Autacoides derivados de los lípidos eicosanoides y factores activadores de las plaquetas

Vista previa del material en texto

Los lípidos de la membrana celular proporcionan el sustrato para la síntesis de eicosanoides y de factor 
activador de plaquetas (PAF, platelet-activating factor). Los eicosanoides [que son metabolitos del ara-
quidonato, incluyen prostaglandinas (PG), prostaciclina (PGI2), tromboxano A2 (TXA2), leucotrienos 
(LT), lipoxinas y hepoxilinas] no se almacenan sino que se producen en la mayor parte de las células 
como consecuencia de diversos estímulos físicos, químicos y hormonales que activan las acilhidrolasas y 
que hacen que se encuentre disponible el araquidonato. Los derivados de la glicerofosfocolina pueden 
modificarse en forma enzimática para producir PAF, el cual es formado por un pequeño número de tipos 
celulares, sobre todo leucocitos, plaquetas y células endoteliales. Los eicosanoides y los lípidos PAF 
contribuyen a la inflamación, al tono del músculo liso, a la hemostasia, trombosis, trabajo de parto y 
secreción gastrointestinal. Fármacos de diversas clases, en especial el ácido acetilsalicílico, el fármaco 
antiinflamatorio no esteroideo tradicional (tNSAID, traditional nonsteroidal antiinflammatory agents) y 
los inhibidores específicos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), como los fármacos del grupo de los coxib, 
deben sus efectos terapéuticos principales al antagonismo de la formación de eicosanoides.
EICOSANOIDES
Las prostaglandinas, leucotrienos y compuestos relacionados reciben el nombre de eicosanoides, el cual 
proviene de la palabra griega “eicos” (que significa veinte). El ácido graso esencial precursor contiene 20 
átomos de carbono y 3.4 o cinco dobles enlaces. El ácido araquidónico (AA; ácido 5,8,11,14-eicosatetrae-
noico) es el precursor más abundante, que se deriva del ácido linoleico dietético (ácido 9,12-octadeca-
dienoico) que se consume directamente como constituyente de la dieta.
BIOSíNtESIS. La biosíntesis de los eicosanoides se ve limitada por la disponibilidad de ácido araquidó-
nico y depende principalmente de la eliminación del ácido araquidónico esterificado de los fosfolípidos 
de la membrana o de otros lípidos complejos por acción de las acilhidrolasas, en especial la fosfolipasa 
A2 (PLA2). Una vez liberado, el ácido araquidónico se metaboliza con rapidez a los productos oxigena-
dos, por acción de las ciclooxigenasas (COX), lipooxigenasas (LOX) y CYP (figura 33-1).
Los estímulos químicos y físicos activan la translocación del PLA2 citosólico del grupo IVA citosólico dependientes 
de Ca2+ (cPLA) a la membrana, donde sufre hidrólisis el enlace éster sn-2 de la fosfatidilcolina y fosfatidiletanola-
mina de membrana, con lo que se libera ácido araquidónico. Se han identificado múltiples isoformas adicionales de 
PLA2 (las variantes secretora [s] y la independiente de Ca
2+ [i]). Bajo condiciones basales, el ácido araquidónico 
liberado por medio de iPLA2 se reincorpora en las membranas celulares. La sPLA2 inducible contribuye a la libera-
ción de ácido araquidónico bajo condiciones de estimulación sostenida o intensa de la producción de ácido araqui - 
dónico.
Productos de las sintasas g/h de Prostaglandinas. Las sintasas G/H de las endoperoxidasas de 
prostaglandinas, también se conocen como ciclooxigenasas o COX. Los productos de esta vía son pros-
taglandinas, prostaciclina (PGI2) y tromboxanos (TX2), que en conjunto se conocen como prostanoides. 
En la figura 33-1 y en sus leyendas se describe esta vía.
Los prostanoides se distinguen por las sustituciones en sus anillos de ciclopentano, por el número de dobles enlaces 
en sus cadenas laterales, como se indica por medio de subíndices numéricos (el ácido dihomo-γ-linolénico es precur-
sor de la serie 1, el ácido araquidónico es precursor de la serie 2 y EPA de la serie 3). Los prostanoides derivados del 
ácido araquidónico se acompañan de un subíndice 2 y son la principal serie en los mamíferos.
Hay dos isoformas distintas de COX, COX-1 y COX-2. La primera se expresa de manera constitutiva en la mayor 
parte de las células de la fuente dominante de prostanoides para las funciones de mantenimiento corporal. Por el 
contrario, COX-2 es regulada por las citocinas, por las fuerzas represivas y factores de crecimiento y es la principal 
fuente de formación de prostanoides en la inflamación y cáncer. Sin embargo, esta distinción no es absoluta; ambas 
enzimas pueden contribuir a la generación de prostanoides de algunos procesos fisiológico y fisiopatológico. Estas en - 
zimas se expresan en forma relativamente específica para cada célula. Por ejemplo, la COX-1 derivada del TxA2 es 
Autacoides derivados de los lípidos: eicosanoides 
y factores activadores de las plaquetas33capítulo
CAPÍTU
LO 33
AU
TACOides derivAdOs de LOs LÍPidOs: eiCOsAn
Oides
611
Figura 33-1 Metabolismo del ácido araquidónico (AA). La vía de la ciclooxigenasa (COX) se resalta en color gris. Las vías 
de la lipooxigenasa se muestra con mayor amplitud en la figura 33-2. En la figura 33-3 se muestran las principales 
vías de degradación. Los endoperóxidos cíclicos (PGG2 y PGH2) se originan de acciones secuenciales de ciclooxigenasa e 
hidroperoxidasa de las enzimas COX-1 o COX-2 sobre el ácido araquidónico liberado de los fosfolípidos de la membrana. 
Se generan productos subsiguientes por sintasas específicas para tejidos y traslucen sus efectos a través de receptores 
unidos a membrana (cuadros de color azul). Las líneas punteadas indican posibles interacciones entre ligando-receptor. Los 
ácidos epoxieicosatrienoicos (EET, sombreados en color azul) y los isoprostanos se generan a través de la actividad de CYP 
y ataque no enzimático por radicales libres, respectivamente. La COX-2 puede utilizar araquidonoglicerol modificado, un 
endocanabinoide, para producir gliceril prostaglandinas. El ácido acetilsalicílico y otros NSAID tradicionales son inhibidores 
no selectivos de COX-1 y COX-2, pero no afectan la actividad del LOX. Las epilipoxinas son producidas por COX-2 después de 
su acetilación por el ácido acetilsalicílico (figura 33-2). La inhibición dual de 5-LOX y COX interfiere con ambas vías. Véase 
el texto para otras abreviaturas.
11,12-EET
Receptores
de canabinoides
Gliceril
prostaglandinas
Epi-lipoxinas
(�gura 33-2)
Ácido
acetilsalicílico
NSAID
tradicionales
O
HO OH
O
O
OH
HO
HO OH
OH OH
O
HO
O
OH
O
O
OOH
OH PGH2
O
O
O
Isoprostanos
HETE
Leucotrienos
Lipoxinas 
(�gura 33-2)
Inhibidores de
5-LOX/COX
e.g.:
 Licofelone
Inhibidores
selectivos de
COX-2
(p. ej., coxibs)
Hidro-
peroxidasa
Ciclo-
oxigenasa
14,15-EET
COOH
O
8,9-EET
5,6-EET
COOH
O
COOH Endocanabinoides:Araquidoniletanolamida
2-Araquidonilglicerol
COOH
CYP
Ácido araquidónico
O
COOH
O
COOH
PGE2
TxA2
COOH
COOH
PGF2α 15–desoxi–∆12,14–PGJ2
COOH
COOH
COOH
PGD2
PGI2
COOH
PGG2
COOH
LOX
COX-2
COX-1
COX-2
COX-1
COX-2
COX-2
acetilada
Tromboxano A sintasa 
PGF
sintasa
PGI sintasa 
H-PGD
sintasa 
L-PGD
sintasa 
 mPGE sintasa
cPGE sintasa
Ataque por
radicales libres
TPα, β EP1 EP2 EP4 FP IPDP DP2EP3A-D
IN
FlAm
ACIóN
, IN
m
u
N
Om
ODu
lACIóN
 y h
Em
AtOpOyESIS
SECCIóN
 IV
612 el producto predominante en plaquetas, mientras que en la PGE2 derivada de COX-2 predomina en los macrófagos 
activados. Los prostanoides se liberan de las células de manera predominante por transporte facilitado a través de un 
transportador de prostaglandinas y tal vez por medio de otros transportadores.
Productos de la liPooxigenasa (lox). Los productos de la vía del LOX son derivados de ácidos grasos 
hidroxilados (HETE), leucotrienos y lipoxinas (LX) (figura 33-2). Los leucotrienos desempeñan una 
función importante en el desarrollo y persistencia de la respuesta inflamatoria.
Los LOX son una familia de enzimas que contienen hierro y que no pertenecen al grupo hem, las cuales catalizan la 
oxigenación de ácidos grasos poliénicos para las correspondientes hidroperoxidasas lipídicas. Las enzimas requieren 
un sustrato de ácidos grasos con dos dobles enlaces cis separados por un grupo metileno. El ácido araquidónico semetaboliza a ácidos hidroperoxi eicosatetraenoico (HPETE, hydroperoxy eicosatetraenoic), los cuales se convierten 
a HETE y leucotrienos.
La vía 5-LOX ocasiona la síntesis de leucotrienos. Cuando se activan los eosinófilos, células cebadas, leucocitos 
polimorfonucleares o monocitos, la 5-LOX sufre translocación a la membrana nuclear y se asocia con la proteína 
activadora de 5-LOX (FLAP, 5-LOX-activating protein), una proteína integral de la membrana facilita la interacción 
entre el ácido araquidónico a 5-LOX. Los fármacos que inhiben la FLAP, antagonizan la producción de leucotrienos. 
5-LOX cataliza una reacción en dos pasos; la oxigenación de ácido araquidónico para formar 5-HPETE, seguida de 
la deshidratación de 5-HPETE a un epóxido inestable, LTA4, el cual se transforma a LTB4 por la acción de la hidro-
xilasa de LTA4; o bien, se conjuga con GSH por acción de la LTC4 sintasa para formar LTC4. El metabolismo extra-
celular del radical peptídico de LTC4 y la eliminación de ácido glutámico y el desdoblamiento subsiguiente de glicina 
Figura 33-2 Vías de la lipooxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico. La proteína activadora de 5-LOX (FLAP) 
presenta el ácido araquidónico a 5-LOX, dando origen a la producción del leucotrienos. Los cis-leucotrienos (Cis-LT) están 
sombreados en color gris. Las lipoxinas (que están sombreados en color naranja) son producto de la interacción celular a 
través de las vías de 5-LOX-12-LOX o a través de la vía 15-LOX-5-LOX. Los efectos biológicos se transducen a través de 
recep tores unidos a membrana (recuadros azules). La línea punteada indica las posibles interacciones entre ligando receptor. 
El zileutón inhibe 5-LOX, pero no las vías de COX (que se muestran con mayor amplitud en la figura 33-1). La inhibición 
dual de 5-LOX-COX interfiere con ambas vías. Los antagonistas de Cis-LT evita la activación del receptor de Cis-LT1. Véase 
el texto para más abreviaturas.
12–LOX 15–LOX–2
5–LOX
5–LOX
γ–glutamil transpeptidasa
Dipeptidasa
γ–glutamil leucotrienasa
LTC4
sintasa
LTA4
hidrolasa
COX–1
COX–2
COX-2 acetilada 
(después de la
administración de
ácido
acetilsalicílico) 5-LOX
(neutrófilos)
12–LOX
(plaquetas)
Epóxido
hidrolasas
Epóxido
hidrolasas
5–LOX
(leucocitos)
Ácido araquidónico
15 (S)–HPETE
15 (S)–epoxitetrano
15 (R)–epoxitetrano
15–epi–LXA4
LXA4
LXB4
LTB4LTC4
LTD4
LTE4 BLT1
CysLT1 CysLT2
BLT2 ALX
15–epi–LXB4
15 (R)–HETE
5 (S)–HPETE
Prostanoides
(fig. 33-1)
FLAP
12 (S)–HETE
12 (R)–HETE
5 (S)–HETE
LTA4
Hepoxilinas
OH
OOH
O
COOH
COOH
COOH
Inhibidores de
5-LOX/COX
p. ej., licofelona
Antagonistas de Cis-LT
(zafirlukast, pranlukast, montelukast)
Inhibidores de
5-LOX, p. ej., zileutón
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
OOH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
12 (S)–HETE
12 (R)–HETE
OH
HO
HO
O
COOH
COOH
COOH
COOH
Gly
Gly
Glu
Cys
Cys
S
S
CysS
C5H11
C5H11
C5H11
OH
CAPÍTU
LO 33
AU
TACOides derivAdOs de LOs LÍPidOs: eiCOsAn
Oides
613genera LTD4 y LTE4, respectivamente. LTC4, LTD4 y LTE4 son los cisteinil leucotrienos (CisLT). LTB4 y LTC4 se 
transportan de forma activa fuera de la célula. LTA4, el producto principal de la vía de 5-LOX, es metabolizado por 
acción de 12-LOX para formar las lipoxinas LXA4 y LXB4. Estos mediadores también pueden producirse a través de 
la acción de 5-LOX sobre 15-HETE.
Productos de cYP. El ácido araquidónico se metaboliza a ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) por acción 
de las epoxigenasas de CYP, sobre todo CYP2C y CYP2J. Los EET se sintetizan en las células endotelia-
les, donde funcionan como factores de hiperpolarización derivados del endotelio (EDHF, endothelium-
derived hyperpolarizing factors), en particular en la circulación coronaria. La biosíntesis de EET puede 
alterarse por factores farmacológicos, nutricionales y genéticos que afectan la expresión de CYP.
otras vías. Los isoeicosanoides, una familia de isómeros de eicosanoides, son producidos por oxidación de ácido 
araquidónico catalizada por radicales libres, sin participación de enzimas. A diferencia de las prostaglandinas, estos 
compuestos se forman al inicio en una variante esterificada en los fosfolípidos y son liberados por acción de las 
fosfolipasas; los isoeicosanoides circulan, se metabolizan y se excretan en la orina. Su producción no se ve inhibida 
in vivo por los inhibidores de COX-1 o COX-2, pero su formación es suprimida por acción de antioxidantes. Los 
isoprostanos se correlacionan con los factores de riesgo cardiovascular y en diversos trastornos clínicos se ha encon-
trado incremento de sus concentraciones.
inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides. La inhibición de PLA2 disminuye la liberación de 
ácidos grasos precursores y la síntesis de todos sus metabolitos. PLA2 puede inhibirse por acción de fár-
macos que reducen la disponibilidad de Ca2+. Los glucocorticoides inhiben la PLA2 de manera indirecta 
al inducir la síntesis de un grupo de proteínas conocidas como anexinas, las cuales modulan la actividad 
de PLA2. Los glucocorticoides también ocasionan regulación descendente de la expresión de COX-2, pero 
no de COX-1 (véase el capítulo 42). El ácido acetilsalicílico y los NSAID tradicionales inhiben la COX, 
pero no las hidroperoxidasas (HOX), radicales de las sintasas de las prostaglandinas G/H y por tanto, la 
formación de los prostanoides que dependen de esta vía. Además, estos fármacos no inhiben la LOX y 
pueden incrementar la formación de leucotrienos al derivar el sustrato de la vía del LOX. Los leucotrienos 
también pueden contribuir a los efectos gastrointestinales secundarios relacionados con los NSAID.
COX-1 y COX-2 difieren en su sensibilidad a la inhibición por ciertos fármacos antiinflamatorios. Esto ocasionó el 
desarrollo de inhibidores de COX-2, lo que incluye los coxib (capítulo 34). Se emitió la hipótesis de que estos fárma-
cos ofrecían ventajas terapéuticas sobre los NSAID tradicionales (muchos de los cuales son inhibidores no selectivos 
de COX), porque la COX-2 es la ciclooxigenasa predominante en los sitios de inflamación, mientras que la COX-1 
es la principal fuente de prostaglandinas citoprotectoras en el tubo digestivo. Hoy en día, hay evidencia creciente de 
que los inhibidores de COX-2 se acompañan de diversos riesgos cardiovasculares (infarto miocárdico, apoplejía, 
hipertensión pulmonar y sistémica, insuficiencia cardiaca congestiva y muerte súbita de origen cardiaco). Los riesgos 
pueden explicarse por la supresión del efecto cardioprotector de las prostaglandinas derivadas de la COX-2, en 
especial la PGI2 y de los efectos irrestrictos de la estimulación endógena, como una COX-1 plaquetaria derivada del 
TxA2 para la activación plaquetaria, proliferación y remodelación vascular, hipertensión y aterogénesis.
Como los leucotrienos median la respuesta inflamatoria, se han dirigido los esfuerzos al desarrollo de antagonistas de 
los receptores de leucotrienos y de inhibidores selectivos de LOX. El zileutón, un inhibidor de 5-LOX, y antagonista 
selectivo de los receptores de CisLT (zafirlukast, pranlukast y montelukast) tiene eficacia establecida en el trata-
miento de asma leve a moderada (capítulo 36). Un polimorfismo común en el gen de la LTC4 sintasa se correlaciona 
con el incremento en la producción de LTC4 relacionada con el asma por intolerancia al ácido acetilsalicílico y con 
la eficacia del tratamiento con antagonistas de los leucotrienos. Aunque los polimorfismos en los genes que codifican 
5-LOX o FLAP no parecen estar relacionados con el asma, los estudios han demostrado una asociación de estos 
genes con el infarto miocárdico, apoplejía y ateroesclerosis; por tanto, la inhibición de la biosíntesis de leucotrie - 
nos puede ser útil para evitar enfermedades cardiovasculares.
DEgrADACIóN DE lOS EICOSANOIDES (figura 33-3). La mayor parte de los eicosanoides se desactivan con efi-
cacia y rapidez. Las reacciones catabólicas enzimáticas son de dos tipos: un paso inicial rápido, catalizado por una 
enzima específica para prostaglandinasy de distribución amplia, a través de la cual las prostaglandinas pierden la 
mayor parte de su actividad biológica; así como un segundo paso, en el cual estos metabolitos sufren oxidación, tal 
vez por enzimas idénticas a aquellas que causan la oxidación β y ω de los ácidos grasos. El pulmón, riñón e hígado 
desempeñan funciones prominentes en las reacciones catalizadas por enzimas. La PGI2 y TxA2 sufren hidrólisis 
espontánea como su primer paso de degradación.
prOpIEDADES FArmACOlógICAS
Los eicosanoides funcionan a través de la activación de receptores acoplados a proteína G (GPCR, G-pro-
tein-coupled receptor) con sistemas de segundo mensajero intracelular para modular la actividad celular 
(cuadro 33-1 y figura 33-4).
IN
FlAm
ACIóN
, IN
m
u
N
Om
ODu
lACIóN
 y h
Em
AtOpOyESIS
SECCIóN
 IV
614
COOH
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O O O
HO
HOHO OH OH
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH COOH
COOHCOOHCOOH
COOH
COOH COOH COOH
COOH
COOH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
HO
HO
HO
HO
HOHO
HOHOHO
HO HO HO
HO HO
HO
O
OO O
COOH
COOHCOOH
O
OH OH OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
TxA2
PGl2
Hidrólisis
no enzimática
11–ceto 
reductasa
prostaglandina
deshidrogenasa
∆13 Reducción
β oxidación
Oxidación ω
Hidrólisis
no enzimática
β oxidación
9α , 11β–PGF2
β oxidación
6–ceto PGF1α
11–hidro–TxB2
deshidrogenasa
TxB2
PGD2
PGE2
PGE–M PGF–M PGD–M
PGF2α
2 , 3–dinor–TxB2 2 , 3–dinor–
6–ceto–PGF1α
11–dehidro–TxB2
Figura 33-3 Principales vías para la degradación de prostanoides. Los metabolitos activos están sombreados en color gris. 
Los principales metabolitos urinarios están sombreados en color naranja. Las líneas punteadas rojas indican reacciones que 
utilizan procesos enzimáticos comunes. M, metabolito. Véase el texto para otras abreviaturas.
receptores de prostaglandinas. Las prostaglandinas activan receptores de membrana de manera local, cerca de su sitio 
de formación. Los receptores de eicosanoides interactúan con Gs, Gi y Gq para modular actividades de la adenila - 
to ciclasa y fosfolipasas (capítulo 3). Se han identificado productos de un solo gen para los receptores de PGI2 (IP), 
PGF2α (FP) y TxA2 (TP). Se han clonado cuatro receptores distintos de PGE2 (EP1-4) y los receptores de PGD2 (DP1 y 
DP2, también conocidos como CRTH2). Isoformas adicionales de receptores TP (α y β), FP (A y B) y EP3 (I-VI,e,f) 
pueden originarse a través del empalme diferencial del mRNA.
Los receptores de prostanoides parecen derivar de un receptor EP ancestral y comparten gran homología. La compa-
ración filogenética de esta familia de receptores revela tres subgrupos:
CAPÍTU
LO 33
AU
TACOides derivAdOs de LOs LÍPidOs: eiCOsAn
Oides
615Cuadro 33-1 
receptores de eicosanoides.
RECEPTOR
LIGANDOS PRIMARIO 
(Y SECUNDARIO)
SITIO PRIMARIO 
DE ACOPLAMIENTO
PRINCIPALES FENOTIPOS EN RATONES CON 
BLOQUEO GÉNICO
DP1 PGD2 Gs ↓ Asma alérgica.
DP2/CHRT2 PGD2 (15d-PGJ2) Gi ↑ o ↓ Inflamación alérgica de las vías respiratorias.
EP1 PGE2 (PGI2) Gq ↓ Respuesta del colon a los carcinógenos.
EP2 PGE2 Gs Alteración de la ovulación y fertilización.
Hipertensión sensible a la sal.
EP3 I-VI, 
e, f
PGE2 Gi;
Gs ;
Gq
Resistencia a los piógenos.
↓ Inflamación cutánea aguda.
EP4 PGE2 Gs Persistencia del conducto arterioso.
↓ Densidad y masa óseas en ratones de edad 
avanzada.
↑ Respuesta inflamatoria intestinal.
↓ Carcinogénesis colónica.
FPA,B PGF2α (IsoP) Gq Fallas en el trabajo de parto.
IP PGI2 (PGE2) Gs ↑ Respuesta trombótica.
↓ Respuesta a la lesión vascular.
↑ Ateroesclerosis.
↑ Fibrosis cardiaca.
Hipertensión sensible a la sal.
↓ Inflamación articular.
TPα,β TxA2 (IsoP) Gq, Gi, G12/13, G16; 
Gq, G12/13, G16
↑ Tiempo de hemorragia.
↓ Respuesta a la lesión vascular.
↓ Ateroesclerosis.
↑ Supervivencia después de aloinjerto cardiaco.
BLT1 LTB4 G16, Gi Cierta supresión de la respuesta inflamatoria.
BLT2 LTB4 (12(S)-HETE, 
12(R)-HETE)
Proteínas similares a 
Gq, Gi, Gz
?
CisLT1 LTD4 (LTC4/LTE4) Gq ↓ Respuesta de permeabilidad vascular 
inmunitaria innata y adaptativa.
↑ Respuesta inflamatoria y respuesta fibrótica.
CisLT2 LTC4/LTD4 (LTE4) Gq ↓ Respuesta inflamatoria pulmonar y respuesta 
fibrótica.
Este cuadro enumera las principales clases de receptores de eicosanoides y sus señales características. Se indican las variantes de 
empalme para EP3, TP y FP. IsoP, isoprostanos; 15d -PGJ2, 15-desoxi-Δ
12,14-PGJ2; DP2 es un miembro de la superfamilia de recep-
tores fMLP; fMLP, formil-metionil-leucil-fenilalanina.
• Receptores relajantes EP2, EP4, IP y DP, que incrementa la producción de cAMP celular.
• Receptores contráctiles EP1, FP y TP, que incrementa las concentraciones citosólicas de Ca
2+.
• EP3, que puede acoplarse con la elevación de las concentraciones citosólicas de Ca
2+ y la inhibición de la 
adenilato ciclasa.
El receptor DP2 es una excepción y está relacionado con otros receptores de prostanoides; más bien, es miembro de 
una superfamilia de receptores de formil-metionil-leucil-fenilalanina (fMLP).
receptores de leucotrienos y lipoxinas. Existen dos receptores para LTB4 (BLT1 y BLT2) y cisteinil leucotrienos (CisLT1 
y CisLT2). ALX es un receptor que se une a las lipoxinas y es idéntico al receptor fMLP-1; la nomenclatura refleja 
a LXA4 como un ligando natural y potente. Todas son GPCR que se acoplan con Gq y con otras proteínas G, depen-
diendo del contexto celular. BLT1 se expresa de forma predominante en leucocitos, timo y bazo, mientras que BLT2 
el receptor de baja afinidad para LTB4, se encuentra en el bazo, leucocitos, ovario, hígado e intestino. CisLT1 se une 
a LTD4 con más afinidad que LTC4, mientras que CisLT2 muestra igual afinidad para ambos leucotrienos. Ambos 
IN
FlAm
ACIóN
, IN
m
u
N
Om
ODu
lACIóN
 y h
Em
AtOpOyESIS
SECCIóN
 IV
616
receptores se unen a LTE4 con baja afinidad. CisLT1 se expresa en pulmón y músculo liso intestinal, bazo y leucocitos 
de sangre periférica, mientras que CisLT2 se encuentra en corazón, bazo, leucocitos de sangre periférica, médula 
suprarrenal y encéfalo. La respuesta a la activación del receptor ALX varía con el tipo de célula. El receptor ALX se 
expresa en el pulmón, leucocitos de sangre periférica y bazo.
otras sustancias. Otros metabolitos del ácido araquidónico (p. ej., isoprostanos, ácidos epoxieicosatrienoicos, hepoxi-
linas) tienen actividades biológicas potentes y hay evidencia de diferentes receptores para algunas de estas sustan-
cias. Se ha propuesto la existencia de receptores específicos para HETE y EET, pero aún no se han aislado.
EFECtOS FArmACOlógICOS
aParato cardiovascular. En la mayor parte de los lechos vasculares, PGE2, PGI2 y PGD2 desencadenan 
vasodilatación y disminución de la presión arterial; desde el punto de vista fisiológico éstas respuestas son 
locales, mientras que los prostanoides endógenos son mediadores parácrinos que no circulan. Las respu-
estas a PGF2α varían con el lecho vascular; es un concepto potente de arterias y venas pulmonares; sin 
embargo, no alteran la presión arterial en seres humanos. TxA2 es un vasoconstrictor potente y mitógeno 
en células de músculo liso.
PGE2 puede causar vasoconstricción a través de la activación de los receptores EP1 y EP3. La administración de PGD2 
en goteo en seres humanos ocasiona rubor facial, congestión nasal e hipotensión. La liberación subcutánea local de 
PGD2 contribuye a la dilatación de la vasculatura cutánea, lo que causa rubor facial asociado con el tratamiento con 
niacina en seres humanos. La formación subsiguiente de metabolitos del anillo F a partir de PGD2 puede ocasionar 
hipertensión. La PGI2 causa relajación del músculo liso vascular, con hipotensión y taquicardia refleja después de la 
administración intravenosa. LTC4 y LTD4 causan contracción o relajación aislada de preparaciones de músculo liso 
vascular, dependiendo de las concentraciones utilizadas y del lecho vascular. La vasculatura renal es resistente a la 
acción vasoconstrictora, pero la vasculatura mesentérica no. LTC4 y LTD4 actúan en la microvasculaturapara incre-
mentar la permeabilidad de las vénulas poscapilares; son 1 000 veces más potentes que la histamina en este sentido. 
En concentraciones más elevadas, LTC y LTD4 pueden causar contracción de arteriolas y reducir la exudación de 
plasma. EET causa vasodilatación en varios lechos vasculares por la activación de los conductos de K+ activados por 
+
+ –
+ +
“Relajante” “Contráctil” “Inhibidora”
**
Familia
de receptores fMLP
Efectos biológicos
β
αs γ β
α12/13
γ β
α16 γ β
αq γ β
αi γ
IPIP EP2EP2 EP4EP4 EP1EP1 EP3EP3 DP2DP2DP1DP1 TPTP FPFP
Adenilato
ciclasa
RhoGEF
Activación Rho
PLC-β
cAMP
Ca2+
Figura 33-4 Receptores de prostanoides y su principal vía de señalización. Los receptores de prostanoides son receptores 
acoplados a proteína G de siete dominios transmembrana. Los términos “relajante”, “contráctil” e “inhibidor” se refieren 
a la identificación pilogenética de sus principales efectos. **Todas las isoformas de EP3 se acoplan a través de Gi; algunas 
también pueden activar las vías Gs o G12/13. Véase el texto para detalles adicionales.
CAPÍTU
LO 33
AU
TACOides derivAdOs de LOs LÍPidOs: eiCOsAn
Oides
617la conductancia de Ca2+ de las células de músculo liso, con lo que ocasiona hiperpolarización de músculo liso y rela-
jación. Es probable que EET también funcione como EDHF. Los isoprostanos suelen actuar como vasoconstrictores, 
aunque también hay ejemplos de vasodilatación en vasos que previamente se encontraban contraídos.
Plaquetas. Las plaquetas maduras expresan sólo COX-1. El TxA2, el principal producto de COX-1 en 
plaquetas, induce agregación plaquetaria y amplifica la señal para otros agonistas plaquetarios más poten-
tes, como la trombina y ADP. Bajas concentraciones de PGE2, a través de EP3, favorecen la agregación 
plaquetaria. Por el contrario, altas concentraciones de PGE2, actuando a través de IP o posiblemente a 
través de receptores EP2 o EP4, inhiben la agregación plaquetaria. PGI2 limita la activación plaquetaria 
por acción de TxA2 y causa desagregación de los acúmulos plaquetarios preformados.
TxA2 induce una forma de cambio de las plaquetas, a través de regulación dependiente de Rho/cinasa de Rho mediada 
por G12/G13 de la fosforilación de la cadena ligera de miosina y agregación a través de la activación de PKC depen-
diente de Gq. Estas acciones del TxA2 en las plaquetas se restringen por una desensibilización de semivida corta (cer-
cana a 30 s) pero rápida y mediante la inhibición endógena de la función plaquetaria, lo que incluye NO y PGI2.
inflamación e inmunidad. Los eicosanoides desempeñan una función importante en las respuestas 
inflamatoria e inmunitaria. Los leucotrienos por lo general son proinflamatorios y las lipoxinas son antiin-
flamatorias. Los prostanoides pueden ejercer ambos tipos de actividad. La COX-2 es la principal fuente 
de prostanoides formados durante y después de una respuesta inflamatoria.
PGE2 y PGI2 son prostanoides predominantemente proinflamatorios y ocasionan incremento de la permeabilidad 
vascular y del flujo sanguíneo en la región inflamada. TxA2 puede incrementar la interacción entre plaquetas y leuco-
citos. Los prostanoides, en especial PGD2, contribuyen a la resolución de la inflamación. Las prostaglandinas por lo 
general inhiben la función y proliferación de los linfocitos, suprimiendo la respuesta inmunitaria. PGE2 deprime la 
respuesta de anticuerpos al inhibir la diferenciación de los linfocitos B a células plasmáticas secretoras de anticuerpos. 
PGE2 actúa sobre los linfocitos T para inhibir la proliferación estimulada por mitógenos y la liberación de linfocinas 
por células sensibilizadas. PGE2 y TxA2 también pueden participar en el desarrollo de los linfocitos T al regular la 
apoptosis de los timocitos inmaduros. PGD2 es un quimiotáctico leucocítico potente principalmente a través de DP2.
LTB4 es un agente quimiotáctico potente para los neutrófilos, linfocitos T, eosinófilos, monocitos, células dendríticas 
y tal vez para las células cebadas. LTB4 estimula la agregación de eosinófilos y favorece la desregulación y produc-
ción de superóxido. Favorece la adhesión de los neutrófilos a las células del endotelio vascular y la migración tran-
sendotelial al tiempo que estimula la síntesis de citocinas proinflamatorias desde los macrófagos y linfocitos. Los 
CisLT son quimiotaxinas para los eosinófilos y monocitos. Inducen la producción de citocinas en los eosinófilos, 
células cebadas y células dendríticas. En concentraciones más elevadas, estos leucotrienos también favorecen la 
adherencia de eosinófilos, su desregulación, liberación de citocinas o quimiocinas y formación de radicales de oxí-
geno. Además, los CisLT contribuyen a la inflamación al incrementar la permeabilidad endotelial, con lo que se 
favorece la migración de las células inflamatorias al sitio de inflamación. Las lipoxinas A y B inhiben la citotoxicidad 
de los linfocitos citolíticos naturales.
músculo bronquial Y traqueal. En general, el TxA2, PGF2α y PGD2 causan contracción y PGE2 y PGI2 
causan relajación del músculo liso bronquial y traqueal. PGD2 parece ser un prostanoide principalmente 
vasoconstrictor de importancia en seres humanos.
En términos generales, 10% de las personas que reciben ácido acetilsalicílico o tNSAID desarrollan broncoespasmo. 
Esto parece atribuirse a una modificación en el metabolismo del ácido araquidónico para la formación de leucotrie-
nos. La modificación de este sustrato parece incluir a COX-1, pero no a COX-2. Los cisleucotrienos son broncocons-
trictores que actúan principalmente en el músculo liso en las vías respiratorias y son miles de veces más potentes que 
la histamina. Estimulan la secreción de moco bronquial y causan edema de la mucosa. La PGI2 causa broncodilata-
ción en la mayor parte de las especies; el tejido bronquial del ser humano es en particular sensible y PGI2 causa 
antago nismo en la vasoconstricción inducida por otras sustancias.
útero. Tiras de útero humano no gestante se contraen por la exposición a PGF2α y TxA2, pero se relajan 
con la exposición a PGE. PGE2, en combinación con la oxitocina, es esencial para el inicio del trabajo de 
parto. PGI2 y altas concentraciones de PGE2 causan relajación. La administración en goteo intrave - 
noso de bajas concentraciones de PGE2 o PGF2α a mujeres embarazadas produce incremento en el tono 
uterino dependiente de la dosis y contracciones uterinas con mayor frecuencia e intensidad. Las prosta-
glandinas E y F se utilizan para la terminación del embarazo.
músculo liso gastrointestinal. Las prostaglandinas E y F estimulan la contracción del músculo longi-
tudinal de estómago y colon. El músculo circular por lo general se relaja en respuesta a la administración 
de PGE2 y se contrae en respuesta a PGF2α. Los leucotrienos tienen efectos contráctiles más potentes. La 
IN
FlAm
ACIóN
, IN
m
u
N
Om
ODu
lACIóN
 y h
Em
AtOpOyESIS
SECCIóN
 IV
618 diarrea, dolor abdominal cólico y reflujo biliar se han observado en respuesta a la administración de PGE. 
Las prostaglandinas E y F estimulan el desplazamiento de agua y electrólitos hacia la luz intestinal. 
PGE2 parece contribuir a la pérdida de agua y electrólitos en el cólera, una enfermedad que responde en 
cierta medida al tratamiento con tNSAID.
secreciones gástricas e intestinales. En el estómago, PGE2 y PGI2 contribuyen al incremento de la 
secreción de moco (citoprotección) a la disminución en la secreción de ácido y del contenido de pepsina. 
PGE2 y sus análogos también inhiben el daño gástrico causado por diversos agentes ulcerógenos y favo-
recen la cicatrización de úlceras gástricas y duodenales (capítulo 45). Los cisleucotrienos pueden contri-
buir al daño gástrico al causar constricción de los vasos gástricos e incrementar la producción de citocinas 
proinflamatorias.
riñón. La PGE2 y PGI2 derivadas de la COX-2 incrementan el flujo sanguíneo medular e inhiben la 
reabsorción tubular de sodio. La expresión de COX-2 en la médula renal se incrementa durante elcon-
sumo de grandes cantidades de sal. Los productos derivados de COX-1 favorecen la expresión de sal en 
los túbulos colectores. La PGE2 y PGI2 derivadas de la COX-2 de la corteza renal incrementan el flujo 
sanguíneo renal y la filtración glomerular a través de sus efectos vasodilatadores locales. Existe un factor 
adicional de complejidad: el consumo de bajas concentraciones de sodio incrementa la expresión de 
COX-2 en la corteza renal. A través de la acción de PGE2 y tal vez a través de PGI2, esto ocasiona incre-
mento en la liberación de renina, con retención de sodio e incremento de la presión arterial.
La TxA2 generada en bajas concentraciones en el riñón normal tiene efectos vasoconstrictores potentes que reducen 
el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular. La administración en goteo de PGF2α causa natriuresis y 
diuresis. Por el contrario, PGF2α puede activar el sistema renina-angiotensina, con lo que contribuye al incremento de 
la presión arterial. Existe evidencia sustancial para la participación de los productos de CYP epoxigenasa en la regu-
lación de la función renal, aunque es poco clara su participación exacta en el riñón del ser humano. En el tejido renal 
se producen 20-HETE y EET. El primero causa constricción de las arterias renales mientras que el segundo media la 
vasodilatación y natriuresis.
ojo. PGF2α induce construcción del músculo del esfínter del iris, pero su efecto general es la disminu - 
ción de la presión intraocular al incrementar la eliminación del humor acuoso. Diversos receptores ago-
nistas de FP han demostrado ser eficaces en el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto, un trastorno 
relacionado con falta de la expresión de COX-2 en el epitelio pigmentado del cuerpo ciliar (capítulo 64).
sistema nervioso central. PGE2 induce fiebre.
El hipotálamo regula el punto de ajuste de la temperatura corporal, el cual se eleva por acción de los pirógenos endó-
genos. La respuesta es mediada por la inducción coordinada de COX-2 y de la mPGE sintasa 1 en el endotelio de los 
vasos sanguíneos en el área hipotalámica preóptica para formar PGE2. PGE2 actúa sobre EP3 y quizá sobre EP1, en 
las neuronas termosensibles. Esto desencadena que el hipotálamo incremente la temperatura corporal. La PGF2α 
exógena y PGI2 inducen fiebre pero no contribuyen al incremento de la temperatura. PGD2 y TxA2 no inducen fiebre. 
PGD2 también parece actuar sobre las células trabeculares de la aracnoides en la región basal del prosencéfalo para 
mediar un incremento en la adenosin extracelular, que a su vez facilita la inducción del sueño. Los prostanoides 
derivados de COX-2 también parecen estar implicados en varios trastornos degenerativos del sistema nervioso cen-
tral (p. ej., enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson; capítulo 22).
dolor. Los mediadores inflamatorios, lo que incluye leucotrienos y prostaglandinas, incrementan la 
sensibilidad de los nociceptores y potencian la percepción del dolor.
Al nivel central, COX-1 y COX-2 se expresan en la médula espinal bajo condiciones basales y liberan prostaglandi-
nas en respuesta a estímulos dolorosos periféricos. La PGE2 y quizá PGD2, PGI2 y PGF2α pueden incrementar la 
excitabilidad en las vías de transmisión neuronal del dolor en la médula espinal, causando hiperalgesia y alodinia. 
La hiperalgesia también es producida por LTB4. La participación de PGE2 y PGI2 en el dolor inflamatorio se revisa 
con mayor detalle en el capítulo 34.
sistema endocrino. La administración sistémica de PGE2 incrementa las concentraciones circulantes de 
hormona adrenocorticotrópica (ACTH), la hormona del crecimiento, prolactina y gonadotropinas. Otros 
efectos incluyen la estimulación en la producción de esteroides por las glándulas suprarrenales, la estimu-
lación de la liberación de insulina y los efectos similares a la tirotropina en la glándula tiroides. La parti-
cipación crítica de PGF2α en el trabajo de parto depende de su capacidad para inducir disminución de las 
concentraciones de progesterona dependiente de oxitocina. PGE2 actúa como parte de un asa de retroali-
mentación positiva para inducir la maduración de los ovocitos, que es necesaria para la fertilización du-
CAPÍTU
LO 33
AU
TACOides derivAdOs de LOs LÍPidOs: eiCOsAn
Oides
619rante y después de la ovulación. Los metabolitos LOX también tienen efectos endocrinos. 12-HETE 
estimula la liberación de aldosterona de la corteza suprarrenal y media parte de la liberación de aldoste-
rona estimulada por angiotensina II, lo cual no ocurre en respuesta a la ACTH.
hueso. Las prostaglandinas son potentes moduladores del metabolismo óseo. En el hueso sano se ex-
presa COX-1, mientras que COX-2 presenta regulación ascendente en situaciones como inflamación y 
durante la aplicación de carga mecánica. La PGE2 estimula la formación de hueso al incrementar la os-
teoblastogénesis y resorción ósea a través de la activación de los osteoclastos.
uSOS tErApÉutICOS
inhibidores de antagonistas. Los tNSAID no selectivos y aquéllos con inhibición selectiva de 
COX-2, se utilizan ampliamente como fármacos antiinflamatorios, mientras que para la cardioprotección 
con frecuencia se utilizan dosis bajas de ácido acetilsalicílico. Los antagonistas de leucotrienos son útiles 
en la clínica en el tratamiento del asma y los agonistas FP se utilizan en el tratamiento del glaucoma de 
ángulo abierto (capítulo 64). Los agonistas de EP se utilizan para inducir el trabajo de parto y para reducir 
la irritación gástrica por tNSAID. Los antagonistas DP1 pueden ser de utilidad para el tratamiento del 
eritema facial relacionado con la administración de niacina. Los antagonistas orales activos de LTC4 y 
D4, que antagonizan los receptores de CisLT1, se utilizan en el tratamiento del asma leve a moderada-
mente grave (capítulo 36). También han mostrado su eficacia en pacientes con asma inducida por ácido 
acetilsalicílico. Los prostanoides tienen una semivida corta en la circulación y su administración sis-
témica produce efectos secundarios significativos. Sin embargo, varios prostanoides son de utilidad 
clínica en las siguientes situaciones.
aborto terapéutico. PGE, PGF y sus análogos se utilizan para la inducción del trabajo de parto y para la terminación 
del embarazo en cualquier etapa, al favorecer las contracciones uterinas. La dinoprostona es una preparación sinté-
tica de PGE2, que se aprobó para la inducción del aborto en el segundo trimestre del embarazo, para el huevo muerto 
retenido y para la dilatación cervical antes de la inducción del trabajo de parto, así como para el tratamiento de molas 
hidatídicas benignas. La administración sistémica o intravaginal de misoprostol, un análogo de PGE1, en combina-
ción con mifepristona (RU486) o metotrexato es muy eficaz en la terminación del embarazo en etapas tempranas. 
Un análogo de PGF2α, el carboprost trometamina, se utiliza para la inducción del aborto en el segundo trimestre del 
embarazo y para controlar la hemorragia puerperal que no responde a los tratamientos convencionales.
citoprotección gástrica. Se utilizan varios análogos de las prostaglandinas para suprimir la ulceración gástrica. El 
misoprostol es un análogo de PGE1 que se ha aprobado para la prevención de las úlceras gástricas inducidas por 
NSAID.
impotencia. El PGE1 (alprostadilo), administrado en inyección intracavernosa o en supositorio uretral, es un trata-
miento de segunda línea para la disfunción eréctil, ya que se prefieren los inhibidores de la PDE5 (capítulos 27 y 28).
mantenimiento de la permeabilidad del conducto arterioso. El conducto arterioso en recién nacidos es muy sensible 
a la vasodilatación por PGE1. PGE1 es muy eficaz en el tratamiento paliativo para mantener de manera transitoria la 
permeabilidad hasta que se realice la intervención quirúrgica.
hipertensión pulmonar. El tratamiento a largo plazo con PGI2 (prostaciclina; epoprostenol), a través de goteo continuo 
intravenoso, mejora los síntomas y puede retrasar o impedir la necesidad detrasplante pulmonar o pulmonar-cardiaco 
en varios pacientes. En la clínica se han utilizado varios análogos de PGI2 con semivida larga. El iloprost puede admi-
nistrarse por inhalación o por vía intravenosa (no disponible en Estados Unidos). El treprostinil (semivida cercana a 
4 h) puede administrarse por vía subcutánea continua o por goteo continuo intravenoso.
glaucoma. El latanoprost es un derivado de PGF2α y fue el primer prostanoide utilizado para el tratamiento del glau-
coma. Los prostanoides similares con efectos para reducir la presión ocular incluyen bimatoprost y travoprost. Estos 
fármacos actúan como agonistas en los receptores FP y se administran como gotas oftálmicas (capítulo 64).
FACtOr ACtIVADOr DE lAS plAQuEtAS
El PAF es el O-alquil-2-acetil-sn-glicero-3-fosfocolina y representa una familia de fosfolípidos, porque 
los grupos alquilo en posición uno pueden variar de longitud de 12 a 18 átomos de carbono. En los neu-
trófilos del ser humano, el PAF consiste predominantemente de una mezcla de éteres de 16 y 18 carbonos, 
pero su composición puede cambiar cuando se estimula a las células. El PAF no se almacena en las célu-
las, sino que se sintetiza a partir de precursores acilo en respuesta a la estimulación mediante un proceso 
de dos pasos (figura 33-5).
IN
FlAm
ACIóN
, IN
m
u
N
Om
ODu
lACIóN
 y h
Em
AtOpOyESIS
SECCIóN
 IV
620
El PAF es sintetizado por plaquetas, neutrófilos, monocitos, células cebadas, eosinófilos, células mesangiales renales, 
células de la médula renal y células del endotelio vascular. Dependiendo del tipo celular, el PAF puede permanecer 
asociado con la célula o ser secretado. Por ejemplo, el PAF se libera de los monocitos, pero se retiene en los leucoci-
tos y células endoteliales. En las células endoteliales, el PAF se despliega en la superficie celular para la señalización 
yuxtacrina y estimula la adherencia leucocítica. Las moléculas similares a PAF pueden formarse por fragmenta - 
ción oxidativa de fosfolípidos de membrana (oxPL). Estos compuestos se incrementan en situaciones de tensión 
oxidativa, como el tabaquismo, y difieren estructuralmente del PAF en que contienen un ácido graso en la posición 
sn-1 del glicerol unido mediante un enlace éster y varios grupos acilo de cadena corta en posición sn-2. Los oxPL 
simulan la estructura de PAF lo suficiente para unirse a su receptor y desencadenan las mismas respuestas. El incre-
mento de las concentraciones plasmáticas de PAF acil hidroxilasa (PAF-AH) se ha asociado con cáncer de colon, 
enfermedades cardiovasculares y apoplejía.
mECANISmOS DE ACCIóN DE pAF. El PAF extracelular ejerce su acción al estimular un GPCR específico. 
El receptor de PAF se acopla con Gq (para activar la vía PLC-IP3- Ca
2+) y a Gi (para inhibir la adenilato 
ciclasa). La activación subsiguiente de las fosfolipasas A2, C y D dan origen a múltiples mensajeros, 
lo que incluye prostaglandinas derivadas del ácido araquidónico, TxA2 o leucotrienos, los cuales pueden 
actuar como mediadores de los efectos de PAF.
Además, la MAP cinasa p38 es activada por la interacción del receptor de PAF con Gq, mientras que la activación de 
ERK puede ocurrir a través de la interacción con el receptor activado de PAF con Gq, Go, Gγ, o bien, a través de la 
transactivación del receptor de EGF, lo que ocasiona la activación de NF-B. El PAF ejerce muchas de sus acciones 
Figura 33-5 Síntesis y degradación del factor activador de las plaquetas (PAF). La síntesis ocurre en dos pasos. En el 
primer paso, la PLA2 activada desdobla la 1-O-alquil-2-acil-glicerofosfocolina de membrana para formar liso-PAF y ácidos 
grasos libres (por lo general ácido araquidónico, que puede metabolizarse para producir eicosanoides). En el segundo paso, 
limitante de la velocidad de la reacción, se forma PAF a partir de liso-PAF por acción de una acetiltransferasa, conocida 
como acetil CoA-liso-PAF. La síntesis de PAF puede verse estimulada durante las reacciones de antígeno-anticuerpo o por 
diversos agentes, lo que incluye péptidos quimiotácticos, trombina, colágeno y otros autacoides; el PAF también puede 
estimular su propia formación. La síntesis de PAF es regulada por la disponibilidad de Ca2+. El PAF sufre degradación por la 
inversión de los pasos sintéticos, desacetilación por acción de acetil hidroxilasas (AH), seguida de acilación en la posición 
2 para producir nuevamente la 1-O-alquil-2-acil-glicerofosfocolina. La síntesis de PAF también puede ocurrir de novo: una 
molécula de fosfocolina se transfiere a un alquil-acetil glicerol por una transferasa diferente de liso-glicerofosfato acetil-
CoA. CoA, coenzima A.
R C
O
O CH
2H C
2H C
O R´
O P
O-
Colina
O
HO
O R´
O P
O-
Colina
O
CoA
O CH
2H C
2H C
2H C
CH
2H C
HO
2H C
CH
2H C
O R´
O P
O-
Colina
OH3C C
O
H3C C
O
H3C C O-
O
O R´
O P
O-
Colina
O
R C
O
O-
CoA
1-O-alquil-2-acil-glicerofosfocolina
ESTÍMULO
PLA
2
Liso-PAFLiso-PAF
Li
so
-P
AF
 
ac
et
ilt
ra
ns
fe
ra
sa
PAF
PAF
acetilhidrolasa
Ac
il
tr
an
sf
er
as
a
CAPÍTU
LO 33
AU
TACOides derivAdOs de LOs LÍPidOs: eiCOsAn
Oides
621proinflamatorias importantes sin abandonar su origen celular. Por ejemplo, el PAF se sintetiza en forma regulada por 
las células endoteliales estimuladas por los mediadores inflamatorios. Este PAF está presente en la superficie del 
endotelio, donde activa el receptor de PAF en las células yuxtapuestas, incluidas las plaquetas, leucocitos polimorfo-
nucleares y monocitos y también actúa de manera cooperativa con la selectinas P para favorecer la adhesión. Esta 
función del PAF es importante para organizar la interacción de las plaquetas y las células inflamatorias circulantes en 
el endotelio inflamado.
pArtICIpACIóN DE pAF EN lA FISIOlOgíA y FISIOpAtOlOgíA
respuesta inflamatoria y alérgica. La administración del factor activador de plaquetas (PAF) produce muchos de los 
signos y síntomas de choque anafiláctico. Sin embargo, los efectos de los antagonistas de PAF en el tratamiento de 
los trastornos inflamatorios y alérgicos ha sido desalentador. En pacientes con asma, los antagonistas de PAF inhiben 
parcialmente la vasoconstricción inducida por la exposición a antígenos, pero no en casos de exposición a metaco-
lina, ejercicio o la inhalación de aire frío.
aparato cardiovascular. El PAF es un vasodilatador potente en la mayor parte de los lechos vasculares; cuando se 
administra por vía intravenosa, causa hipotensión. La vasodilatación inducida por PAF es independiente de los efec-
tos sobre la inervación simpática, el sistema renina-angiotensina o el metabolismo del ácido araquidónico y probable-
mente sea consecuencia de la combinación de acciones directas e indirectas. El PAF puede inducir vasoconstricción 
dependiendo de su concentración, del lecho vascular afectado y de la participación de leucocitos o plaquetas. La 
inyección intradérmica de PAF causa vasoconstricción inicial seguida de eritema y roncha típicas. El PAF incrementa 
la permeabilidad vascular y el edema en la misma forma que la histamina y bradicinina. El incremento en la per-
meabilidad se debe a la contracción de las células del endotelio venular, pero el PAF es más potente que la histamina 
o la bradicinina en un orden de magnitud 3.
Plaquetas. El receptor del PAF se expresa de manera constitutiva en la superficie de las plaquetas. El PAF estimu la 
con gran potencial de agregación plaquetaria in vitro e in vivo. Aunque esto se acompaña de la liberación de TxA2 y 
de los gránulos plaquetarios, el PAF no requiere la presencia de TxA2 o de otras sustancias agregantes para produ-
cir su efecto. La inyección intravenosa de PAF causa la formación de agregados plaquetarios intravasculares y 
trombocitopenia.
leucocitos. El PAF es un activador potente y común de las células inflamatorias. Estimula diversas respuestas en los 
leucocitos polimorfonucleares (eosinófilos, neutrófilos, basófilos). El PAF estimula a los polimorfonucleares para 
que se agreguen, se desgranulen y produzcan radicales libresde oxígeno así como leucotrienos. El PAF es un qui-
miotáctico potente para los eosinófilos, neutrófilos y monocitos y favorece la adhesión de los polimorfonucleares 
con el endotelio, junto con otros sistemas de adhesión molecular, el rodamiento leucocítico, la adhesión estrecha y la 
migración a través de la monocapa endotelial. El PAF también estimula la liberación de histamina por los basófilos, 
activa las células cebadas e induce a los monocitos para que liberen citocinas. Además, el PAF favorece la agregación 
de monocitos y la desgranulación de eosinófilos.
músculo liso. El PAF causa contracción del músculo liso del tubo digestivo, útero y pulmonar. Amplifica las contrac-
ciones uterinas espontáneas, las cuales se inhiben por la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandi-
nas. El PAF no afecta el músculo liso traqueal, pero ocasiona la contracción del músculo liso de las vías respiratorias. 
Cuando se administra en aerosol, el PAF incrementa la resistencia de las vías respiratorias y la respuesta a otros 
vasoconstrictores; también incrementa la secreción de moco y la permeabilidad de la microvasculatura pulmonar.
estómago. El PAF es el ulcerógeno más potente conocido. Cuando se administra por vía intravenosa, causa erosiones 
hemorrágicas de la mucosa gástrica que se extienden a la submucosa.
riñón. El PAF disminuye el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular, volumen urinario y la excreción de 
Na+ sin cambios en el estado hemodinámico sistémico. El PAF ejerce un efecto bifásico mediado por receptores en 
las arteriolas aferentes, ocasionando su dilatación con bajas concentraciones y la constricción con concentraciones 
elevadas. El efecto vasoconstrictor parece ser mediado, al menos en parte, por productos derivados de COX, mientras 
que la vasodilatación es consecuencia de estimulación por la producción de NO por el endotelio.
otros efectos. El PAF es un mediador potente de la angiogénesis y se ha implicado su participación en el cáncer pros-
tático y mamario. La deficiencia de PAF-AH se ha asociado con incrementos pequeños en la frecuencia de enferme-
dades cardiovasculares y trombóticas en algunas poblaciones en seres humanos.
antagonistas de los receptores de Paf. Existen varios antagonistas experimentales del receptor de PAF, los cuales inhi-
ben de manera selectiva las acciones de PAF in vivo e in vitro. Ninguno ha demostrado su utilidad clínica.
Véase Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12a. edición, para revisión bibliográfica o 
Goodman & Gilman Online en www.AccessMedicine.com.