminas
Aunque son posibles los fracasos clínicos durante el trata-
miento de las micosis con terbinafina y naftifina, no se ha 
logrado demostrar que estén relacionados con la resistencia 
a estos fármacos. Se ha observado que la bomba de eflujo de 
múltiples fármacos CDR1 emplea la terbinafina como sus-
trato, por lo que podría existir un mecanismo de resistencia 
a las alilaminas basado en ella.
Factores clínicos que influyen en la aparición 
de resistencia
El tratamiento antifúngico puede fracasar a nivel clínico in-
cluso cuando el fármaco empleado disponga de actividad 
frente al hongo causante de la infección. La compleja inte-
racción del hospedador, el fármaco y el patógeno fúngico se 
ve influida por diversos factores, como el estado inmunitario 
del hospedador, la localización y la gravedad de la infección, 
la presencia de un cuerpo extraño (p. ej., catéter, injerto 
vascular), la actividad del fármaco en el foco de la infección, 
la dosisy la duración del tratamiento, y el cumplimiento 
terapéutico. Es preciso recordar que la presencia de neu-
trófilos, la administración de fármacos inmunomoduladores, 
las infecciones concomitantes (p. ej., por virus de la inmu-
nodeficiencia humana), las intervenciones quirúrgicas y la 
edad y el estado nutricional del hospedador pueden revestir 
una importancia mayor en el desenlace de la infección que 
la capacidad del antifúngico de inhibir o destruir el microor-
ganismo responsable del proceso.
Pruebas de sensibilidad a antifúngicos
Las pruebas de sensibilidad in vitro a los antifúngicos 
pretenden determinar la actividad relativa de uno o más 
fármacos frente al patógeno con el propósito de seleccionar 
la alternativa terapéutica más adecuada como tratamiento 
de la infección. Por tanto, las pruebas de sensibilidad a los 
antifúngicos se llevan a cabo por las mismas razones por las 
que se realizan pruebas con fármacos antibacterianos. Las 
pruebas de sensibilidad a antifúngicos permiten: 1) obtener 
una estimación fiable de la actividad relativa de dos o más 
antifúngicos frente al microorganismo estudiado; 2) deter-
minar la correlación existente con la actividad antifúngica 
in vivo y predecir el desenlace más probable del tratamien-
to; 3) vigilar la aparición de resistencia en una población 
normalmente sensible de microorganismos, y 4) predecir 
el potencial terapéutico de los nuevos fármacos en fase de 
investigación.
Los métodos estandarizados de realización de pruebas 
de sensibilidad a antifúngicos son reproducibles, precisos y 
posibles para un laboratorio clínico. En la actualidad, estas 
pruebas se utilizan con una frecuencia cada vez mayor como 
complemento rutinario al tratamiento de las micosis. Se han 
elaborado diversas directrices con el fin de regular la utiliza-
ción de estas pruebas como complemento de otros estudios 
analíticos. La aplicación selectiva de las pruebas de sensibi-
lidad a antifúngicos, asociada a la identificación del hongo 
a nivel de especie, es especialmente útil en las infecciones 
de tratamiento complejo. Sin embargo, es preciso recordar 
que la sensibilidad in vitro del microorganismo causante de 
la infección al antimicrobiano representa únicamente uno 
de los varios factores implicados en la probabilidad de éxito 
del tratamiento frente a la infección (v. Factores clínicos que 
influyen en la aparición de resistencia).
642 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
PREGUNtAS
1. ¿Cuál es el mecanismo de acción de los fármacos 
antifúngicos del grupo de las equinocandinas? 
¿Por qué esto se considera una ventaja en esta clase 
de compuestos?
2. Describa los mecanismos de resistencia a los azoles por parte 
de Candida albicans.
3. ¿Por qué es atractivo el tratamiento combinado 
con fármacos antifúngicos? Cite un ejemplo 
de un mecanismo que podría producir sinergia.
Las respuestas a estas preguntas están disponibles en 
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