Medicina genética personalizada

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C a p í t u l o
Medicina genética personalizada
Hace más de un siglo, el médico y científi co británico Archi-
bald Garrod aplicó las leyes de la herencia de Mendel a la 
transmisión hereditaria de la enfermedad humana y acuñó el 
término de error congénito del metabolismo, abriendo así el 
campo de la genética bioquímica. Sin embargo, al introducir 
este término Garrod tenía en mente algo más que las altera-
ciones bioquímicas que presentan los pacientes con trastor-
nos autosómico recesivos del metabolismo intermedio. Como 
demostración de su perspicacia científi ca y clínica, propuso el 
concepto mucho más genérico de individualidad química, que 
indica que cada persona es diferente de las demás en cuanto 
a su nivel de salud y a su susceptibilidad frente a las diversas 
enfermedades debido a que todos poseemos una constitución 
genética específi ca e individual. Así, en 1902 escribió:
... los factores que determinan nuestra predisposición 
y nuestra inmunidad frente a las enfermedades son 
inherentes a nuestra propia constitución química, 
incluso en los agrupamientos moleculares que 
constituyen fi nalmente los cromosomas de los que 
procedemos.
Ahora, más de un siglo después y en plena época de la 
genómica humana, tenemos los medios para evaluar el geno-
tipo individual en todos los loci relevantes y para caracterizar 
las peculiaridades genéticas de la «individualidad química» de 
cada persona. Cuando se conozcan las variantes génicas re-
levantes al mantenimiento de la salud y a la prevención y el 
tratamiento de las enfermedades en cada individuo, y cuando 
esta información se utilice de manera sistemática para la toma 
de decisiones clínicas importantes en la asistencia médica, 
habremos entrado de lleno en la era de la medicina genética 
personalizada, uno de los objetivos principales del Proyecto 
Genoma Humano. Sin embargo, la medicina genética persona-
lizada sólo es uno de los componentes de la asistencia médica 
centrada en el paciente en su sentido más amplio, un enfoque 
asistencial en el que los profesionales sanitarios también tienen 
en cuenta todos los detalles del desarrollo del individuo, de su 
exposición ambiental y de sus experiencias sociales a la hora de 
establecer el diagnóstico y de ofrecer consejo, intervenciones 
preventivas, y medidas de control y tratamiento.
En el capítulo anterior relativo a la genética del cáncer, se 
han descrito nuevas y potentes técnicas genómicas, tal como 
la determinación de las mutaciones y polimorfi smos existentes 
en un tumor y el perfi lado de su patrón de expresión de RNA, 
técnicas que la actualidad se están utilizando para la caracteri-
zación molecular del cáncer (v. cap. 16). Esta información está 
teniendo una utilidad cada vez mayor para guiar el seguimiento 
y el tratamiento de los pacientes con cáncer, en una aplicación 
que podríamos denominar medicina genómica. En el capítulo 
presente vamos a exponer otras aplicaciones de la genética y la 
genómica con el objetivo de la asistencia sanitaria individuali-
zada: la detección o cribado de personas asintomáticas con sus-
ceptibilidad a la enfermedad y la aplicación de esta información 
para mejorar su asistencia. En primer lugar, se va a describir la 
manera con la que los antecedentes familiares pueden ser utili-
zados para evaluar el riesgo y para guiar las medidas preventivas 
y terapéuticas en las personas asintomáticas. A continuación, se 
exponen las pruebas de cribado a nivel de población general y se 
detalla una de las formas más antiguas de cribado genético, la 
detección de alteraciones en los recién nacidos con riesgo eleva-
do de padecer enfermedades prevenibles. Finalmente, se expone 
la detección de los pacientes con susceptibilidad genética en fun-
ción de su genotipo y se revisan algunos de los conceptos y mé-
todos de la epidemiología genética que se aplican con frecuencia 
para la detección de los genotipos de susceptibilidad.
LA HISTORIA FAMILIAR COMO MEDICINA 
GENÉTICA PERSONALIZADA
Los médicos llevan mucho tiempo practicando una forma de 
medicina genética personalizada que se corresponde con la 
defi nición de los antecedentes familiares y con el uso de esta 
información para la toma de decisiones clínicas. Claramente, 
los antecedentes familiares tienen una gran importancia en la 
consideración de las enfermedades monogénicas. La aplicación 
de las conocidas reglas de la herencia mendeliana permite al 
especialista en genética efectuar una evaluación precisa del ries-
go de enfermedad en los familiares de los pacientes afectados 
(v. cap. 19). Los antecedentes familiares también son importan-
tes cuando el especialista en genética evalúa el riesgo de padeci-
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA482
miento de trastornos complejos, tal como se expone en el capí-
tulo 8 y en otros capítulos de este libro. Dado que los genes de 
una persona son compartidos por sus familiares, los anteceden-
tes familiares ofrecen al clínico información acerca del impacto 
que podría tener sobre la salud una parte sustancial de la cons-
titución genética del individuo, utilizando para ello la historia 
médica de los familiares como indicador de la susceptibilidad 
genética del paciente. Por otra parte, los familiares también 
comparten a menudo factores ambientales, como la dieta y el 
comportamiento, de manera que ofrecen información tanto res-
pecto a los genes compartidos como a los factores ambientales 
comunes que pueden presentar interacción para causar la ma-
yor parte de las enfermedades comunes con herencia compleja. 
El hecho de tener un familiar en primer grado con una enferme-
dad común del adulto, tal como la enfermedad cardiovascular, 
el cáncer de mama, el cáncer de colon o la próstata, la diabetes 
tipo 2, la osteoporosis o el asma, incrementa en dos o tres veces 
el riesgo de que un individuo sufra la enfermedad, en compa-
ración con la población general; no obstante, este aumento del 
riesgo es moderado en comparación con el riesgo promedio que 
se observa la población general (v. Recuadro). Tal como se ex-
pone en el capítulo 8, cuantos más familiares en primer grado 
con un rasgo complejo y cuanto antes aparece la enfermedad 
en un familiar, mayor es la carga de genes de susceptibilidad y 
la exposición ambiental que pueden presentar las personas de 
esa familia, lo que puede hacer que muestren un riesgo eleva-
do para el padecimiento de la enfermedad correspondiente en 
función de los antecedentes familiares. Por ejemplo, un hombre 
con tres familiares en primer grado que han sufrido cáncer de 
próstata presenta un riesgo relativo 11 veces mayor respecto al 
desarrollo de la enfermedad, en comparación con un hombre 
que carece de antecedentes familiares.
La determinación de que un individuo muestra un aumento 
en el riesgo en función de sus antecedentes familiares puede infl uir 
en la asistencia médica individual. Por ejemplo, dos personas con 
trombosis venosa profunda, una de ellas con antecedentes fami-
liares de trombosis venosa profunda de origen desconocido en 
un familiar menor de 50 años y otra sin antecedentes familiares 
de trastornos de la coagulación, van a recibir un tratamiento dis-
tinto a lo que se refi ere a la evaluación del factor V Leiden o de la 
20210G>A de la protrombina, así como también un tratamiento 
anticoagulante diferente (v. cap. 8). De la misma manera, el ante-
cedente familiar de cáncer de colon es sufi ciente para iniciar las 
pruebas de detección de esta enfermedad con aplicación de mé-
todos más sofi sticados y a partir de los 40 años de edad, es decir, 
10 años antes que en la población general. La razón es el hecho 
de que la incidencia acumulada respecto al desarrollo de esta 
enfermedad en las personas de 40 años de edad y con anteceden-
tes familiares positivos es igual al riesgo de una persona de 50 
años de edad sin antecedentes familiares(fi g. 17-1). El aumento 
del riesgo es incluso mayor cuando una persona tiene dos o más 
familiares con la enfermedad.
Por desgracia, los antecedentes familiares son una herra-
mienta relativamente poco utilizada en medicina clínica. En 
una encuesta se observó que los médicos de atención primaria 
● ■ ● Antecedentes familiares en la evaluación 
del riesgo
Riesgo elevado
• Enfermedad prematura en un familiar en primer grado
• Enfermedad prematura en un familiar en segundo 
grado (únicamente referido a la coronariopatía)
• Dos familiares en primer grado afectados
• Un familiar en primer grado con enfermedad tardía o 
desconocida, y un familiar en segundo grado con enfer-
medad prematura y perteneciente a la misma línea 
(paterna o materna)
• Dos familiares en segundo grado de las líneas materna 
o paterna de los que al menos uno de ellos ha presen-
tado el inicio prematuro de la enfermedad
• Tres o más familiares afectados de las líneas materna 
o paterna
• Presencia de un antecedente familiar de «riesgo mo-
derado» en las dos líneas del árbol genealógico
Riesgo moderado
• Un familiar en primer grado con inicio tardío de la 
enfermedad o en el que se desconoce si desarrolló o no 
la enfermedad
• Dos familiares en segundo grado pertenecientes a la 
misma línea (materna o paterna) con inicio tardío de la 
enfermedad o en los que se desconoce si desarrollaron 
o no la enfermedad
Riesgo promedio
• Sin familiares afectados
• Solamente un familiar en segundo grado afectado 
perteneciente a una o ambas líneas (materna o paterna) 
del árbol genealógico
• Sin antecedentes familiares conocidos
• Personas adoptadas sin antecedentes familiares conocidos
Tomado de Scheuner MT et al: Am J Med Genet 71:315-324, 
1997; citado en Yoon PW et al: Genet Med 4:304-310, 2002.
600
500
400
300
200
100
0
30 35 45 6540 55 6050 70
Edad (años)
Sin 
antecedentes 
familiares
Con antecedentes familiares
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Umbral para la
aplicación de la
prueba de cribado
Figura 17-1 ■ Incidencia acumulada (por cada 10.000 per-
sonas) del cáncer de colon en relación con la edad, en personas 
con y sin antecedentes familiares de la enfermedad. (Datos 
tomados de Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA et al.: A 
prospective study of family history and the risk of colorectal 
cancer. N Engl J Med 331:1669-1674, 1994.)
CAPÍTULO 17 ● Medicina genética personalizada 483
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sólo preguntaban a los pacientes nuevos por sus anteceden-
tes familiares en la mitad de los casos y a los pacientes ya 
conocidos en la cuarta parte de los casos. Sólo uno de cada 
nueve pacientes evaluados por los médicos que ejercían en 
el contexto de la medicina gestionada presentaba un árbol 
genealógico en su historia clínica. En otra encuesta efectuada 
en el contexto de la asistencia clínica gestionada, el hecho de 
que un paciente tuviera uno o más familiares en primer grado 
con la enfermedad (y que, por tanto, mostrara un aumento 
en el riesgo de cualquiera de las enfermedades comunes del 
adulto transmitidas en forma de rasgos complejos) fue pasado 
por alto en casi las dos terceras partes de los pacientes. Vale 
la pena repetir la advertencia efectuada por el distinguido 
pediatra y especialista en genética, Barton Childs, citada en 
el capítulo 1 de este libro: «La falta de consideración de los 
antecedentes familiares es indicativo de una mala praxis».
Por supuesto, con excepción de los gemelos monocigóti-
cos, nadie comparte todos sus genes con sus familiares. Por 
esta razón, los antecedentes familiares constituyen un método 
indirecto de evaluación de la contribución que podría hacer 
a la aparición de la enfermedad la combinación propia de va-
riantes genéticas de un individuo. Los antecedentes familiares 
también son un indicador poco sensible de la susceptibilidad 
debido a que la susceptibilidad depende de la enfermedad que 
aparece realmente en los familiares de un paciente individual. 
Uno de los retos de futuro en esta área es la realización de 
pruebas de cribado o detección a los grupos de población, con 
independencia de los antecedentes familiares, para detectar 
las variantes relevantes a la salud y la enfermedad, con aplica-
ción de esta información para la realización de valoraciones 
del riesgo que se puedan utilizar con el objetivo de mejorar la 
asistencia que reciben cada individuo y su familia. La aplica-
ción de esta información requiere la demostración de que los 
factores de riesgo genético son indicadores válidos del riesgo 
real en un paciente individual; además, una vez demostrada 
esta validez, sería necesaria la comprobación de la utilidad de 
dicha información como guía para la atención sanitaria.
 PRUEBAS DE CRIBADO GENÉTICO 
EN GRUPOS DE POBLACIÓN
El cribado genético es un método aplicado a grupos de po-
blación que persigue la identifi cación de las personas con un 
aumento en la susceptibilidad o el riesgo de una enfermedad 
genética. El cribado a nivel de población no se debe confundir 
con la evaluación de las personas o los portadores afectados 
en familias que ya han sido identifi cados a través de los ante-
cedentes familiares. En contraste, el objetivo del cribado so-
bre grupos de población es el estudio de todos los miembros 
de un grupo de población concreto, con independencia de sus 
antecedentes familiares. El cribado genético es una herra-
mienta de salud pública importante que adquirirá una signi-
fi cación cada vez mayor a medida que se introduzcan más y 
mejores herramientas de detección para la determinación de 
la susceptibilidad genética frente a las enfermedades.
Validez y utilidad clínicas
La demostración de las contribuciones genéticas a la salud y 
la enfermedad tiene una importancia obvia en la investigación 
de la etiología y la patogenia de la enfermedad subyacente, así 
como también para la identifi cación de objetivos potenciales 
de la intervención terapéutica y el tratamiento. Sin embargo, 
en la práctica clínica, la decisión relativa a la aplicación de una 
prueba de cribado a pacientes individuales para descartar o 
confi rmar el aumento de su susceptibilidad frente a una enfer-
medad depende de la validez clínica y de la utilidad clínica de 
dicha prueba. La validez clínica es la medida con la que una 
prueba de cribado permite predecir la aparición de una enfer-
medad. La utilidad clínica de una prueba es el grado con el que 
dicha prueba puede modifi car la asistencia médica que recibe 
un individuo y, en consecuencia, puede mejorar su evolución 
tanto desde el punto de vista médico como desde la perspectiva 
económica. La utilidad clínica se puede evaluar tanto en la per-
sona que es sometida a la prueba de cribado como en todo un 
grupo de población que participa en un programa de cribado.
La asociación con una enfermedad genética es la rela-
ción existente entre un genotipo de susceptibilidad o de pro-
tección por un lado y un fenotipo de la enfermedad por otro. 
El genotipo de susceptibilidad o de protección se puede defi -
nir como la presencia de un alelo (en un heterocigoto o en un 
homocigoto), de un genotipo homocigoto exclusivo, de un ha-
plotipo que contiene alelos en los loci adyacentes o incluso de 
combinaciones de genotipos en múltiples loci no relacionados 
genéticamente. Asumiendo que una prueba utilizada para de-
Determinación del valor predictivo de una prueba
 ENFERMEDAD
 Genotipo Afectados No afectados Total
Genotipo de a* b a + b
 susceptibilidad
 presente
Genotipo de c d c + d
 susceptibilidad
 ausente
Total a + c b + d a + b + c + d = N
Frecuencia del genotipo de susceptibilidad = (a + b)/N
Prevalencia de la enfermedad = (a + c)/N (en un muestreo 
aleatorio o en una encuesta a la población general)
Cociente de riesgo relativo:
CRR
Prevalencia de la enfermedad en los portadores
del genotipode susceptibilidad=
Prevalencia de la enfermedad en los no portadores
del genotipo de susceptibilidad 
=
+
+
a a b
c c d
( )
( )
Sensibilidad: Proporción de individuos que padecen enferme-
dad y que presentan el genotipo de susceptibilidad = a/(a + c)
Especifi cidad: Proporción de individuos que no padecen enferme-
dad y que no presentan el genotipo de susceptibilidad = d/(b + d)
Valor predictivo positivo: Proporción de individuos que 
presentan el genotipo de susceptibilidad y que han desarrollado 
o van a desarrollar una enfermedad concreta = a/(a + b)
Valor predictivo negativo: Proporción de individuos que no 
presentan el genotipo de susceptibilidad y que no han desarro-
llado ni van a desarrollar una enfermedad concreta = d/(c + d)
*Los valores de a, b, c y d proceden de una muestra aleatoria de 
la población, clasifi cada en las personas que presentan y que no 
presentan genotipo de susceptibilidad, y evaluadas después 
respecto a la propia enfermedad (con o sin seguimiento longitudi-
nal, según si el estudio tiene un diseño transversal o un diseño de 
cohortes) (v. más adelante).
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA484
tectar el genotipo ofrece la asignación correcta del genotipo 
en cada persona evaluada (la validez analítica de la prueba), 
la validez clínica representa el grado con el que el genotipo 
predice el genotipo y viceversa. La validez clínica depende de 
la sensibilidad y la especifi cidad de la prueba para el genoti-
po, es decir, de las tasas de resultados falsamente negativos y 
de resultados falsamente positivos. No obstante, cuando debe 
atender a un paciente concreto, el médico especializado en 
medicina genética personalizada tiene que conocer algo más 
que los niveles de sensibilidad y especifi cidad de una prueba. 
Hay un tercer aspecto de la validez clínica que también es 
importante: ¿hasta qué punto un genotipo concreto ofrece 
información sobre si el paciente presenta riesgo frente a una 
enfermedad específi ca, no tanto en relación con su genotipo 
sino en términos absolutos? Este aspecto de la validez clínica 
queda refl ejado en el valor predictivo positivo y en el valor 
predictivo negativo de la prueba respecto a dicha enferme-
dad. La relación existente entre algunos de estos factores se 
demuestra mejor mediante una tabla 2 × 2 (v. pág. anterior).
Pruebas de cribado en los recién nacidos
Las iniciativas mejor conocidas de aplicación de pruebas de 
cribado o de detección a grupos de población son los progra-
mas gubernamentales para la identifi cación de los lactantes 
presintomáticos con enfermedades frente a las cuales el tra-
tamiento precoz puede prevenir o al menos aliviar sus con-
secuencias (tabla 17-1). En lo que se refi ere a las pruebas de 
cribado aplicadas a recién nacidos, el riesgo de la enfermedad 
no se evalúa mediante la determinación directa del genotipo. 
Más que ello, el riesgo se determina a través de la detección 
de concentraciones excesivamente elevadas de ciertos meta-
bolitos en la sangre de los lactantes que son asintomáticos en 
el momento de nacer pero que muestran un riesgo elevado de 
desarrollo de la enfermedad en etapas posteriores de su vida. 
Los metabolitos seleccionados presentan una elevada validez 
analítica para los genotipos que presentan un valor predictivo 
positivo elevado respecto a la aparición de trastornos metabó-
licos graves en etapas posteriores de la vida. Son excepciones 
a este paradigma el uso de las determinaciones bioquímicas 
para detectar un genotipo causante de enfermedad como los 
programas de detección del hipotiroidismo y de la sordera 
congénitos, en los que el objetivo de los programas de cribado 
e intervención es el fenotipo en sí mismo (v. más adelante).
Muchos de los aspectos relativos a las pruebas de cribado 
genético en términos generales quedan refl ejados en los pro-
gramas de cribado aplicados a los recién nacidos. La determi-
nación de la idoneidad del cribado a recién nacidos respecto a 
una enfermedad concreta está fundamentada en un conjunto 
estándar de criterios referidos a la validez analítica, la validez 
clínica y la utilidad clínica (v. Recuadro). La validez clínica de 
los resultados de la prueba tiene una importancia obvia. Los 
resultados falsamente positivos inducen una ansiedad inne-
cesaria en los progenitores y también incrementan los costes 
debido a que aumentan el número de lactantes en los que se 
lleva a cabo la repetición de la prueba. Los resultados falsa-
mente negativos socavan el objetivo de un programa de criba-
do. El criterio de que la infraestructura del sistema sanitario 
público deba tener capacidad para atender a los recién naci-
dos identifi cados mediante pruebas de cribado es a menudo 
dejado de lado en las discusiones sobre la utilidad clínica de 
las pruebas de cribado, pero también debe ser considerado a 
la hora de decidir si se van a aplicar o no pruebas de cribado 
frente a una enfermedad concreta.
La enfermedad prototipo que satisface todos estos crite-
rios es la fenilcetonuria (v. cap. 12). Durante muchos años, la 
demostración de niveles elevados de fenilalanina en una gota 
Tabla 17-1
Algunas enfermedades frente a las cuales se han 
implementado pruebas de cribado en recién 
nacidos
 Frecuencia (por cada
Enfermedad 100.000 recién nacidos)*
Sordera congénita 200
Enfermedad falciforme 47
Hipotiroidismo 28
Fenilcetonuria 3
Hiperplasia suprarrenal congénita 2
Galactosemia 2
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce �1
Homocistinuria �1
Defi ciencia de biotinidasa �1
*Valores aproximados en Estados Unidos.
● ■ ● Criterios generales para la aplicación de 
un programa efectivo de cribado a recién 
nacidos
Validez analítica
• Hay una prueba analítica rápida y económica que 
detecta el metabolito apropiado.
Validez clínica
• La prueba analítica muestra una sensibilidad elevada 
(ausencia de resultados falsamente negativos) y una 
especifi cidad razonable (pocos resultados falsamente 
positivos). El valor predictivo positivo es elevado.
Utilidad clínica
• Hay un tratamiento.
• El inicio temprano del tratamiento, antes de que se 
manifi esten los síntomas, reduce o previene la forma 
grave de la enfermedad.
• La observación y la exploración física sistemáticas no 
revelan el trastorno en el recién nacido; es necesario 
algún tipo de prueba.
• El trastorno es lo sufi cientemente frecuente y grave 
como para justifi car el coste económico de la prueba de 
cribado; es decir, la prueba de cribado es económica-
mente rentable.
• Existe en el sistema de salud pública la infraestructura 
necesaria para informar a los padres del recién nacido y 
a sus médicos de los resultados de la prueba de cribado, 
para confi rmar los resultados de esta prueba y para 
iniciar el tratamiento y el consejo genético apropiados.
CAPÍTULO 17 ● Medicina genética personalizada 485
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de sangre obtenida al poco tiempo del nacimiento y coloca-
da sobre un papel de fi ltro ha sido el elemento clave para la 
detección neonatal de la fenilcetonuria y de otras formas de 
hiperfenilalaninemia en todo Estados Unidos, todo Canadá y 
casi todos los países desarrollados. La detección de un resul-
tado positivo en la prueba de cribado, seguida de la confi r-
mación defi nitiva del diagnóstico, dio lugar a la aplicación de 
dietas con restricción de fenilalanina desde la primera infan-
cia, evitando así los cuadros de retraso mental irreversibles.
Otras dos enfermedades que son evaluadas con mucha fre-
cuencia mediante pruebas de cribado en los recién nacidos son 
la sordera congénita y el hipotiroidismo congénito. La aplica-
ción de la prueba de cribado para la sordera congénita es obli-
gatoria en 37 estados de Estados Unidos y en tres provincias 
de Canadá. Aproximadamente, la mitad de todos los casos de 
sordera congénita se debe a defectos en genes únicos (Caso 11). 
Los lactantes en los que se muestran alteraciones auditivas en 
la prueba de cribado neonatal son sometidos a intervenciones 
terapéuticas con el lenguaje de los signos y con otros métodos 
de ayuda a la comunicación desde las primeras etapas de su 
vida, lo que mejora su habilidad con el lenguaje a largo plazo y 
su capacidad intelectual en comparación con la que presentan 
los niños en los que la alteración se descubre en fases poste-
riores de la niñez. La detección mediante pruebas de cribado 
del hipotiroidismo congénito, un trastorno que solamente tiene 
un origen genético en el 10-15% de los casos y que se puede 
tratar de manera sencilla, tiene un carácter universal en Esta-
dos Unidos y en Canadá, y también se lleva a cabo de manera 
sistemática en otros muchos países. El inicio del tratamiento 
sustitutivo con hormona tiroidea desde la primera niñez evita 
por completo el retraso mental grave e irreversible causado por 
el hipotiroidismo congénito. Así, tanto el hipotiroidismo como 
la sordera cumplen fácilmente los criterios para la aplicación 
de pruebas de cribado al recién nacido.
Hay otros trastornos, como la galactosemia, la enferme-
dad falciforme (Caso 37) , la defi ciencia de biotinidasa y la hi-
poplasia suprarrenal congénita, que forman parte de los pro-
gramas de cribado neonatal en muchos o la mayor parte de los 
estados o provincias, aunque no en todos. En lo que se refi ere a 
la enfermedad falciforme, este trastorno es en Estados Unidos 
más frecuente que la fenilcetonuria, y la identifi cación de los 
recién nacidos asintomáticos con el genotipo de la enfermedad 
falciforme signifi ca la posible aplicación de medidas protec-
toras frente a los cuadros potencialmente mortales de sepsis 
bacteriana que pueden aparecer antes de que tengan lugar las 
manifestaciones fl oridas de la enfermedad. Por esta razón, en 
todos los estados estadounidenses excepto en ocho (en los que 
el porcentaje de población afroamericana es más bajo), los re-
cién nacidos son evaluados de manera sistemática para la de-
tección de la enfermedad falciforme. El conjunto de trastornos 
respecto a los cuales se deben aplicar pruebas de cribado varía 
en cada estado y sigue siendo objeto de debate entre las distin-
tas agencias gubernamentales de salud pública.
Espectrometría de masas en tándem
Durante muchos años, la mayor parte de las pruebas de cri-
bado aplicadas a los recién nacidos se llevó a cabo mediante 
la realización de una prueba específi ca para cada enfermedad 
individual. Por ejemplo, la detección de la fenilcetonuria es-
taba fundamentada en una prueba microbiana o química que 
permitia determinar la presencia de concentraciones elevadas 
de fenilalanina. Sin embargo, esta situación ha cambiado 
de manera espectacular a lo largo del último decenio, con 
la aplicación de la tecnología de la espectrometría de masas 
en tándem (TMS, tandem mass spectrometry). La TMS no 
solamente permite examinar una gota de sangre del recién 
nacido con precisión y rapidez para detectar una concentra-
ción elevada de fenilalanina con una tasa de resultados fal-
sos positivos inferior a la que acompañaba a los métodos de 
evaluación más antiguos, sino que el análisis TMS también 
permite detectar simultáneamente alrededor de una doce-
na de trastornos bioquímicos adicionales. Algunos de estos 
problemas ya eran evaluados mediante pruebas de cribado 
individuales (tabla 17-2). Por ejemplo, en muchos estados se 
utilizaban pruebas de cribado específi cas para detectar las 
concentraciones elevadas de metionina y descartar así la ho-
mocistinuria secundaria a defi ciencia de cistationina �-sinte-
tasa (v. cap. 12) o la elevación de los aminoácidos de cadena 
ramifi cada en la enfermedad de la orina del olor a jarabe de 
arce. Un único estudio mediante TMS para la cuantifi cación 
de la fenilalanina también permite detectar simultáneamen-
te el incremento en las concentraciones de metionina o de 
aminoácidos de cadena ramifi cada. Sin embargo, la TMS no 
puede sustituir a los métodos de cribado específi cos de otros 
trastornos que se incluyen en la actualidad en las pruebas de 
cribado aplicadas a recién nacidos, tal como la galactosemia, 
la defi ciencia de biotinidasa, la hipoplasia suprarrenal congé-
nita y la enfermedad falciforme.
La TMS también es un método fi able para la detección 
de algunos trastornos del recién nacido que cumplen los cri-
terios para ser evaluados mediante pruebas de cribado pero 
respecto a los cuales no se aplica ningún programa de prue-
bas de este tipo. Por ejemplo, la defi ciencia de acil-CoA des-
hidrogenasa de cadena media (MCAD, medium-chain acyl-
CoA dehydrogenase) es un trastorno de la oxidación de los 
ácidos grasos que por lo general es asintomático pero que 
se manifi esta clínicamente cuando el paciente presenta una 
situación de catabolismo. La detección de la defi ciencia de 
MCAD en el momento del parto puede salvar la vida de los 
pacientes debido a que los lactantes y niños afectos muestran 
un riesgo muy elevado de hipoglucemia potencialmente mor-
tal durante la primera niñez en las situaciones de sobrecarga 
catabólica debidas al padecimiento de enfermedades intercu-
rrentes, como las infecciones víricas, y casi la cuarta parte de 
los niños con defi ciencia de MCAD no diagnosticada fallece 
en su primer episodio de hipoglucemia. Las alteraciones me-
tabólicas pueden responder al tratamiento en los casos en los 
que éste se aplica rápidamente. En la defi ciencia de MCAD, 
el objetivo primario de las pruebas de cribado es el de alertar 
a los padres y a los médicos respecto al riesgo de descompen-
sación metabólica, debido a que los niños son completamen-
te asintomáticos entre los episodios y no requieren ningún 
tratamiento diario con excepción de la evitación del ayuno 
prolongado.
En cualquier caso, la aplicación de la TMS para las 
pruebas de cribado en los recién nacidos ha suscitado una 
cierta controversia. Además de ser una prueba rápida para 
la detección de muchas enfermedades frente a las que ya se 
están realizando o son fácilmente justifi cables las pruebas 
de cribado neonatales, la TMS también identifi ca a los re-
cién nacidos con errores congénitos del metabolismo como la 
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA486
acidemia metilmalónica, que generalmente no son evaluados 
mediante pruebas de cribado neonatales debido a su rareza y 
a las difi cultades para instaurar un tratamiento defi nitivo que 
evite el deterioro neurológico progresivo. La TMS identifi ca 
además los metabolitos anómalos cuya signifi cación respec-
to a la salud es incierta. Por ejemplo, la defi ciencia de acil-
CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD, short-chain 
acyl-CoA dehydrogenase), otro trastorno de la oxidación de 
los ácidos grasos, es generalmente asintomática aunque al-
gunos pocos pacientes pueden presentar problemas durante 
los episodios de hipoglucemia. Por tanto, el valor predictivo 
positivo de una positividad detectada en la TMS respecto a 
la SCAD sintomática posiblemente sea muy bajo. ¿Supera el 
efecto benefi cioso de la detección de la defi ciencia SCAD el 
impacto negativo de incrementar innecesariamente la preocu-
pación de los padres en la mayor parte de los recién nacidos 
en los que el resultado de la prueba es positivo pero que nunca 
van a presentar sintomatología? De esta manera, no todos los 
trastornos detectados mediante la TMS cumplen el criterio 
necesario para la realización de pruebas de cribado en los 
recién nacidos. Así, algunos expertos en salud pública argu-
mentan que sólo se deben comunicar a los padres y a sus mé-
dicos los metabolitos de utilidad clínica demostrada. Otros 
defi enden el uso de toda la información proporcionada por la 
TMS y la notifi cación tanto a los padres como a sus médicos 
de todos los metabolitos anómalos detectados en la TMS, con 
independencia del grado de cumplimiento que pueda existir 
de los criterios convencionales para la aplicación de pruebas 
de cribado neonatales. Los pacientesque presentan alteracio-
nes de signifi cación desconocida pueden ser sometidos a una 
vigilancia más estrecha. Por estas razones, el uso adecuado 
de la TMS respecto a la detección de trastornos en los recién 
nacidos sigue siendo objeto de debate.
Pruebas de cribado prenatales
Hay dos pruebas que se utilizan con frecuencia para la detec-
ción de problemas durante la etapa fetal: el análisis cromo-
sómico en el caso de las mujeres gestantes de edad avanzada 
y la determinación de la concentración de alfa-fetoproteína 
en el suero materno o la realización de la prueba triple para 
la detección de defectos del tubo neural y de aneuploidías 
cromosómicas. Esta cuestión se expone en el contexto del 
diagnóstico prenatal, en el capítulo 15. No obstante, se ha 
argumentado que una vez que el embarazo queda expuesto 
al riesgo del diagnóstico prenatal invasor de la aneuploidía 
cromosómica a consecuencia de la edad materna avanzada, 
se deben ofrecer pruebas de detección adicionales como la 
determinación de las concentraciones de alfa-fetoproteína en 
el líquido amniótico (cap. 15), la hibridación genómica com-
parativa en todo el genoma para detectar deleciones submi-
croscópicas perjudiciales (caps. 4 y 5) y la detección de la 
mutación de la fi brosis quística (v. cap. 12 y Caso 10 ) y de 
otras enfermedades comunes.
Tabla 17-2
Enfermedades detectables mediante espectrometría de masas en tándem
 Sustancias presentes con concentraciones 
Enfermedad aumentadas
Aminoacidemias
 Fenilcetonuria Fenilalanina y tirosina
 Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce Leucina e isoleucina
 Homocistinuria Metionina
 Citrulinemia Citrulina
 Aciduria argininosuccínica Ácido arginosuccínico
 Tirosinemia hepatorrenal Metionina y tirosina
Acidemias orgánicas Metabolitos relevantes de la acilcarnitina
 Acidemia propiónica 
 Acidemia metilmalónica
 Acidemia isovalérica
 3-metilcrotonilglicinemia aislada 
 Acidemia glutárica (tipo I)
 Defi ciencia de acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial
 Acidemia hidroximetilglutárica
 Defi ciencia de múltiples CoA carboxilasas
Trastornos de la oxidación de los ácidos grasos Metabolitos relevantes de la acilcarnitina
 Defi ciencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta
 Defi ciencia de hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena corta
 Defi ciencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
 Defi ciencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
 Defi ciencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta y de 
 proteínas trifuncionales
 Acidemia glutárica tipo II
 Defi ciencia de carnitina palmitoil transferasa II
American College of Medical Genetics/American Society of Human Genetics Test and Technology Transfer Committee Working Group: 
Tandem mass spectrometry in newborn screening. Genet Med 2:267-269, 2000.
CAPÍTULO 17 ● Medicina genética personalizada 487
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 PRUEBAS DE CRIBADO PARA LA 
DETECCIÓN DE LA SUSCEPTIBILIDAD 
GENÉTICA FRENTE A LA ENFERMEDAD
Epidemiología genética
Los estudios epidemiológicos de los factores de riesgo para las 
enfermedades están fundamentados básicamente en la reali-
zación de estudios sobre población general que cuantifi can la 
prevalencia o la incidencia de las enfermedades y permiten 
determinar si ciertos factores de riesgo (genéticos, ambien-
tales, sociales y otros) están presentes o no en los individuos 
que sufren y que no sufren la enfermedad. La epidemiología 
genética persigue el conocimiento de la forma con la que los 
genotipos y los factores ambientales presentan interacción 
entre sí con potenciación o reducción de la susceptibilidad 
frente a una enfermedad. En general, los estudios epidemio-
lógicos de alguno de los tres tipos siguientes: estudios con 
diseño de casos y controles; estudios con diseño transversal, 
y estudios con diseño de cohortes (v. recuadro).
Los estudios con diseño de casos y controles, y con dise-
ño transversal, no solamente permiten obtener información 
sobre el riesgo relativo asociado a diferentes genotipos sino 
que también ofrecen información acerca de la prevalencia de 
la enfermedad y de la frecuencia de los distintos genotipos 
estudiados cuando se aplican sobre grupos de población se-
leccionados de manera aleatoria. En concreto, los estudios de 
cohortes con selección aleatoria son los más precisos y com-
pletos en el sentido de que los genotipos que tardan tiempo en 
aparecer muestran una probabilidad mayor de ser detectados 
y evaluados; sin embargo, esos estudios son más caros y re-
quieren más tiempo. Por otra parte, los estudios con diseño 
transversal tienen el problema de la estimación insufi ciente de 
la frecuencia de la enfermedad. En primer lugar, si la enfer-
medad es rápidamente mortal, muchos de los pacientes que 
la sufren y que son portadores de factores de riesgo quedan 
sin ser evaluados. En segundo lugar, si la enfermedad pre-
senta una penetrancia dependiente de la edad, los pacientes 
portadores de un factor de riesgo no van a ser considerados 
realmente como pacientes que sufren dicha enfermedad. Fi-
nalmente, los estudios con diseño de casos y controles per-
miten que los investigadores estudien a los individuos más 
adecuados, sobre todo a los que presentan fenotipos relativa-
mente infrecuentes y respecto a los cuales serían necesarias 
muestras de tamaño muy grande en los estudios con diseño 
transversal o con diseño de cohortes. No obstante, a menos 
que un estudio esté fundamentado en una valoración com-
pleta de todos los individuos que presentan una enfermedad, 
tal como los que forman parte de un registro de población o 
de un programa de vigilancia, o bien aplique un esquema de 
muestreo aleatorio, el diseño de casos y controles no permite 
obtener información acerca de la prevalencia de la enferme-
dad en la población general.
Determinación de la susceptibilidad en función 
del genotipo
El valor predictivo positivo de un genotipo relacionado con la 
susceptibilidad frente a una enfermedad concreta depende de 
la frecuencia de dicho genotipo en la población, del riesgo re-
lativo de la enfermedad asociado a un genotipo en compara-
ción con los demás, y de la prevalencia de la enfermedad. La 
fi gura 17-2 muestra el valor predictivo positivo para frecuen-
cias de genotipo que van desde el 0,5% (infrecuentes) hasta el 
50% (frecuentes), lo que confi ere un riesgo relativo que oscila 
entre un valor bajo (dos veces superior) hasta un valor alto 
(100 veces superior) cuando la prevalencia de la enfermedad 
oscila entre un nivel relativamente infrecuente (0,1%) y un 
nivel más frecuente (5%). Tal como se muestra en la fi gu-
ra 17-2, el valor de una prueba como elemento predictivo de 
una enfermedad aumenta sustancialmente cuando se evalúa 
un trastorno común debido a un genotipo de susceptibilidad 
relativamente infrecuente que confi ere un riesgo relativo alto, 
en comparación con el riesgo de los individuos que no son 
portadores de dicho genotipo. También es cierto lo contrario: 
la evaluación de un genotipo común que confi ere un riesgo re-
lativo modesto tiene un valor limitado como factor predictivo 
de una enfermedad.
Vamos a ilustrar el uso de la tabla 2 × 2 (v. lo ya seña-
lado en este capítulo) para evaluar la función de los genes 
de susceptibilidad en un trastorno frecuente, el cáncer colo-
rrectal. En el recuadro siguiente se recogen los datos obte-
nidos en un estudio efectuado sobre población general res-
pecto al riesgo de cáncer colorrectal asociado a una variante 
polimorfa en el gen APC (v. cap. 16 y Caso 13 ) que cambia 
la isoleucina 1307 por lisina (Ile1307Lys). Esta variante 
muestra una frecuencia alélica de aproximadamente el 3,1% 
en los judíos asquenazíes, lo que signifi ca que aproximada-
mente uno de cada 15 individuos es heterocigoto u homo-
cigoto para el alelo. La prevalencia del cáncer de colon en 
este grupo de pacientes es del 1%. Esta variante, que tiene la 
frecuenciasufi ciente como para afectar a alrededor del 6% 
de los judíos asquenazíes y que confi ere un incremento de 
2,4 veces en el riesgo de cáncer de colon (en comparación 
con las personas que no presentan el alelo) puede ser un 
factor de riesgo importante en el sentido de que casi el 9% 
de todos los casos de cáncer de colon en este grupo de pobla-
ción puede ser atribuido al efecto de dicho alelo. No obstan-
● ■ ● Estrategias utilizadas en epidemiología 
genética
• Estudios realizados con diseño de casos y controles: Se 
seleccionan personas que padecen y que no padecen la 
enfermedad y se determinan y comparan los genotipos y 
las exposiciones ambientales de los individuos de ambos 
grupos.
• Estudios realizados con diseño transversal: Se seleccio -
na una muestra aleatoria de la población y se clasifi ca 
en las personas que padecen y que no padecen la enfer-
medad, con determinación y comparación de sus geno-
tipos y de las exposiciones ambientales.
• Estudios realizados con diseño de cohortes: Se selecciona 
una muestra de la población y se observa durante un 
cierto tiempo para determinar qué individuos desarrollan 
y no desarrollan la enfermedad, con determinación y 
comparación de sus genotipos y de sus exposiciones am-
bientales. La cohorte se puede seleccionar de manera alea-
toria o bien con selección de los individuos que comparten 
un genotipo o una exposición ambiental concretos.
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA488
te, el escaso valor predictivo positivo (2%) signifi ca que una 
persona que presenta positividad para el alelo sólo muestra 
una probabilidad del 2% de desarrollar cáncer colorrectal. 
Si se realizara un estudio de cohortes en el que fuera posible 
la determinación completa de todas las personas en las que 
se va a desarrollar un cáncer colorrectal, la penetrancia se-
ría, en efecto, de tan sólo el 2%.
Utilidad clínica
En un paciente con positividad para el alelo APC Ile1307Lys, 
¿cómo se puede traducir a la práctica médica un valor pre-
dictivo positivo del 2%? La evaluación completa del valor 
que posee la determinación de los genotipos asociados a la 
enfermedad no fi naliza con el establecimiento de la validez 
clínica de la prueba. No hay ningún valor absoluto del valor 
predictivo positivo que determine si la prueba merece o no 
la pena. La prueba debe ser evaluada con respecto a su utili-
dad clínica, es decir, ¿infl uyen los resultados de la prueba en 
la asistencia proporcionada?, y, en términos más generales, 
¿cuáles serían las implicaciones para la salud del individuo 
y para la salud pública si este tipo de prueba se aplicara de 
manera sistemática a nivel asistencial?
La utilidad clínica de una prueba de cribado o detección 
depende de muchos factores. Uno de los principales es el eco-
nómico desde el punto de vista de la salud pública: ¿se puede 
demostrar que la aplicación de dicha prueba es económica-
mente rentable?, ¿queda compensado el gasto que conlleva la 
prueba por la mejora de las condiciones sanitarias al tiempo 
que reduce los costes asistenciales, los niveles de discapacidad 
y la pérdida de poder adquisitivo? En el ejemplo correspon-
diente a la detección del alelo APC Ile1307Lys en los judíos 
asquenazíes, la utilidad de ciertos tipos de prueba podría 
indicar la necesidad de un régimen concreto de vigilancia 
del cáncer de colon, tal como la realización más frecuente 
de pruebas de cribado o el uso de estrategias distintas para 
la detección. Los métodos de detección (la demostración de 
sangre oculta en heces frente a la sigmoidoscopia y frente a la 
colonoscopia completa) muestran diferencias en cuanto a su 
coste económico, su sensibilidad, su especifi cidad y su riesgo 
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
100 20 2
Riesgo relativo
0,5%
100 20 2
Riesgo relativo
5%Frecuencia del genotipo
V
al
or
 p
re
di
ct
iv
o 
po
si
tiv
o
5%
0,1%
1%
P
re
va
le
nc
ia
de
 la
 
en
fe
rm
ed
ad
100 20 2
Riesgo relativo
50%
Figura 17-2 ■ Cálculos teóri-
cos del valor predictivo positivo res-
pecto al genotipo de susceptibilidad 
para una enfermedad, en relación 
con un cierto rango de frecuencias 
del genotipo, de prevalencias de la 
enfermedad y de riesgos relativos 
para la enfermedad asociada al ge-
notipo.
● ■ ● El alelo Ile1307Lys del gen APC y el cáncer 
de colon
 Cáncer colónico
Genotipo Afectados No afectados Total
Lys1307 7 310 317
Ile1307 38 4.142 4.180
Total 45 4.452 4.497
• 
 
Cociente de riesgo relativo CRR 
Prevalencia de la enfermedad
 en los portadores del alelo
=
=
= =
Prevalencia de la enfermedad
en las personas que no son 
portadoras del alelo
7 317
38 4.180
2,4
• Sensibilidad: Proporción de individuos con cáncer de colon 
que presentan el alelo = 7/45 = 16%
• Especifi cidad: Proporción de individuos sin cáncer de colon 
y que no presentan el alelo = 4.142/4.452 = 93%
• Valor predictivo positivo: Proporción de individuos con el 
alelo que desarrollan cáncer colónico = 7/317 = 2%
• Valor predictivo negativo: Proporción de individuos que no 
presentan el alelo y que no desarrollan cáncer 
colónico = 99%
Datos tomados de Woodage T, King SM, Wacholder S et al. 
Nat Genet 20:62-65, 1998.
CAPÍTULO 17 ● Medicina genética personalizada 489
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potencial, de manera que la decisión respecto al régimen a 
aplicar conlleva implicaciones importantes tanto para la sa-
lud del paciente como para los costes asistenciales.
La demostración de que una prueba de detección mejo-
ra la asistencia sanitaria no siempre es obvia. Por ejemplo, 
una de cada 200-250 personas de raza blanca es homocigo-
ta para una mutación Cys282Tyr en el gen HFE, asociado 
a la hemocromatosis hereditaria (un trastorno caracteriza-
do por la sobrecarga de hierro que puede dar lugar de ma-
nera subrepticia a una lesión hepática intensa con cirrosis 
(Caso 17) . Una intervención sencilla, la fl ebotomía regular 
a través de donaciones periódicas de sangre para reducir las 
reservas corporales totales de hierro puede prevenir la ci-
rrosis hepática. El genotipo de susceptibilidad es frecuente 
y el 60-80% de los homocigotos Cys282Tyr muestra evi-
dencia bioquímica de aumento en las reservas corporales 
de hierro, lo que sugiere que la aplicación de pruebas de 
cribado para identifi car a los individuos asintomáticos en 
los que se deberían efectuar pruebas más detalladas y, si 
estuviera indicado, en los que se debería comenzar un régi-
men de fl ebotomía regular, parece un parámetro razonable 
y económicamente rentable. Sin embargo, la mayor parte 
de los homocigotos Cys282Tyr permanece en una situación 
clínicamente asintomática, lo que plantea el argumento de 
que el valor predictivo positivo de la evaluación del gen HFE 
respecto a la hepatopatía en la hemocromatosis hereditaria 
es demasiado bajo como para justifi car su aplicación a la po-
blación general. En cualquier caso, muchos de estos pacien-
tes básicamente asintomáticos presentan signos de fi brosis y 
cirrosis silentes en la biopsia hepática, lo que indica que los 
homocigotos Cys282Tyr pueden presentar realmente un ries-
go de hepatopatía superior al considerado previamente. Así, 
algunos especialistas pueden argumentar la necesidad de la 
aplicación de pruebas de cribado a la población general para 
identifi car a los individuos en los que se debería iniciar un 
programa profi láctico de fl ebotomía. La utilidad clínica de 
la aplicación de este tipo de prueba de cribado a la población 
general es controvertida y va a requerir estudios de investiga-
ción adicionales que determinen la evolución de la enferme-
dad y demuestren que la fi brosis y la cirrosis silentes que se 
observan en la biopsia hepática representan las fases iniciales 
Tabla 17-3
Validez y utilidad clínicas de la prueba de cribado del gen APOE en la población general y pruebas diagnósticas 
para la enfermedadde Alzheimer
 Cribado en la población general Prueba diagnóstica
Validez clínica Individuos asintomáticos de 65-74 años de edad Personas de 65 a 74 años de edad con síntomas de demencia
 Prevalencia de la EA en la población = 3% Proporción de pacientes con demencia y EA = �60%
 VPP si �2/�4 o �3/�4 = 6% VPP si �2/�4 o �3/�4 = �75%
 VPP si �4/�4 = 23% VPP si �4/�4 = �98%
Utilidad clínica No hay ninguna intervención posible para Incremento de la sospecha de que pueda existir 
 prevenir la enfermedad otra forma de demencia potencialmente tratable 
 Problemas psicológicos en la mayor parte de las Eliminación de pruebas innecesarias
 personas con alelos �4 que posiblemente no
 van a desarrollar EA
 Tranquilidad falsa en las personas sin alelos �4
Los cálculos del valor predictivo positivo (VPP) está fundamentados en una prevalencia de la enfermedad de Alzheimer (EA) en la población general de 
aproximadamente el 3% en las personas de 65 a 74 años de edad, en una frecuencia alélica del alelo �4 en las personas de raza blanca del 10-15%, en un 
riesgo relativo de aproximadamente 3 para un alelo �4, y en un riesgo relativo de aproximadamente 20 para los dos alelos �4.
de lo que constituye realmente una enfermedad progresiva.
Hay otros resultados positivos y negativos de las pruebas de 
cribado que tienen una naturaleza psicológica y que son más 
difíciles de evaluar en comparación con los factores pura-
mente económicos. Por ejemplo, la determinación de la posi-
tividad para un genotipo de susceptibilidad podría, por una 
parte, capacitar a los individuos que conocen sus riesgos para 
adoptar decisiones importantes en cuanto a su estilo de vida, 
o bien podría, por otra parte, generar una tensión psicológica 
intensa o un fatalismo inapropiado en pacientes y familiares 
de pacientes que nunca van a desarrollar la enfermedad pero 
que presentan positividad para el factor de riesgo. De la mis-
ma manera, los pacientes en los que el resultado de la prueba 
es negativo se pueden sentir tranquilizados de manera falsa.
La determinación del gen APOE en la enfermedad de 
Alzheimer (EA) (v. cap. 12 y Caso 3 ) es un ejemplo claro del 
papel que desempeña una valoración detallada de la validez 
clínica y de la utilidad clínica en lo relativo a la aplicación de 
pruebas genéticas en el contexto de la medicina personaliza-
da. Tal como se expone en el capítulo 8, los heterocigotos para 
el alelo �4 del gen APOE muestran un incremento triple en el 
riesgo de desarrollar EA, debido principalmente a que la edad 
de inicio de la EA se reduce en 10-15 años, en comparación 
con las personas que no presentan el alelo �4 del gen APOE. 
Los homocigotos �4/�4 del gen APOE muestran un riesgo 
20 veces mayor debido a que la edad de inicio de la enferme-
dad de los mismos se reduce en aproximadamente 20-30 años. 
Sin embargo, la determinación del alelo �4 del gen APOE no 
se recomienda en los individuos asintomáticos, aunque algu-
nos clínicos la llevan a cabo en la evaluación de los individuos 
con síntomas y signos de demencia. La razón de ello está en 
el análisis de la validez clínica y de la utilidad clínica de dicha 
prueba, incluyendo el cálculo del valor predictivo positivo en 
los individuos asintomáticos y sintomáticos (tabla 17-3).
Tal como se puede observar en relación con los valores 
predictivos positivos de las personas asintomáticas en el rango 
de edad de 65 a 74 años, la presencia de un alelo �4 único es un 
factor predictivo muy pobre del desarrollo de la EA, a pesar del 
riesgo de la enfermedad tres veces mayor asociado al alelo �4, 
en comparación con las personas que carecen de este alelo. In-
cluso en los individuos con dos alelos �4 (aproximadamente el 
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA490
1,5% de la población), que muestran un riesgo relativo 20 ve-
ces mayor que el asociado a los genotipo carentes de alelo �4, 
la posibilidad de que desarrollen EA todavía es inferior a uno 
de cada cuatro casos. En los individuos jóvenes y asintomá-
ticos, el valor predictivo positivo es aún más pequeño. Así, 
la mayor parte de los individuos en los que el estudio del gen 
APOE indica un incremento del riesgo no va a presentar EA. 
Por otra parte, el conocimiento de que una persona muestra 
un aumento en el riesgo no permite aplicar ninguna opción 
preventiva o terapéutica y, sin embargo, podría generar pro-
blemas emocionales y psicológicos signifi cativos. En función 
de su escaso valor predictivo positivo y de su falta de utilidad 
clínica, podemos ver claramente las razones por las que no se 
recomienda la evaluación del gen APOE en los individuos asin-
tomáticos, tal como se expone en el capítulo 8.
Por otra parte, las personas que ya presentan signos de de-
mencia muestran una probabilidad previa elevada de sufrir EA. 
La evaluación del gen APOE en estas personas podría ser útil 
para determinar si la enfermedad es realmente una EA o bien 
alguna otra forma de demencia que podría requerir un estudio 
diagnóstico adicional. Por supuesto, con una enfermedad de ca-
rácter tan devastador y con tan pocas posibilidades terapéuticas 
como la EA, se podría argumentar que incluso en los casos en 
los que la evaluación del gen APOE sugiere una probabilidad 
elevada de EA, la pequeña posibilidad de que la demencia pueda 
ser debido a una causa susceptible de tratamiento justifi ca el cos-
te económico de una evaluación diagnóstica adicional.
Tal como ocurre en todos los aspectos de la medicina, 
son necesarias la demostración clara y la reevaluación soste-
nida del equilibrio entre los efectos benefi ciosos y los costes 
de cada componente de la medicina genética personalizada. 
La necesidad de una reevaluación constante es obvia; imagi-
nemos cómo podrían cambiar las recomendaciones relativas 
a la evaluación del gen APOE (a pesar de su bajo valor pre-
dictivo positivo) si se descubriera una intervención médica de 
riesgo bajo y barata que previniera el inicio de la demencia.
Pruebas de cribado a heterocigotos
A diferencia de las pruebas de cribado para la detección de en-
fermedades genéticas en los recién nacidos o de las pruebas de 
susceptibilidad genética en los pacientes, la aplicación de prue-
bas de cribado a los portadores de trastornos mendelianos tiene 
como objetivo principal la identifi cación de los individuos que 
son sanos pero que muestran un riesgo sustancial (25%) de tener 
hijos con un trastornos autosómico recesivo ligado al cromoso-
ma X grave. Los fundamentos de la aplicación de pruebas de 
cribado a heterocigotos se muestran en el recuadro siguiente.
Para conseguir su aplicación a un número sufi ciente de 
portadores, los programas actuales de cribado en los heteroci-
gotos se han centrado en grupos raciales concretos en los que la 
frecuencia de los alelos mutantes es elevada. Las pruebas de cri-
bado aplicadas a los heterocigotos son voluntarias y se centran 
en los individuos que se consideran a sí mismos pertenecientes 
a un grupo racial concreto de riesgo alto. Estas pruebas se han 
utilizado de manera generalizada frente a un conjunto de tras-
tornos respecto a los cuales la frecuencia del estado de portador 
es relativamente elevada: la enfermedad de Tay-Sachs (Caso 38) 
(el prototipo de las pruebas de cribado a portadores) (v. cap. 
12), la enfermedad de Gaucher y la enfermedad de Canavan 
en los judíos asquenazíes; la enfermedad falciforme (Caso 37) 
en la población afroamericana de Norteamérica, y la �-talase-
mia (Caso 39) en áreas de incidencia elevada, especialmente 
en Chipre y Cerdeña, o bien en grupos familiares amplios y 
consanguíneos de Pakistán (v. cap. 11).
La tecnología para la detección simultánea de muchos 
alelos mutantes diferentes en un gen es un procedimiento úni-
co (determinación multiplex) que hace posible la aplicación 
de pruebas de cribado a heterocigotos en la población general 
para la fi brosis quística mediante el estudio directo del gen 
CFTR para descartar mutaciones en el mismo (v. cap.12) 
(Caso 10) . El aspecto de mayor importancia en la detección 
del estado de portador CFTR mediante la detección directa 
de los alelos mutantes es la extremada heterogeneidad alélica 
existente en muchas poblaciones y las diferencias en los alelos 
mutantes presentes en los distintos grupos raciales. Por ejem-
plo, la evaluación mediante un panel básico de 23 mutaciones 
(�F508 y las 22 mutaciones restantes más comunes que se ob-
servan en personas de raza blanca y origen no hispano) pro-
puesto por el American College of Medical Genetics permite 
identifi car casi el 88% de todas las mutaciones y, por tanto, 
alrededor del 80% de las parejas en riesgo (las parejas en las 
que ambos progenitores son heterocigotos para una mutación 
CFTR) pertenecientes a este contexto étnico. La adición de 
más alelos al panel sólo incrementaría de manera marginal 
la sensibilidad de la prueba en las personas de raza blanca y 
origen no hispano. En otros grupos de población, tal como 
los blancos de origen hispano, los asiáticos y los afroameri-
canos, la frecuencia y la distribución de los alelos mutantes 
son muy variables. El panel básico de 23 alelos permitiría 
detectar únicamente el 72% de los portadores de origen his-
pano, el 64% de los portadores de origen afroamericano y 
el 49% de los portadores de origen asiático americano. Para 
estas poblaciones son necesarios paneles ampliados con una 
mayor especifi cidad étnica. Así, por ejemplo, en muchos labo-
ratorios de diagnóstico se utiliza un panel de mutaciones en 
el que evalúan la mutación �F508 más otras cuatro docenas 
de alelos mutantes. Por el contrario, en la población judía 
asquenazí, la evaluación de tan sólo cinco mutaciones detecta 
el 94% de los portadores, con una sensibilidad mayor debido 
a que se evalúa un número menor de mutaciones.
El impacto de la detección de los portadores respecto a 
la disminución de la incidencia de una enfermedad genética 
puede ser espectacular. La evaluación de los portadores para 
la enfermedad de Tay-Sachs en la población judía asquenazí se 
● ■ ● Criterios para los programas de cribado 
en heterocigotos
• Frecuencia elevada de portadores, al menos en un grupo 
de población específi co
• Disponibilidad de una prueba barata y segura con 
niveles muy bajos de resultados falsamente negativos y 
de resultados falsamente positivos
• Acceso a la información genética por parte de las 
parejas identifi cadas como heterocigotas
• Disponibilidad del diagnóstico prenatal
• Aceptación y participación voluntaria por parte de la 
población para la que se recomienda la prueba de 
cribado
CAPÍTULO 17 ● Medicina genética personalizada 491
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viene realizando desde 1969. La aplicación de la prueba de cri-
bado seguida del diagnóstico prenatal, en los casos en los que 
está indicado, ya ha reducido la incidencia de la enfermedad 
de Tay-Sachs en un 65-85% en este grupo étnico. La preven-
ción de la �-talasemia mediante la detección de portadores y el 
diagnóstico prenatal ha dado lugar a una disminución similar 
en la incidencia de esta enfermedad en Chipre y Cerdeña. Por el 
contrario, los intentos de aplicación de pruebas de cribado para 
los portadores de la enfermedad falciforme en la comunidad 
afroamericana estadounidense han tenido menos efectividad y 
hasta el momento han dado lugar a un impacto escaso sobre la 
incidencia de la enfermedad. El buen resultado de los progra-
mas de pruebas de cribado para la detección de los portadores 
en relación con la enfermedad de Tay-Sachs y con la �-talase-
mia, así como el fracaso relativo de estos programas respecto a 
la anemia falciforme, subrayan la importancia de la consulta y 
la educación comunitarias, así como de la disponibilidad de es-
pecialistas en consejo genético y en diagnóstico prenatal, como 
requisitos clave para la aplicación de programas efectivos.
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Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA492
P R O B L E M A S
1. En una muestra de población de 1 millón de europeos 
se observó un cuadro de trombosis venosa cerebral 
idiopática (TVCI) en 18 personas, lo que representa una 
tasa esperada de 1-2 por cada 100.000 personas. Todas 
las mujeres fueron evaluadas para el factor V Leiden 
(FVL). Asumiendo una frecuencia alélica del 2,5% para 
el FVL, ¿cuántos homocigotos y cuantos heterocigotos 
para el FVL se esperaría que hubiera en esta muestra 
de 1 millón de personas, asumiendo el equilibrio de 
Hardy-Weinberg?
Entre los individuos afectados, dos eran heterocigo-
tos para el FVL y uno homocigoto para el FVL. Genere 
una tabla 3 x 2 relativa a la asociación de los homocigo-
tos para el genotipo FVL, de los heterocigotos para el 
genotipo FVL y del genotipo natural para la TVCI.
¿Cuál es riesgo relativo de TVCI en un heterocigoto 
para el FVL, en comparación con el genotipo normal?, 
¿cuál es riesgo en un homocigoto FVL, en comparación 
con el genotipo normal?, ¿cuál es la sensibilidad de la 
positividad para uno o los dos alelos FVL respecto a la 
TVCI? Finalmente, ¿cuál es el valor predictivo positivo 
del estado homocigoto respecto al FVL?, ¿y del estado 
heterocigoto?
2. En una muestra de población de 100.000 mujeres europeas 
que toman anticonceptivos orales se produjo una trombo-
sis venosa profunda (TVP) en las extremidades inferiores 
en 100 mujeres, lo que es congruente con una tasa esperada 
de un caso por cada 1.000 mujeres. Asumiendo una fre-
cuencia alélica del 2,5% para el factor V Leiden (FVL), 
¿cuántas homocigotas y cuantas heterocigotas para el FVL 
seesperaría en esta muestra de 100.000 mujeres, asu-
miendo el equilibrio de Hardy-Weinberg?
Entre las mujeres afectadas, 58 eran heterocigotas 
para el FVL y tres eran homocigotas para el FVL. 
Genere una tabla 3 x 2 relativa a la asociación de las 
homocigotas para el genotipo FVL, las heterocigotas 
para el genotipo FVL y el genotipo natural para la TVP 
de la extremidades inferiores.
¿Cuál es el riesgo relativo de TVP en las mujeres 
heterocigotas FVL que toman anticonceptivos orales, 
en comparación con las mujeres que también toman 
anticonceptivos orales y que presentan genotipo nor-
mal?, ¿cuál es el riesgo de las mujeres homocigotas 
FVL en comparación con las que presentan un geno-
tipo normal?, ¿cuál es la sensibilidad de la positivi-
dad para uno o los dos alelos FVL respecto a la TVP 
en las mujeres que toman anticonceptivos orales? 
Finalmente, ¿cuál es el valor predictivo positivo para 
la TVP en las mujeres homocigotas para el FVL que 
toman anticonceptivos orales?, ¿y en las mujeres he-
terocigotas?
3. Qué pasos se deben dar cuando se demuestra positivi-
dad en una prueba de cribado para la fenilcetonuria 
(PKU, phenylketonuria)? La prueba es una técnica de 
inhibición bacteriana en una gota de sangre colocada 
sobre un papel de fi ltro (prueba de Guthrie).
4. El cribado de los recién nacidos respecto a la enferme-
dad falciforme se puede llevar a cabo mediante electro-
foresis de la hemoglobina, que separa las hemoglobina 
A y S identifi cando así a las personas heterocigotas y 
también a las homocigotas para la mutación falciforme. 
¿Qué posibles ventajas puede conllevar este tipo de 
pruebas?, ¿qué desventajas?