Inversión sexual

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PRINCIPIOS
• Inversión sexual.
• Gen regulador del desarrollo.
• Regiones seudoautosómicas de los cromosomas X y Y.
• Recombinación inadecuada.
• Penetrancia incompleta.
• Loci de fertilidad.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: prenatal.
• Esterilidad.
• Características sexuales secundarias reducidas.
• Sin ambigüedad genital.
y su ausencia permite la formación de genitales femeninos. No se 
conoce el mecanismo exacto por el que la SRY ocasiona el desa-
rrollo de los genitales masculinos, aunque algunas observaciones 
sugieren que la SRY inhibe un regulador negativo del desarrollo 
testicular.
Las mutaciones del SRY que han sido identifi cadas en muje-
res XY causan una pérdida de la función de la SRY. Entre el 10 y 
el 15% de las mujeres XY tienen una deleción del SRY (mujeres 
SRY– XY) y entre el 10 y el 15% tienen mutaciones puntuales en 
el SRY. Estas mutaciones puntuales en el SRY alteran el enlace 
con el DNA o su plegamiento.
La alteración del SRY observada en los varones XX es una 
translocación del SRY, de Yp a Xp (varones SRY+ XX; v. fi g. 
C-36). Durante la meiosis del varón se produce un entrecruza-
miento obligatorio entre las regiones seudoautosómicas de Xp
y Yp. Este entrecruzamiento asegura la segregación correcta de
los cromosomas y mantiene la identidad de la secuencia entre las
regiones seudoautosómicas de X y de Y. Sin embargo, en ocasio-
nes se produce una recombinación centromérica hacia la región
seudoautosómica, que ocasiona la transferencia de secuencias
específi cas de Yp, incluido el SRY, al Xp (v. cap. 6).
Además del SRY, el cromosoma Y contiene al menos tres 
loci (los loci del factor azoospérmico AZFa, AZFb y AZFc) ne-
cesarios para el desarrollo normal de los espermatozoides. La 
ausencia de esos loci explica, al menos en parte, la infertilidad 
de los varones SRY+ XX.
El cromosoma X también contiene varios loci necesarios 
para el mantenimiento de los ovarios y para la fertilidad de la 
mujer. El desarrollo del ovocito necesita un único cromosoma X, 
pero el mantenimiento de los ovocitos necesita los dos cromoso-
mas X. Así, los fetos femeninos XY desarrollan ovocitos, pero 
sus folículos ováricos degeneran al nacimiento o poco después. 
Por tanto, la ausencia de un segundo cromosoma X explica la 
infertilidad de las mujeres XY (v. cap. 6).
Fenotipo e historia natural
Los varones SRY+ XX tienen muchas de las características del 
síndrome de Klinefelter (47,XXY), como el hipogonadismo, la 
azoospermia, la hialinización de los túbulos seminíferos y la gine-
comastia. A pesar de la producción disminuida de testosterona, la 
mayoría de los pacientes entran en la pubertad de manera espontá-
nea, aunque pueden necesitar la administración suplementaria de 
testosterona para alcanzar la virilización completa. A diferencia 
de los pacientes con el síndrome de Klinefelter, la mayoría de los 
varones con 46,XX tienen una estatura normal o baja, proporcio-
nes esqueléticas normales, inteligencia normal y menos problemas 
psicosociales. Los pacientes que tienen una porción mayor de Yp 
en un cromosoma X se parecen más a los pacientes con el síndro-
me de Klinefelter.
Las mujeres SRY– XY tienen disgenesia gonadal completa 
y suelen ser más altas que el promedio de las mujeres normales. 
Esas pacientes tienen los rasgos físicos del síndrome de Turner 
únicamente cuando la deleción del SRY está asociada a una de-
leción extensa de Yp. Como esas pacientes sólo tienen gónadas 
rudimentarias, no alcanzan la pubertad de manera espontánea.
Mientras que la translocación o la deleción del SRY mues-
tran una penetrancia completa y una expresividad relativamente 
uniforme, las mutaciones puntuales del SRY evidencian tanto 
penetrancia incompleta como expresividad variable. Los pacien-
tes con mutaciones puntuales en el SRY suelen tener disgenesia 
gonadal completa, son más altas que el promedio de las mujeres 
36. Inversión sexual
(Mutación o translocación en SRY)
Ligada al X o cromosómica
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La inversión sexual ocurre en todas las etnias y es un trastorno 
genéticamente heterogéneo. En los pacientes con disgenesia go-
nadal completa, las mutaciones puntuales, las deleciones y las 
translocaciones de SRY son las causas más comunes de inver-
sión sexual (v. cap. 6). Aproximadamente el 80% de los varones 
46,XX con disgenesia gonadal completa tienen una translocación 
de SRY en el cromosoma X, y entre el 20 y el 30% de las mujeres 
46,XY con disgenesia gonadal completa tienen una mutación o 
una deleción en el gen SRY. La incidencia de varones 46,XX y 
de mujeres 46,XY es de alrededor de 1 en 20.000. 
Patogénesis
La SRY es una proteína que se enlaza al DNA y modifi ca la es-
tructura de la cromatina al doblarlo. Esas propiedades de enlace 
y plegamiento del DNA sugieren que la SRY regula la expresión 
génica. 
Durante el desarrollo normal del ser humano, la proteína 
SRY es necesaria para la formación de los genitales masculinos, 
304
HISTORIA Y HALLAZGOS CLÍNICOS
La sra. R., una ejecutiva de 37 años, está embarazada de su 
primer hijo. Debido al riesgo existente por su edad de tener un 
hijo con una anomalía cromosómica, decide someterse a una 
amniocentesis para determinar el cariotipo fetal. Éste es normal, 
46,XX. Sin embargo, a las 18 semanas de gestación, una eco-
grafía fetal revela un feto varón normal. Otra ecografía poste-
rior más detallada confi rma que es un feto varón. La sra. R. ha 
gozado de buena salud antes y durante el embarazo, que ha 
transcurrido sin infecciones ni exposiciones a fármacos. Ni ella 
ni su pareja tienen historia familiar de genitales ambiguos, este-
rilidad o anomalías congénitas. Una evaluación adicional del 
análisis cromosómico confi rma un cariotipo 46,XX normal, 
pero la hibridización in situ con fl uorescencia (FISH) identifi ca 
una señal en el gen de la región del Y que determina el sexo (SRY) 
en un cromosoma X (fi g. C-36). A las 38 semanas de gestación, 
la sra. R. tiene un parto vaginal espontáneo sin complicacio-
nes y da a luz a un niño fenotípicamente normal del sexo 
masculino.
normales y no desarrollan las características sexuales secunda-
rias de forma espontánea. Sin embargo, algunas mutaciones pun-
tuales en SRY han sido asociadas tanto con un fenotipo femeni-
no infértil (disgenesia gonadal completa) como con un fenotipo 
masculino fértil dentro de una misma familia. 
Control y tratamiento
En los pacientes con disgenesia gonadal completa, el diagnóstico 
de inversión sexual suele surgir debido a la discordancia entre la 
ecografía fetal y el cariotipo fetal, o debido a la ausencia o insufi -
ciencia de desarrollo sexual secundario e infertilidad. La confi r-
mación de que la inversión sexual es secundaria a una anomalía 
de la expresión del SRY necesita la demostración de la alteración 
de ese gen. 
La suplementación con andrógenos en los varones SRY+ XX 
suele ser efectiva para producir la virilización, pero el tratamien-
to de la azoospermia no es posible en la actualidad. Esa admi-
nistración de andrógenos no evita la ginecomastia. Los pacientes 
pueden necesitar tratamiento quirúrgico si la ginecomastia se 
vuelve muy incómoda o grave.
La terapia con estrógenos suele iniciarse en las mujeres SRY– 
XY y en las mujeres con mutaciones puntuales del SRY alrededor 
de los 14 o 15 años de edad para promover el desarrollo de las 
características sexuales secundarias. Se añade progesterona al 
tratamiento para inducir la menstruación en el momento de la 
primera pérdida vaginal o en el segundo año de terapia estrogé-
nica. Además, debido al riesgo de desarrollar un gonadoblasto-
ma, se recomienda extirpar las gónadas disgenésicas cuando el 
crecimiento esquelético se haya completado.
Como en todos los trastornos que implican ambigüedad ge-
nital o discordancia entre el sexo genético y fenotípico, es extre-
madamente importante el asesoramiento y el consejo psicosocial 
de la familia y del paciente. Tanto las familias como los pacientes 
tienen dificultad para entender la información médica y realizar 
los ajustes psicosociales apropiados.
RIESGO DE HERENCIA
La causa más frecuente de varones SRY+ XX y de mujeres SRY– 
XY es la recombinación inapropiada de novo, por lo que la ma-
yoría de las parejas con un hijo afectado tienen un riesgo bajo de 
recurrencia en sus futuros hijos. Sin embargo, en raras ocasiones 
los varones SRY+ XX y las mujeres SRY– XY se producen como 
resultado de la herencia de una deleción o una translocación en 
el SRY de un padre con una translocación equilibrada entre Xp y 
Yp. Si el padre es portador de esta translocación, todos sus hijos 
serán niños SRY+ XX o niñas SRY– XY. Como tanto los varones 
SRY+ XX como las mujeres SRY– XY son invariablemente estéri-
les, no tienen riesgo de transmitir el trastorno.
La mayoría de las mujeres XY con mutaciones puntuales en 
el SRY tienen mutaciones de novo. Por tanto, los progenitores de 
un hijo afectado tienen en general un riesgo bajo de recurrencia 
en sus futuros hijos. Sin embargo, como algunas mutaciones en 
SRY tienen penetrancia incompleta, padres con fertilidad normal 
pueden ser portadores de mutaciones en SRY que pueden o no 
producir inversión sexual en sus hijos XY.
Figura C-36 ■ Hibridación in situ fl uorescente con una sonda 
específi ca de locus en cromosomas en metafase, para la detección de 
la translocación t(X;Y)(p22.3;p11.2) en un varón XX SRY+. Los cro-
mosomas se contrastan con la tinción con DAPI. La sonda para el 
SRY es una mezcla de secuencias específi cas de locus (rojo). El cen-
trómero del cromosoma X se sondea con secuencias que mapean el 
DNA satélite (verde). En las células normales, la señal roja sólo se 
observa en el cromosoma Y. En las células con la translocación 
t(X;Y)(p22.3;p11.2) se observa una señal roja en el cromosoma X 
anormal y una señal verde en ambos cromosomas X. (Cortesía de B. 
Bejjani y L. Shaffer, Baylor College of Medicine, Houston.)
Caso 36. Inversión sexual 305
Cuestiones para debatir
1. Existen mutaciones en otros genes, como el WT1, el SOX9, el SF1 
y el DAX1, que también pueden causar inversión sexual. Compare 
los fenotipos observados en estas mutaciones con los de las muta-
ciones del SRY.
2. La asociación de mutaciones puntuales del SRY con un fenotipo 
femenino infértil y un fenotipo masculino fértil en la misma 
familia sugiere variación aleatoria dependiente de la actividad 
reducida de la SRY o segregación de otro locus que interactúa con 
el SRY. ¿Por qué? ¿Cómo se podría averiguar?
3. Las mutaciones que afectan la síntesis de los esteroides o la res-
puesta a estas hormonas suelen estar asociadas a genitales ambi-
guos, mientras que las mutaciones en SRY en general se asocian 
con genitales invertidos pero no ambiguos. Explique las razones 
para esta generalización.
4. Analice el sexo genético, gonadal, fenotípico y psicológico, y la 
importancia de cada uno de ellos en el consejo genético.
BIBLIOGRAFÍA
GeneTests. Medical genetics information resource [database online]. Univer-
sity of Washington, Seattle, 1993-2006. Updated weekly. http://www.
genetests.org
Nikolova G, Vilain E: Mechanisms of disease: transcription factors in sex 
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Pract Endocrinol Metab 2:231-238, 2006.
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