Fármacos antivirales y control de las infecciones

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437© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
48 Fármacos antiviralesy control de las infecciones
A diferencia de las bacterias, los virus son parásitos in-tracelulares obligados que utilizan la infraestructura 
biosintética de la célula hospedadora y sus enzimas para su 
replicación (v. cap. 44). Por tanto, es mucho más difícil inhibir 
la replicación vírica sin provocar simultáneamente una cierta 
toxicidad al organismo hospedador. La mayoría de los fár-
macos antivirales se dirigen frente a enzimas codificadas por 
los virus o estructuras víricas que desempeñan una función 
clave en el proceso de replicación. La mayor parte de estos 
compuestos son inhibidores bioquímicos clásicos de enzimas 
codificadas por virus. Algunos antivirales actúan, en realidad, 
estimulando las respuestas inmunitarias innatas que confieren 
protección al hospedador.
A diferencia de los fármacos antibacterianos, la actividad 
de casi todos los fármacos antivirales está limitada a virus 
concretos. Se han comercializado fármacos antivirales frente a 
virus que provocan una morbilidad y mortalidad significativas, 
a la vez que presentan objetivos razonables para la acción 
farmacológica (cuadro 48-1). Pero tal como ha ocurrido con 
los fármacos antibacterianos, también está apareciendo un 
fenómeno de resistencia frente a los fármacos antivirales, lo 
que constituye un problema creciente debido a la elevada tasa 
de mutación de los virus y la larga duración del tratamiento en 
algunos pacientes, especialmente en individuos inmunodepri-
midos (p. ej., pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia 
adquirida [SIDA]).
oBjetiVos de los fármAcos AntiVirAles
Los diferentes objetivos de los fármacos antivirales (p. ej., 
estructuras, enzimas o procesos importantes o esenciales para 
la producción de virus) se describen con relación a las etapas 
del ciclo de replicación vírica que inhiben. Estos objetivos y 
sus productos antivirales respectivos se ofrecen en una lista 
en la tabla 48-1 (v. también cap. 44, fig. 44-9).
Alteración del virión
Los virus con envoltura son sensibles a ciertos lípidos y mo-
léculas semejantes a los detergentes que dispersan o alteran 
la membrana de la envoltura, lo que impide la adquisición 
del virus. El nonoxinol-9, un componente semejante a un 
detergente en las cremas anticonceptivas, puede inactivar al 
virus del herpes simple (VHS) y el virus de la inmunodefi-
ciencia adquirida (VIH) e impide la adquisición del virus por 
vía sexual. Los rinovirus son sensibles a los ácidos, por lo que 
el ácido cítrico se puede incorporar a los tejidos faciales con el 
fin de inhibir la transmisión de estos patógenos.
Unión
El primer paso de la replicación vírica está mediado por la 
interacción de una proteína de unión vírica con su receptor 
de la superficie celular. Esta interacción se puede inhibir me-
diante anticuerpos neutralizantes que se unen a la proteína 
de unión vírica, o mediante antagonistas de los receptores. 
La administración de anticuerpos específicos (vacunación 
pasiva) es la forma más antigua de terapia antiviral. Entre 
los antagonistas de receptores se incluyen los análogos de 
péptidos o de azúcares del receptor celular o de la proteína 
de unión vírica que inhibe competitivamente la interacción 
del virus con la célula. Los fármacos que se unen a la molécula 
receptora de quimiocinas C-C 5 (CCR5) bloquean la unión 
del VIH a los macrófagos y a algunos linfocitos T CD4 para 
evitar la infección inicial. Los polisacáridos ácidos, como el 
sulfato de heparano y el sulfato de dextrano, interfieren en 
la unión vírica y se han sugerido para el tratamiento de la 
infección por VIH, VHS y otros virus.
Penetración y pérdida de la envoltura
La introducción del genoma vírico en el citoplasma de la 
célula hospedadora requiere la penetración y la pérdida de 
la envoltura del virus. Compuestos como arildona, disoxaril, 
pleconaril y otros derivados del metil isoxazol inhiben la 
desaparición de la envoltura de los picornavirus al introdu-
cirse en una hendidura del cañón de unión al receptor de la 
cápside e impedir la disociación de la misma. En los virus 
que llevan a cabo la penetración por medio de vesículas en-
docíticas, ciertos cambios conformacionales de las proteínas 
de unión que favorecen la fusión o bien la alteración de la 
membrana provocada por el entorno acídico de la vesícula 
pueden desencadenar el proceso de pérdida de la envoltura. 
La amantadina, la rimantadina y otras aminas hidrófobas 
(bases orgánicas débiles) son productos antivirales que pue-
den neutralizar el pH de estos compartimentos e inhibir la 
pérdida de envoltura de la partícula vírica. La amantadina y 
la rimantadina tienen una actividad más específica frente al 
virus de la gripe A. Estas moléculas se unen a un canal del 
ión hidrógeno (H+) formado por la proteína M2 vírica y lo 
inhiben. Sin la afluencia de H+, las proteínas de la matriz M1 
no se disocian de la nucleocápside (pérdida de envoltura), 
por lo que se impide el movimiento de la nucleocápside hacia 
el núcleo, la transcripción y la replicación. La inhibición de 
este canal de protones también interrumpe el metabolismo 
correcto de la proteína hemaglutinina al final del ciclo de la 
replicación. En ausencia de un canal de protones M2 funcio-
nal, la hemaglutinina cambia su conformación y se transforma 
en su «forma de fusión», la cual se inactiva cuando atraviesa el 
entorno normalmente ácido del aparato de Golgi. La troman-
tadina, un derivado de la amantadina, inhibe la penetración 
del VHS. La penetración y la pérdida de envoltura del VIH 
son inhibidas por un péptido formado por 33 aminoácidos, 
T20 (enfuvirtida), que inhibe la acción de la proteína de 
fusión vírica gp41.
Síntesis de ARN
A pesar de que la síntesis de ácido ribonucleico mensaje-
ro (ARNm) es esencial para la producción del virus, no es 
un buen objetivo para los fármacos antivirales. Sería difícil 
inhibir la síntesis del ARNm vírico sin afectar la síntesis del 
438 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
ARNm celular. Los virus del ácido desoxirribonucleico (ADN) 
utilizan las transcriptasas de la célula hospedadora para la 
biosíntesis del ARNm. Las polimerasas de ARN codificadas 
por los virus ARN pueden no diferir en suficiente medida 
de las transcriptasas de la célula hospedadora para permitir 
la acción diferencial de los fármacos antivirales, mientras 
que la velocidad tan elevada a la cual mutan los virus ARN 
puede dar lugar a la generación de muchas cepas resistentes 
al fármaco. La guanidina y la 2-hidroxibenzilbencimidina son 
dos compuestos capaces de inhibir la síntesis del ARN de los 
picornavirus al unirse a su proteína 2C, la cual desempeña 
una función clave en la síntesis del ARN. La estructura de la 
ribavirina es semejante a la de la riboguanosina, por lo que 
inhibe la biosíntesis de nucleósidos, la preparación del ARNm 
y otros procesos (celulares y víricos) de gran importancia para 
la replicación de un gran número de virus.
El procesamiento (splicing) y la traducción adecuados 
del ARNm vírico se pueden inhibir mediante interferón y 
oligonucleótidos inversos. La isatina b-tiosemicarbazona 
induce la degradación del ARNm en las células infectadas 
por poxvirus, por lo que se utilizó como tratamiento frente 
a la viruela. La infección vírica de una célula tratada con 
interferón pone en marcha una cascada de acontecimientos 
bioquímicos que inhiben la replicación vírica. Específicamen-
te se estimula la degradación del ARNm vírico y celular, y 
se inhibe el ensamblaje ribosómico, lo que impide la síntesis 
proteica y la replicación vírica. El interferón se describe con 
mayor detalle en el capítulo 10. Se ha autorizado la utilización 
clínica del interferón y los inductores artificiales de interferón 
(Ampligén, poli rI:rC) (papiloma, hepatitis B o C) o bien se 
encuentran en fase de ensayos clínicos.
Replicación del genoma
La mayoría de fármacos antivirales son análogos de nucleó-
sidos que presentan modificaciones de la base, el azúcaro 
ambos (fig. 48-1). Las polimerasas de ADN codificadas por 
los herpesvirus y las transcriptasas inversas características 
del VIH y el virus de la hepatitis B (VHB) son el objetivo 
principal de la mayoría de fármacos antivirales debido a su 
función clave en la replicación vírica y a que difieren de las 
enzimas de la célula hospedadora. Antes de ser usados por 
la polimerasa, los análogos de nucleósidos deben fosforilarse 
para convertirse en formas trifosfato por las enzimas víricas 
(p. ej., timidina cinasa del VHS), las enzimas celulares o 
ambas. Por ejemplo, la timidina cinasa del VHS y del virus de 
la varicela-zóster (VVZ) añade el primer fosfato a la molécula 
de aciclovir (ACV) y las enzimas celulares unen los grupos 
fosfato restantes. Los mutantes de VHS que carecen de la 
actividad de la timidina cinasa son resistentes a la acción de 
ACV. El análogo azidotimidina (AZT) y muchos otros análo-
gos de nucleósidos son fosforilados por las enzimas celulares.
Los análogos de nucleósidos inhiben selectivamente las 
polimerasas víricas debido a que estas enzimas son menos es-
pecíficas que las enzimas de la célula hospedadora. La enzima 
vírica fija análogos de nucleósidos con modificaciones de la base, 
el azúcar o ambos, con una potencia cientos de veces mayor que 
la enzima de la célula hospedadora. Estos fármacos impiden la 
elongación de la cadena como consecuencia de la ausencia de 
un 39-hidroxilo en el azúcar o bien impiden el reconocimien-
to y el emparejamiento de bases como consecuencia de una 
modificación de las mismas (v. fig. 48-1). Entre los fármacos 
antivirales que provocan la terminación de la cadena de ADN 
por modificación de los residuos de azúcar o nucleósidos se in-
cluyen ACV, ganciclovir (GCV), valaciclovir, penciclovir, famci-
clovir, adefovir, cidofovir, adenosina arabinósido (vidarabina, 
CUADRO 48-1
Virus que se pueden tratar con fármacos 
antivirales
Virus del herpes simple
Virus de la varicela-zóster
Citomegalovirus
Virus de la inmunodeficiencia humana
Virus de la gripe A y B
Virus respiratorio sincitial
Virus de la hepatitis B y C
Papilomavirus
Picornavirus
Tabla 48-1 Ejemplos de dianas de fármacos antivirales
Fase de la replicación y objetivo Agente Virus diana*
Unión Análogos peptídicos de la proteína 
de adherencia
VIH (antagonista del correceptor CCR5)
Anticuerpos neutralizantes La mayoría de virus
Heparán y sulfato de dextrano VIH, VHS
Penetración y pérdida de envoltura Amantadina, rimantadina Virus de la gripe A
tromantadina VHS
Arildona, disoxaril, pleconaril Picornavirus
transcripción Interferón VHC, papilomavirus
Oligonucleótidos inversos —
Síntesis proteica Interferón VHC, papilomavirus
Replicación del ADN (polimerasas) Análogos de nucleósidos Herpesvirus; VIH; virus de la hepatitis B, poxvirus, etc.
Fosfonoformato y ácido fosfonoacético Herpesvirus
Biosíntesis de nucleósidos Ribavirina Virus respiratorio sincitial; virus de la fiebre de Lassa, VHC
Aceptores de nucleósidos (timidina cinasa) Análogos de nucleósidos VHS; virus de la varicela-zóster
Procesamiento de las glucoproteínas — VIH
Ensamblaje (proteasa) Análogos de sustratos hidrófobos VIH, VHC
Ensamblaje (neuraminidasa) Oseltamivir, zanamivir Virus de la gripe A y B
Integridad del virión Nonoxinol-9 VIH; VHS
ADN, ácido desoxirribonucleico; CCR5, receptor de quimiocinas C-C 5; VHC, virus de la hepatitis C; VHS, virus del herpes simple; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.
*Puede que algún tratamiento todavía no se haya aprobado para su uso en el ser humano.
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ara-A), zidovudina (AZT), lamivudina (3TC), didesoxicitidina 
y didesoxiinosina. Los fármacos antivirales que se incorporan 
al genoma vírico y provocan errores en la replicación (muta-
ción) y transcripción (ARNm y proteínas inactivas) debido a 
una modificación de las bases del nucleósido son ribavirina, 
5-yododesoxiuridina (idoxuridina) y trifluorotimidina (tri-
fluridina). La rápida velocidad y la gran magnitud de la incor-
poración de nucleótidos durante la replicación vírica hacen que 
la replicación vírica del ADN sea especialmente sensible a la 
acción de estos fármacos. Se están desarrollando otros análogos 
de nucleósidos para su utilización como fármacos antivirales.
Los análogos de pirofosfatos similares a los productos de 
descomposición de la reacción de la polimerasa, como el ácido 
fosfonofórmico (foscarnet, PFA) y el ácido fosfonacético, 
son inhibidores clásicos de las polimerasas de los herpesvirus. 
Compuestos como la nevirapina, la delavirdina y otros inhibi-
dores de las transcriptasas distintos de los nucleósidos inversos 
se unen a sitios de la enzima diferentes del sitio del sustrato 
y funcionan como inhibidores no competitivos de la enzima.
Las enzimas barredoras de desoxirribonucleótidos (p. ej., 
la timidina cinasa y la ribonucleósido reductasa de los herpes-
virus) también constituyen el objetivo de los fármacos antivi-
rales. La inhibición de estas enzimas reduce las concentracio-
nes de desoxirribonucleótidos necesarias para la replicación 
del genoma vírico de ADN y, por tanto, la replicación vírica.
La integración del ADNc del VIH en el cromosoma del 
hospedador catalizada por la enzima integrasa vírica es fun-
damental para la replicación del virus. Actualmente se ha 
aprobado un inhibidor de la integrasa para el tratamiento 
frente al VIH.
Síntesis de proteínas
Aunque la síntesis de proteínas bacterianas es el objetivo de 
muchos compuestos antibacterianos, la síntesis de proteínas 
Figura 48-1 Estructura de los análogos de nucleósidos más comunes con función de fármaco antiviral. Se destacan las diferencias químicas entre el 
desoxinucleósido natural y los análogos farmacológicos antivirales. Las flechas indican fármacos relacionados. El valaciclovir es el l-valiléster del aciclovir. El 
famciclovir es el análogo diacetil 6-desoxianálogo del penciclovir. Ambos fármacos se metabolizan en el fármaco activo en el hígado o la pared intestinal.
440 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
víricas es un objetivo poco adecuado para los fármacos an-
tivirales. Los virus utilizan los ribosomas y los mecanismos 
sintéticos de la célula hospedadora para su replicación, lo 
que hace imposible llevar a cabo una inhibición selectiva. El 
interferón a (IFN-a) y el interferón b (IFN-b) detienen 
el virus al favorecer la inhibición de la mayor parte de las 
reacciones de biosíntesis proteica celular de la célula infec-
tada. La inhibición de la modificación postraducción de las 
proteínas, como la proteólisis de una poliproteína vírica o 
la transformación de las glucoproteínas (castanospermina, 
desoxinojirimicina), puede inhibir la replicación vírica.
Ensamblaje y liberación del virión
La proteasa del VIH es una molécula única y esencial para 
la formación de las partículas víricas y la producción de par-
tículas infecciosas. Para diseñar inhibidores de la proteasa 
del VIH, como saquinavir, ritonavir e indinavir (navir, «no 
virus»), se han utilizado modelos moleculares asistidos por 
ordenador con el fin de diseñar inhibidores que encajen en el 
sitio activo de la enzima. Las estructuras enzimáticas se han 
definido mediante estudios de cristalografía por rayos X y 
biología molecular. El bocepravir y el telaprevir son dos nue-
vos inhibidores de la proteasa utilizados para el tratamiento 
de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). Las 
proteasas de otros virus también constituyen el objetivo de 
otros fármacos antivirales.
La neuraminidasa del virus de la gripe también se ha con-
vertido en un objetivo para los fármacos antivirales. El zana-
mivir y el oseltamivir actúan como inhibidores enzimáticos y, 
a diferencia de la amantadina y la rimantadina, pueden inhibir 
los virus de la gripe A y B. La amantadina y la rimantadina 
también inhiben la liberación del virus de la gripe A.
Estimuladores de respuestas inmunitarias 
innatasprotectoras en el hospedador
Los mejores compuestos antivirales son los producidos por 
las respuestas antivíricas innata e inmunitaria del hospeda-
dor. La estimulación o complementación de la respuesta 
natural constituye un abordaje eficaz para limitar o tratar 
las infecciones víricas. El imiquimod, el resiquimod y los 
oligodesoxinucleótidos CpG pueden estimular las respues-
tas innatas de las células dendríticas, los macrófagos y otras 
células al unirse a receptores de tipo toll para favorecer la 
liberación de citocinas protectoras y la activación de las res-
puestas inmunitarias celulares. El interferón y los inductores 
de interferón, como los polinucleótidos emparejados inco-
rrectamente y el ARN bicatenario (p. ej., Ampligén, poli 
rI:rC) facilitan el tratamiento de las enfermedades crónicas 
causadas por el virus de la hepatitis C y los papilomavirus. Los 
anticuerpos, desarrollados de forma natural o mediante vacu-
nación pasiva (v. caps. 10 y 11) impiden tanto la adquisición 
como la diseminación del virus. Por ejemplo, la vacunación pa-
siva se administra tras la exposición al virus de la rabia, el 
virus de la hepatitis A (VHA) y el VHB.
Análogos de nucleósidos
La mayoría de fármacos antivirales aprobados por la Food and 
Drug Administration (FDA) estadounidense (tabla 48-2) son 
análogos de nucleósidos que inhiben las polimerasas víricas. 
Las resistencias frente al fármaco suelen deberse a una mu-
tación de la polimerasa.
Aciclovir, valaciclovir, penciclovir y famciclovir
El fármaco aciclovir (ACV) (acicloguanosina) y su derivado 
valilo, valaciclovir, se diferencian en algunas consideraciones 
farmacológicas. El ACV difiere del nucleósido guanosina 
debido a la presencia de una cadena lateral acíclica (hidroxi-
etoximetil) en lugar de un grupo ribosa o desoxirribosa. El 
ACV ejerce una acción selectiva frente al VHS y el VVZ, los 
herpesvirus que codifican una timidina cinasa (fig. 48-2). La 
timidina cinasa vírica activa el fármaco por fosforilación, y 
las enzimas de la célula hospedadora completan la transfor-
mación hasta la forma difosfato y, finalmente, hasta la forma 
trifosfato. Puesto que no se produce ninguna fosforilación 
inicial en las células no infectadas, no existe ningún fármaco 
activo que inhiba la síntesis de ADN celular o provoque to-
xicidad. La forma trifosfato de ACV provoca la terminación 
de la síntesis de la cadena de ADN vírico, ya que no hay un 
grupo 39-hidroxilo en la molécula de ACV que permita la 
elongación de la cadena. La toxicidad mínima de ACV tam-
bién es un resultado de un uso por parte de la polimerasa de 
ADN vírica que supera en 100 veces o más el uso que hacen 
las polimerasas de ADN celulares. La resistencia al ACV 
aparece como consecuencia de una mutación de la timidina 
Tabla 48-2 Algunos tratamientos con fármacos 
antivirales aprobados por la Food and Drug 
Administration estadounidense
Virus Fármaco antiviral
Virus del herpes 
simple y virus de la 
varicela-zóster
Aciclovir*
Valaciclovir*
Penciclovir
Famciclovir*
yododesoxiuridina (idoxuridina)†
trifluridina
Citomegalovirus Ganciclovir
Valganciclovir
Cidofovir
Fosfonoformato (foscarnet)
Virus de la gripe A Amantadina
Rimantadina
Virus de la gripe A y B zanamivir
Oseltamivir
Virus de la hepatitis B Lamivudina
Adefovir dipivoxil
Virus de la hepatitis C Interferón a, ribavirina, boceprevir, telaprevir
Papilomavirus Interferón a
Virus respiratorio 
sincitial, virus de la 
fiebre de Lassa
Ribavirina
Picornavirus Pleconaril
Virus de la inmunodeficiencia humana
Inhibidores de la 
transcriptasa inversa 
de los análogos de 
nucleósidos
Azidotimidina (zidovudina)
Didesoxiinosina (didanosina)
Didesoxicitidina (zalcitabina)
Estavudina (d4t)
Lamivudina (3tC)
Inhibidores de la 
transcriptasa inversa 
de los no nucleósidos
Nevirapina
Delavirdina
Inhibidores de la 
proteasa
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Inhibidores de la 
integrasa
Raltegravir
Antagonista del 
correceptor CCR5
Maraviroc
Inhibidor de fusión Enfuvirtida
CCR5, receptor de quimiocinas C-C 5.
*También activos frente al virus de la varicela-zóster.
†Sólo para uso tópico.
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cinasa que impida la activación de ACV o bien una mutación 
de la polimerasa de ADN que impida su unión a ACV.
El ACV es eficaz frente a las infecciones por VHS como la 
encefalitis, el herpes diseminado y otras enfermedades graves 
provocadas por este grupo de virus. El hecho de que no sea 
tóxico para células no infectadas permite su uso y el de sus 
análogos como tratamiento profiláctico para impedir brotes 
recurrentes, especialmente en individuos inmunodeprimidos. 
Un episodio recurrente se puede evitar si se trata antes o poco 
tiempo después de que intervenga el factor desencadenante. 
Este fármaco inhibe la replicación del VHS, pero es incapaz 
de eliminar una infección latente por VHS.
El fármaco valaciclovir, éster valilo de ACV, se absorbe 
más eficazmente tras su administración oral y se convierte 
rápidamente en ACV, aumentando la biodisponibilidad de 
este último en el tratamiento de las infecciones por VHS y 
los cuadros graves de VVZ. El ACV y el valaciclovir también 
se pueden usar para el tratamiento de la infección por VVZ, 
aunque se necesitan dosis más elevadas. El VVZ es menos 
sensible a este compuesto debido a que el ACV es fosforilado 
con menor eficacia por la timidina cinasa del VVZ.
El penciclovir inhibe el VHS y el VVZ de la misma 
forma que ACV, pero se concentra y persiste en las células 
infectadas en mayor medida que este compuesto. También 
posee una cierta actividad frente al virus de Epstein-Barr y 
el citomegalovirus (CMV). El famciclovir es un derivado 
profármaco de penciclovir que se absorbe por vía oral y se 
transforma en penciclovir en el hígado o la mucosa intestinal. 
La resistencia a penciclovir y a famciclovir se desarrolla de la 
misma forma que la resistencia frente a ACV.
Ganciclovir
El ganciclovir (GCV) (dihidroxipropoximetil guanina) se 
distingue de ACV porque tiene un único grupo hidroximetilo 
en la cadena lateral acíclica (v. fig. 48-1). La consecuencia más 
destacada de esta adición es la aparición de una considera-
ble actividad frente al CMV. El CMV no codifica la tiamina 
cinasa, pero una proteína cinasa codificada por el virus es 
capaz de fosforilar las moléculas de GCV. Una vez activado 
por fosforilación, el GCV inhibe todas las polimerasas de 
ADN de los herpesvirus. Las polimerasas de ADN víricas 
tienen una afinidad por el fármaco 30 veces superior que la 
polimerasa de ADN celular. Al igual que en el caso de ACV, 
se ha creado un éster valilo de GCV (valganciclovir) con el 
fin de mejorar el perfil farmacológico de GCV.
El GCV es eficaz para el tratamiento de la retinitis por 
CMV y tiene una cierta eficacia para el tratamiento de la 
esofagitis, la colitis y la neumonía por CMV en pacientes con 
SIDA. Su uso se ve limitado porque el fármaco puede provo-
car toxicidad medular y de otro tipo. Es interesante destacar 
que esta toxicidad potencial se ha utilizado como base para el 
desarrollo de un tratamiento antitumoral. En una aplicación, 
un gen de la timidina cinasa del VHS se incorporó a las células 
de un tumor cerebral utilizando un retrovirus como vector. 
El retrovirus se replicó solamente en las células tumorales en 
fase de proliferación y la timidina cinasa tan sólo se expresó 
en las células tumorales, haciéndolas sensibles a GCV.
Cidofovir y adefovir
El cidofovir y el adefovir son dos análogos de nucleótidos 
que contienen un grupo fosfato unido al análogo del azúcar. 
Esta adición hace innecesaria la fosforilación inicial por una 
enzima vírica. Los compuestos que poseen este tipo de análo-
go de azúcar funcionan como sustratos de las polimerasas de 
ADN o las transcriptasas inversas y actúan sobre un abanico 
más amplio de virus sensibles. El cidofovir, un análogo de la 
citidina, ha recibidola aprobación para su uso en infecciones 
por CMV en pacientes con SIDA, pero también inhibe la 
replicación de los poliomavirus y papilomavirus e inhibe las 
polimerasas de los herpesvirus, los adenovirus y los poxvirus. 
El adefovir y el adefovir dipivoxil (un profármaco diéster) son 
análogos de la adenosina y se emplean como tratamiento de 
las infecciones por el VHB.
Azidotimidina
Desarrollado originalmente como fármaco anticancerígeno, 
la azidotimidina (AZT) fue el primer tratamiento útil en las 
infecciones por VIH. La AZT, un nucleósido análogo de la 
Figura 48-2 Activación del aciclovir (ACV) (aciclo-
guanosina) en las células infectadas con el virus del 
herpes simple. El ACV se convierte en acicloguanosina 
monofosfato (aciclo-GMP) por efecto de la timidina 
cinasa específica de los herpesvirus, y luego en aci-
cloguanosina trifosfato (aciclo-GTP) por efecto de las 
cinasas celulares. ATP, adenosina trifosfato.
442 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
timidina, inhibe la transcriptasa inversa del VIH (v. fig. 48-1). 
Igual que otros nucleósidos, la AZT debe someterse a una fos-
forilación por enzimas de la célula hospedadora. Carece del 
grupo 39-hidroxilo necesario para la elongación de la cadena 
de ADN e impide la síntesis del ADN complementario. El 
efecto terapéutico selectivo de AZT procede de la sensibili-
dad 100 veces menor de la polimerasa de ADN de la célula 
hospedadora en comparación con la transcriptasa inversa 
del VIH.
A los individuos infectados por VIH con recuentos bajos 
de linfocitos T CD4 se les administra un tratamiento conti-
nuo de AZT por vía oral para evitar la progresión de la en-
fermedad. El tratamiento con AZT en mujeres embarazadas 
infectadas por VIH puede reducir la probabilidad o llegar a 
impedir la transmisión del virus al feto. Los efectos secun-
darios de la AZT oscilan desde náuseas hasta mielotoxicidad 
potencialmente mortal.
La elevada tasa de error de la VIH polimerasa crea nume-
rosas mutaciones y estimula el desarrollo de cepas resistentes 
a los fármacos antivirales. Este problema se controla adminis-
trando un tratamiento polifarmacológico como terapia inicial 
(tratamiento antirretroviral de gran actividad [TARGA]). 
Para el VIH es más difícil desarrollar resistencias a múltiples 
fármacos con varias dianas enzimáticas. Es probable que las 
cepas de VIH resistentes a diversos fármacos sean nota-
blemente más débiles que las cepas progenitoras.
Didesoxiinosina, didesoxicitidina, estavudina 
y lamivudina
Se han aprobado otros análogos nucleósidos como fármacos 
anti-VIH. La didesoxiinosina (didanosina) es un análogo de 
nucleósidos que se convierte en didesoxiadenosina trifos-
fato (v. fig. 48-1). Igual que la AZT, la didesoxiinosina, la 
didesoxicitidina y la estavudina (d4T) carecen de un grupo 
39-hidroxilo. El azúcar modificado unido a la lamivudina 
(29-desoxi-39-tiacitidina, 3TC) también inhibe la trans-
criptasa inversa del VIH al impedir la elongación de la ca-
dena de ADN y la replicación de este virus. Estos fármacos 
están disponibles para el tratamiento del SIDA que no 
responde al tratamiento con AZT, o pueden administrarse 
combinados con AZT. La lamivudina también es activa 
frente a la polimerasa-transcriptasa inversa del VHB. La 
mayoría de los fármacos anti-VIH pueden producir efectos 
adversos tóxicos.
Ribavirina
El fármaco ribavirina es un análogo del nucleósido guanosina 
(v. fig. 48-1), aunque se diferencia de ésta en que su anillo 
base está incompleto y abierto. Igual que otros análogos de 
nucleósidos, la ribavirina debe fosforilarse para disponer 
de actividad. El fármaco es activo in vitro frente a una gran 
variedad de virus.
El monofosfato de ribavirina se parece al monofosfato de 
guanosina e inhibe la biosíntesis de nucleósidos, la formación 
de la cabeza del extremo del ARNm y otros procesos im-
portantes para la replicación de muchos virus. La ribavirina 
agota las reservas celulares de guanina inhibiendo la inosina 
monofosfato deshidrogenasa, una enzima importante en la 
ruta de síntesis de la guanosina. También impide la síntesis 
del extremo 59 del ARNm al interferir en la guanilación y la 
metilación de la base del ácido nucleico. Además, el trifos-
fato de ribavirina inhibe las polimerasas de ARN y estimula 
la hipermutación del genoma vírico. Sus múltiples puntos 
de acción pueden explicar la inexistencia de mutantes resis-
tentes a la ribavirina.
La ribavirina se administra en forma de aerosol a los niños 
con bronconeumonía grave provocada por el virus respiratorio 
sincitial, y se puede administrar a adultos con gripe o saram-
pión graves. El fármaco puede ser eficaz para tratar el virus 
de la gripe B, así como las fiebres hemorrágicas de Lassa, del 
valle del Rif, de Crimea-Congo, de Corea y de Argentina, para 
las que se administra por vía oral o intravenosa. Se ha apro-
bado el uso de ribavirina frente a la infección por el VHC en 
combinación con IFN-a. El tratamiento puede acompañarse 
de efectos adversos graves.
Otros análogos de nucleósidos
Los análogos idoxuridina, trifluorotimidina (v. fig. 48-1) y 
fluorouracilo son análogos de la timidina. Estos fármacos 
1) inhiben la biosíntesis de la timidina, un nucleótido esencial 
para la síntesis del ADN, o 2) sustituyen a la timidina y se 
incorporan al ADN vírico. Estas acciones inhiben la síntesis 
de virus o provocan extensas lecturas erróneas del genoma, 
lo que da lugar a la mutación e inactivación del virus. Estos 
fármacos se dirigen a células en las que se está produciendo 
una intensa replicación del ADN, como es el caso de las 
infectadas por VHS, y protegen a las células en estado es-
tacionario frente al daño.
La idoxuridina fue el primer fármaco anti-VHS aprobado 
para su uso en humanos aunque ha sido sustituida por la 
trifluridina y otros productos más eficaces y menos tóxicos. 
El fluorouracilo es un fármaco antineoplásico que destruye las 
células de crecimiento rápido, aunque también se ha utilizado 
para el tratamiento tópico de las verrugas provocadas por los 
papilomavirus humanos.
La adenina arabinósido fue el principal fármaco anti-VHS 
hasta que se descubrió ACV, pero ya no se utiliza en la 
actualidad. El ara-A es un análogo del nucleósido adenosina 
en el que la molécula de azúcar arabinosa se sustituye por 
desoxirribosa (v. fig. 48-1). Este producto es fosforilado 
por las enzimas celulares, incluso en las células no infectadas. 
Ara-A tiene un mayor potencial de causar toxicidad que 
ACV y es difícil de administrar. La enzima vírica es entre 6 y 
12 veces más sensible que la enzima celular. Puede aparecer 
resistencia como resultado de la mutación de la polimerasa 
de ADN vírica.
Se están investigando muchos otros análogos de nucleósi-
dos que tienen actividad antivírica para su aplicación clínica 
frente a los herpesvirus, el VHB y el VIH.
inHiBidores de lA PolimerAsA 
no nucleósidos
El foscarnet (PFA) y el ácido fosfonoacético (PAA) rela-
cionado con él son compuestos sencillos que se parecen a 
los pirofosfatos (fig. 48-3). Estos fármacos impiden la re-
plicación vírica al fijarse al punto de unión de pirofosfatos de 
la polimerasa de ADN para inhibir la unión con los nucleóti-
dos. Las moléculas de PFA y PAA no inhiben las polimerasas 
celulares a concentraciones farmacológicas, pero pueden 
provocar problemas renales y de otro tipo debido a su capa-
cidad para quelar los iones metales divalentes (p. ej., calcio) 
e incorporarse a los huesos. El PFA inhibe la polimerasa de 
ADN de los herpesvirus y la transcriptasa inversa del VIH sin 
necesidad de ser fosforilado por las nucleósido cinasas (p. ej., 
timidina cinasa). Se ha autorizado la administración de PFA 
para el tratamiento de la retinitis por CMV de los pacientes 
aquejados de SIDA.
La nevirapina, la delavirdina, el efavirenz y otros inhi-
bidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos se unen 
FÁRMACOS ANtIVIRALES y CONtROL DE LAS INFECCIONES 443
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a sitiosde la enzima distintos a los que se une el sustrato. 
Puesto que los mecanismos de acción de estos fármacos di-
fieren de los de los análogos de nucleósidos, el mecanismo de 
resistencia del VIH a estos agentes también es distinto. En 
consecuencia, estos fármacos pueden ser muy útiles cuando 
se combinan con análogos de nucleósidos para el tratamiento 
de la infección por el VIH.
inHiBidores de lA ProteAsA
La estructura única de la proteasa del VIH y su función clave 
en la producción de una cápsula vírica funcional ha convertido 
a esta enzima en un buen objetivo para los fármacos antivi-
rales. El saquinavir, el indinavir, el ritonavir, el nelfinavir, 
el amprenavir y otros agentes actúan introduciéndose en el 
sitio activo hidrófobo de la enzima con el fin de inhibir su 
acción. Como sucede con otros fármacos anti-VIH, las cepas 
resistentes a los fármacos aparecen como consecuencia de 
la mutación de la proteasa. La combinación de un inhibidor 
de la proteasa con AZT y un segundo análogo de nucleósi-
dos (TARGA) puede reducir los valores sanguíneos de VIH 
hasta límites indetectables. Además, es menos probable el 
desarrollo de resistencias frente a un «cóctel» de fármacos 
anti-VIH que frente a un único compuesto. Los inhibidores 
de proteasas tienen un gran potencial en el tratamiento de 
las infecciones por el virus de la hepatitis C y otros virus.
fármAcos AntigriPAles
La amantadina y la rimantadina son aminas anfipáticas con 
eficacia clínica frente al virus de la gripe A, pero no frente 
al virus de la gripe B (v. fig. 48-3). Estos fármacos tienen 
diversos efectos sobre la replicación del virus de la gripe A. 
Ambos compuestos son acidotróficos y se concentran en el 
contenido de las vesículas citoplásmicas involucradas en la 
entrada del virus de la gripe. Este efecto puede inhibir el 
cambio conformacional de la proteína hemaglutinina media-
do por ácidos que facilita la fusión de la envoltura del virus 
con la membrana celular. Sin embargo, la especificidad por 
el virus de la gripe A se debe a su capacidad para unirse e 
inhibir el canal de protones formado por la proteína de mem-
brana M2 de este patógeno vírico. La resistencia se debe a una 
alteración de M2 o la proteína hemaglutinina.
La amantadina y la rimantadina pueden ser útiles para 
aliviar una infección por el virus de la gripe A cuando se 
administran durante las 48 horas siguientes al contagio. Tam-
bién son útiles como tratamiento profiláctico en lugar de una 
vacuna. Además, la amantadina constituye un tratamiento 
alternativo en la enfermedad de Parkinson. El principal efecto 
tóxico se observa en el sistema nervioso central, y algunos 
pacientes presentan nerviosismo, irritabilidad e insomnio.
El zanamivir y el oseltamivir inhiben el virus de la gri-
pe A y B debido a que son inhibidores enzimáticos de la neu-
raminidasa de estos virus. La inhibición de la neuraminidasa 
permite que la hemaglutinina vírica se una al ácido siálico de 
otras glucoproteínas para formar coágulos e impedir el ensam-
blaje y la liberación de los virus. Estos fármacos reducen la 
duración de la enfermedad cuando se administran durante 
las 48 horas siguientes al inicio de la infección.
inmunomodulAdores
Se han aprobado formas de IFN-a modificadas por inge-
niería genética para su administración en el ser humano. 
Los interferones actúan uniéndose a los receptores de la 
superficie celular e iniciando una respuesta celular antivírica. 
Además, los interferones estimulan la respuesta inmunitaria 
y favorecen la eliminación inmunitaria de la infección vírica.
El IFN-a es activo frente a muchas infecciones víricas, 
incluidas las hepatitis A, B, y C, el VHS, el papilomavirus 
y el rinovirus. Se ha aprobado para el tratamiento del con-
diloma acuminado (verrugas genitales, una presentación del 
papilomavirus) y la hepatitis C (en especial con ribovirina). La 
unión de polietileno glicol al IFN-a (IFN-a pegilado) aumen-
ta su potencia. El IFN-a pegilado se emplea con ribavirina 
como tratamiento de las infecciones por virus de la hepati-
tis C. El interferón natural origina unos síntomas similares a 
los de la gripe en muchas infecciones virémicas y del aparato 
respiratorio, y el compuesto sintético tiene efectos similares 
durante el tratamiento. El interferón se explica más am-
pliamente en los capítulos 10 y 45.
El imiquimod, un ligando de receptores de tipo toll, es-
timula respuestas inmunitarias para atajar la infección vírica. 
Este abordaje terapéutico puede activar respuestas protecto-
ras locales frente a los papilomavirus, los cuales suelen eludir 
los mecanismos de control inmunitario.
control de infecciones
En los hospitales y las instituciones de asistencia sanitaria es 
esencial el control de las infecciones. La propagación de los 
virus respiratorios es la más difícil de evitar. La diseminación 
vírica se puede controlar de las siguientes formas:
1. Limitando los contactos personales con las fuentes de 
infección (p. ej., llevando guantes, mascarilla, gafas y 
aplicando cuarentenas).
2. Mejorando la higiene, las condiciones sanitarias y la 
desinfección.
3. Asegurándose de que todo el personal está vacunado 
frente a las enfermedades habituales.
4. Educando a todo el personal sobre los puntos 1, 2 y 
3 y en las formas de reducir los comportamientos de 
riesgo.
Los métodos de desinfección son distintos para cada virus 
y dependen de su estructura. La mayoría de los virus se 
Figura 48-3 Estructuras de fármacos antivirales no nucleósidos.
444 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
inactiva con etanol al 70%, lejía clorada al 15%, glutaraldehído 
al 2%, formaldehído al 4% o un proceso de autoclavado (como 
se describe en las «Normas para la prevención de la trans­
misión del virus de la inmunodeficiencia humana y del virus 
de la hepatitis B para trabajadores sanitarios y cuerpos de 
seguridad», editado en 1989 por los Centros para el Control y 
la Prevención de Enfermedades [CDC] estadounidenses). La 
mayoría de los virus con envoltura no requiere un tratamiento 
tan riguroso ya que se inactivan con jabón y detergentes. 
También existen otros medios de desinfección.
Para manipular sangre humana se necesitan precauciones 
especiales «universales»; es decir, siempre se debe suponer 
que la sangre puede estar contaminada por el VIH o el VHB 
y se debe manipular con precaución. Además de estos proce-
dimientos, se deben adoptar precauciones especiales con las 
agujas hipodérmicas y el instrumental quirúrgico contamina-
dos con sangre. Los CDC disponen de directrices específicas.
El control de un brote normalmente requiere la identi-
ficación del origen o el reservorio del virus, seguida de la 
limpieza, cuarentena, vacunación o una combinación de es-
tas medidas. El primer paso para controlar un brote de gas-
troenteritis o hepatitis A es la identificación de los alimentos, 
el agua o posiblemente el centro infantil que constituye la 
fuente del brote.
Los programas de formación pueden favorecer el cum-
plimiento de los programas de inmunización y ayudar a la 
gente a cambiar los estilos de vida relacionados con la trans-
misión vírica. Estos programas han tenido un impacto muy 
significativo en la reducción de la prevalencia de las enferme-
dades que se pueden prevenir por medio de la vacunación, 
como la viruela, la polio, el sarampión, la parotiditis y la 
rubéola. Se espera que los programas de formación también 
ayuden a favorecer cambios en los estilos de vida y hábitos 
que limiten la diseminación del VHB y el VIH transmitidos 
a través de la sangre y por vía sexual.
PREGUNtAS
1. Elabore un listado de las etapas de la replicación vírica 
que constituyan objetivos poco adecuados para los fármacos 
antivirales. ¿Por qué?
2. ¿Qué virus se pueden tratar con un fármaco antiviral? 
Distinga los virus que se pueden tratar con un análogo 
de nucleósidos con actividad frente a los virus.
3. ¿A qué enzima o proteína corresponde la mutación 
(identifíquela) del gen que confiere resistencia 
a los siguientes fármacos antivirales:ACV, ara-A, 
fosfonoformato, amantadina, AZT?
4. Un paciente se ha contagiado con virus de la gripe A y es 
el tercer día que presenta síntomas. Ha oído que existe 
un fármaco antigripal y pide ser tratado con él. Usted le 
dice que el tratamiento no es adecuado. ¿A qué productos 
terapéuticos se refiere el paciente, y por qué no ha querido 
usted aplicar el tratamiento?
5. ¿Qué métodos de desinfección son suficientes para inactivar 
los siguientes virus: VHA, VHB, VHS, rinovirus?
6. ¿Qué precauciones deben tener en cuenta los profesionales 
sanitarios para protegerse de las infecciones por los 
siguientes virus: VHB, virus de la gripe A, VHS (panadizo) 
y VIH?
Las respuestas a estas preguntas están disponibles en 
www.StudentConsult.es
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