Epilepsia mioclónica con bras rojas rasgadas

Vista previa del material en texto

PRINCIPIOS
• Mutaciones en el DNA mitocondrial.
• Segregación replicativa.
• Umbral de expresión.
• Elevada tasa de mutación.
• Acumulación de mutaciones con la edad.
• Heteroplasmia.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: infancia y edad adulta.
• Miopatía.
• Demencia.
• Convulsiones mioclónicas.
• Ataxia.
• Sordera.
mutaciones en este gen: 8344G>A responde por 80%, mientras 
que 8356T>C y 8363G>A suman entre las dos otros 10% (v. fi g. 
12-28). La enfermedad se hereda por línea materna, porque las 
mitocondrias se heredan casi exclusivamente de la madre. Los 
pacientes con EMFRR son casi siempre heteroplásmicos para la 
mitocondria mutante (v. caps. 7 y 12). 
Patogénesis
Las mitocondrias generan energía para los procesos celulares 
produciendo adenosintrifosfato a través de la fosforilación oxi-
dativa. Cinco complejos enzimáticos, del I al V, componen la vía 
de la fosforilación oxidativa. Excepto el complejo II, los demás 
complejos tienen algunos componentes codifi cados en el mtDNA 
y algunos en el genoma nuclear. El mtDNA codifi ca 13 de los 
polipéptidos en los complejos de la fosforilación oxidativa, así 
como 2 rRNA y 22 tRNA (v. cap. 12). 
En la EMFRR, la actividad de los complejos I y IV suelen 
sufrir una reducción más intensa. Las mutaciones del tRNAlys 
asociadas a la EMFRR reducen la cantidad de tRNAlys en la mi-
tocondria entre un 50 y un 600%, y por tanto disminuyen la 
efi cacia de la translación, de modo que en cada condón de lisina 
existe una probabilidad del 26% de terminación de la cadena. 
Como la mayor parte de los componentes de los complejos I y 
IV son sintetizados por las mitocondrias, estos complejos sufren 
una afectación más grave. 
Como cada mitocondria contiene múltiples mtDNA y cada 
célula contiene múltiples mitocondrias, una célula puede conte-
ner mtDNA normales y anormales en proporciones variables. 
Por tanto, la expresión del fenotipo de la EMFRR en cada célula, 
órgano o individuo depende, en última instancia, de la reducción 
global de la capacidad de fosforilación oxidativa. El umbral para 
la expresión de un fenotipo patológico depende del equilibrio 
entre el aporte y la demanda oxidativos. Este umbral varía con la 
edad, el individuo, los órganos y los tejidos. 
El umbral para la expresión de la EMFRR en un individuo 
heteroplásmico en sus tejidos para un tRNAlys puede verse sobre-
pasado tanto por una acumulación de mutaciones en el mtDNA 
normal o por un incremento en la proporción de mtDNA mu-
tante. Comparado con el DNA nuclear, el mtDNA tiene una tasa 
de mutación diez veces más elevada. Esto puede resultar de la 
exposición a una elevada concentración de radicales libres de 
oxígeno provenientes de la fosforilación oxidativa, de una falta 
de histonas protectoras y de una reparación inefi caz del DNA. 
Como el mtDNA no posee intrones, las mutaciones al azar sue-
len afectar las secuencias de codifi cación. En concordancia con 
esta tasa de mutación aumentada, la efi cacia mitocondrial des-
ciende de manera gradual a lo largo de la vida adulta y, a medida 
que la reserva de actividad de la fosforilación oxidativa baja, la 
expresión de defectos en la vía de la fosforilación oxidativa pasa 
a ser cada vez más probable.
El incremento de la proporción de mtDNA mutante puede 
ocurrir por una combinación de la herencia, de una replicación 
preferencial de mtDNA mutante y de la selección. En primer lu-
gar, los niños con madres heteroplásmicas tienen proporciones 
con una amplia variación de genotipos de mtDNA, debido a la 
segregación replicativa, es decir, a la escisión aleatoria de las mi-
tocondrias durante la expansión de la población de ovogonias, 
en especial por el «cuello de botella génico» que ocurre durante 
la ovogénesis. En segundo lugar, a medida que las células he-
teroplásmicas de un individuo sufren mitosis, la proporción de 
genotipos del mtDNA en las células hijas cambia en relación a la 
que tenía la célula madre debido a la segregación replicativa. En 
28. Epilepsia mioclónica con fi bras rojas rasgadas
(ragged-red fi bers)
(Mutación en tRNAlys mitocondrial)
Matrilineal, mitocondrial
288
HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
R.S., un chico de 15 años, es remitido a la clínica de neuroge-
nética debido a una epilepsia mioclónica. Su electroencefalo-
grama se caracteriza por episodios de complejos de puntas y
ondas lentas. Con anterioridad a que aparecieran las convul-
siones, había tenido un desarrollo sin problemas. En su historia
familiar se reseña que un tío materno murió de un trastorno
miopático no diagnosticado a los 53 años, una tía materna
presenta demencia progresiva y empezó a tener ataxia a los 37
años y una abuela materna de 80 años tiene sordera, diabetes
e insufi ciencia renal. Al examen, R.S. tiene atrofi a y debilidad
muscular generalizada, mioclonos y ataxia. Una evaluación
inicial detecta una pérdida auditiva sensorioneural, velocidad
de conducción nerviosa disminuida y valores de lactato mode-
radamente elevados en sangre y líquido cerebroespinal. Los
resultados de una biopsia muscular realizada a continuación
revelan mitocondrias anormales, tinción defi ciente para la cito-
cromooxidasa y fi bras rojas rasgadas (fi bras musculares con
mitocondrias subsarcolémicas que se tiñen de rojo con la
tinción tricrómica de Gomori). El análisis molecular de muta-
ciones en el genoma mitocondrial (mtDNA) identifi ca una
mutación heteroplásmica (8344G>A, en el gen tRNAlys), que se
asocia con la epilepsia mioclónica de fi bras rasgadas (EMFRR),
en el 80% del mtDNA del músculo. Los análisis posteriores en
muestras de sangre de la madre, tía y abuela de R.S. confi rman
que también son heteroplásmicas para esta mutación. Al revi-
sarse la autopsia del tío muerto se identifi can fi bras rojas ras-
gadas en algunos grupos musculares. El médico comunica a los
familiares (hermanos de R.S. y tíos maternos del chico) que son
portadores afectados o sin afectación de una mutación dañina
en el mtDNA, que compromete la fosforilación oxidativa.
Ningún otro familiar eligió someterse a análisis para la mutación.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La EMFRR es un trastorno raro que incide en todas las pobla-
ciones y que está causado por mutaciones en el mtDNA en el gen 
tRNAlys. Más del 90% de los pacientes tienen una de estas tres