Diabetes mellitus no insulinodependiente

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PRINCIPIOS
• Enfermedad poligénica.
• Modifi cadores ambientales.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: infancia y edad adulta.
• Hiperglucemia.
• Defi ciencia insulínica relativa.
• Resistencia a la insulina.
• Obesidad.
• Acantosis nigricans.
Patogénesis
La NIDDM se produce por un trastorno de la secreción de insulina 
y por la resistencia a la acción de ésta. Normalmente, la secreción 
basal de insulina sigue una pauta rítmica, que se interrumpe por 
la respuesta a una carga de glucosa. En los pacientes con NIDDM, 
la liberación basal de insulina se encuentra notablemente alterada, 
las respuestas a las cargas de glucosa son inadecuadas y los valores 
de insulina basal son elevados, aunque bajos en relación a la hiper-
glucemia de esos pacientes. 
La hiperglucemia y la hiperinsulinemia persistentes se desa-
rrollan antes de la NIDDM, y dan inicio a un ciclo que conduce 
a la NIDDM. La hiperglucemia persistente desensibiliza las cé-
lulas � de los islotes, de modo que se libera menos insulina para 
una determinada concentración de glucosa en sangre. De forma 
análoga, los valores crónicamente elevados de la insulina basal 
regulan a la baja los receptores de insulina, y así elevan la resis-
tencia a la insulina. Además, a medida que la sensibilidad a la 
insulina disminuye, el glucagón se encuentra sin oposición y su 
secreción aumenta. Debido al exceso de glucagón, se incrementa 
la liberación de glucosa por el hígado y la hiperglucemia empeo-
ra. Al fi nal, este ciclo conduce a la NIDDM.
La NIDDM típica, a la que en adelante nos referiremos como 
NIDDM, resulta de una combinación de susceptibilidad genética y 
factores ambientales. Entre las observaciones que apoyan la predis-
posición genética se incluyen las diferencias en la concordancia de 
gemelos monocigóticos y dicigóticos, la agregación familiar y las 
diferencias en la prevalencia en distintas poblaciones. Mientras que 
la pauta de herencia humana sugiere una herencia compleja, la iden-
tifi cación de genes relevantes en los seres humanos ha tenido algún 
30. Diabetes mellitus no insulinodependiente
(Defi ciencia y resistencia a la insulina)
Multifactorial
COMPARACIÓN ENTRE LA DIABETES MELLITUS TIPO 
1 Y TIPO 2
Características Tipo 1 (IDDM) Tipo 2 (NIDDM)
Sexo Mujeres = varones Mujeres > varones
Edad de inicio Infancia y Adolescencia 
 adolescencia y adultos
Predominio Blancos Afroamericanos,
 étnico indios 
 norteamericanos
 y mexicano-
 americanos
Concordancia
 Gemelos 33-50% 69-90%
 monocigóticos
 Gemelos 
 dicigóticos 1-14% 24-40%
Historia familiar Rara Frecuente
Autoinmunidad Frecuente Rara
Constitución Normal a consumido Obeso
Acantosis nigricans Rara Frecuente
Insulina plasmática Baja a ausente Normal a alta
Glucagón plasmático Alto, suprimible Alto, resistente
Complicación aguda Cetoacidosis Coma hiperosmolar
Terapia insulínica Responde Resistente o 
 responde
Terapia con No responde Responde
 hipoglucémicos
 orales
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad heterogénea, com-
puesta por el tipo 1 (conocida como diabetes mellitus insulinode-
pendiente o IDDM) y por el tipo 2 (conocida como diabetes me-
llitus no insulinodependiente o NIDDM) (v. tabla). La NIDDM 
(MIM 125853) supone entre el 80 y el 90% de todas las diabetes 
mellitus y tiene una prevalencia de entre el 6 y el 7% en la pobla-
ción adulta de Estados Unidos. Por razones que todavía no se co-
nocen, existe una prevalencia notablemente elevada en los indios 
de la tribu Pima en Arizona, en los que la prevalencia de NIDDM 
es de casi un 50% a los 35 a 40 años. Aproximadamente entre el 
5 y el 10% de los pacientes con NIDDM tienen diabetes de inicio 
adulto en el joven (MODY, MIM 606391). Entre el 5 y el 10% 
tienen un trastorno genético raro, mientras que el restante 70 al 
85% tienen la «NIDDM típica», una forma de diabetes mellitus 
tipo 2 que se caracteriza por una defi ciencia relativa de insulina 
y la resistencia a ésta. Las bases genéticas y moleculares de la 
NIDDM típica siguen estando poco defi nidas. 
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HISTORIA Y HALLAZGOS CLÍNICOS
M.P. es un varón sano de 38 años perteneciente a la tribu india
Pima que solicita información sobre su riesgo de desarrollar
diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM; siglas del 
inglés non insulin dependent diabetes mellitus). Tanto su padre como
su madre tuvieron NIDDM. El padre murió a los 60 años de
infarto de miocardio y la madre a los 55 de insufi ciencia renal.
Sus abuelos paternos y una hermana mayor también tuvieron
NIDDM, pero él y sus cuatro hermanos menores no la presen-
tan. El examen físico de M.P. es normal, excepto por una ligera
obesidad. Tiene una concentración de glucosa en sangre normal 
en ayunas, pero un valor elevado de insulina plasmática y
valores anormalmente altos de glucosa en sangre tras una
sobrecarga de glucosa oral. Esos resultados son compatibles
con las manifestaciones iniciales de un trastorno metabólico
que probablemente conducirá a la NIDDM. El médico aconseja
a M.P. modifi car su estilo de vida, adelgazar y aumentar la
actividad física. M.P. reduce drásticamente el consumo de
grasas, empieza a ir a trabajar en bicicleta y a correr tres días
a la semana. Adelgaza 10 kg y su tolerancia a la glucosa y sus
valores de insulina plasmática se normalizan.
éxito, pese a las difi cultades debidas a los efectos de la edad, el sexo, 
la etnia, la forma física, la dieta, el tabaco, la obesidad y la distri-
bución de grasa en el cuerpo. Los análisis y los cribados del genoma 
completo (genome-wide screens) han evidenciado que un alelo de 
un polimorfi smo de repetición en tándem en el intrón para un factor 
de transcripción, TCF7L2, tiene una asociación signifi cativa con 
la NIDDM en la población islandesa. Los heterocigotos (38% de 
la población) y los homocigotos (7% de la población) tienen una 
elevación del riesgo relativo para NIDDM de aproximadamente 1,5 
veces y 2,5 veces, respectivamente, en relación a los no portadores. 
La elevación del riesgo debida a la variante TCF7L2 ha sido repli-
cada tanto en una cohorte danesa como en una estadounidense. El 
riesgo de NIDDM atribuible a este alelo es del 21%. El TCF7L2 
codifi ca un factor de transcripción implicado en la expresión de la 
hormona glucagón, que eleva la concentración de glucosa en sangre 
y, por tanto, se opone a la acción de la insulina para bajar la glu-
cosa en sangre. Los cribados realizados en grupos de fi neses y de 
mexicano-norteamericanos han identifi cado otra variante predis-
ponente, una mutación Pro12Ala en PPARG, que parece ser espe-
cífi ca de esas poblaciones y puede ser responsable de hasta el 25% 
del riesgo de NIDDM atribuible a la población en esos grupos. El 
alelo prolina más común tiene una frecuencia del 85% y causa una 
elevación moderada (1,25 veces) del riesgo de diabetes. La PPARG 
es un miembro de la familia de receptores hormonales nucleares y 
es importante en la regulación de la función y la diferenciación de 
los adipocitos.
Las evidencias de la infl uencia de componentes ambientales 
comprenden una concordancia inferior al 100% en los gemelos 
monocigóticos; las diferencias de prevalencia en poblaciones gené-
ticamente similares; y la asociación con el estilo de vida, la dieta, 
la obesidad, el embarazo y el estrés. El conjunto de la evidencia 
experimental sugiere que, si bien la susceptibilidad genética es un 
prerrequisito para la NIDDM, es probable que su expresión clíni-
ca sufra una fuerte infl uencia de los factores ambientales. 
Fenotipo e historia natural
La NIDDM suele afectar a individuos obesos de mediana edad o 
mayores, aunque un número cada vez más elevado de niños y jóve-
nes se ven afectados, a medida que se vuelven obesos y sedentarios.
La NIDDM tiene un inicio insidioso, y se suele diagnosticar 
debido a una glucosa elevada encontrada en un análisis de rutina. 
A diferencia de los pacientes con IDDM, los que tienen NIDDM 
no acostumbran a desarrollar cetoacidosis.En general, el desarro-
llo de la NIDDM se divide en tres fases clínicas. En una primera 
fase, la concentración de glucosa plasmática permanece normal a 
pesar de los elevados valores de insulina en sangre, lo que indica 
que los tejidos diana de la acción de la insulina parecen ser relati-
vamente resistentes a sus efectos. En una segunda fase, surge la hi-
perglucemia posprandial, a pesar de las elevadas concentraciones 
de insulina. En una tercera fase, la secreción de insulina disminuye 
y causa hiperglucemia de ayuno y diabetes declarada. 
Aparte de la hiperglucemia, la desregulación metabólica resul-
tante de la disfunción de las células � de los islotes y la resistencia a 
la insulina causan aterosclerosis, neuropatía periférica, enfermedad 
renal, cataratas y retinopatía (fi g. C-30). Uno de cada seis pacientes 
con NIDDM desarrollan insufi ciencia renal o requieren la amputa-
ción de un miembro inferior debido a grave enfermedad vascular, 
mientras que uno de cada cinco se convierte en legalmente ciego 
debido a la retinopatía. El desarrollo de estas complicaciones se re-
laciona con la constitución genética y con el grado de control me-
tabólico. La hiperglucemia crónica puede ser monitorizada a través 
de medidas del porcentaje de hemoglobina que se ha modifi cado 
debido a la glucosilación, a la que se conoce como HbA1c. El control 
riguroso de los valores de glucosa en sangre, caracterizado por valo-
res de HbA1c lo más cercanos posible a la normalidad (<7%) reduce 
entre un 35 y un 75% el riesgo de complicaciones, y puede extender 
el promedio de expectativa de vida, que ahora se sitúa en un prome-
dio de 17 años después del diagnóstico, unos cuantos años.
Control y tratamiento
La pérdida de peso, el aumento de la actividad física y la modifi ca-
ción de la dieta ayudan a muchos de los pacientes con NIDDM, al 
mejorar de forma notable la sensibilidad a la insulina y el control 
de la enfermedad. Desgraciadamente, muchos pacientes son inca-
paces o no desean cambiar su estilo de vida lo sufi ciente como para 
conseguir este control, y necesitan tratamiento con agentes hipo-
glucemiantes orales, como las sulfonilureas y las biguanidas. Un 
tercer tipo de fármacos, las tiazolidinadionas, reducen la resisten-
cia a la insulina, al enlazarse a PPARG. Una cuarta categoría de 
medicamentos, los inhibidores de la �-glucosidasa, que retarda la 
absorción intestinal de glucosa, también puede ser utilizada. Las 
cuatro clases de fármacos han sido aprobadas como monoterapia 
en la NIDDM. A medida que dejan de ser efectivas con la progre-
sión de la enfermedad, se puede introducir un agente de otra clase. 
Los hipoglucemiantes orales no son tan efi caces como la pérdida de 
peso, el aumento de la actividad física y las modifi caciones dietéti-
cas para conseguir el control glucémico. Para este fi n y, posiblemen-
te, también para reducir el riesgo de las complicaciones diabéticas, 
algunos pacientes necesitan tratamiento con insulina exógena. Sin 
embargo, la terapia insulínica acentúa la resistencia a la insulina, al 
aumentar la hiperinsulinemia y la obesidad.
RIESGO DE HERENCIA
El riesgo poblacional de NIDDM depende en gran parte de la pobla-
ción en sí. En la mayoría, es del 1 al 5%, aunque en Estados Unidos 
se eleva hasta el 6- 7%. Si un paciente tiene un hermano afectado, 
su riesgo asciende al 10%; si tiene un hermano y algún otro fami-
liar de primer grado, al 20%; y un gemelo monocigótico afectado, el 
riesgo se sitúa entre el 50 y el 100%. Además, como algunas formas 
de NIDDM anteceden la IDDM (v. Caso 23), los hijos de padres con 
NIDDM tienen un riesgo empírico de 1 en 10 de desarrollar IDDM.
Figura C-30 ■ Retinopatía diabética no proliferativa en un 
paciente con NIDDM. Nótese las múltiples hemorragias puntiformes, 
las manchas dispersas de exudato retiniano y, en la zona superonasal, 
unas pocas manchas algodonosas. (Cortesía de R. A. Lewis, Baylor 
College of Medicine, Houston.)
Caso 30. Diabetes mellitus no insulinodependiente 293
Cuestiones para debatir
1. ¿Cómo puede la ingeniería civil ejercer una infl uencia importante 
en el tratamiento de los pacientes con NIDDM?
2. ¿Qué consejos se debería dar a los familiares, incluidos los niños, 
de un paciente con NIDDM?
3. ¿Qué factores están contribuyendo a que se eleve la prevalencia 
de NIDDM?
BIBLIOGRAFÍA
GeneTests. Medical genetics information resource [database online]. Univer-
sity of Washington, Seattle, 1993-2006. Updated weekly. http://www.
genetests.org
OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man. McKusick-Nathans Institute 
for Genetic Medicine, Johns Hopkins University, and National Center for 
Biotechnology Information, National Library of Medicine. http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM
Sladek R, Rocheleau G, Rung J, et al: A genome-wide association study 
identifi es novel risk loci for type 2 diabetes. Nature 445:881-885, 2007.