Enfermedad de Crohn

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PRINCIPIOS
• Herencia multifactorial.
• Enfermedad autoinmune.
• Preferencia étnica.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Dolor abdominal, cólicos y diarrea episódicos.
• Hematoquecia (sangre en heces) ocasional.
• Puede afectar a cualquier segmento del tracto intestinal.
• Úlceras transmurales y granulomas del tracto
gastrointestinal.
• Fístulas.
• Afectación parcheada del íleo terminal y del colon ascendente
en general.
• Manifestaciones extraintestinales, como infl amación de arti-
culaciones, ojos y piel.
infl amatoria intestinal afecta a 1 de 500 a 1.000 individuos, con 
una prevalencia de dos a cuatro veces mayor en individuos de 
procedencia judía asquenazí que en la población blanca no judía. 
Los dos trastornos muestran una notable agregación familiar y 
tasas de concordancia aumentada en gemelos monocigóticos, 
pero no siguen una pauta de herencia mendeliana y, por tan-
to, son clasifi cados como multifactoriales. Se ha verifi cado que 
tres variantes comunes del gen NOD2 (también conocido como 
CARD15) incrementan signifi cativamente y de forma acumula-
tiva el riesgo de desarrollar enfermedad de Crohn (pero no la 
colitis ulcerativa). Los heterocigotos presentan un aumento de 
riesgo de 1,5-4 veces, mientras que los homocigotos o los hetero-
cigotos compuestos tienen un aumento de riesgo de 15-40 veces. 
El riesgo absoluto entre homocigotos o heterocigotos compues-
tos se acerca, por tanto, al 1- 2%.
Patogénesis
Debido a la infl amación del tracto intestinal, se pensaba hace 
mucho que la enfermedad intestinal infl amatoria era un trastorno 
autoinmune. Los estudios de asociación en blancos han revelado 
tres polimorfi smos de nucleótido único con una fuerte evidencia 
de desequilibrio de ligamento con la enfermedad. Se verifi có que 
los tres están en los exones codifi cantes del gen NOD2, y cau-
san sustituciones de aminoácidos (Gly908Arg y Arg702Trp) o 
terminación prematura de la proteína (3020insC). Los estudios 
adicionales de varias cohortes independientes de pacientes con 
la enfermedad de Crohn han confi rmado que esas tres variantes 
presentan una fuerte asociación con esta enfermedad.
La proteína NOD2 se enlaza a la pared de bacterias gram- 
negativas y participa en la respuesta infl amatoria a las bacterias, 
activando el factor de transcripción NF-�B, lo que sugiere que 
las variantes de este gen alteran la capacidad de los monocitos 
de la pared intestinal para responder a las bacterias residentes, y 
de ese modo predisponen a una respuesta infl amatoria anormal. 
Por tanto, es probable que las variantes NOD2 sean los alelos 
realmente responsables por la susceptibilidad aumentada a la en-
fermedad de Crohn en el locus IBD1.
Resulta claro que las variantes NOD2 no son ni necesarias 
ni sufi cientes para causar la enfermedad de Crohn. No son ne-
cesarias porque, si bien la mitad de todos los pacientes blancos 
con ese trastorno tienen una o dos copias de alguna variante del 
NOD2, la otra mitad no. Se estima que las variantes NOD2 res-
ponden, como mucho, por el 20% de la contribución genética 
a la enfermedad infl amatoria intestinal en la población blanca. 
Asimismo, las variantes concretas que se asocian con riesgo de 
esa enfermedad en Europa no se encuentran en las poblaciones 
africanas ni asiáticas, y en esas poblaciones no hay asociación con 
NOD2. Las variantes tampoco son sufi cientes para ocasionar la 
enfermedad. Las variantes NOD2 son comunes en Europa, pues 
el 20% de la población es heterocigota para esos alelos, pese a lo 
que no muestran signos de enfermedad infl amatoria intestinal. 
Incluso en los genotipos con riesgo más elevado, los homocigotos 
y los heterocigotos compuestos de variantes NOD2, la penetran-
cia es inferior al 10%. La baja penetrancia apunta con fuerza a 
otros factores genéticos o ambientales que actúan sobre la sus-
ceptibilidad genotípica en el locus NOD2. La conexión eviden-
te entre una enfermedad intestinal infl amatoria y las variantes 
de proteínas estructurales en la proteína NOD2, un modulador 
de la respuesta infl amatoria antibacteriana innata, es un fuerte 
indicio de que el microambiente intestinal puede ser un factor 
ambiental importante que contribuye a la patogénesis. 
9. Enfermedad de Crohn
(Aumento de riesgo por mutaciones en NOD2)
Herencia multifactorial
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
P.L. es un varón de 14 años al que su madre lleva a urgencias
por fuerte dolor en el cuadrante inferior derecho y náuseas,
sin vómitos ni fi ebre. La historia revela diarrea intermitente,
sin sangre, durante un año, estreñimiento no signifi cativo,
dolor posprandial de una hora de duración en el cuadrante
abdominal inferior aliviada por la defecación y dolor abdo-
minal nocturno que le despierta. El desarrollo del paciente
ha sido normal, a excepción de que su crecimiento descendió 
del percentil 50-70 al 25 en los dos últimos años. La historia
familiar es signifi cativa: un primo paterno en primer grado
también padece enfermedad de Crohn. El examen físico
revela signos peritoneales, sonidos intestinales hiperactivos
y dolor difuso a la palpación en la región abdominal inferior,
sin masas palpables ni organomegalia. La prueba del guaya-
col en heces es positiva. El análisis de sangre revela una ligera 
leucocitosis y una leve anemia microcítica hipocrómica. El
análisis de orina y la radiografía abdominal son normales.
Una tomografía evidencia infl amación mucosa desde el íleo
distal hasta el colon ascendente. Se realizan una endoscopia
superior y una colonoscopia con biopsia, que muestran ulce-
ración transmural del íleo distal con ulceración, de mode-
rada a grave, de la unión ileocecal, lo cual concuerda con la
enfermedad de Crohn.
El análisis genético posterior identifi ca una mutación 
Gly908Arg en un alelo del gen NOD2 (CARD15).
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
Se trata de una enfermedad infl amatoria crónica del tracto gas-
trointestinal que afecta sobre todo a adolescentes y adultos jó-
venes. Ese trastorno se divide en dos categorías: enfermedad de 
Crohn y colitis ulcerativa, que se presentan aproximadamente 
con la misma frecuencia en la población general. La enfermedad 
Fenotipo e historia natural
La enfermedad de Crohn, que se presenta en la adolescencia o 
en la primera juventud, afecta con mayor frecuencia a segmentos 
del tracto gastrointestinal como la porción terminal del intesti-
no delgado (íleo) y porciones del colon ascendente. Sin embargo, 
puede presentarse en cualquier parte del tracto digestivo, con 
infl amación granulomatosa (fi g. C-9) que penetra en la pared del 
intestino y produce estrechamiento y tejido cicatricial. El inicio 
suele ser insidioso, con una historia de dolor abdominal noctur-
no, diarrea y pérdida de peso gradual.
Puede ocurrir la formación de fístulas y abscesos intra-abdo-
minales, que pueden poner en riesgo la vida. Las hospitalizaciones 
son frecuentes y es posible que se requiera cirugía debido a los 
abscesos de la enfermedad de Crohn. Los síntomas fuera del tracto 
gastrointestinal pueden comprender artritis de la columna y las 
articulaciones, infl amación ocular (uveítis), afectación de la piel 
(eritema nodoso y pioderma gangrenoso), colangitis esclerosante 
primaria e hipercoagulabilidad. También se verifi ca un incremen-
to del riesgo de adenocarcinoma intestinal en la colitis ulcerativa 
de larga duración, aunque no tanto como en la colitis ulcerativa, 
que es otro tipo de enfermedad infl amatoria intestinal.
Control y tratamiento
No existe cura para la enfermedad infl amatoria intestinal en la 
actualidad. El objetivo del tratamiento consiste en inducir las re-
misiones, mantenerlas, minimizar los efectos colaterales del trata-
miento y mejorar la calidad de vida. Se utilizan cinco categorías 
principales de medicamentos, solos o en combinación, para tratar 
los brotes de la enfermedad de Crohn: antiinfl amatorios, corticos-
teroides, antibióticos, moduladores autoinmunes y moduladores 
mixtos inmunoinfl amatorios. Todos los fármacosantiinfl amato-
rios son derivados de la mesalamina, y su elección se basa en el 
perfi l de los efectos colaterales y en la localización de la enferme-
dad en el intestino. Durante la fase aguda de la enfermedad, los 
corticoides son el pilar terapéutico. Se utilizan esas medicaciones, 
asociadas a modifi caciones de la dieta, para disminuir la gravedad 
de la enfermedad y prevenir los brotes agudos. Como se digie-
re mal la fi bra, los pacientes con la enfermedad de Crohn deben 
reducir su ingesta. A consecuencia de la infl amación crónica y la 
formación de tejido cicatricial, la malnutrición es frecuente. Los 
suplementos de folatos, hierro, calcio y vitamina B12 suelen ser 
necesarios. A menudo también se requiere cirugía para remover 
intestino enfermo, drenar abscesos y cerrar tractos fi stulosos.
RIESGO DE HERENCIA
El riesgo empírico de desarrollar la enfermedad infl amatoria in-
testinal es de aproximadamente del 1 al 8% en un hermano de un 
paciente con el trastorno, que cae al 0,1 a 0,2% en los familiares 
de segundo grado, hallazgos éstos no compatibles con la pauta de 
herencia clásica autosómica dominante o recesiva. Sin embargo, 
esa recurrencia en hermanos sigue siendo elevada, en compara-
ción con el riesgo en la población general (la razón de riesgo rela-
tivo, �s, para los hermanos, está entre 10 y 30) (v. cap. 8). En un 
gran estudio de gemelos, los gemelos monocigóticos mostraron 
una tasa de concordancia para la enfermedad de Crohn del 44%, 
mientras que los gemelos dicigóticos esa tasa fue sólo del 4%. La 
concordancia para la colitis ulcerativa fue de sólo el 6% en los 
gemelos monocigotos, pero todavía así mucho más elevada que la 
de los gemelos dicigóticos, en los que no se observó concordan-
cia. Por tanto, todos los datos genéticos epidemiológicos respal-
dan con fuerza la clasifi cación de la enfermedad infl amatoria in-
testinal como un trastorno que posee un importante componente 
genético, pero que es de herencia compleja.
BA
Figura C-9 ■ A: Visión 
endoscópica de una ileítis en un 
paciente con enfermedad de 
Crohn. B: Múltiples granulomas 
en la pared del intestino delgado 
en un paciente con la enfermedad 
de Crohn. (Cortesía de Harris 
Yfantis y Raymond Cross, Uni-
versity of Maryland y Veterans 
Administration Medical Center, 
Baltimore.)
Caso 9. Enfermedad de Crohn 249
 BIBLIOGRAFÍA
Sands BE: Infl ammatory bowel disease: past, present, and future. J Gastroen-
terol 42:16-25, 2007.
Cuestiones para debatir
1. Discuta sobre los posibles factores ambientales que desempeñan 
un papel en la enfermedad de Crohn.
2. ¿Cómo podrían interactuar las variaciones en la inmunidad 
innata con esos factores ambientales?
3. ¿Cómo debería aconsejarse a un familiar de un paciente con 
enfermedad de Crohn, que tiene una de las variantes de NOD2? 
¿Debería hacerse las pruebas? ¿Por qué?