Síndrome del QT largo

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PRINCIPIOS
• Heterogeneidad de locus.
• Penetrancia incompleta.
• Susceptibilidad genética a medicamentos
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Prolongación QTc (>470 ms en varones y >480 ms en
mujeres).
• Taquiarritmias (torsades de pointes).
• Episodios de síncope.
• Muerte súbita.
en el mismo locus pueden dar lugar a dos síndromes de QT largo 
distintos, el síndrome de Romano-Ward y el síndrome de Jervell 
y Lange-Nielsen (MIM 220400), autosómico recesivo.
Patogénesis
El síndrome de QT largo está causado por defectos de repolari-
zación en las células cardíacas. La repolarización es un proceso 
controlado, que requiere un equilibrio entre las corrientes de so-
dio y calcio hacia dentro y las corrientes de potasio hacia fuera. 
Los desequilibrios ocasionan un incremento o una disminución 
de la duración del potencial de acción de las células, lo que causa, 
respectivamente, el alargamiento o el acortamiento del intervalo 
QT en el electrocardiograma. La mayoría de los síndromes de 
QT largo se producen por mutaciones de pérdida de función en 
genes que codifi can subunidades o proteínas reguladoras de los 
canales de potasio (genes con nombres que empiezan por KCN). 
Esas mutaciones disminuyen la corriente de repolarización hacia 
fuera, lo que prolonga el potencial de acción de la célula y baja 
el umbral para que ocurra otra polarización. En otros pacientes 
con síndrome de QT largo, las mutaciones de ganancia de fun-
ción en un gen del canal de sodio, SCN5A, conduce a un infl ujo 
aumentado de sodio, que produce una modifi cación análoga en 
el potencial de acción y en la repolarización.
Fenotipo e historia natural
Los síndromes de QT largo se caracterizan por un intervalo QT 
prolongado y anomalías de la onda T en el electrocardiograma 
(fi g. C-25), como taquiarritmias y la torsade de pointes, que es 
una taquicardia ventricular caracterizada por un cambio en la 
amplitud y un torcimiento en el complejo QRS. Las torsades de 
pointes se asocian a un intervalo QT prolongado, y es típico que 
cesen espontáneamente, pero pueden persistir y degenerar en fi -
brilación ventricular.
El síntoma más frecuente en el síndrome de Romano-Ward, 
en más común de estos síndromes, es el síncope debido a la arrit-
mia cardíaca. Si no se diagnostica y trata, suele recurrir y puede 
ser fatal en un 10 a un 15% de los casos. Sin embargo, entre el 
30 y el 50% de los individuos afectados nunca presentan sín-
tomas sincopales. Los episodios de arritmia son más frecuentes 
desde antes de los diez años hasta la década de los veinte, sien-
do que el riesgo disminuye con el tiempo. Los episodios pueden 
ocurrir a cualquier edad cuando una medicación que prolonga 
el QT los desencadena (v. lista en http://www.qtdrugs.org). Los 
desencadenantes no farmacológicos de las crisis cardíacas en el 
síndrome de Romano-Ward difi eren según sea el gen responsa-
ble. Los desencadenantes del LQT1 son típicamente los estímu-
los adrenérgicos, como el ejercicio y las emociones súbitas. Los 
individuos con el LTQ2 presentan riesgo de crisis con el ejercicio, 
en reposo y con los estímulos auditivos, como los despertadores 
y los teléfonos. Los individuos con el LTQ3 tienen episodios de 
lentifi cación de la frecuencia cardíaca durante los períodos de 
reposo y durante el sueño. Además, el 40% de los casos de LQT1 
son asintomáticos antes de los 10 años. El 10% de los individuos 
con LTQ1 y en muy raros casos de LTQ2 existen síntomas antes 
de los 10 años. El LTQ5 es raro, y se conoce menos su historia 
natural y desencadenantes.
El síndrome del QT largo muestra una penetrancia reducida 
tanto en relación a las anomalías electrocardiográfi cas como a 
los episodios de síncope. Hasta el 30% de los individuos afecta-
dos pueden tener intervalos QT que se superponen al rango nor-
mal. La expresividad variable del trastorno puede darse dentro 
de una familia o entre familias distintas. Debido a la penetrancia 
25. Síndrome del QT largo
(Mutaciones del gen del canal iónico cardíaco)
Autosómico dominante o recesivo
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
A.B es una mujer de 30 años con síndrome de QT largo (LQT),
que va a la consulta de la clínica genética con su marido porque 
están contemplando la posibilidad de un embarazo. La pareja
desea conocer el riesgo de recurrencia de este síndrome en los
hijos y las pruebas genéticas y las opciones diagnósticas prena-
tales de que disponen. A ella también le preocupa el riesgo
potencial para su salud que conllevaría un embarazo. Se le
diagnosticó el síndrome del QT largo a los veintipocos años,
cuando fue reconocida a raíz de la muerte súbita de un hermano 
de 15 años. Por lo demás, A.B. es una persona con audición
normal, sin rasgos dismórfi cos y sin otros problemas de salud.
Nunca ha tenido un episodio de síncope. Los electrocardiogra-
mas realizados después confi rman el diagnóstico del síndrome
en A.B., su padre y una tía paterna. El análisis molecular evi-
dencia una mutación sin sentido en KCNH2, mutación ésta ya
observada en otras familias con el síndrome de Romano-Ward,
LQT tipo 2. Inicialmente, se prescribió betabloqueadores a A.
B., y ella sigue con esa medicación, pero su cardiólogo ha deci-
dido que, como la efi cacia de los betabloqueadores no es total
en LQT2 y debido a la muerte anterior del hermano, el implante
de un desfi brilador-cardioversor está justifi cado en A.B. y en sus 
familiares afectados. A.B. es la primera persona de su familia
que busca consejo genético para el síndrome de QT largo.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
Los síndromes de QT largo constituyen un grupo heterogéneo 
de trastornos que se producen en todas las etnias y que se deno-
minan patologías de los canales porque se producen por defectos 
en los canales iónicos del corazón (v. tabla). La prevalencia de 
los trastornos de QT largo es de alrededor de 1 en 5.000 a 7.000 
individuos. Las mutaciones en cinco genes conocidos que codifi -
can para canales iónicos cardíacos (KCNQ1, KCNH2, SCN5A, 
KCNE1 y KCNE2) son responsables de la mayoría de los casos 
de QT largo.
La base genética que subyace a los síndromes de QT lar-
go es compleja. En primer lugar, existe heterogeneidad de locus. 
El síndrome más frecuente de QT largo es el de Romano-Ward 
(MIM 192500) y está causado sobre todo por mutaciones en dos 
loci, KCNQ1 y KCNH2, aunque también contribuye un tercer 
locus, el SCN5A. En segundo lugar, alelos mutantes diferentes 
reducida, a menudo es necesario el electrocardiograma de esfuer-
zo para la realización de un diagnóstico preciso en familiares 
con riesgo.
Los síndromes de QT largo pueden acompañarse de otros 
hallazgos al examen físico. Por ejemplo, el síndrome de Jervell y 
Lange-Nielsen (MIM 220400) se caracteriza por sordera senso-
rioneural congénita profunda unida al síndrome de QT largo. Se 
trata de un trastorno autosómico recesivo causado por mutacio-
nes específi cas en uno de dos genes (KCNQ1 o KCNE1) impli-
cados en el síndrome de Romano-Ward, autosómico dominante. 
Los familiares heterocigotos de pacientes con el síndrome de Jer-
vell y Lange-Nielsen no son sordos, pero presentan un riesgo del 
25% de síndrome de QT largo. 
Control y tratamiento
El tratamiento del síndrome de QT largo tiene como objetivo 
prevenir los episodios de síncope y la parada cardíaca. El tra-
tamiento óptimo se ve infl uido por la identifi cación del gen res-
ponsable por el caso concreto. Por ejemplo, la terapia con be-
tabloqueadores antes del inicio de los síntomas es más efectiva 
en LQT1 y, en menor medida, en LQT2, pero tiene una efi cacia 
reducida en LQT3. La terapia con betabloqueadores ha de ser 
supervisada estrictamente para ajustar las dosis según la edad, 
y es imperativo no saltarse las dosis. Los marcapasos pueden ser 
necesarios en los individuos con bradicardia, y el acceso a des-
fi briladores externos puede ser adecuado. Es posible que se ne-
cesite implantar desfi briladores-cardioversores en los individuos 
con LQT3 y en otros casos de síndrome de QT largo enlos que el 
tratamiento con betabloqueadores sea problemático, como en los 
pacientes con asma, depresión o diabetes, y en los que tienen una 
historia de parada cardíaca. Deben evitarse medicamentos como 
el antidepresivo amiltriptilina, los medicamentos para resfriados 
como la fenilefrina y la difenidramina, y los antifúngicos como 
el fl uconazol y el ketoconazol, porque tienen el efecto de pro-
longar el intervalo QT o aumentan el tono simpático. También 
deben evitarse las actividades y los deportes que se asocian con 
una actividad física intensa, emoción o estrés. 
RIESGO DE HERENCIA
Los individuos con el síndrome de Romano-Ward tienen un 50% 
de probabilidades de tener un hijo con la mutación génica. La 
mayoría de los individuos tienen un progenitor afectado (aunque 
quizá asintomático), dado que la tasa de mutaciones de novo es 
baja. Es extremadamente importante realizar una historia fami-
liar detallada y una evaluación cardíaca cuidadosa de los fami-
liares, puesto que podría salvar vidas. El riesgo de recurrencia en 
hermanos de pacientes con el síndrome de Jervell y Lange-Niel-
sen es del 25%, como sería de esperar de un rasgo autosómico 
recesivo. La penetrancia de QT largo solo, sin sordera, es del 
25% en los portadores heterocigotos de familias con el síndrome 
de Jervell y Lange-Nielsen.
SÍNDROMES DEL INTERVALO QT LARGO MÁS COMUNES
 Síndrome Fenotipos 
Locus Gen y proteína Localización Herencia (MIM) asociados Inducido por
LQT1 KCNQ1 11p15.5 AD Romano-Ward* — Ejercicio
 Canal de potasio (#192500) Estrés emocional
 controlado por AR Jervell and Sordera congénita Ejercicio
 el voltaje Lange-Nielsen** sensorioneural Estrés emocional
 (#220400) Penetrancia de 
 arritmias en sólo
 ~25% de los portadores
 heterocigotos
LQT2 KCNH2 7q35-q36 AD Romano-Ward* — Reposo o sueño
 Canal de potasio (#192500) Estímulos auditivos
 controlado por Estrés emocional
 el voltaje 
LQT3 SCN5A 3p21 AD Romano-Ward — Reposo o sueño
 Canal de sodio (#192500)
 controlado por 
 el voltaje tipo V
LQT5 KCNE1 21q22.1-q22.2 AD Romano-Ward* — ?
 Canal de potasio (#192500)
 controlado por el AR Jervell y Sordera congénita ?
 voltaje (subunidad � Lange-Nielsen** sensorioneural
 de KCNQ1) (#220400)
LQT6 KCNE2 21q22.1-q22.2 AD Romano-Ward — ?
 subunidad � (#192500)
 de KCNQ2 
*El síndrome de Romano-Ward LQT1 y LQT2 es el más común, y responde por más del 80% de todos los pacientes. Se conocen más de 400 mutaciones.
**El síndrome de Jervell y Lange-Nielsen responde por el 3 al 5% de los pacientes con síndrome de QT largo.
Modifi cada de Modell SM, Lehmann MH: The long QT syndrome family of cardiac ion channelopathies: a HuGE review. Genet Med 8:143-155, 2006.
Caso 25. Síndrome del QT largo 281
Cuestiones para debatir
1. Algunos síndromes genéticos, aunque se disponga de análisis 
molecular, dependen para su diagnóstico de la evaluación clínica. 
En el caso del síndrome de QT largo, ¿cómo procedería con un 
paciente del que se sospecha tiene historia familiar de QT 
largo?
2. Argumente los aspectos éticos de realizar las pruebas para este 
trastorno en menores de edad.
3. Usted acaba de diagnosticarle a un niño el síndrome de Jervell y 
Lange-Nielsen. ¿Qué aconsejaría a la familia sobre el riesgo de 
recurrencia y la conducta a adoptar con los demás familiares?