Síndrome de Rett

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PRINCIPIOS
• Mutaciones de pérdida de función.
• Penetrancia incompleta.
• Expresividad variable.
• Fenotipo dependiente del sexo.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: neonatal a infancia temprana.
• Regresión en el desarrollo neurológico.
• Movimientos estereotipados y repetitivos de las manos.
regiones de DNA metilado. En consonancia, se supone que la 
disfunción o la pérdida de MeCP2, como se observa en el síndro-
me de Rett, causa una activación inadecuada de los genes. 
El cerebro de los pacientes con el síndrome de Rett es peque-
ño y presenta atrofi a cortical y cerebelar sin pérdida de neuronas. 
Por tanto, el síndrome de Rett no es una enfermedad degenerati-
va típica. En gran parte del córtex y el hipocampo, las neuronas 
de los pacientes afectados son más pequeñas y están dispuestas 
de forma más densa que lo normal; también tienen un patrón de 
ramifi caciones dendríticas simplifi cado. Esas observaciones su-
gieren que la MeCP2 es importante para establecer y mantener 
las interacciones neuronales, y no para la proliferación de los 
precursores neuronales o para la determinación neuronal.
Fenotipo e historia natural
El síndrome de Rett clásico es un trastorno progresivo del desa-
rrollo neurológico, que ocurre casi exclusivamente en las niñas 
(fi g. C-35). Tras un desarrollo aparentemente normal hasta los 6 
a 18 meses, las pacientes entran en un corto período de enlente-
cimiento del desarrollo, estancamiento del mismo y desacelera-
ción del crecimiento de la cabeza. Después las pacientes pierden 
con rapidez el habla y las habilidades motoras adquiridas, sobre 
todo la utilización voluntaria de las manos. Con la progresión 
de la enfermedad, desarrollan movimientos estereotipados de las 
manos, irregularidades de la respiración, ataxia y convulsiones. 
Tras un corto período de aparente estabilización, que suele ocu-
rrir durante los años preescolares o los primeros años de escola-
rización, las pacientes se deterioran todavía más, hasta presentar 
un retraso mental grave y desarrollar espasticidad, rigidez y es-
coliosis progresivas. Las pacientes suelen llegar a la edad adulta, 
pero su supervivencia suele ser corta debido a un aumento de la 
incidencia de muerte súbita no explicada. 
Además del síndrome de Rett, las mutaciones del gen 
MECP2 causan un amplio espectro de enfermedades que afectan 
tanto a niños como a niñas. En las niñas, el abanico se extien-
de desde las pacientes con afectación grave que nunca llegan a 
aprender a hablar, darse la vuelta o andar y que desarrollan una 
epilepsia grave, hasta las pacientes con afectación más ligera, 
que pueden hablar y tienen habilidades motoras primarias, así 
como movimientos de las manos relativamente conservados. En 
los niños, el abanico se extiende desde la muerte intrauterina, la 
encefalopatía congénita y el retraso mental con síntomas neuro-
lógicos variados hasta sólo un ligero retraso mental. El síndrome 
de Rett clásico sólo se observa en niños con mosaicismo somáti-
co para una mutación en MECP2 o con un cromosoma X extra.
Control y tratamiento
El diagnóstico de síndrome de Rett se sospecha por las caracterís-
ticas clínicas y suele confi rmarse mediante las pruebas de DNA. 
Sin embargo, las pruebas actuales sólo detectan mutaciones en 
MECP2 entre el 80 y el 90% de los pacientes con el síndrome 
de Rett clásico. Los criterios diagnósticos clínicos para el síndro-
me de Rett típico comprenden las etapas prenatales y perinatales 
normales, circunferencia craneal normal al nacer, un desarrollo 
relativamente normal hasta los 6 meses de edad, desaceleración 
del crecimiento craneal entre los 6 y los 48 meses, pérdida de las 
habilidades manuales adquiridas y de los movimientos voluntarios 
entre los 5 y los 30 meses de edad y el posterior desarrollo de movi-
mientos manuales estereotipados, afectación del lenguaje expresi-
35. Síndrome de Rett
(Mutaciones en MEPC2)
Dominante ligado al X
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
El síndrome de Rett (MIM 312750) se produce en todas las etnias 
y es un trastorno dominante ligado al X, con una prevalencia en 
las mujeres de 1 en 10.000 a 1 en 15.000. Está causado por mu-
taciones de pérdida de función en el gen MECP2. Se han descrito 
algunos varones aquejados de graves anomalías neurológicas y 
del desarrollo que tienen mutaciones que causan la pérdida par-
cial de función de MeCP2, pero los varones no desarrollan el sín-
drome de Rett típico a menos que tengan un cariotipo 47,XXY o 
un mosaicismo somático. En muy pocos pacientes con síndrome 
de Rett atípico existen mutaciones en un alelo del gen CDKL5 
que también es ligado al X. La CDKL5 es una treonina/serinci-
nasa, pero se conoce muy poco acerca de su función. 
Patogénesis
El MECP2 codifi ca una proteína nuclear que se enlaza al DNA 
metilado y recluta histona desacetilasas para las regiones de 
DNA metilado. No se conoce con exactitud la función de MeCP2, 
pero una hipótesis consiste en que media en el silenciamiento 
transcripcional y la regulación epigenética de los genes en esas 
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
P.J. ha tenido un crecimiento y un desarrollo normal hasta los 
18 meses de edad. A los 24 meses consulta debido a una des-
aceleración en el crecimiento craneal y a la pérdida progresiva 
de las habilidades motoras y de lenguaje. Ha perdido los movi-
mientos voluntarios de las manos y ha desarrollado movimien-
tos de torcedura de las manos a los 30 meses. También presenta 
ligera microcefalia, ataxia del tronco, marcha apráxica y dete-
rioro grave del lenguaje expresivo y receptivo. Ningún otro fami-
liar tiene enfermedades neurológicas. Basándose en estos 
hallazgos, el neurólogo sugiere que P.J. puede tener el síndrome 
de Rett. El médico explica a los padres que ese síndrome se 
origina en la mayoría de los pacientes por mutaciones en el gen 
de la proteína 2 que se enlaza a la metil CpG (MECP2) y que las 
pruebas para esas mutaciones pueden ayudar a confi rmar el 
diagnóstico. En los análisis posteriores del DNA de P.J. se iden-
tifi ca una mutación heterocigota en MECP2. Es portadora de la 
transición 763C>T, que causa Arg255Ter. Ninguno de los pro-
genitores es portador de la mutación.