Virus lentos no convencionales - priones

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64Virus lentos no convencionales: priones
Los virus lentos no convencionales provocan encefalopatíasespongiformes, las cuales son enfermedades neurodegene-
rativas lentas. Entre éstas se incluyen las enfermedades humanas 
kuru, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), la ECJ va-
riante (ECJv), el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker 
(GSS), el insomnio familiar fatal (IFF) y el insomnio esporádico 
fatal. Las enfermedades de animales son la encefalopatía es-
pongiforme ovina, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) 
(enfermedad de las vacas locas), la caquexia crónica (de mulas, 
ciervos y alces) y la encefalopatía transmisible del visón (cua-
dro 64-1). A finales de los años noventa se registraron varios 
brotes de EEB y una forma de progresión rápida de ECJ (ECJv) 
que ha afectado a adultos jóvenes (de alrededor de 40 años) del 
Reino Unido. La ECJ, el IFF y el síndrome de GSS también 
son trastornos genéticos del ser humano.
Los virus lentos son filtrables y pueden transmitir enfer-
medades, pero no cumplen ninguna otra propiedad de la 
definición estándar de un virus (tabla 64-1). A diferencia de 
los virus convencionales, estos patógenos no parecen tener 
una estructura de virión o genoma, no desencadenan ninguna 
respuesta inmunitaria y son extremadamente resistentes a 
la inactivación por el calor, los desinfectantes y la radiación. 
Los agentes víricos lentos representan una forma mutante 
o dotada de una conformación diferente de una proteína
del hospedador conocida como prión (pequeña partícula
infecciosa proteinácea), que puede transmitir la enfermedad.
Tras períodos de incubación prolongados, estos agentes 
provocan lesiones en el sistema nervioso central que causan 
encefalopatía espongiforme subaguda. El largo período de 
incubación, que en el ser humano puede alcanzar hasta 
30 años, ha hecho muy difícil el estudio de estos patógenos. 
Carlton Gajdusek ganó el Premio Nobel al demostrar que el 
kuru tenía una etiología infecciosa, así como por desarrollar 
un método para analizar el agente. Stanley Prusiner obtuvo 
el Premio Nobel en el año 1997 por desarrollar un modelo 
de infección en hámsteres de la encefalopatía espongiforme 
ovina que le permitió, junto a sus colaboradores, purificar, 
caracterizar y posteriormente clonar los genes del agente 
etiológico de esta encefalopatía y otros priones, así como 
para demostrar que la proteína del prión relacionada con la 
enfermedad basta para originar una infección.
estructurA y fisiologíA
Al principio se sospechó que los agentes víricos lentos eran 
virus debido a su capacidad de atravesar filtros que impe-
dían el paso de partículas de más de 100 nm de diámetro y 
continuar transmitiendo la enfermedad. A diferencia de los 
virus, estos patógenos son resistentes a un amplio abanico 
de tratamientos químicos y físicos, como el formaldehído, 
la radiación ultravioleta y las temperaturas de hasta 80 °C.
El prototipo de estos agentes es el prión responsable de 
la encefalopatía espongiforme ovina, que se ha adaptado 
de manera que pudiera infectar a los hámsteres. Los hámsteres 
infectados por el agente de la encefalopatía espongiforme ovi-
na presentan fibrillas asociadas a la encefalopatía espongiforme 
ovina en el cerebro. Estas fibrillas son infecciosas y contienen 
el prión. El prión, que carece de ácidos nucleicos detectables, 
consiste en agregados de glucoproteínas hidrófobas resistentes 
a las proteasas y se denomina PrPSc (prión proteico de la en-
cefalopatía espongiforme ovina) (27.000 a 30.000 Da). Tanto 
el ser humano como algunos otros animales codifican una 
proteína PrPC (prión proteico celular) de función desconocida 
que permanece en la membrana celular a través de una unión 
entre su serina terminal y un lípido especial, el glicofosfatidil-
inositol (proteína ligada a GPI). La secuencia proteica del 
PrPC presenta una estrecha relación o puede ser idéntica a 
la del PrPSc, si bien posee una estructura terciaria distinta 
debido a diferencias en el plegamiento de ambas proteínas 
(tabla 64-2). El PrPSc es resistente a proteasas, se agrega en 
forma de bastón amiloide (fibrillas) y es independiente de las 
células. Por otra parte, el PrPC normal es sensible a proteasas 
y se localiza en la superficie celular.
La teoría actual que explica cómo puede ser que una 
proteína anómala provoque una enfermedad se denomina 
plegamiento de proteína mediado por molde. Un agregado li-
neal del PrPSc se une a una estructura aniónica de la superficie 
celular, como un glucosaminoglucano y el PrPC normal de la 
superficie celular. Esto hace que el PrPC se pliegue de nuevo 
y adquiera la estructura del PrPSc y se una a la cadena. La es-
tructura alfa helicoidal de PrPC se cambia por una estructura 
en hoja beta plegada propia del PrPSc. Cuando la cadena de 
PrPSc se escinde crea nuevos cebadores sobre los que pueden 
Un varón de 73 años presenta un cuadro de debilidad, pérdida de memoria, dificultad para el habla 
y movimientos involuntarios del brazo derecho. tres meses después se observaron mioclonías 
(fasciculaciones musculares) y otros signos neurológicos, por lo que fue ingresado en un hospital. 
En el líquido cefalorraquídeo se detectó proteína 14-3-3, pero no se observaron signos de infección. 
La situación clínica del paciente siguió empeorando, entró en coma y falleció 4 meses después 
del inicio de los síntomas. En la autopsia se observó vacuolización y fibrillas y placas que contenían 
amiloide en los cortes del cerebro, pero no se detectaron células inflamatorias.
1. ¿Qué signos de la enfermedad indican una enfermedad por priones?
2. ¿Por qué son los priones tan resistentes a la desinfección?
3. ¿Por qué no existían signos de una respuesta inmunitaria?
Las respuestas a estas preguntas están disponibles en www.StudentConsult.es 
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sintetizarse más priones. La célula sigue sintetizando PrPC, y 
a medida que se unen a los cebadores de PrPSc, el ciclo con-
tinúa. La versión humana del PrPC se codifica en el cromoso-
ma 20. El hecho de que estas placas estén formadas por pro-
teína procedente del hospedador puede ser responsable de la 
ausencia de una respuesta inmunitaria frente a estos patógenos 
en los pacientes aquejados de encefalopatía espongiforme.
Existen distintas cepas de PrPSc debido a la mutación del 
PrPC o al mantenimiento de patrones alternativos de ple-
gamiento de la proteína. Las mutaciones específicas en el co-
dón 129 condicionan la gravedad de la ECJv. Las mutaciones 
conformacionales, más que genéticas, son otra propiedad que 
distingue los priones de los virus. Cuando el PrPSc se agrega, 
el prión actúa como molde para transmitir su conformación 
a cada nuevo PrPSc, de manera semejante al modo en que un 
molde genético (ácido desoxirribonucleico [ADN] o ácido 
ribonucleico [ARN]) transmite su secuencia a un nuevo 
genoma vírico. Las distintas cepas conformacionales poseen 
diferentes propiedades y aspectos patológicos (p. ej., período 
de incubación).
PAtogeniA
La encefalopatía espongiforme describe el aspecto de las 
neuronas vacuoladas, así como su pérdida de función y la 
ausencia de una reacción inmunitaria o inflamación (cua-
dro 64-2). Se observa la aparición de vacuolas en las neuronas, 
la formación de placas que contienen amiloide y fibrillas, la 
proliferación e hipertrofia de los astrocitos y la vacuolización 
de las neuronas y las células adyacentes de la glía (fig. 64-1). 
Las neuronas y los fagocitos absorben el PrPSc, pero es difícil 
de degradar, una característica que puede contribuir a la va-
cuolización del tejido cerebral. Además, los priones alcanzan 
grandes concentraciones en el cerebro, lo que contribuye aún 
más a la destrucción tisular. Los priones también se pueden 
aislar de tejidos distintos del cerebral, pero únicamente el 
cerebro presenta cambiosanatomopatológicos. No se genera 
ninguna reacción inflamatoria ni respuesta inmunitaria ante 
el agente, lo que distingue esta enfermedad de una encefalitis 
vírica clásica. En el líquido cefalorraquídeo de las perso-
nas sintomáticas se puede detectar un marcador proteico 
(proteína cerebral 14-3-3), aunque no es específico de las 
enfermedades por priones.
El período de incubación de la ECJ y el kuru puede ser 
de hasta 30 años, pero cuando aparecen los síntomas, la en-
fermedad progresa con rapidez y el paciente suele fallecer 
en el plazo de 1 año.
ePidemiologíA
La ECJ se transmite principalmente por 1) inyección, 2) tras-
plante de tejido contaminado (p. ej., córneas), 3) contacto 
con dispositivos médicos contaminados (p. ej., electrodos 
Tabla 64-1 Comparación entre los virus clásicos 
y los priones
Virus Prión
Microorganismos infecciosos, filtrables Sí Sí
Presencia de ácidos nucleicos Sí No
Morfología definida (microscopia 
electrónica)
Sí No
Presencia de proteína Sí Sí
Desinfección con:
 Formaldehído Sí No
 Proteasas Algunos No
 Calor (80 °C) La mayoría No
 Radiación ionizante y ultravioleta Sí No
Patología
Efecto citopatológico Sí No
Período de incubación Depende 
del virus
Prolongado
Respuesta inmunitaria Sí No
Producción de interferón Sí No
Respuesta inflamatoria Sí No
Tabla 64-2 Comparación de la proteína del prión 
de la encefalopatía espongiforme ovina (PrPSc) 
y la proteína del prión celular (normal) (PrPC)
PrPSc PrPC
Estructura Multimérica Monomérica
Resistencia a la proteasa Sí No
Presencia en fibrillas 
de encefalopatía 
espongiforme ovina
Sí No
Localización dentro o 
sobre las células
Vesículas citoplásmicas y 
medio extracelular
Membrana 
plasmática
Recambio Días Horas
CUADRO 64-1
Enfermedades por virus lentos
Humanas
Kuru
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ)
ECJ variante (ECJv)
Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS)
Insomnio familiar fatal (IFF)
Insomnio esporádico fatal
Animales
Encefalopatía espongiforme ovina (ovejas y cabras)
Encefalopatía transmisible del visón
Encefalopatía espongiforme bovina (EEB; enfermedad de 
las vacas locas)
Caquexia crónica (mulas, ciervos y alces)
CUADRO 64-2
Características patógenas de los virus lentos
No producen efectos citopatológicos in vitro
Período de replicación muy largo, de 5,2 días por lo menos
Período de incubación prolongado
Provocan la vacuolización de las neuronas (espongiforme), 
placas de tipo amiloideo, gliosis
Síntomas que incluyen pérdida de control muscular, 
escalofríos, temblores, demencia
Falta de antigenicidad
Ausencia de inflamación
Ausencia de respuesta inmunitaria
Ausencia de producción de interferón
600 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
cerebrales) y 4) alimentos (cuadro 64-3). Suele afectar a 
personas mayores de 50 años. La ECJ, el IFF y el síndrome 
de GSS también son hereditarios, habiéndose identificado 
familias con antecedentes genéticos de estas entidades. Aun-
que estas enfermedades sean infrecuentes, se han descrito 
en todo el mundo.
El kuru estaba limitado a una zona muy pequeña de las 
montañas de Nueva Guinea. El nombre de la enfermedad sig-
nifica «escalofríos» o «temblores», y la enfermedad se relacionó 
con las prácticas caníbales de la tribu Fore de Nueva Guinea. 
Con anterioridad a la intervención de Gajdusek, este pueblo 
tenía la costumbre de comer los cuerpos de sus familiares fa-
llecidos. Cuando Gajdusek empezó su estudio, observó que las 
mujeres y los niños eran los más vulnerables a la enfermedad, 
y dedujo que el motivo era que las mujeres y los niños eran 
los que preparaban la comida, y recibían las partes menos 
apreciadas de la misma, como las vísceras y el cerebro. El riesgo 
de infección era mayor debido a que manipulaban el tejido 
contaminado, permitiendo que el agente se introdujera a través 
de la conjuntiva o cortes en la piel. Además, se comían los 
tejidos nerviosos, que contienen las máximas concentraciones 
del agente del kuru. El cese de este hábito caníbal ha detenido 
la difusión del kuru.
Una epidemia de EEB (enfermedad de las vacas locas) 
que tuvo lugar en el año 1980 en el Reino Unido y la in-
cidencia poco frecuente de una forma de progresión más 
rápida de ECJ en adultos jóvenes (menores de 45 años) en 
Figura 64-1 Modelo de plegamiento de proteína mediado por molde 
en la proliferación de los priones. PrPC es una proteína celular normal 
anclada en la membrana celular por un fosfatidil inositol glucano. PrPSc 
es una proteína globular hidrófoba que se agrega consigo misma y con 
la proteína PrPC de la superficie celular (1). PrPC adquiere la conformación 
de PrPSc (2). La célula sintetiza nuevas moléculas de PrPC (3) y se forma una 
cadena en los glucosaminoglucanos aniónicos de la superficie celular (4). 
La cadena se escinde mediante la fagocitosis o por fuerzas de cizallamiento 
y libera agregados de PrPSc que actúan como un cristal semilla, de modo 
que el ciclo se repite. Una forma de PrPSc es internalizada por las neuronas 
y se acumulan (5). Se han propuesto otros modelos.
CUADRO 64-3
Epidemiología de las enfermedades provocadas 
por los virus lentos
Factores de la enfermedad/víricos
Los agentes son resistentes a los procedimientos de 
desinfección vírica estándar
Las enfermedades tienen períodos de incubación muy 
prolongados, de hasta 30 años
La adquisición de la enfermedad puede ser infecciosa, 
genética o esporádica (ocurrencia aleatoria)
Transmisión
Se transmiten mediante tejido infectado o bien se heredan
La infección se produce a través de cortes en la piel, 
trasplante de tejidos contaminados (p. ej., córneas), 
uso de instrumentos médicos contaminados (p. ej., 
electrodos cerebrales) y por ingestión de tejido 
infectado
¿Quién corre riesgos?
Los miembros (especialmente las mujeres y los niños) de 
la tribu Fore de Nueva Guinea corrían riesgo de padecer 
kuru debido a los rituales de canibalismo
Los cirujanos y pacientes de trasplantes e intervenciones 
quirúrgicas en el cerebro corren el riesgo de padecer 
ECJ y síndrome de GSS
Geografía/estación
El síndrome de GSS y la ECJ son de aparición esporádica 
en todo el mundo
No hay incidencia estacional
Métodos de control
No existen tratamientos
El cese del ritual caníbal ha provocado la desaparición del 
kuru
Eliminación de productos animales en piensos de ganado 
con el fin de evitar el desarrollo y la transmisión de la 
ECJv
En el caso del síndrome de GSS y la ECJ, los instrumentos 
neuroquirúrgicos y los electrodos se deben desinfectar 
con una solución de hipoclorito al 5%, una solución de 
hidróxido sódico 1 M o con esterilización en autoclave a 
15 psi durante 1 hora
ECJ, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; ECJv, ECJ variante; 
GSS, Gerstmann-Sträussler-Scheinker.
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1996 despertaron la sospecha de que la carne de vacuno 
contaminada era el origen de esta nueva variante de ECJ. 
Con mayor probabilidad, la infección del ganado se debe 
a la utilización de derivados animales contaminados (p. ej., 
vísceras de oveja, cerebro) como complemento proteico en 
los piensos. El consumo de carne de ternera contaminada 
podría haber originado 153 casos de ECJv, más del 98% de 
los cuales se registró en el Reino Unido.
Además de la infección, la enfermedad priónica puede ser 
familiar (genética) o esporádica sin antecedentes conocidos 
de exposición. El síndrome de GSS y el IFF son enfermeda-
des priónicas familiares.
enfermedAdes clínicAs 
(caso clínico 64-1; cuadro 64-4)
Tal como ya se ha indicado, los agentes víricos lentos provocan 
una enfermedad neurológica degenerativa y progresiva, con 
un período de incubación muy largo, pero con progresión 
rápida hacia la muerte en cuanto aparecen los síntomas 
(fig. 64-2). Las encefalopatías espongiformes se caracterizan 
por pérdida de control muscular, escalofríos, contracciones 
mioclónicas y temblores, pérdida de coordinación, demencia 
rápidamente progresivay muerte.
diAgnóstico de lABorAtorio
No existe ningún método de detección directa del prión 
en el tejido, ya sea por microscopia electrónica, detección 
de antígenos o sondas de ácido nucleico. Asimismo, no se 
dispone de ninguna prueba serológica capaz de detectar an-
ticuerpos frente al prión. El diagnóstico inicial se debe basar 
en la clínica. La confirmación del diagnóstico se realiza por 
detección de una forma resistente a proteinasa K de PrP 
en Western blot utilizando anticuerpos frente a PrP en una 
biopsia de amígdala. En la autopsia se detectan las placas 
amiloides características, las vacuolas espongiformes y PrP 
mediante métodos inmunohistológicos. La capacidad del 
PrPSc para iniciar la polimerización del PrP se utiliza en el 
ensayo cíclico de plegamiento anormal de proteínas (PMCA) 
para amplificar el número de unidades de PrPSc y puede uti-
lizarse para detectar la presencia de priones.
trAtAmiento, PreVención y control
No se dispone de ningún tratamiento frente al kuru o la 
ECJ. Asimismo, los agentes causales son resistentes a los 
procesos de desinfección utilizados para otros virus, como 
el formaldehído, los detergentes y la radiación ionizante. 
Para su eliminación se puede recurrir a un proceso de auto-
clavado a 15 psi durante 1 hora (en lugar de 20 minutos) o 
a un tratamiento con una solución de hipoclorito al 5%, o de 
hidróxido sódico 1 M. Puesto que estos agentes se pueden 
transmitir a través de los instrumentos y electrodos cere-
brales, estos objetos se deben desinfectar cuidadosamente 
antes de volver a utilizarlos.
El brote de EEB y ECJv del Reino Unido favoreció la intro-
ducción de legislación contraria a la utilización de productos 
derivados de animales en los piensos del ganado junto a una 
vigilancia más cuidadosa de estos animales. La enfermedad 
por priones no ha sido un problema en el ganado en Estados 
Figura 64-2 Evolución de la enfermedad transmisible de Creutzfeldt-Jakob.
CASO CLÍNICO 64-1
Transmisión de la enfermedad de 
Creutzfeldt-Jakob (ECJ) mediante transfusión
En un caso publicado por Wroe y cols. (Lancet 368:2061-
2067, 2006) un varón de 30 años consultó al médico de 
cabecera por fatiga e incapacidad de concentrarse. Los 
síntomas se atribuyeron a una infección respiratoria. Las 
exploraciones neurológicas del paciente eran normales en 
ese momento. Los antecedentes del paciente incluían una 
cirugía 7 años antes, durante la cual se le administraron 
concentrados de eritrocitos de un donante que falleció 
un año después por enfermedad de Creutzfeldt-Jakob 
variante (ECJv). A los 6 meses de esta consulta inicial el 
paciente presentó dificultades para mantener el equilibrio, 
tendencia a tambalearse, algunos problemas de memoria, 
temblor en las manos y un «dolor desgarrador» en las 
piernas. En ese momento no se evidenciaron cambios 
en la vista o el estado mental. A las 6 semanas el estado 
mental y la memoria se deterioraron, el equilibrio y la 
deambulación eran difíciles y dolorosos. Las técnicas 
de neurorradiología con RM y el electroencefalograma 
indicaron cambios y un análisis de sangre demostró la 
presencia de la proteína priónica de la ECJv (PrPSc). El 
estado mental del paciente y su capacidad física siguieron 
empeorando y el paciente estaba mudo, encamado, con 
escasa reactividad y falleció a los 8 años y 8 meses de la 
transfusión. Los estudios de inmunotransferencia tipo 
Western blot de las muestras de autopsia del encéfalo y las 
amígdalas demostraron la proteína PrPSc. En el encéfalo se 
demostraron placas de PrP y encefalopatía espongiforme.
Dado el prolongado período de incubación de 
las enfermedades priónicas resulta difícil prevenir 
la transmisión de la ECJ mediante una transfusión. 
La ECJv se manifiesta con mayor rapidez y este caso muestra 
la progresión clásica en cinco estadios: 1) incubación 
(6 años), 2) fatiga y dificultad de concentración 
prodrómicos (18 meses), 3) deterioro neurológico 
progresivo (9 meses), 4) fase neurológica tardía (4 meses) 
y 5) fase terminal. El análisis mediante inmunoblot de la 
proteína priónica tratada permite ahora distinguir el PrPSc 
de la proteína normal en las muestras de las amígdalas 
del paciente (o en la autopsia de muestras del encéfalo).
CUADRO 64-4
Resúmenes clínicos
Enfermedad de Creutzfeldt­Jakob: un hombre de 63 años 
refirió pérdida de memoria y dificultades de visión 
y coordinación muscular. A lo largo del siguiente año 
desarrolló demencia senil y movimientos irregulares en 
sacudidas, perdió de manera gradual la función muscular 
y falleció.
Enfermedad de Creutzfeldt­Jakob variante: un hombre 
de 25 años acude a un psiquiatra debido a problemas de 
ansiedad y depresión. Después de 2 meses presenta 
dificultades de equilibrio y control muscular, así como 
para recordar. Desarrolla mioclonía y muere a los 12 meses 
del comienzo de la enfermedad.
602 MICROBIOLOGÍA MÉDICA
Unidos. El ganado debe ser menor de 5 años para minimizar 
la posibilidad de acumulación de PrP aberrante, de modo que 
el tejido muscular tendría la menor cantidad posible de PrP.
CASO CLÍNICO y PREGUNtAS
Una mujer de 70 años refirió fuertes dolores de cabeza y tenía 
aspecto torpe y apático, con un temblor constante en la mano 
derecha. Un mes más tarde empezó a perder la memoria 
y sufría instantes de confusión. El estado de la paciente 
siguió deteriorándose, y 2 meses después de la aparición 
de los síntomas se observaron resultados anómalos en un 
electroencefalograma que presentaba complejos periódicos 
de ondas bifásicas y trifásicas lentas. A los 3 meses la paciente 
se encontraba en estado comatoso. también presentaba 
contracciones ocasionales clónicas espásticas de los brazos y 
de las piernas, y se asustaba ante ruidos intensos respondiendo 
con contracciones mioclónicas. La paciente murió debido a 
neumonía 4 meses después del comienzo de la sintomatología. 
En la autopsia no se observó ninguna lesión macroscópica. El 
examen microscópico reveló gliosis astrocitaria de la corteza 
cerebral con fibrillas y vacuolización intracerebral en toda la 
corteza cerebral. No se observó hinchazón ni inflamación.
1. ¿Qué enfermedades neurológicas víricas se deberían tener 
en cuenta en el diagnóstico diferencial, basándose en los 
síntomas descritos? ¿Qué otras enfermedades?
2. ¿Qué características clave de los hallazgos post mórtem 
eran propias de las enfermedades provocadas por agentes 
víricos lentos no convencionales (p. ej., encefalopatías 
espongiformes, priones)?
3. ¿Qué características clave distinguen las enfermedades 
provocadas por los virus lentos no convencionales de otras 
enfermedades víricas neurológicas más convencionales?
4. ¿Qué precauciones debería haber tomado el 
anatomopatólogo para protegerse de la infección durante 
el examen post mórtem?
Las respuestas a estas preguntas están disponibles en 
www.StudentConsult.es
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