Virus de las hepatitis

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63 Virus de las hepatitis
Una mujer de 43 años consulta por un cuadro de cansancio, náuseas y molestias abdominales. 
Presentaba febrícula, su orina era de color amarillo oscuro y su abdomen se encontraba distendido 
y era doloroso a la palpación. Los estudios serológicos demostraron la presencia de anticuerpos 
inmunoglobulina M (IgM) frente al antígeno del núcleo (core) del virus de la hepatitis B (HBcAg) 
y la presencia de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y antígeno e de la 
hepatitis B (HBeAg). también presentaba IgG frente al virus de la hepatitis A.
1. ¿Qué aspectos son comunes a las hepatitis y cuáles son específicos a la debida al virus de la
hepatitis B (VHB)?
2. ¿Cómo puede transmitirse esta infección?
3. ¿Cómo puede prevenirse y tratarse esta infección?
Un varón de 41 años adicto a drogas por vía intravenosa consulta por un cuadro de cansancio, 
náuseas y molestias abdominales. Presentaba febrícula, su orina era de color amarillo oscuro 
y su abdomen se encontraba distendido y era doloroso a la palpación. Los estudios serológicos 
demostraron la presencia de anticuerpos IgG frente al HBsAg pero no se detectaron antígenos 
de virus de la hepatitis ni otros anticuerpos frente al VHB. El estudio de su suero mediante reacción 
en cadena de la polimerasa-retrotranscriptasa detectó genoma del virus de la hepatitis C.
4. ¿Está infectado este paciente por el VHB? ¿Ha estado el paciente infectado alguna vez por el VHB?
5. ¿Cuál es el pronóstico más probable en este paciente?
6. ¿Cómo puede tratarse esta infección?
Las respuestas a estas preguntas están disponibles en www.StudentConsult.es
El alfabeto de los virus de la hepatitis engloba, al menos, seisvirus, de A a E y G (tabla 63-1). A pesar de que en todos 
los casos el órgano diana es el hígado y los síntomas básicos 
de la hepatitis son semejantes, presentan grandes diferencias 
en su estructura, mecanismo de replicación y mecanismo de 
transmisión, así como en la evolución temporal y las secuelas 
de la enfermedad que provocan. Los virus de la hepatitis A 
(VHA) y de la hepatitis B (VHB) son los representantes 
clásicos de este grupo, mientras que los virus de las hepati-
tis C, G, E y el virus de la hepatitis D (VHD), el agente delta, 
se denominan virus de la hepatitis no A no B (HNANB). 
Existen otros virus que también pueden producir hepatitis.
Los virus de la hepatitis infectan y lesionan el hígado 
provocando los clásicos síntomas de ictericia y secreción 
de enzimas hepáticas. El virus específico implicado en cada 
trastorno se puede distinguir por la evolución, la naturaleza y 
la serología del cuadro. Estos virus se diseminan con rapidez 
debido a que los individuos infectados son infecciosos con 
anterioridad a la aparición de la sintomatología o incluso sin 
llegar a presentarla en absoluto.
La hepatitis A, que a veces se conoce como hepatitis infec-
ciosa, 1) está provocada por un picornavirus, un virus de ácido 
ribonucleico (ARN); 2) se transmite por vía fecal-oral; 
3) tiene un período de incubación de aproximadamente 1 mes, 
tras el cual aparecen bruscamente síntomas de ictericia;
4) no provoca una afección crónica del hígado, y 5) rara vez
da lugar a un cuadro mortal.
La hepatitis B, antiguamente conocida como hepatitis sérica, 
1) es causada por un hepadnavirus con un genoma de ácido
desoxirribonucleico (ADN); 2) se transmite por vía parenteral a
través de sangre o agujas, por contacto sexual y por vía perinatal; 
3) tiene un período medio de incubación de aproximadamen-
te 3 meses tras el cual aparecen síntomas de ictericia progresiva; 
4) va seguido de hepatitis crónica en el 5-10% de los pacientes, y
5) se ha relacionado causalmente con el carcinoma hepatocelular
primario (CHP). Más de un tercio de la población mundial se
ha infectado por el VHB, lo que origina entre 1 y 2 millones de
muertes al año. Sin embargo, la incidencia de la infección por el
VHB se está reduciendo, especialmente en los lactantes, gracias
al desarrollo y uso de la vacuna de subunidades frente a este virus.
El virus de la hepatitis C (VHC) también está muy ex-
tendido, existen más de 170 millones de portadores de la 
enfermedad. El VHC se transmite por las mismas vías que el 
VHB, pero provoca infecciones crónicas con mayor frecuencia. 
El VHC también aumenta el riesgo de sufrir CHP. El VHC es 
un flavivirus con un genoma de ARN. El virus de la hepatitis 
G (VHG) también es un flavivirus y da lugar a infecciones 
crónicas. El virus de la hepatitis E (VHE) es un virus entérico 
encapsulado de otra familia, con un genoma de ARN, que 
origina una enfermedad semejante a la asociada al VHA.
La hepatitis D, o hepatitis delta, es peculiar debido a 
que precisa de un VHB que se replique activamente como 
«virus auxiliar», por lo que solamente afecta a pacientes con 
infección activa por el VHB. El VHB proporciona la envoltura 
para el ARN del VHD y sus antígenos. El VHD agrava la 
sintomatología provocada por el VHB.
Virus de lA HePAtitis A
El VHA provoca una hepatitis infecciosa que se transmite por 
vía fecal-oral. Las infecciones por el VHA acostumbran a ser el 
resultado del consumo de agua contaminada, marisco u otro tipo 
584 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
de alimentos. El VHA es un picornavirus que anteriormente se 
denominaba enterovirus 72, pero que se ha reclasificado en un 
nuevo género, Heparnavirus, basándose en su exclusivo genoma.
Estructura
El VHA tiene una cápside desnuda icosaédrica de 27 nm 
que rodea un genoma de ARN monocatenario de sentido 
positivo constituido aproximadamente por 7.470 nucleóti-
dos (fig. 63-1). El genoma del VHA tiene una proteína VPg 
unida al extremo 59 y una secuencia de poliadenilato unida 
al extremo 39. La cápside es aún más estable al ácido y otros 
tratamientos que la de otros picornavirus (cuadro 63-1). 
Solamente existe un serotipo de VHA.
Replicación
El VHA se replica de manera semejante a otros picornavirus 
(v. cap. 54). Interacciona de manera específica con el receptor 
celular del VHA glucoproteína 1 (RCVHA-1, también co-
nocido como inmunoglobulina de linfocitos T y proteína de 
dominio de mucina [TIM-1]) expresado en los hepatocitos y 
en los linfocitos T. La estructura del RCVHA-1 puede variar 
entre diferentes individuos, de modo que ciertas formas es-
pecíficas se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. 
Sin embargo, a diferencia de otros picornavirus, el VHA no 
es citolítico y se libera por exocitosis. Los cultivos de labo-
ratorio de VHA se han adaptado al crecimiento en estirpes 
celulares primarias y continuas de riñón de mono, pero las 
cepas clínicas son difíciles de cultivar en cultivos celulares.
Patogenia
El VHA se ingiere y es probable que llegue a la circulación 
sanguínea a través del revestimiento epitelial de la bucofaringe 
o los intestinos para alcanzar su objetivo, las células parenqui-
matosas del hígado (fig. 63-2). El virus se replica en los hepa-
tocitos y en las células de Kupffer. En estas células se producen 
virus que después se secretarán con la bilis y desde ahí llegarán 
a las heces. El virus se elimina en grandes cantidades con las 
heces, aproximadamente 10 días antes de que aparezcan sín-
tomas de ictericia o se puedan detectar anticuerpos.
Figura 63-1 Estructura del picornavirus de la hepatitis A. La cápside 
icosaédrica está formada por cuatro polipéptidos víricos (VP1 a VP4). En el 
interior de la cápside hay un ácido ribonucleico monocatenario de sentido 
positivo (ARNmc) que contiene una proteína genómica vírica (VPg) unida 
a su extremo 59.
CUADRO 63-1
Características del virus de la hepatitis A
Estable a:
Acidez a pH 1
Disolventes (éter, cloroformo)
Detergentes
Agua salada, aguas freáticas (meses)
Desecación (estable)
Temperatura:
4 °C: semanas
56 °C durante 30 minutos: estable
61 °C durante 20 minutos: inactivación parcial
Inactivado con:
Cloración adecuada del agua potable
Formol (0,35%, 37 °C, 72 horas)
Ácido peracético (2%, 4 horas)
b-propiolactona(0,25%, 1 hora)
Radiación ultravioleta (2 mW/cm2/min)
Tabla 63-1 Características comparativas de los virus de la hepatitis
Característica Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E
Nombre común «Infecciosa» «Suero» «No A, no B, 
postransfusión»
«Agente delta» «Entérico no A, no B»
Estructura del virus Picornavirus; 
cápside, ARN
Hepadnavirus; envoltura, 
ADN
Flavivirus; envoltura, 
ARN
tipo viroide; envoltura, 
ARN circular
tipo calicivirus; cápside, ARN
transmisión Fecal-oral Parenteral, sexual Parenteral, sexual Parenteral, sexual Fecal-oral
Inicio Brusco Insidioso Insidioso Brusco Brusco
Período de 
incubación (días)
15-50 45-160 14-180+ 15-64 15-50
Gravedad Moderada Ocasionalmente grave Habitualmente 
subclínica; 
cronicidad 70%
Coinfección por VHB 
ocasionalmente grave; 
sobreinfección por 
VHB a menudo grave
Pacientes sanos, moderada; 
mujeres embarazadas, 
grave
Mortalidad <0,5% 1-2% Aprox. 4% Elevada o muy elevada Pacientes sanos, 1-2%; 
mujeres embarazadas, 20%
Cronicidad/estado 
de portador
No Sí Sí Sí No
Otras enfermedades 
asociadas
Ninguna Carcinoma hepatocelular 
primario, cirrosis
Carcinoma 
hepatocelular 
primario, cirrosis
Cirrosis, hepatitis 
fulminante
Ninguna
Diagnóstico de 
laboratorio
Síntomas e IgM 
anti-VHA
Síntomas y títulos en 
suero de HBsAg, 
HBeAg e IgM anti-HBc
Síntomas y ELISA 
anti-VHC
ELISA anti-VHD —
ADN, ácido desoxirribonucleico; ARN, ácido ribonucleico; ELISA, análisis de inmunoadsorción ligada a enzimas; HBc, núcleo (core) de la hepatitis B; HBeAg, antígeno e de la 
hepatitis B; HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B; IgM, inmunoglobulina M; VHA, virus de la hepatitis A; VHC, virus de la hepatitis C; VHD, virus de la hepatitis D.
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El VHA se replica lentamente en el hígado sin producir 
efectos citopáticos manifiestos. A pesar de que el interferón 
limita la replicación vírica, se necesitan los linfocitos citolíticos 
naturales y los linfocitos T citotóxicos para destruir las células 
infectadas. Los anticuerpos, el complemento y la citotoxici-
dad celular dependiente de anticuerpos también facilitan la 
eliminación del virus y la inducción de la inmunopatología. La 
ictericia, resultado de las lesiones hepáticas, aparece cuando 
se pueden detectar las respuestas inmunitarias celulares y 
humorales frente al virus. La protección conferida por los 
anticuerpos frente a una nueva infección dura toda la vida.
La patología hepática provocada por la infección por el VHA 
no se puede distinguir histológicamente de la causada por el 
VHB. Es muy probable que esté relacionada con la inmunopato-
logía y no se trate de una citopatología inducida por el virus. Sin 
embargo, a diferencia del VHB, el VHA es incapaz de iniciar una 
infección crónica y no está relacionado con el cáncer de hígado.
Epidemiología
Aproximadamente el 40% de los casos agudos de hepati-
tis se asocian al VHA (cuadro 63-2). En una comunidad el 
virus se disemina con rapidez debido a que la mayoría de 
los individuos infectados son infecciosos entre 10 y 14 días 
antes de que aparezcan los síntomas, y el 90% de los niños 
infectados y entre el 25% y el 50% de los adultos presenta 
infecciones inaparentes, aunque productivas.
El virus se elimina con las heces en grandes cantidades y 
se difunde por la vía fecal-oral. El virus se disemina a través 
del agua contaminada, los alimentos y las manos sucias. El 
VHA es resistente a los detergentes, el pH ácido (pH 1) y 
las temperaturas de hasta 60 °C, y puede sobrevivir durante 
muchos meses en agua dulce y salada. Las aguas residuales 
sin tratar o tratadas incorrectamente pueden contaminar el 
agua corriente y el marisco. Los mariscos, especialmente las 
almejas, las ostras y los mejillones, son una importante fuente 
del virus como consecuencia de su eficaz actividad filtradora, 
por lo que pueden concentrar las partículas víricas incluso a 
partir de soluciones diluidas. Este fenómeno quedó muy claro 
en la epidemia de VHA que se produjo en Shangai (China) en 
1988, cuando 300.000 individuos se infectaron con el virus 
tras consumir almejas procedentes de un río contaminado.
Los brotes de VHA suelen originarse a partir de un origen 
común (p. ej., agua corriente, restaurante, escuela infantil). 
La diseminación asintomática y el prolongado período de 
incubación (15 a 40 días) dificultan la identificación de dicho 
origen. Las escuelas infantiles son una importante fuente de 
diseminación del virus entre los niños que asisten a ellas y sus 
padres. Otro problema radica en el hecho de que los niños 
y el personal de las escuelas infantiles pueden estar en ellas 
de forma transitoria, por lo que el número de contactos con 
riesgo de contraer una infección por el VHA en una escuela 
infantil puede ser muy grande.
Una incidencia relativamente elevada de infecciones por el 
VHA está directamente relacionada con condiciones de higiene 
deficientes y de hacinamiento. La mayoría de los individuos 
infectados por el VHA en los países en vías de desarrollo son 
niños que tienen un cuadro moderado para después adquirir 
una protección inmunitaria durante toda la vida frente a nuevas 
infecciones. La tasa de seropositivos en los adultos oscila desde 
una proporción mínima del 13% de la población adulta de 
Suecia hasta un valor máximo del 88% en Taiwán y el 97% en 
Yugoslavia; la tasa de EE.UU. es del 41% al 44%.
Enfermedades clínicas
Los síntomas provocados por el VHA son muy similares 
a los provocados por el VHB y se deben a las lesiones hepáti-
cas producidas por la respuesta inmunitaria. Tal como se ha 
comentado previamente, la enfermedad es más moderada 
en los niños que en los adultos y suele ser asintomática. Los 
síntomas aparecen bruscamente entre 15 y 50 días después 
de la exposición, y se intensifican durante 4 a 6 días antes del 
comienzo de la fase ictérica (ictericia) (fig. 63-3). Los síntomas 
Figura 63-2 Diseminación del virus de la hepatitis A por el organismo.
CUADRO 63-2
Epidemiología de los virus de las hepatitis A (VHA) 
y E (VHE)
Factores de la enfermedad/víricos
Las cápsides de los virus son muy resistentes a la inactivación
El período de contagio se extiende 
desde antes hasta después de los síntomas
Los virus pueden originar una diseminación asintomática
Transmisión
Los virus se pueden transmitir por la vía fecal-oral
La ingestión de alimentos y agua contaminados puede 
provocar una infección
El VHA en el marisco procede de agua residual contaminada
Los virus se pueden transmitir por manipuladores 
de alimentos, empleados de guarderías y niños
¿Quién corre riesgos?
Individuos de zonas superpobladas, con higiene deficiente
Niños: enfermedad moderada, posiblemente 
asintomática; las guarderías son una fuente importante 
de diseminación del VHA
Adultos: aparición súbita de la hepatitis
Mujeres embarazadas: mortalidad elevada asociada al VHE
Geografía/estación
Distribución universal
No hay incidencia estacional
Métodos de control
Buena higiene
VHA: protección humoral pasiva de anticuerpos 
para los contactos
Vacuna inactivada
Vacuna atenuada en China
586 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
iniciales consisten en fiebre, astenia, náuseas, pérdida de ape-
tito y dolor abdominal. La ictericia se observa en el 70-80% 
de los adultos, pero tan sólo en el 10% de los niños (<6 años de 
edad). Durante el período de ictericia la intensidad de los 
síntomas va disminuyendo. La diseminación del virus a través 
de las heces precede en unos 14 días a la aparición de los 
síntomas, y se detiene al cesar éstos. En el 99% de los casos se 
consigue una curación completa de los casos a las 2-4 semanas 
del inicio.
La hepatitis fulminante de la infección por el VHA afecta 
de 1 a 3 individuos de cada 1.000, y su tasa de mortalidad es 
del 80%. A diferencia del VHB, rara vez se producen sínto-
mas relacionados con la formación de complejos inmunitarios 
(p. ej., artritis, exantema)en personas infectadas por el VHA.
Diagnóstico de laboratorio
El diagnóstico de la infección por el VHA generalmente se 
basa en la evolución cronológica de la sintomatología clínica, 
la identificación de una fuente infectada conocida y, lo que 
es más fiable, los resultados obtenidos con análisis serológicos 
específicos. La mejor forma de identificar una infección aguda 
por el VHA consiste en la detección de la IgM anti-VHA 
mediante un análisis de inmunoadsorción ligada a enzimas 
(ELISA) o radioinmunoanálisis. El aislamiento del virus no se 
intenta debido a que no existen sistemas eficaces de cultivos 
tisulares para ello.
Tratamiento, prevención y control
La diseminación del VHA se reduce al interrumpir la trans-
misión fecal-oral del virus. Esto se consigue evitando el 
consumo de comida o agua potencialmente contaminadas y, 
especialmente, de marisco crudo. El lavado correcto de las 
manos, sobre todo en escuelas infantiles, hospitales mentales 
y otras instalaciones sanitarias, reviste una importancia clave. 
En general, el tratamiento con cloro del agua potable basta 
para eliminar el virus.
La profilaxis con inmunoglobulina sérica administrada 
antes o al principio del período de incubación (es decir, 
menos de 2 semanas después de la exposición) tiene una 
eficacia del 80% al 90% en la prevención de la aparición de 
enfermedad clínica.
La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense 
ha autorizado la administración de una vacuna inactivada 
frente al VHA para todos los niños y adultos de alto riesgo de 
infección, especialmente si van a viajar a regiones endémicas. 
La vacuna se administra a los niños a los 2 años y puede 
administrarse a los adultos con la vacuna del VHB. En China 
se utiliza una vacuna atenuada frente al VHA. Tan sólo existe 
un serotipo de VHA, y el virus solamente infecta a los seres 
humanos, factores que ayudan a garantizar el éxito de un 
programa de vacunación.
Virus de lA HePAtitis B
El VHB es el principal representante de los hepadnavirus. 
En esta familia se incluyen otros miembros (cuadro 63-3), 
como los virus de la hepatitis de la marmota, de la ardilla y 
del pato. Estos virus tienen tropismos tisulares y un abanico 
de hospedadores limitados. El VHB infecta el hígado y, en 
menor medida, los riñones y el páncreas del ser humano y 
el chimpancé. Los adelantos de la biología molecular han 
hecho posible estudiar el VHB a pesar de su limitado abanico 
de hospedadores y de la carencia de un sistema de cultivos 
celulares adecuado para su crecimiento in vitro.
Estructura
El VHB es un virus de ADN pequeño con envoltura que 
presenta varias propiedades poco comunes (fig. 63-4). En 
concreto, su genoma es una pequeña cadena circular de ADN 
parcialmente bicatenario formado por tan sólo 3.200 bases. 
A pesar de ser un virus de ADN, el VHB codifica una retro-
transcriptasa y se replica mediante un intermediario de ARN.
El virión, también denominado partícula Dane, tiene 
un diámetro de 42 nm. Su estabilidad es excepcionalmente 
elevada para un virus con envoltura. Los viriones resisten al 
tratamiento con éter, el pH bajo, la congelación y el calor 
moderado. Estas características facilitan la transmisión de una 
persona a otra y dificultan la desinfección adecuada.
El virión del VHB contiene una proteína-cinasa y una 
polimerasa con actividad de retrotranscriptasa y ribonu-
cleasa H, una proteína P adherida al genoma que está rodeada 
del antígeno del núcleo (core) de la hepatitis B (HBcAg) y 
una envoltura que contiene la glucoproteína del antígeno 
de superficie de la hepatitis B (HBsAg). Una proteína del 
Figura 63-3 Evolución cronológica de la infección por el virus de la 
hepatitis A (VHA). IgG, inmunoglobulina G; IgM, inmunoglobulina M.
CUADRO 63-3
Características propias de los hepadnavirus
El virus tiene un virión con envoltura que contiene 
un genoma de ADN circular, parcialmente bicatenario.
Se replica mediante un ARN intermedio circular.
El virus codifica y lleva una transcriptasa inversa.
El virus codifica varias proteínas (HBsAg [L, M, S], 
antígenos HBe/HBc) que comparten secuencias 
genéticas, pero con distintos codones de inicio.
El VHB tiene un tropismo tisular estricto por el hígado.
Las células infectadas por VHB producen y segregan grandes 
cantidades de partículas de HBsAg que carecen de ADN.
El genoma del VHB se puede integrar en el cromosoma 
de la célula hospedadora.
ADN, ácido desoxirribonucleico; ARN, ácido ribonucleico; 
HBc, antígeno del núcleo (core) de la hepatitis B; HBe, antígeno e de 
la hepatitis B; HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B; 
VHB, virus de la hepatitis B.
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antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) comparte la mayor 
parte de su secuencia de proteínas con HBcAg, pero las cé-
lulas la procesan de forma distinta, se secreta principalmente 
hacia el suero, no se autoensambla (como los antígenos de 
la cápside) y expresa distintos determinantes antigénicos.
En el suero de las personas infectadas se liberan partículas 
que contienen HBsAg, las cuales superan el número de los vi-
riones. Estas partículas pueden ser esféricas (aunque menores 
que la partícula Dane) o bien filamentosas (v. fig. 63-4). Son 
inmunógenas y se emplearon en la primera vacuna comercial 
frente al VHB.
La HBsAg, inicialmente denominada antígeno Austra­
lia, incluye tres glucoproteínas (L, M y S) codificadas por 
el mismo gen y leídas en el mismo marco de lectura, pero 
traducidas a proteínas a partir de distintos codones AUG 
(adenina, uracilo, guanina) de inicio. La glucoproteína S 
(gp27; de 24 a 27 kDa) está incluida completamente en la 
glucoproteína M (gp36; de 33 a 36 kDa), que a su vez está 
contenida en la glucoproteína L (gp42; de 39 a 42 kDa). 
Todas ellas comparten las mismas secuencias de aminoácidos 
en su extremo C-terminal. En el virión se encuentran las 
tres formas de HBsAg. La glucoproteína S es el componente 
principal de las partículas de HBsAg. Se asocia de forma es-
pontánea en partículas esféricas de 22 nm que se desprenden 
de las células. Las partículas filamentosas de HBsAg encon-
tradas en el suero contienen esencialmente glucoproteína S 
y pequeñas cantidades de glucoproteínas M y L, así como 
otras proteínas y lípidos. Las glucoproteínas de HBsAg con-
tienen determinantes específicos de grupo (denominados a) 
y determinantes específicos de tipo del VHB (denomina-
dos d o y, y w o r). La combinación de estos antígenos (p. ej., 
ady, adw) da lugar a ocho subtipos de VHB que constituyen 
útiles marcadores epidemiológicos.
Replicación
La replicación del VHB es peculiar debido a diversos motivos 
(v. cuadro 63-1). En primer lugar, el VHB tiene un tropismo 
por el hígado muy definido. Su pequeño genoma también 
impone restricciones, como ilustran sus características de 
transcripción y traducción. Además, el VHB se replica a tra­
vés de un intermediario de ARN y produce y secreta partículas 
que actúan como señuelos antigénicos (HBsAg) (fig. 63-5).
La adhesión del VHB a los hepatocitos está mediada por 
las glucoproteínas HBsAg. Se ha propuesto la participación de 
diversos receptores de las células hepáticas, como el receptor 
de transferrina, el receptor de asialoglucoproteína y la anexi-
na V hepática humana. No se conoce el mecanismo de entrada, 
pero la HBsAg se une a la albúmina sérica humana polimeri-
zada y a otras proteínas séricas, y la unión y la captación de 
estas proteínas puede facilitar la captación del virus por las 
células hepáticas.
Cuando penetra en la célula hospedadora, la cadena parcial 
de ADN se completa para transformarse en un círculo com-
pleto de ADN bicatenario, y el genoma se transfiere al núcleo 
de la célula. La transcripción del genoma está controlada por 
elementos celulares de transcripción que se encuentran en los 
hepatocitos. El ADN se transcribe en tres clases principales 
(2.100, 2.400 y 3.500 bases) y dos clases secundarias(900 
bases) de ARN mensajeros (ARNm) superpuestos (fig. 63-6). 
El ARNm de 3.500 bases tiene una longitud mayor que el 
genoma. Codifica los antígenos HBc y HBe, la polimerasa y un 
cebador proteico para la replicación del ADN, además de ser-
vir de molde para la replicación del genoma. Las HBc y HBe 
son proteínas similares que se producen a partir de distintos 
codones de inicio en fase de ARNm relacionados. Esto hace 
que haya diferencias en su procesamiento y estructura, con 
liberación del antígeno HBe e incorporación del antígeno 
HBc al virión. Igualmente, el ARNm de 2.100 bases codifica 
las glucoproteínas pequeñas y medianas a partir de distintos 
codones de inicio coordinados. El ARNm de 2.400 bases que 
codifica la glucoproteína mayor se superpone al ARNm de 
2.100 bases. El ARNm de 900 bases codifica la proteína X 
que estimula la replicación vírica como transactivadora de la 
transcripción y como una proteína cinasa.
La replicación del genoma empieza con la producción de 
un ARNm de 3.500 bases de longitud mayor que el genoma. 
Se halla en la nucleocápside del (core) que contiene la 
ADN polimerasa dependiente de ARN (proteína P). Esta po-
limerasa tiene actividad de retrotranscriptasa y ribonuclea-
sa H, pero el VHB carece de la actividad integrasa observada en 
la enzima de los retrovirus. El ARNm de 3.500 bases actúa 
como molde para la síntesis de una molécula de ADN de 
cadena negativa a partir de un cebador proteico de la proteí-
na P que permanece unido al extremo 59 mediante un enlace 
covalente. Después de esto, el ARNm es degradado por la 
actividad ribonucleasa H a medida que se sintetiza el ADN 
de cadena positiva a partir del molde de ADN de sentido 
negativo. Sin embargo, este proceso es interrumpido por la 
adquisición de envoltura de la nucleocápside en las mem-
branas del retículo endoplasmático o del aparato de Golgi 
que contienen HBsAg, capturando de esta manera geno-
mas que contienen círculos de ADN-ARN con diferentes 
longitudes de ARN. La degradación continuada de los restos 
de ARN en el virión genera genomas de ADN parcialmente 
bicatenarios. A continuación, el virión abandona el hepatocito 
por exocitosis sin destruir la célula, pero no por lisis celular.
Figura 63-4 Virus de la hepatitis B (partícula Dane) y partículas del 
antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). El HBsAg esférico consiste 
esencialmente en la forma S del HBsAg con algo de M. El HBsAg filamen-
toso tiene formas S, M y L. ADN, ácido desoxirribonucleico; L, gp42; 
M, gp36; pb, par de bases; S, gp27.
588 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
Todo el genoma se puede integrar en la cromatina de la 
célula hospedadora. A menudo, en el citoplasma de las células 
que contienen ADN integrado del VHB se puede detectar 
HBsAg, pero no otras proteínas. No se conoce el significado 
del genoma de ADN integrado en la replicación del virus, 
aunque se ha encontrado ADN vírico integrado en células 
de carcinomas hepatocelulares.
Patogenia e inmunidad
El VHB puede provocar una enfermedad aguda o crónica, 
sintomática o asintomática. El hecho de que se produzca uno 
u otro de estos fenómenos parece depender de la respuesta 
inmunitaria de la persona frente a la infección (fig. 63-7). 
La detección de los componentes HBsAg y HBeAg del virión 
en la sangre indica la existencia de una infección activa. Las 
partículas HBsAg continúan siendo secretadas en sangre in-
cluso después de que haya finalizado la producción de viriones 
y hasta la desaparición de la infección.
La principal fuente de virus infecciosos es la sangre, aunque 
el VHB se puede encontrar en el semen, la saliva, la leche, las 
secreciones vaginales y menstruales y el líquido amniótico. La 
forma más eficaz de adquirir el VHB es por inoculación directa 
del virus en la sangre (fig. 63-8). Otras vías habituales pero 
menos eficaces de infección son el contacto sexual y el parto.
El virus empieza a replicarse en el hígado en el plazo de 
3 días desde su adquisición, pero, tal como ya se ha dicho, 
puede que los síntomas no se observen hasta 45 días después 
o más, dependiendo de la dosis infectante, la vía de infec-
ción y la persona. El virus se replica en los hepatocitos y da 
lugar a efectos citopáticos mínimos. La infección evoluciona 
Figura 63-6 ADN, ARN, ARNm y proteínas del virus de la hepatitis B. Los 
círculos verdes internos representan el genoma de ADN y el número de 
nucleótidos se detalla en el centro. DR1 y DR2 son secuencias repetidas 
directas de ADN que desempeñan un destacado papel en la replicación y 
la integración del genoma. El transcrito de 3.500 bases (círculo negro de 
trazo fino más externo) tiene una longitud mayor que el genoma y cons-
tituye el molde para la replicación del genoma. Los arcos destacados en un 
trazo más grueso representan ARNm para las proteínas víricas. Obsérvese 
que varias proteínas se traducen a partir de una misma molécula de ARNm, 
pero lo hacen a partir de distintos codones AUG y que los diferen-
tes ARNm se solapan entre sí. AAA, poliA (poliadenilato) en el extremo 3’ 
del ARNm; AUG, adenina, uracilo, guanina; C, ARNm C (antígeno del núcleo 
[core] [HBcAg]); E, ARNm E (antígeno e de la hepatitis B [HBeAg]); 
HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B; l, glucoproteína grande; 
m, glucoproteína mediana; P, cebador proteico de la polimerasa para 
la replicación; s, glucoproteína pequeña; S, ARNm S (HBsAg); X, ARNm X. 
(Modificado de Armstrong D, Cohen J: Infectious diseases, St. Louis, 1999, Mosby).
Figura 63-5 Replicación del virus de la hepatitis B (VHB). Después de 
entrar en el hepatocito y desenvolver el core de la nucleocápside, 
el genoma de ácido desoxirribonucleico (ADN) bicatenario parcial se 
completa con enzimas del core y se transfiere al núcleo de la célula. 
La transcripción del genoma da lugar a cuatro ARN mensajeros (ARNm), 
entre los que se encuentra una molécula de ARNm de longitud mayor que 
el genoma (3.500 bases). A continuación, el ARNm pasa al citoplasma y 
se traduce en una proteína. Las proteínas del core se ensamblan alre-
dedor del ARNm de 3.500 bases y se sintetiza ADN de sentido negativo 
mediante la actividad de una retrotranscriptasa en el core. A continua-
ción el ácido ribonucleico (ARN) se degrada cuando se sintetiza el ADN 
de sentido positivo (+). El core adquiere su envoltura antes de finalizar 
el ADN de sentido positivo y luego se desprende por exocitosis. HBsAg, 
antígeno de superficie de la hepatitis B.
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durante un período relativamente prolongado sin provocar 
lesiones hepáticas (p. ej., elevación de los valores de enzimas 
hepáticas) o síntomas. Durante este tiempo, las copias del 
genoma del VHB se integran en la cromatina del hepatocito y 
permanecen latentes. La construcción intracelular de formas 
filamentosas de HBsAg puede originar la citopatología de 
vidrio esmerilado del hepatocito característica de la infección 
por el VHB.
La inmunidad celular y la inflamación son las responsables de 
la aparición de los síntomas y la resolución eficaz de la infección 
por el VHB tras la destrucción de los hepatocitos infectados. 
Los epítopos del antígeno HBc son antígenos prominentes para 
los linfocitos T. Una respuesta insuficiente de los linfocitos T 
frente a esta infección generalmente provoca síntomas mode-
rados, la incapacidad de eliminar la infección y la aparición de 
la hepatitis crónica (v. fig. 63-7). La infección crónica también 
disminuye la concentración de linfocitos T CD8, lo que im-
pide la destrucción de las células infectadas. Los anticuerpos 
(generados por la vacuna) pueden conferir protección frente 
a la infección inicial al evitar la entrada del virus en el hígado. 
En una fase ulterior de la infección, las abundantes moléculas 
de HBsAg en el suero se unen a los anticuerpos neutralizantes 
e inhiben su acción, lo que limita su capacidad para curar una 
infección. Los inmunocomplejosformados entre HBsAg y an-
ticuerpos anti-HBs contribuyen a la aparición de las reacciones 
de hipersensibilidad (tipo III), lo que provoca problemas como 
vasculitis, artralgias, exantema y lesiones renales.
Los anticuerpos frente a HBc presentes en el suero no son 
protectores. La proteína HBeAg, como el HBsAg, es liberada 
al suero y durante su producción los anti-HBeAg se unen al 
antígeno y son indetectables.
Los lactantes y niños pequeños todavía tienen una respues-
ta inmunitaria celular inmadura y su capacidad de eliminar 
la infección es inferior, pero presentan un número menor 
de lesiones tisulares y síntomas más moderados. Hasta el 
90% de los lactantes infectados durante el período perina-
tal se convierten en portadores crónicos. En este grupo de 
población la replicación vírica se mantiene a lo largo de un 
período prolongado.
Durante la fase aguda de la infección, el parénquima 
hepático sufre cambios degenerativos consistentes en hin-
chazón celular y necrosis, especialmente en los hepatocitos 
que rodean la vena central de un lóbulo hepático. El infil-
trado celular inflamatorio está compuesto principalmente 
por linfocitos. La resolución de la infección hace posible la 
regeneración del parénquima. Las infecciones fulminantes, 
la activación de infecciones crónicas o la coinfección por el 
agente delta pueden ocasionar lesiones hepáticas permanen-
tes y cirrosis.
Epidemiología
En EE.UU. más de 12 millones de personas se han infectado 
por VHB (1 de cada 20) y cada año se producen 5.000 fa-
llecimientos. A nivel mundial una de cada tres personas está 
infectada por VHB y se producen aproximadamente un mi-
llón de muertes anuales. Más de 350 millones de personas 
sufren infección crónica por el VHB en todo el mundo. En los 
países en vías de desarrollo hasta un 15% de la población pue-
de infectarse al nacer o durante la infancia. Se han observado 
tasas elevadas de seropositividad en Italia, Grecia, África y 
el Sudeste Asiático (fig. 63-9). En algunas zonas del mundo 
Figura 63-7 Principales determinantes de la infección aguda y crónica 
por el virus de la hepatitis B (VHB). El VHB infecta el hígado pero no provoca 
la citopatología directamente. La lisis inmunitaria celular de las células 
infectadas produce los síntomas y elimina la infección. Una inmunidad 
insuficiente puede dar lugar a un cuadro crónico. El cuadro crónico por 
el VHB predispone a una persona a padecer cuadros más graves. Las 
flechas moradas indican síntomas; las flechas verdes indican un posible 
cuadro resultante.
Figura 63-8 Diseminación del virus de la hepatitis B (VHB) en el organis-
mo. La infección inicial por el VHB se contrae a través de una inyección, 
relaciones heterosexuales y homosexuales y parto. A continuación, el virus 
se extiende hasta el hígado, se replica, induce una viremia y se transmite 
por diversas secreciones corporales además de la sangre para iniciar un 
nuevo ciclo. Los síntomas están provocados por la inmunidad celular (IMC) 
y los inmunocomplejos formados entre los anticuerpos y el antígeno de 
superficie de la hepatitis B (HBsAg). i.v., vía intravenosa.
590 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
(sur de África y Sudeste Asiático) la tasa de seroconversión 
alcanza hasta el 50%. En estas regiones el CHP, una secuela 
a largo plazo de infección, también es endémico.
Los numerosos portadores crónicos asintomáticos que 
llevan el virus en la sangre y en otras secreciones corporales 
facilitan la diseminación del virus. En EE.UU., entre el 0,1% 
y el 0,5% de la población global son portadores crónicos, 
aunque esto es muy poco comparado con muchas zonas del 
mundo. La condición de portador puede durar toda la vida.
El virus se transmite por las vías sexual, parenteral y pe-
rinatal. La transmisión tiene lugar a través de transfusión de 
sangre y hemoderivados contaminados, agujas compartidas, 
acupuntura, piercing o tatuajes, o por contactos personales 
muy íntimos que impliquen intercambio de semen, saliva 
y secreciones vaginales (p. ej., relaciones sexuales, parto) 
(v. fig. 63-8). El personal médico corre el riesgo de sufrir 
accidentes como pinchazos de agujas o de instrumentos afi-
lados. En el cuadro 63-4 se ofrece una lista de personas de 
alto riesgo. La promiscuidad sexual y el consumo de drogas 
son los principales factores de riesgo de la infección por el 
VHB. El VHB se puede transmitir a los recién nacidos por 
contacto a través de la sangre de la madre durante el parto y 
con la leche materna. Los recién nacidos de madres positivas 
crónicas son los que corren el mayor riesgo de infección. El 
cribado serológico de las unidades donadas en los bancos 
de sangre ha reducido mucho el riesgo de adquirir el virus con 
sangre o hemoderivados contaminados. Los hábitos sexuales 
más seguros adoptados para prevenir la transmisión del virus 
de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la administración de 
la vacuna del VHB también han contribuido a la reducción 
de la transmisión del VHB.
Una de las principales preocupaciones sobre el VHB es 
su asociación al CHP. Este tipo de carcinoma probablemente 
provoca entre 250.000 y 1 millón de muertes al año en todo 
el mundo; en EE.UU. al CHP se le atribuyen aproximada-
mente 5.000 muertes al año.
Enfermedades clínicas
Infección aguda
Tal como se ha observado, la presentación clínica del VHB 
en los niños es menos grave que en los adultos, y la infec-
ción puede ser incluso asintomática. Hasta en el 25% de los 
infectados por el VHB aparece una enfermedad clínicamente 
manifiesta (figs. 63-10 a 63-12).
La infección por el VHB se caracteriza por un período de 
incubación largo y un inicio insidioso. Durante el período 
prodrómico puede haber síntomas como fiebre, malestar y 
anorexia, seguidos de náuseas, vómitos, malestar intestinal 
y escalofríos. Poco después aparecen los síntomas clásicos 
de ictericia debida a la lesión hepática (p. ej., ictericia, orina 
oscura, heces claras). La recuperación se caracteriza por re-
ducción de la fiebre y recuperación del apetito.
Aproximadamente en el 1% de los pacientes con ictericia 
se produce una hepatitis fulminante que puede ser mortal. 
Se caracteriza por síntomas más graves e indicios de lesión 
hepática grave, como ascitis y hemorragia.
La infección por el VHB puede favorecer la aparición de re-
acciones de hipersensibilidad por inmunocomplejos de HBsAg 
y anticuerpos. Éstas pueden producir exantema, poliartritis, 
fiebre, vasculitis necrosante aguda y glomerulonefritis.
Infección crónica
La hepatitis crónica afecta al 5-10% de las personas con in-
fecciones por el VHB, habitualmente tras un cuadro inicial 
Figura 63-9 Distribución mundial de los portadores de hepatitis B y del carcinoma hepatocelular primario (CHP). HBsAg, antígeno de superficie 
de la hepatitis B. (Cortesía de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, Atlanta).
CUADRO 63-4
Grupos de alto riesgo de infección 
por virus de la hepatitis B
Individuos de regiones endémicas (p. ej., China, partes 
de África, Alaska, islas del Pacífico)
Recién nacidos de madres con hepatitis B crónica
Adictos a drogas por vía parenteral
Individuos con múltiples parejas sexuales: homosexuales 
y heterosexuales
Hemofílicos y otros pacientes que necesitan tratamientos 
con sangre y hemoderivados
Personal sanitario que está en contacto con sangre
Residentes y miembros del personal de instituciones 
para discapacitados mentales
Pacientes de hemodiálisis y receptores de sangre y de órganos
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moderado o inaparente. Aproximadamente una tercera parte 
de estos pacientes padece hepatitis crónica activa con des-
trucción continua del hígado que produce destrucción hepá-
tica, cirrosis, insuficiencia hepática o CHP. Los dos tercios 
restantes presentan hepatitis pasiva crónica y es más probable 
que sufran complicaciones. La hepatitis crónica puede detec-
tarse de forma casual con el hallazgo de concentracionesele-
vadas de enzimas hepáticas en un análisis sanguíneo rutinario. 
Los individuos con infección crónica son la fuente principal 
de diseminación del virus y corren el riesgo de padecer un 
cuadro fulminante si sufren una coinfección por el VHD.
Carcinoma hepatocelular primario
La Organización Mundial de la Salud estima que el 80% de 
los casos de CHP se puede atribuir a infecciones crónicas por 
el VHB. El genoma del VHB está integrado en las células 
del CHP, las cuales expresan antígenos del VHB. El CHP acos-
tumbra a ser mortal y es una de las tres causas más habituales 
de mortalidad por cáncer en el mundo. En Taiwán, por lo 
menos el 15% de la población es portadora del VHB, y cerca 
de la mitad muere debido a CHP o cirrosis. El CHP, al igual 
que el cáncer cervical, es un cáncer humano que se puede 
prevenir con una vacuna.
El VHB puede inducir el CHP estimulando la reparación 
continua del hígado y el crecimiento celular como respuesta 
a las lesiones tisulares y a la inflamación o bien integrándose 
en el cromosoma de la célula hospedadora para estimular 
de manera directa la proliferación celular. Esta integración 
podría favorecer el reordenamiento genético o adjuntar 
promotores víricos a los genes que controlan el crecimiento 
celular. Alternativamente, una proteína codificada por el 
gen X VHB podría transactivar (poner en marcha) la trans-
cripción de las proteínas celulares y estimular el crecimiento 
celular. La presencia del genoma del VHB puede permitir 
una mutación subsiguiente que estimule la carcinogenia. 
El período de latencia entre la infección por el VHB y el 
CHP puede ser corto, de unos 9 años, o llegar a alcanzar 
hasta 35 años.
Figura 63-10 Los síntomas de la hepatitis B vírica aguda típica se relacio-
nan con los cuatro períodos clínicos de esta enfermedad. CSD, cuadrante 
superior derecho. (Modificado de Hoofnagle JH: Type A and type B hepatitis, 
Lab Med 14:705-716, 1983.)
Figura 63-11 Desenlaces clínicos de la infección aguda por el virus de 
la hepatitis B. HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B. (Modificado 
de White DO, Fenner F: Medical virology, 3.ª ed., Nueva York, 1986, Academic.)
Figura 63-12 A, Procesos serológicos relacionados con la evolución 
típica de la hepatitis B aguda. B, Desarrollo del estado de portador crónico 
del virus de la hepatitis B. El diagnóstico serológico ordinario es difícil du-
rante el período ventana de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), 
cuando HBs y anti-HBs son indetectables. Anti-HBc, anticuerpo frente al 
antígeno del núcleo (core) de la hepatitis B [HBcAg]; anti-HBe, anticuerpo 
frente al antígeno e de la hepatitis B [HBeAg]; anti-HBs, anticuerpo frente 
a HBsAg. (Modificado de Hoofnagle JH: Serologic markers of hepatitis B virus 
infection, Annu Rev Med 32:1-11, 1981.)
592 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
Diagnóstico de laboratorio
El diagnóstico inicial de hepatitis se puede hacer basándose en 
la sintomatología clínica y en la presencia de enzimas hepáti-
cas en la sangre (v. fig. 63-12). Sin embargo, la serología de la 
infección por el VHB describe la evolución y la naturaleza de 
la enfermedad (tabla 63-2). Las infecciones agudas y crónicas 
por el VHB se pueden distinguir por la presencia de HBsAg y 
HBeAg y por el patrón de anticuerpos frente a cada antígeno 
concreto de VHB.
Los HBsAg y HBeAg se secretan en sangre durante la 
replicación vírica. La detección del HBeAg guarda una co-
rrelación mejor con la presencia del virus infeccioso. Una 
infección crónica se puede distinguir por el hallazgo conti-
nuado de HBeAg, HBsAg o ambos, así como por la ausencia 
de anticuerpos detectables frente a estos antígenos. Los anti-
cuerpos frente al HBsAg indican la resolución de la infección 
o que el individuo ha sido vacunado.
Los anticuerpos frente a HBcAg indican una infección 
actual o antigua por el VHB y la detección de IgM anti-HBc 
es el mejor método para diagnosticar una infección aguda 
reciente, especialmente durante el período en el que no se 
pueden detectar HBsAg ni anti-HBs (período ventana). Du-
rante la infección, la detección de anticuerpos frente a HBeAg 
y HBsAg es difícil como consecuencia de la formación de 
complejos del anticuerpo con el antígeno en el suero.
La cantidad de virus en sangre puede determinarse por 
análisis cuantitativos del genoma empleando la reacción 
en cadena de la polimerasa (PCR) y técnicas relacionadas. 
El conocimiento de la carga vírica puede ayudar a seguir la 
evolución de la infección crónica por el VHB y la eficacia del 
tratamiento antiviral.
Tratamiento, prevención y control
Se puede administrar inmunoglobulina frente a la hepa-
titis B durante la semana siguiente a la exposición y a los 
recién nacidos de madres positivas a HBsAg con el fin de 
evitar y aliviar la enfermedad. La infección crónica por el 
VHB se trata con fármacos con actividad frente a la poli-
merasa, como lamivudina (2939 didesoxi-39-tiacitidina), el 
cual actúa también como inhibidor de la retrotranscriptasa 
del VIH, o bien por medio de análogos de nucleósidos como 
adefovir dipivoxil y famciclovir. Estos tratamientos auto-
rizados por la FDA estadounidense se administran a lo lar-
go de un período de 1 año. Desafortunadamente pueden 
aparecer resistencias a los fármacos antivirales. Asimismo, 
el interferón a pegilado puede ser eficaz y se administra 
durante, al menos, 4 meses.
La transmisión del VHB en sangre o hemoderivados se 
ha reducido enormemente mediante el cribado de la sangre 
donada con respecto a la presencia de HBsAg y anti-HBc. 
También se han hecho esfuerzos para prevenir la transmisión 
del VHB consistentes en evitar las relaciones sexuales con 
portadores del VHB y los estilos de vida que facilitan la dise-
minación del virus. Los individuos habitualmente en contacto 
dentro del hogar y las parejas sexuales de los portadores del 
VHB corren un riesgo mayor, así como los pacientes de hemo-
diálisis, los receptores de mezcla de plasmas, los profesionales 
sanitarios expuestos a contacto con sangre y los recién nacidos 
de madres portadoras del VHB.
Se recomienda la vacunación en lactantes, niños y es-
pecialmente personas de grupos de riesgo (v. cuadro 63-4). 
La vacunación es útil incluso tras la exposición en recién 
nacidos de madres positivas a HBsAg e individuos expuestos 
de manera accidental, ya sea por vía transcutánea o trans-
mucosa, a sangre o secreciones de una persona positiva a 
HBsAg. La vacunación de las madres debería hacer des-
cender la incidencia de la transmisión a los lactantes y niños 
de más edad, reduciendo también el número de portadores 
crónicos de VHB. La prevención del VHB crónico reducirá 
la incidencia de CHP.
Las vacunas frente al VHB son partículas parecidas a virus. 
La primera vacuna frente al VHB era un derivado de partí-
culas HBsAg humanas de 22 nm obtenidas de individuos con 
infección crónica. La vacuna actual se obtuvo por ingeniería 
genética mediante la inserción de un plásmido que contiene 
el gen S del HBsAg en una levadura, Sacharomyces cerevisiae. 
La proteína forma espontáneamente partículas, lo cual in-
crementa su inmunogenicidad.
La vacuna se debe administrar en una serie de tres inyec-
ciones; la segunda y la tercera se administraran 1 y 6 meses 
después de la primera. El único serotipo y la limitación de 
hospedadores (el ser humano) ayudan a garantizar el éxito 
de un programa de vacunación.
Las precauciones universales con sangre y líquidos corpo-
rales se aplican para limitar la exposición al VHB. Se asume 
que todos los pacientes presentan la infección. Se necesitan 
guantes para manipular sangre y líquidos corporales; también 
es necesario utilizar ropa protectora y gafas. Se deben tener 
precauciones especiales con las agujas y los instrumentos cor-
tantes. Los materiales contaminados con el VHB se pueden 
desinfectar con soluciones de lejía al 10%, pues a diferencia 
de la mayoría de virus con envoltura, el VHB no se inactiva 
con facilidad con los detergentes.
Virus de lAs HePAtitis cy g
El VHC se identificó en 1989 tras el aislamiento de un ARN 
vírico a partir de un chimpancé infectado por sangre de una 
persona con HNANB (hepatitis no A no B). El ARN vírico 
obtenido a partir de la sangre fue convertido en ADN por 
una transcriptasa inversa, se expresaron sus proteínas y se 
utilizaron anticuerpos de personas con HNANB para detectar 
Tabla 63-2 Interpretación de los marcadores serológicos de la infección por el virus de la hepatitis B
Estado patológico Estado sano
Reactividad serológica Precoz (presintomática) Inicial aguda Aguda Crónica Tardía aguda Curado Vacunado
Anti-HBc – – –* + +/– + –
Anti-HBe – – – – +/– +/–† –
Anti-HBs – – – – – + +
HBeAg – + + + – – –
HBsAg + + + + + – –
Virus infeccioso + + + + + – –
HBc, núcleo [core] de la hepatitis B; HBeAg, antígeno e de la hepatitis B; HBsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B.
*Debe haber inmunoglobulina M anti-HBc.
†Tras el cuadro crónico, anti-HBe puede ser negativo.
VIRUS DE LAS HEPAtItIS 593
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las proteínas víricas. Estos estudios condujeron al desarrollo 
de pruebas ELISA, genómicas y de otro tipo para la detección 
del virus, que aún no se puede cultivar en cultivos tisulares.
El VHC es la causa principal de las infecciones por virus 
HNANB, y era la principal causa de hepatitis postransfusión 
con anterioridad al cribado habitual de las donaciones de san-
gre con respecto a la presencia de VHC. Existen más de 
170 millones de portadores de VHC en el mundo, y más 
de 4 millones en EE.UU. El VHC se transmite de forma 
similar al VHB, pero tiene aún más posibilidades de provocar 
hepatitis crónicas persistentes. Muchos pacientes infectados 
por el VHC también lo están por el VHB o el VIH. A menudo 
la hepatitis crónica provoca cirrosis y, en última instancia, 
carcinoma hepatocelular. La importancia de la epidemia de 
VHC se ha hecho más evidente a medida que se han desa-
rrollado pruebas de cribado de laboratorio.
Estructura y replicación
El VHC es el único representante del género Hepacivirus de 
la familia Flaviviridae. Tiene un diámetro de 30 a 60 nm, un 
genoma de ARN de sentido positivo y envoltura. El genoma 
del VHC (9.100 nucleótidos) codifica 10 proteínas, incluidas 
dos glucoproteínas (E1, E2). La ARN polimerasa vírica depen-
diente de ARN suele cometer errores y genera mutaciones en 
la glucoproteína y en otros genes, lo que da lugar a variabilidad 
antigénica. Esta variabilidad dificulta en gran medida el desarro-
llo de una vacuna. Existen seis grupos principales de variantes 
(cepas o clados) que difieren en su distribución mundial.
El VHC solamente infecta al ser humano y al chimpancé. El 
VHC se liga al receptor de superficie CD81 (tetraespanina), 
que se expresa en los hepatocitos y los linfocitos B y también 
se puede revestir con lipoproteínas de baja densidad o de 
muy baja densidad y utilizar el receptor de lipoproteínas para 
facilitar ser captado por los hepatocitos. El virus se replica de 
manera semejante a los restantes flavivirus. El virión penetra 
en el retículo endoplasmático por gemación y permanece en 
él, por lo que queda asociado a la célula. Las proteínas del 
VHC inhiben la apoptosis y la acción del IFN-a al unirse al 
receptor del factor de necrosis tumoral y a la proteína cinasa R. 
Estas acciones evitan la muerte de la célula hospedadora 
y favorecen el establecimiento de una infección persistente.
Patogenia
La capacidad del VHC de permanecer asociado a las células 
y evitar la muerte celular favorece una infección persistente, 
pero en fases posteriores de la vida acaba provocando una hepa-
topatía. Las respuestas inmunitarias celulares son responsables 
de la aparición de las lesiones tisulares y de la curación de la 
infección. Como ocurre con el VHB, la infección crónica pue-
de reducir la concentración de linfocitos T CD8 citotóxicos, 
lo que impide la resolución de la infección. La extensión de 
la infiltración linfocitaria, la inflamación, la fibrosis portal y 
periportal y la necrosis lobulillar en las biopsias hepáticas se 
emplea para clasificar la gravedad de la entidad. Se ha suge-
rido que las citocinas debidas a la inflamación y la continua 
reparación del hígado y la inducción de la proliferación celular 
que se produce durante una infección crónica por el VHC, 
constituyen factores predisponentes al desarrollo del CHP. 
Los anticuerpos frente al VHC no confieren protección alguna.
Epidemiología
El VHC se transmite principalmente a través de sangre 
infectada y por vía sexual. Los adictos a drogas por vía pa-
renteral, los receptores de transfusiones y de órganos y los 
hemofílicos que reciben los factores VIII o IX son los que 
corren mayor riesgo de infección (cuadro 63-5). Casi todos 
(>90%) los individuos infectados por VIH que son o han sido 
consumidores de drogas por vía parenteral están infectados 
con el VHC. El VHC es especialmente frecuente en el sur 
de Italia, España, Europa Central, Japón y algunas partes de 
Oriente Medio (p. ej., cerca del 20% de los donantes de sangre 
egipcios son positivos al VHC). La elevada incidencia de 
infecciones crónicas asintomáticas favorece la diseminación 
del virus entre la población. Las técnicas de cribado han 
permitido la reducción de los niveles de transmisión a través 
de transfusiones de sangre y trasplantes de órganos, pero la 
transmisión por otras vías sigue siendo frecuente.
Enfermedades clínicas (caso clínico 63-1)
El VHC provoca tres tipos de enfermedades (fig. 63-13): 
1) hepatitis aguda con resolución de la infección y recuperación 
en el 15% de los casos, 2) infección crónica persistente con 
posible progresión a enfermedad en una fase más tardía de 
la vida del 70% de los pacientes infectados, y 3) progresión 
rápida grave a cirrosis en el 15% de ellos. En el plazo de 1 a 
3 semanas tras la transfusión de sangre contaminada por el 
VHC se puede detectar viremia. La viremia se prolonga a lo 
largo de un período comprendido entre 4 y 6 meses en los in-
dividuos con una infección aguda, y más de 10 años en los 
que presentan una infección persistente. En su forma aguda 
la infección por el VHC es similar a la infección aguda por 
CUADRO 63-5
Epidemiología de los virus de las hepatitis B, C y D
Factores de la enfermedad/víricos
El virus con envoltura es sensible a la desecación. El VHB 
es menos sensible a los detergentes que otros 
virus con envoltura
El virus se disemina durante períodos asintomáticos
El VHB (10%) y el VHC (70%) provocan un cuadro 
crónico durante el que pueden diseminarse
Transmisión
En sangre, semen y secreciones vaginales (VHB: saliva 
y leche materna)
Mediante transfusión, pinchazo de aguja, compartir 
los instrumentos para el consumo de drogas, relaciones 
sexuales y lactancia materna
¿Quién corre riesgos?
Niños: cuadro moderado asintomático con establecimiento 
de una infección crónica
Adultos: inicio insidioso de la hepatitis
Individuos infectados por VHB y coinfectados 
o sobreinfectados por VHD: aparición brusca 
de síntomas más graves, es posible un cuadro fulminante
Adultos con VHB o VHC: riesgo elevado de cirrosis 
y carcinoma hepatocelular primario
Geografía/estación
Los virus se encuentran por todo el mundo
No hay incidencia estacional
Métodos de control
Evitar comportamientos de alto riesgo
VHB: vacuna basada en partícula seudovírica (HBsAg)
Cribado del suministro de sangre con respecto a VHB 
y VHC
VHB, virus de la hepatitis B; VHC, virus de la hepatitis C; VHD, virus 
de la hepatitis D.
594 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
el VHA y el VHB, pero la reacción inflamatoria es menos 
intensa y los síntomas suelen ser más leves. Lo más frecuente 
(>70% de los casos) es que la enfermedad inicial sea asinto-
mática, aunque termina por originar una enfermedad cróni-
ca persistente. El síntoma predominante es la fatiga crónica. 
A menudo, la enfermedad crónica persistente progresa has-
ta hepatitis activa crónica en el plazo de 10 a 15 años, y a 
cirrosis(20% de los casos crónicos) e insuficiencia hepática 
(20% de los casos de cirrosis) a los 20 años. El daño hepáti-
co inducido por el VHC puede verse exacerbado por el alcohol, 
ciertos fármacos y otros virus de la hepatitis relacionados con 
la cirrosis. En el 5% de los pacientes con infección crónica, el 
VHC promueve el desarrollo de un carcinoma hepatocelular 
al cabo de 30 años.
Diagnóstico de laboratorio
El diagnóstico y la detección de la infección por el VHC se 
basa en la identificación mediante ELISA de anticuerpos 
anti-VHC o bien en la detección del ARN genómico. La 
seroconversión se produce en el plazo de 7 a 31 semanas 
de la infección. La prueba de ELISA se utiliza para cribar la 
sangre de donantes sanos. En cuanto al VIH, los resultados 
se confirman por medio de pruebas de Western blot. Los 
anticuerpos no siempre se pueden detectar en las personas 
virémicas, inmunodeprimidas o sometidas a hemodiálisis. La 
detección del genoma y la cuantificación mediante RT-PCR, 
el estudio de ADN de cadena ramificada y otras técnicas 
relacionadas son el método de referencia para confirmar 
el diagnóstico de la infección por el VHC y para valorar el 
éxito del tratamiento farmacológico antiviral. Los estudios 
genéticos son menos específicos de cepa y pueden detectar 
el ARN del VHC en personas seronegativas.
Tratamiento, prevención y control
Los únicos tratamientos conocidos para el VHC eran el IFN-a 
recombinante o interferón pegilado (tratado con polietilen-
glicol con el fin de ampliar su vida biológica), en monoterapia 
o en combinación con ribavirina. El tratamiento combinado 
puede asociarse a tasas de recuperación de hasta el 50%. En 
la actualidad dicho tratamiento puede asociarse con alguno 
de los dos inhibidores de proteasas: boceprevir o telaprevir. 
Al igual que en el caso del VIH, se espera que la asociación 
de un inhibidor de proteasa al protocolo antiviral anterior 
suponga una diferencia significativa en la eficacia terapéutica.
Las precauciones para evitar la transmisión del VHC son 
similares a las que se deben tener en cuenta para el VHB y 
otros patógenos transmitidos por la sangre. Se deben realizar 
cribados para el VHC en la sangre y en los donantes de órga-
nos. Los pacientes con VHC no deben compartir utensilios 
empleados para el cuidado personal ni jeringuillas que puedan 
estar contaminadas con sangre y deben mantener relaciones 
sexuales seguras. Se debe limitar la ingesta de alcohol debido 
a que empeora el daño causado por el VHC.
Virus de lA HePAtitis g
El VHG (también conocido como virus BG-C [VBG-C]) 
presenta numerosas similitudes con el VHC. El VHG es un 
flavivirus, se transmite a través de la sangre y suele provocar 
hepatitis crónica. El VHG se identifica mediante la detección de 
su genoma por RT-PCR u otros métodos de detección de ARN.
Virus de lA HePAtitis d
Aproximadamente 15 millones de personas en todo el mundo 
están infectadas por el VHD (agente delta), y este virus es el 
responsable del 40% de las hepatitis fulminantes. El VHD 
es único debido a que utiliza el VHB y las proteínas de las 
células diana para replicarse y sintetizar sus propias proteínas. 
Se trata de un parásito vírico, lo que demuestra que «has-
ta las pulgas tienen pulgas». El HBsAg es esencial para el 
empaquetamiento del virus. El agente delta se parece a los 
CASO CLÍNICO 63-1
Virus de la hepatitis C (VHC)
En un caso publicado por Morsica y cols. (Scand J 
Infect Dis 33:116-120, 2001) una mujer de 35 años fue 
ingresada con malestar e ictericia. La presencia de aumento 
de la bilirrubina sérica (71,8 mmol/l [valores normales 
<17 mmol/l]) y aspartato aminotransferasa (ALT) 
de 410 UI/l (valores normales <30 UI/l) indicaba lesiones 
hepáticas. La serología fue negativa para anticuerpos 
de las hepatitis A, B y C, el virus de Epstein-Barr, 
el citomegalovirus y el VIH-1. Sin embargo, se detectaron 
secuencias de ARN genómico del VHC mediante el estudio 
de reacción en cadena de la polimerasa-transcriptasa 
inversa. Las concentraciones de ALT alcanzaron el máximo 
a las 3 semanas del ingreso y se normalizaron en la octava 
semana. Los genomas de VHC fueron indetectables 
en la sangre a la octava semana. A la octava semana 
se detectaba también anticuerpo frente al VHC. 
Se sospechó que había sido infectada por su pareja sexual, 
lo que se confirmó mediante el genotipado del virus obtenido 
de ambos pacientes. La confirmación se consiguió mediante 
el análisis parcial de secuencias del gen E2 de los dos 
virus aislados. La divergencia genética del 5% detectada 
entre ambos virus fue inferior al 20% de divergencia 
que se esperaría en cepas no relacionadas. Antes del análisis 
la pareja de la paciente no sabía que tenía una infección 
crónica por VHC. El VHC causa infecciones crónicas 
e inaparentes, incluso con más frecuencia que el VHB, 
que también se transmite por vía sexual y parenteral. 
La transmisión inaparente del virus, como sucedió en este 
caso, fomenta la diseminación del virus. Los análisis 
moleculares demuestran la inestabilidad genética 
del genoma del VHC, un mecanismo posible que facilita 
la infección crónica porque modifica su aspecto antigénico 
y le ayuda a evitar la respuesta inmunitaria.
Figura 63-13 Desenlaces de la infección por el virus de la hepatitis C.
VIRUS DE LAS HEPAtItIS 595
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agentes satélites de los virus de las plantas y a los viroides por 
su tamaño, estructura genómica y dependencia de un virus 
auxiliar para replicarse (fig. 63-14).
Estructura y replicación
El genoma de ARN del VHD es muy pequeño (aproxima-
damente 1.700 nucleótidos) y, a diferencia de otros virus, la 
molécula es monocatenaria, circular y en forma de bastón 
debido a su extenso emparejamiento de bases. El virión tiene 
aproximadamente el mismo tamaño que el virión del VHB 
(35 a 37 nm de diámetro). El genoma está rodeado por el 
core del antígeno delta, el cual se recubre, a su vez, de una 
envoltura que contiene HBsAg. El antígeno delta aparece de 
dos formas, una pequeña (24 kDa) y una grande (27 kDa); 
predomina la más pequeña.
El agente delta se une a los hepatocitos y es internalizado 
en los mismos de manera semejante al VHB como consecuen-
cia de la presencia de HBsAg en su envoltura. Los procesos 
de transcripción y replicación del genoma del VHD son poco 
frecuentes. La ARN polimerasa II de la célula hospedadora 
crea una copia de ARN para replicar el genoma. Después el 
genoma formará una estructura de ARN denominada ribo-
zima, la cual escinde la molécula circular de ARN para pro-
ducir un ARNm para el antígeno pequeño del agente delta. 
Durante la infección, el gen del antígeno delta experimentará 
mutaciones por efecto de una enzima celular (adenosina 
desaminasa activada por el ARN bicatenario), permitiendo 
la producción del antígeno delta grande. La producción de 
este antígeno limita la replicación del virus, aunque también 
favorece la asociación del genoma a HBsAg para formar un 
virión, y a continuación el virus abandona la célula.
Patogenia
Al igual que el VHB, el agente delta se transmite a través de 
la sangre, el semen y las secreciones vaginales. Sin embargo, 
únicamente se puede replicar y provocar enfermedades en 
individuos con infecciones activas por el VHB. Puesto que 
los dos agentes se transmiten a través de las mismas vías, un 
individuo se puede infectar simultáneamente (coinfectar) 
con el VHB y el agente delta. Asimismo, una persona aqueja-
da de una infección crónica por el VHB puede experimentar 
una sobreinfección por el agente delta. En los portadores del 
VHB sobreinfectados por el VHD tiene lugar una evolución 
más rápida y grave que en los individuos coinfectados por 
ambos patógenos, puesto que durante la coinfección el VHB 
tiene que establecer primero su infección antes de que el 
VHD se pueda replicar (fig. 63-15), mientras que el agente 
delta se puede replicar inmediatamente en la sobreinfección 
de un individuoinfectado previamente por el VHB.
La replicación del agente delta provoca citotoxicidad y le-
siones hepáticas. Con frecuencia, en los portadores del VHB 
se establece una infección persistente por el agente delta. 
A pesar de la elaboración de anticuerpos frente al agente 
delta, es probable que la protección resida en la respuesta 
inmunitaria frente al HBsAg, ya que se trata del antígeno 
externo y la proteína de unión vírica del VHD. A diferencia 
de la enfermedad por el VHB, las lesiones hepáticas aparecen 
como consecuencia de un efecto citopatológico directo del 
agente delta combinado con la inmunopatología subyacente 
de la enfermedad asociada al VHB.
Epidemiología
El agente delta infecta a los niños y adultos que presentan 
una infección subyacente por el VHB (v. cuadro 63-5), y los 
individuos con una infección persistente simultánea con VHB 
y VHD constituyen una fuente del virus. El agente tiene 
una distribución mundial, infecta a alrededor del 5% de los 
3 × 108 portadores del VHB y es endémico en el sur de Italia, 
la cuenca amazónica, algunas regiones de África y Oriente 
Medio. Entre drogadictos de América del Norte y Europa 
Occidental normalmente se producen epidemias asociadas 
al VHD. Este virus se transmite a través de las mismas vías 
que el VHB y los grupos de riesgo de infección son los mis-
mos, los de máximo riesgo son los drogodependientes por 
vía intravenosa, los hemofílicos y otros pacientes receptores 
de hemoderivados. El cribado del suministro de sangre ha 
reducido el riesgo en este último grupo.
Enfermedades clínicas (cuadro 63-6)
El agente delta incrementa la gravedad de las infecciones 
producidas por el VHB. Es mucho más probable que la he-
patitis fulminante se produzca en individuos infectados por 
el agente delta que en los infectados por los restantes virus 
de la hepatitis. Esta forma muy grave de hepatitis origina 
alteraciones de la función cerebral (encefalopatía hepática), 
ictericia amplia y necrosis hepática masiva, la cual es mortal 
en el 80% de los casos. En los individuos con una infección 
crónica por el VHB puede producirse una infección crónica 
por el agente delta.
Diagnóstico de laboratorio
El único método existente para determinar la presencia 
del agente se basa en la detección del genoma de ARN, el 
antígeno delta o anticuerpos frente al VHD, para lo que se 
Figura 63-14 Virión de la hepatitis delta. HBsAg, antígeno de superficie 
de la hepatitis B; ARNmc, ARN monocatenario.
Figura 63-15 Consecuencias de la infección por el virus delta. El virus delta (d) 
requiere la presencia de una infección por el virus de hepatitis B (VHB). 
La sobreinfección de un paciente ya infectado por el VHB (portador) provoca 
una progresión más rápida y grave que la coinfección (flecha más corta).
596 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
dispone de métodos de ELISA y radioinmunoanálisis. El 
antígeno delta se puede detectar en la sangre durante la fase 
aguda de la enfermedad en una muestra de suero tratada con 
detergente. Las técnicas de RT-PCR se emplean para detectar 
el genoma del virión en la sangre.
Tratamiento, prevención y control
No existe ningún tratamiento específico conocido para la 
hepatitis por el VHD. Puesto que el agente delta depende 
del VHB para replicarse, y se transmite a través de las mis-
mas vías, la prevención de la infección por el VHB previe-
ne la infección por el VHD. La vacunación con la vacuna 
frente al VHB confiere protección frente a las infecciones 
subsiguientes por deltavirus. Si una persona ya ha adquirido 
el VHB, se puede evitar la infección por el agente delta al 
interrumpir el consumo de drogas por vía intravenosa y evitar 
los hemoderivados que contengan VHD.
Virus de lA HePAtitis e
El VHE (HNANB-E) (la E significa entérico o epidémico) 
se transmite predominantemente por vía fecal-oral, especial-
mente en aguas contaminadas (v. cuadro 63-2). El VHE es 
peculiar, pero se parece a los calicivirus por su tamaño (27 
a 34 nm) y estructura. A pesar de que el VHE se encuentra 
por todo el mundo, es más problemático en los países en vías 
de desarrollo. Se han descrito epidemias en India, Pakistán, 
Nepal, Birmania, norte de África y México.
Los síntomas y la evolución de la enfermedad asociada a 
la infección por el VHE son similares a los de la enfermedad 
producida por el VHA; solamente provoca un cuadro agudo. 
Sin embargo, los síntomas asociados al VHE pueden aparecer 
en una fase más tardía que los del cuadro característico de 
la infección por VHA. La tasa de mortalidad relacionada 
con la enfermedad por el VHE oscila entre el 1% y el 2%, 
aproximadamente 10 veces más que la debida a la enfer-
medad causada por el VHA. La infección por el VHE es 
especialmente grave en las mujeres embarazadas (tasa de 
mortalidad aproximada del 20%).
CASOS CLÍNICOS y PREGUNtAS
Un hombre de 55 años (paciente A) ingresó en el hospital 
con fatiga, náuseas y malestar abdominal. tenía fiebre baja, 
orina de color amarillo oscuro y el abdomen dilatado y sensible. 
Hacía menos de 1 mes que había vuelto de un viaje a tailandia.
Una mujer de 28 años (paciente B) ingresó en el hospital 
aquejada de vómitos, trastornos abdominales, náuseas, anorexia, 
orina oscura e ictericia. Admitió que había sido adicta a la heroína 
y que había compartido agujas. Además estaba embarazada 
de 3 meses.
Un hombre de 65 años (paciente C) ingresó con ictericia, 
náuseas y vómitos, 6 meses después de haberle sido implantada 
una derivación en una arteria coronaria.
1. ¿Qué claves clínicas o epidemiológicas serían de ayuda 
en el diagnóstico de las hepatitis A, B y C?
2. ¿Qué análisis de laboratorio podrían ser útiles para distinguir 
las diferentes hepatitis infecciosas?
3. ¿Cuál fue la forma más probable de adquisición 
del virus en cada caso?
4. ¿Qué precauciones personales y de salud pública se deberían 
haber tomado para impedir la transmisión del virus en cada 
caso?
5. ¿Cuál de los pacientes era susceptible de padecer un cuadro 
crónico?
6. ¿Qué análisis de laboratorio distinguirían el cuadro agudo 
del cuadro crónico asociado al VHB?
7. ¿Cómo se puede prevenir la infección por el VHB? ¿Y cómo 
se trata?
Las respuestas a estas preguntas están disponibles en 
www.StudentConsult.es
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CUADRO 63-6
Resúmenes clínicos
Hepatitis A: un hombre de 37 años presenta fiebre, 
escalofríos, cefalea y fatiga 4 semanas después de comer 
en un bar de comida barata. Durante los 2 días siguientes 
desarrolla anorexia, vómitos y dolor en el hipocondrio 
derecho seguidos de ictericia, orina y heces oscuras que 
se mantuvieron a lo largo de un período de 12 días. 
A continuación se observó una disminución de la 
sintomatología.
Hepatitis B: un adicto a drogas por vía intravenosa 
de 27 años presentó síntomas de hepatitis 2 meses 
después de utilizar una jeringuilla no esterilizada.
Hepatitis B y D: otro adicto a drogas por vía i.v. presentó 
síntomas de hepatitis, alteración de la capacidad mental y 
necrosis hepática masiva. Posteriormente falleció.
Hepatitis C: se detectó elevación de las enzimas hepáticas 
en un sujeto durante una exploración física. El análisis de 
inmunoadsorción ligada a enzimas detectó la presencia 
del VHC en la sangre del paciente. Diez años después, el 
individuo desarrolló cirrosis e insuficiencia hepática, por lo 
que hubo de someterse a un trasplante hepático.