Histamina, bradicinina y sus antagonistas

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La histamina es un mediador importante de la inflamación, anafilaxia y secreción de ácido gástrico; ade-
más, la histamina desempeña la función de neurotransmisor. La comprensión de los aspectos fisiológicos 
y fisiopatológicos de la histamina se ha incrementado con el desarrollo de un subtipo específico de anta-
gonistas de los receptores y mediante la clonación de cuatro receptores para la histamina. Los antagonis-
tas competitivos de los receptores H1 se utilizan en el tratamiento de las alergias, urticaria, reacciones 
anafilácticas, náusea, cinetosis, insomnio y en algunos síntomas de asma. Los antagonistas de los recep-
tores H2 son eficaces para reducir la secreción de ácido gástrico. La bradicinina es un péptido con efectos 
cardiovasculares, similares a los producidos por la histamina y que desempeña funciones importantes en 
la inflamación y nocicepción.
HISTAMINA
La histamina es una molécula hidrófila que consiste de un anillo imidazol y un grupo amino conectado 
mediante un grupo etileno, la cual se biosintetiza a partir de una molécula de histidina a través de descar-
boxilación (figura 32-1). Los cuatro receptores de la histamina, que son receptores acoplados a proteína 
G (p. ej., PCR) pueden activarse de manera diferencial por análogos de la histamina y son inhibidos por 
antagonistas específicos (cuadro 32-1).
DISTRIBUCIÓN Y BIOSÍNTESIS
DISTRIBUCIÓN. Todos los tejidos de mamíferos contienen histamina en cantidades que varían de < 1 a > 100 μg/g. 
Las concentraciones en plasma y en otros líquidos corporales generalmente son muy bajas, pero el líquido cefa-
lorraquídeo del ser humano contiene cantidades significativas. La concentración de histamina es en particular elevada 
en tejidos que contienen una gran cantidad de células cebadas, como la piel, mucosa bronquial y mucosa intestinal.
SÍNTESIS, AlMACENAMIENTO Y METABOlISMO. La histamina se forma por la descarboxilación del aminoácido 
histidina, por acción de la enzima L-histidina descarboxilasa (figura 32-1). Los basófilos y las células cebadas sin-
tetizan histamina y la almacenan en gránulos secretores. En el gránulo secretor a un pH cercano a 5.5, la histamina 
se carga positivamente y forma un complejo iónico con grupos ácidos de carga negativa con otros constituyentes del 
gránulo, principalmente proteasas y heparina o proteoglucanos de sulfato de condroitina. La tasa de recambio de la 
histamina en los gránulos secretores es lenta. Los sitios diferentes a las células cebadas en donde se forma histamina 
incluyen la epidermis, mucosa gástrica, neuronas en el sistema nervioso central (SNC) y células en degeneración o 
en tejidos con rápido crecimiento. El recambio es rápido en estos sitios diferentes a las células cebadas, porque la 
histamina se libera continuamente en lugar de almacenarse. Los sitios diferentes a las células cebadas en donde se 
produce histamina contribuyen de manera significativa a la expresión diaria de metabolitos de histamina en la orina. 
Como la L-histidina descarboxilasa es una enzima inducible, la capacidad de formación de histamina en tales sitios 
es objeto de regulación. La histamina que se ingiere se metaboliza con rapidez y sus metabolitos se eliminan a través 
de la orina.
lIBERACIÓN Y FUNCIÓN DE lA HISTAMINA ENDÓGENA
La histamina se libera de los gránulos de almacenamiento como consecuencia de la interacción de antígenos con 
inmunoglobulina E (IgE) en la superficie de las células cebadas. La histamina desempeña una función central en la 
hipersensibilidad inmediata y en las respuestas alérgicas. Las acciones de la histamina en el músculo liso bronquial y 
vasos sanguíneos explican muchos de los síntomas de la respuesta alérgica. Además, algunos fármacos actúan direc-
tamente en las células cebadas para liberar histamina, causando efectos indeseables. La histamina tiene una función 
importante en la regulación de la secreción de ácido gástrico y también modula la liberación de neurotransmisores.
Inflamación, inmunomodulación y 
hematopoyesis
Sección 
32capítulo Histamina, bradicinina y sus antagonistas
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pARTICIpACIÓN EN lAS RESpUESTAS AléRGICAS. Las principales células efectoras en las reacciones de hiper-
sensibilidad inmediata son las células cebadas y basófilos. Como parte de la respuesta alérgica ante un antígeno, se 
producen anticuerpos IgE, los cuales se unen a las superficies de la célula cebada y basófilos a través de receptores 
Fc específicos, de alta afinidad. Este receptor, FcεRI, consiste de cadenas α, β y dos cadenas γ (capítulo 35). Los 
antígenos se unen a las moléculas de IgE y a través de FcεRI activan vías de señalización en las células cebadas o 
basófilos en las que participan las tirosina cinasas y la fosforilación subsiguiente de múltiples sustratos proteínicos 
en 5 a 15 s después del contacto con antígenos. Estos eventos finalmente desencadenan la exocitosis del contenido 
de los gránulos secretores.
lIBERACIÓN DE OTROS AUTACOIDES. La estimulación de los receptores de Ig también causa la activación de la 
fosfolipasa A2 (PLA2), lo que ocasiona la producción de mediadores por parte del hospedador, que incluye factor 
activador de las plaquetas (PAF) y metabolitos del ácido araquidónico como leucotrienos C4 y D4, con contracción 
del músculo liso del árbol bronquial.
lIBERACIÓN DE HISTAMINA pOR FáRMACOS, pépTIDOS, VENENOS Y OTRAS SUSTANCIAS. Muchos compuestos, 
lo que incluye un gran número de sustancias terapéuticas, estimulan la liberación de histamina de las células cebadas, 
directamente o sin sensibilización previa. Las respuestas son de corta duración y es más probable que ocurran des - 
pués de inyecciones intravenosas de ciertas categorías de sustancias. La tubocurarina, succinilcolina, morfina, algu-
nos antibióticos, medios de contraste radiológico y ciertos carbohidratos utilizados como expansiones del plasma 
Figura 32-1 Síntesis y metabolismo de la histamina en seres humanos. La histamina se sintetiza a partir de la histidina 
por descarboxilación. La histamina se metaboliza a través de dos vías, predominantemente por metilación del anillo seguida 
de desaminación oxidativa (lado izquierdo de la figura) y de forma secundaria, por desaminación oxidativa y después por 
conjugación con ribosa. Estos metabolitos tienen poca o ninguna actividad y se excretan en la orina. Las mediciones de 
N-metilhistamina urinaria permiten un índice fiable de producción de histamina. El aumento falso de las concentracio-
nes de histamina en orina se origina por bacterias en las vías genitourinarias que pueden descarboxilar histidina. Mao, 
monoaminooxidasa.
N
CH2CH2NH2
FosforribosiltransferasaRibosa
N-metiltransferasa Diamino oxidasa
L-histidina
descarboxilasa
HN N
CH2CH2NH2
COOH
HN N
CH2CH2NH2
N
CH2COOH
H3CN
H3CN
N
CH2COOH
Ribosa—N
N-METILHISTAMINA ÁCIDO IMIDAZOLACÉTICO
N-METILIMIDAZOL
ÁCIDO ACÉTICO
HISTAMINA
HISTIDINA
ÁCIDO
IMIDAZOLACÉTICO RIBOSA
MAO-B
CH2COOH
HN N
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597Cuadro 32-1
Características de los receptores de histamina.
H1 H2 H3 H4
acoplamiento a proteínas 
G (segundo mensajero)
Gq/11
(↑ Ca2+; ↑ NO y 
↑ cGMP)
Gs
(↑ cAMP)
Gi/o
(↓ cAMP; 
↑ MAPK)
Gi/o
(↓ cAMP; ↑ Ca2+)
Distribución Músculo liso, 
células 
endoteliales, SNC
Células gástricas 
parietales, 
músculo 
cardiaco, células 
cebadas, SNC
CNS: 
 presináptico
Células de origen 
hematopoyético
agonista representativo 2-CH3-histamina Amtamina (R)-α-CH3- 
 histamina
4-CH3-histamina
antagonista 
representativo
Clorfeniramina Ranitidina Tiprolisant JNJ7777120
cAMP, AMP cíclico; cGMP, GMP cíclico; SNC, sistema nervioso central; MAPK; MAP cinasa; NO, óxido nítrico.
también pueden desencadenar la respuesta. El fenómeno es de preocupación clínica y puede explicar las acciones 
anafilactoides inesperadas. Los polipéptidos básicos a menudo son liberadores eficaces de histamina y en un intervalo 
limitado, su potenciapor lo general se incrementa con el número de grupos básicos. Por ejemplo, la bradicinina es un 
mal liberador de histamina, mientras que la calidina (lis-bradicinina) y la sustancia P, que poseen más aminoácidos 
de carga positiva, tiene mayor actividad. Algunos venenos, como el de la avispa, contienen péptidos potentes para la 
liberación de histamina. Los polipéptidos básicos liberados con la lesión hística constituyen un estímulo fisiopatoló-
gico para la secreción de células cebadas y basófilos.
En pocos segundos después de la inyección intravenosa de un liberador de histamina, el sujeto experimenta sensación 
urente y prurito. Este efecto es más notable en las palmas de las manos y en la cara, piel cabelluda y oídos, y pronto 
se acompaña de una sensación de calor intenso. El eritema cutáneo y los cambios de coloración se diseminan con 
rapidez a lo largo del tronco. Disminuye la presión arterial, se incrementa la frecuencia cardiaca y el sujeto refiere 
cefalea. Después de unos cuantos minutos, se recupera la presión arterial y suelen aparecer habones en la piel. Con 
frecuencia también ocurren dolor abdominal, cólico, náusea, hipersecreción de ácido y broncoespasmo moderado. 
Las sustancias que liberan histamina no agotan la histamina en los tejidos diferentes a células cebadas.
INCREMENTO DE lA pROlIFERACIÓN DE CélUlAS CEBADAS Y BASÓFIlOS Y TUMORES CARCINOIDES GáSTRICOS. 
En la urticaria pigmentosa (mastocitosis cutáneas), las células cebadas se agregan en la porción superior del corión y 
dan origen a lesiones cutáneas pigmentadas que causan escozor cuando son portadas. En la mastocitosis sistémica, la 
proliferación excesiva de células cebadas también se encuentra en otros órganos. Los pacientes con estos síndromes 
sufren un grupo de signos y síntomas atribuibles a la liberación excesiva de histamina, lo que incluye urticaria, der-
matografismo, prurito, cefalea, debilidad, hipotensión, rubor facial y diversos efectos gastrointestinales (GI) como 
diarrea o ulceración péptica. Los tumores carcinoides gástricos secretan histamina, que explican los episodios de 
vasodilatación como parte del dermatografismo.
SECRECIÓN DE áCIDO GáSTRICO. La histamina actúa en los receptores H2 y es un secretagogo potente de jugo 
gástrico, desencadenando una secreción copiosa de ácido de las células parietales (figura 45-1); también incrementa 
la producción de pepsina y de factor intrínseco. La secreción de ácido gástrico de las células parietales también es 
causada por la estimulación del nervio vago y de la gastrina, una hormona entérica. Sin embargo, la histamina es el 
mediador fisiológico dominante de la secreción de ácido; el antagonismo de los receptores H2 evita la secreción de 
ácido en respuesta a la histamina y también inhibe las respuestas de la gastrina y la estimulación vagal (capítulo 45).
SISTEMA NERVIOSO CENTRAl. Las neuronas que contienen histamina controlan funciones homeostáticas y encefáli-
cas superiores, lo que incluye la regulación del ciclo vigilia-sueño, ritmos circadianos y de alimentación, inmunidad, 
aprendizaje, memoria, consumo de líquidos y temperatura corporal. Sin embargo, no se ha vinculado ninguna enfer-
medad en seres humanos directamente con la disfunción del sistema encefálico de histamina. La histamina, histidina 
descarboxilasa, las enzimas que metabolizan histamina y los receptores H1, H2 y H3 se encuentran ampliamente 
distribuidos en el sistema nervioso central, aunque no de manera uniforme. Los receptores H1 se asocian con células 
neuronales y no neuronales y se concentran en regiones que controlan las funciones neuroendocrinas, la conducta y el 
estado nutricional. La distribución de receptores H2 es más consistente con proyecciones histamina eficaz que con los 
receptores H1, lo que sugiere que median muchas acciones postsinápticas de la histamina. Los receptores H3 también 
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598 se concentran en áreas que se sabe reciben proyecciones histaminérgicas, consistentes con su función como autorre-
ceptores presinápticos. La histamina inhibe el apetito e incrementa el estado de alerta a través de receptores H1.
EFECTOS FARMACOlÓGICOS
ACOplAMIENTO RECEpTOR-EFECTOR Y MECANISMO DE ACCIÓN. Los receptores de histamina son recep-
tores acoplados a proteína G (GPCR) que se acoplan a un sistema de segundo mensajero y producen 
efectos como se menciona en el cuadro 32-1.
Los receptores H3 y H4 tienen más afinidad por la histamina que por lo receptores H1 y H2. La activación de los recep-
tores H3 también puede activar la MAP cinasa e inhibir el intercambiador de Na
+/H+; la activación de los receptores 
H4 moviliza el Ca
2+ almacenado en algunas células. La activación de los receptores H1 en el endotelio vascular esti-
mula eNOS para la producción de óxido nítrico (NO), el cual difunde hacia las células de músculo liso cer - 
canas para incrementar las concentraciones de cGMP y causar relajación. La estimulación de los receptores H1 en el 
músculo liso ocasiona movilización de Ca2+ y causa contracción, mientras que la activación de los receptores H2 en 
las mismas células de músculo liso se acompaña de acumulación de cAMP a través de Gs, con activación de PKA y 
por tanto de relajación. La definición farmacológica de los receptores H1, H2 y H3 es clara porque se cuenta con ago-
nistas y antagonistas relativamente específicos. Sin embargo, el receptor H4 muestra una homología de 35 a 40% con 
las isoformas del receptor H3, lo que hace más difícil diferenciarlo desde el punto de vista farmacológico. Se han 
desarrollado varios compuestos no imidazoles que son selectivos para los antagonistas H3 y ahora existen varios 
antagonistas selectivos H4. La 4-metilhistamina y dimaprit, antes identificados como agonistas H2 específicos, en 
realidad son potentes agonistas H4.
RECEpTORES H1 Y H2. Los receptores H1 y H2 se encuentran ampliamente distribuidos en la periferia y en el SNC. 
La histamina causa prurito y estimula la secreción de la mucosa nasal. Causa contracción de diversos tipos de 
músculo liso, como los que se encuentran en bronquios e intestino, pero causa notable relajación de otros, lo que in - 
cluye los vasos sanguíneos de pequeño calibre. La histamina también es un estímulo potente para la secreción de ácido 
gástrico. Otros efectos menos notables incluyen la formación de edema y la estimulación de las terminales nerviosas 
sensitivas. La broncoconstricción y contracción del intestino son mediadas por receptores H1. La secreción gástrica 
es consecuencia de la activación de los receptores H2. Algunas respuestas, como la dilatación vascular, son me - 
diadas por la estimulación de los receptores H1 y H2.
RECEpTORES H3 Y H4. Los receptores H3 se expresan principalmente en el SNC, en especial en los núcleos basales, 
hipocampo y corteza cerebral. Los receptores H3 funcionan como autorreceptores en las neuronas histaminérgicas, 
inhiben la liberación de histamina y modulan la liberación de otros neurotransmisores. Los receptores H3 tienen acti-
vidad constitutiva elevada y la liberación de histamina presenta inhibición tónica. Los agonistas inversos reducen la 
activación del receptor e incrementan la liberación de histamina de las neuronas histaminérgicas. Los agonistas H3 
favorecen el sueño y de esta forma, tales antagonistas favorecen el estado de vigilia. Los receptores H4 se encuentran 
principalmente en los eosinófilos, celulas dendríticas, células cebadas, monocitos, basófilos y linfocitos T pero tam-
bién se han encontrado en el tubo digestivo, fibroblastos dérmicos, SNC y neuronas aferentes sensitivas primarias. La 
activación de los receptores H4 se ha asociado con inducción del cambio de la forma celular, quimiotaxis, secreción 
de citocinas y regulación descendente de las moléculas de adhesión, lo que sugiere que los antagonistas H4 pueden 
ser inhibidores útiles de las respuestas inflamatoria y alérgica.
REGUlACIÓN DE lA lIBERACIÓN pOR RETROAlIMENTACIÓN NEGATIVA.La estimulación de los receptores H2 incre-
menta el cAMP y ocasiona inhibición por retroalimentación negativa de la liberación de histamina de células cebadas 
y basófilos, mientras que la activación de los receptores H3 y H4 tiene el efecto opuesto al disminuir el cAMP ce - 
lular. La activación de receptores H3 presinápticos también causa inhibición de la liberación de histamina por las 
neuronas histaminérgicas.
ApARATO CARDIOVASCUlAR. La histamina causa dilatación de los vasos de resistencia, incrementa la 
permeabilidad capilar y reduce la presión arterial sistémica. En algunos lechos vasculares, la histamina 
causa constricción venosa, lo que contribuye a la extravasación de líquidos y formación de edema al nivel 
de capilares y vénulas poscapilares.
Vasodilatación. Éste es el efecto vascular más importante de la histamina en seres humanos. Los receptores H1 tienen 
una mayor afinidad por la histamina y causan activación de eNOS dependientes de Ca2+ en las células endoteliales; 
el NO difunde al músculo liso vascular, con incremento del cGMP (cuadro 32-1) ocasionando vasodilatación rápida 
y de duración corta. Por el contrario, la activación de los receptores H2 en el músculo liso vascular estimula la vía 
de cAMP -PKA, ocasionando dilatación que se desarrolla con mayor lentitud y de forma más sostenida. Como con-
secuencia, los antagonistas H1 contrarrestan de manera eficaz la respuesta vasodilatadora de los vasos de pequeño 
calibre para reducir las concentraciones de histamina, pero sólo amortiguan la fase inicial de una respuesta más 
duradera a concentraciones más elevadas de la amina.
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599Incremento de la permeabilidad capilar. El efecto de la histamina en los vasos de pequeño calibre ocasiona la sali - 
da de proteínas plasmáticas y líquido hacia el espacio extracelular con incremento del flujo linfático, lo que ocasiona 
edema. Los receptores H1 en las células endoteliales son los principales mediadores de esta respuesta; se desconoce 
la participación de los receptores H2.
Triple respuesta de Lewis. Si se inyecta histamina por vía intradérmica, se desencadena un fenómeno característico 
conocido como triple respuesta, que consiste de:
• Eritema localizado alrededor del sitio de la inyección, que aparece en unos cuantos segundos y con duración 
máxima de casi 1 min.
• Área de enrojecimiento que se extiende 1 cm más allá del punto original y que se desarrolla con mayor lentitud.
• Un habón o área de hinchazón identificable en 1 a 2 min en el sitio de la inyección.
El área del eritema inicial (de unos cuantos milímetros) es consecuencia de la vasodilatación directa ocasionada por 
la histamina (producción de NO mediada por receptores H1), el área de enrojecimiento se debe a la estimulación de 
los reflejos axónicos, inducidos por histamina, que causa vasodilatación indirecta; el habón refleja la capacidad de la 
histamina para incrementar la permeabilidad capilar (formación de edema).
Corazón. La histamina afecta la contractilidad cardiaca y los eventos eléctricos de forma directa. Incrementa la fuerza 
de contracción del músculo auricular y ventricular al favorecer la entrada de calcio y acelera la frecuencia cardiaca 
al incrementar la despolarización diastólica en el nódulo sinoauricular (SA). De manera directa disminuye la con-
ducción auriculoventricular (AV) para incrementar la automaticidad y en dosis elevadas desencadena arritmias. La 
conducción a veces es más lenta, lo que se debe principalmente a los receptores H1, mientras que otros efectos son 
atribuibles en gran medida a los receptores H2 y a la acumulación de cAMP. Los efectos cardiacos directos de la his - 
tamina administrada por vía intravenosa son ocultados por los reflejos de los barorreceptores por la reducción de la 
presión arterial.
MúSCUlO lISO ExTRAVASCUlAR. La histamina causa contracción directa o, con menos frecuencia, causa la rela-
jación de diversos tipos de músculo liso extravascular. La contracción se debe a la activación de los receptores H1 
en el músculo liso para incrementar el Ca2+ intracelular y la relajación se debe principalmente a la activación de los 
receptores H2. Aunque la influencia espasmógena de los receptores H1 es predominante en el músculo bronquial del 
ser humano, también se observa función dilatadora de los receptores H2. Así, el broncoespasmo inducido por hista-
mina in vitro puede potenciarse ligeramente por el antagonismo de los receptores H2.
TERMINAlES NERVIOSAS pERIFéRICAS. La histamina estimula diversas terminales nerviosas y sensitivas. En la 
epidermis causa prurito; en la dermis desencadena dolor que en ocasiones se acompaña de prurito.
CHOqUE HISTAMÍNICO. La histamina administrada en grandes dosis o liberada durante un anafilaxia sistémica 
causa una reducción grave y progresiva de la presión arterial. Conforme ocurre dilatación de los vasos sanguíneos 
de pequeño calibre, se retienen grandes cantidades de sangre, se incrementa la permeabilidad vascular y se escapa 
plasma de la circulación. De manera similar al estado de choque quirúrgico o traumático, estos efectos disminuyen el 
volumen sanguíneo eficaz, se reduce el retorno venoso y disminuye en gran medida el gasto cardiaco.
TOxICIDAD pOR HISTAMINA pOR INGESTIÓN. En el envenenamiento por alimentos, por peces escombroides con-
taminados, por ejemplo el atún, la histamina es la toxina causante. Los síntomas incluyen náusea, vómito, cefalea, 
rubor facial y diaforesis intensos. La toxicidad por histamina también puede observarse después de beber vino tinto 
en personas que tienen disminución de la capacidad para degradar la histamina. Los síntomas de envenenamiento por 
histamina pueden suprimirse con la administración de antagonistas H1.
ANTAGONISTAS DE lOS RECEpTORES H1
pROpIEDADES FARMACOlÓGICAS
Todos los “antagonistas” de los receptores H1 disponibles en realidad son agonistas inversos (capítulo 3) 
que reducen la actividad constitutiva del receptor y compiten con la histamina. Al nivel de los tejidos, el 
efecto es proporcional con la ocupación de receptores por antihistamínicos. La mayor parte de los anta-
gonistas H1 tienen acciones farmacológicas y aplicaciones terapéuticas similares. Sus efectos son prede-
cibles en gran medida por el conocimiento de las consecuencias de la activación de los receptores H1 por 
la histamina.
Al igual que la histamina, muchos antagonistas H1 contienen un radical etilamina sustituido.
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600 A diferencia de la histamina, que tiene un grupo amina primario y un solo anillo aromático, la mayor parte de los 
antagonistas H1 tiene un grupo amina terciario unido por una cadena de dos o tres átomos unidos a dos sustitu - 
tos aromáticos, con una fórmula general
CX C N
Ar1
Ar2
donde Ar representa un arilo y X corresponde a un átomo de nitrógeno o carbono o bien, una unión –C–O-éter con 
una cadena lateral β-aminoetilo. En ocasiones se forman puentes entre los anillos aromáticos, como los derivados 
tricíclicos o bien, la etil amina podría ser parte de la estructura anular.
EFECTOS EN lOS SISTEMAS FISIOlÓGICOS
Músculo liso. Los antagonistas H1 inhiben los efectos vasoconstrictores de la histamina y, en cierto grado, los efectos 
vasodilatadores más rápidos mediados por la activación de los receptores H1 en las células endoteliales (síntesis de 
una liberación de NO y de otros mediadores).
Permeabilidad capilar. Los antagonistas H1 bloquean con gran potencia el incremento en la permeabilidad capilar y la 
formación de edema y habones causada por la histamina.
Eritema y prurito. Los antagonistas H1 suprimen la acción de la histamina en las terminales nerviosas, lo que incluye 
el componente de eritema de triple respuesta y el prurito causado por la inyección intradérmica.
Glándulas exocrinas. Los antagonistas H1 no causan supresión de la secreción gástrica. Sin embargo, las propiedades 
antimuscarínicas de muchosantagonistas H1 pueden contribuir a disminuir la secreción en glándulas con inervación 
colinérgicas y a reducir la secreción continua por ejemplo, en el aparato respiratorio.
Reacciones de hipersensibilidad inmediata: anafilaxia y alergia. Durante las reacciones de hipersensibilidad, la hista-
mina es uno de los muchos autacoides potentes liberados y su contribución relativa a la aparición de síntomas varía 
ampliamente con la especie y con el tejido. La protección brindada por los antagonistas H1 varía en consecuencia. En 
seres humanos, la formación de edema y prurito se suprimen de manera eficaz. También se antagonizan otros efectos 
como la hipotensión.
Sistema nervioso central. Los antagonistas H1 de primera generación pueden estimular y deprimir el SNC. La esti-
mulación en ocasiones se encuentra en pacientes que reciben dosis convencionales; se tornan inquietos, nerviosos e 
incapaces de dormir. La excitación central también es una característica notable de la sobredosis, la cual a menudo 
culmina en convulsiones, en particular en lactantes. Por otra parte, la depresión central suele acompañar a las dosis 
terapéuticas de los antagonistas H1 antiguos. Son comunes manifestaciones como disminución del estado de alerta, 
prolongación de los tiempos de reacción y somnolencia. La susceptibilidad y las respuestas a los fármacos indivi-
duales varían entre los pacientes. Las etanolaminas (p. ej., difenhidramina) son en particular propensas a producir se -
dación. Por la sedación que ocasionan los antihistamínicos de primera generación, los fármacos pueden no tolerarse 
ni utilizarse con seguridad en muchos pacientes, con excepción de la administración al ir a la cama por la noche. 
Incluso de esta forma, los pacientes pueden experimentar una “resaca” por antihistamínicos en la mañana, que oca-
siona sedación con o sin alteración psicomotora. Los antagonistas H1 de segunda generación “no sedantes” no cruzan 
la barrera hematoencefálica de manera apreciable; sus efectos sedantes son similares a los del placebo.
Muchos fármacos antipsicóticos son antagonistas de los receptores H1 y H2, pero no está claro si tal propiedad parti-
cipa en los efectos antipsicóticos de estos fármacos. La clozapina es un antipsicótico atípico, el cual es un antagonista 
H1 eficaz y un antagonista H3 débil, pero es agonista de los receptores H4 en la rata. La actividad antagonista H1 de 
los antipsicóticos típicos y atípicos explica los efectos de estos fármacos para causar incremento de peso.
Efectos anticolinérgicos. Muchos antagonistas H1 de primera generación tienden a inhibir las respuestas a la acetilco-
lina mediada por receptores muscarínicos, lo que puede manifestarse durante su uso clínico. Algunos antagonistas 
H1 también pueden utilizarse en el tratamiento de la cinetosis (capítulos 9 y 46), tal vez como consecuencia de sus 
propiedades anticolinérgicas. La prometazina quizá tenga la actividad antagonista muscarínica más potente entre 
estos fármacos y es el antagonista H1 más eficaz en el tratamiento de la cinetosis. Los antagonistas H1 de segunda 
generación no tienen efecto en los receptores muscarínicos.
Efecto anestésico local. Algunos antagonistas H1 tienen actividad anestésica local y unos cuantos son más potentes que 
la procaína. La prometazina es especialmente activa. Sin embargo, la concentración necesaria para este efecto es mu - 
cho más elevada que para antagonizar las interacciones de la histamina con sus receptores.
AdMInISTRACIón, dISTRIbuCIón, METAboLISMo y ELIMInACIón. Los antagonistas H1 se absorben bien en 
el tubo digestivo. Después de la administración oral alcanzan concentraciones plasmáticas máximas 
en 2 a 3 h y los efectos por lo general duran 4 a 6 h; sin embargo, parte del fármaco tiene actividad 
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Cuadro 32-2
preparaciones y dosificación de antagonistas representativos de los receptores H1.
a
CLasE y 
noMbrE GEnérICo
DuraCIón DE La 
aCCIón (horas)b PrEParaCIonEsc DosIs únICa (adultos)
Fármacos de primera generación
Dibenzoxepinas tricíclicas
Clorhidrato de doxepina 6 a 24 O, L, T 10 a 150 mg
Etanolaminas
Maleato de carbinoxamina 3 a 6 O, L 4 a 8 mg
Fumarato de clemastina 12 O, L 1.34 a 2.68 mg
Clorhidrato de difenhidramina 12 O, L, I, T 25 a 50 mg
Dimenhidrinatoe 4 a 6 O, L, I 50 a 100 mg
Etilendiaminas
Maleato de pirilamina 4 a 6 O, L, T 25 a 50 mg
Clorhidrato de tripelenamina 4 a 6 O 25 a 50 mg, 100 mg (SR)
Citrato de tripelenamina 4 a 6 L 37.5 a 75 mg
Alquilaminas
Maleato de clorfeniramina 24 O, L, I 4 mg, 5 a 20 mg (I) 
8 a 12 mg (SR)
Maleato de bromofeniramina 4 a 6 O, L, I 4 mg, 5 a 20 mg (I) 
8 a 12 mg (SR)
Piperazinas
Clorhidrato hidroxizina 6 a 24 O, L, I 25 a 100 mg
Pamoato de hidroxizina 6 a 24 O, L 25 a 100 mg
Clorhidrato de ciclizina 4 a 6 O 50 mg
Lactato de ciclizina 4 a 6 I 50 mg
Clorhidrato de meclizina 12 a 24 O 12.5 a 50 mg
Fenotiazinas
Clorhidrato de prometazina 4 a 6 O, L, I, S 12.5 a 50 mg
Piperidinas
Clorhidrato de ciproheptadinaf 4 a 6 O, L 4 mg
Tartato de fenindamina 4 a 6 O 25 mg
(continúa )
más prolongada (cuadro 32-2). La difenhidramina, administrada por vía oral, alcanza concentracio - 
nes máximas en sangre en alrededor de 2 h y permanece ahí otras 2 h, después cae exponencialmente, con 
una semivida de eliminación plásmática de 4 a 8 h. El fármaco se distribuye ampliamente en todo el 
cuerpo, incluido el SNC. Pequeñas cantidades o nada del fármaco se excretan sin cambios en la orina; la 
mayor parte aparece como metabolitos. Las concentraciones máximas de estos fármacos en la piel pueden 
persistir después de la disminución de las concentraciones plasmáticas. Así, la inhibición de las respuestas 
de “roncha y eritema” a la inyección intradérmica de la histamina o del alérgeno pueden persistir por 
≥ 36 horas después del tratamiento, incluso cuando las concentraciones plasmáticas son bajas. Al igual 
que otros fármacos que se metabolizan ampliamente, los antagonistas H1 se eliminan con mayor rapidez 
en niños que en adultos y con mayor lentitud en individuos con hepatopatía. Los antagonistas de los re-
ceptores H1 también inducen a los CYP hepáticos y por tanto pueden facilitar su propio metabolismo.
La loratadina es un antagonista H1 de segunda generación que se absorbe con rapidez en el tubo digestivo y se meta-
boliza en el hígado a metabolitos activos a través de CYP. En consecuencia, el metabolismo de la loratadina puede 
verse afectado por otros fármacos que compiten por CYP. Los otros antagonistas H1 de segunda generación que se co - 
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mercializaban con anterioridad, terfenadina y astemizol también se convierten a metabolitos activos a través de CYP. 
Se encontró que ambos fármacos, en casos poco comunes, podrían inducir un tipo de arritmia potencialmente letal, 
la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (torsade de pointes), cuando se altera su metabolismo, como en 
casos de hepatopatía o cuando se consumen fármacos que inhiben a la familia de CYP3A (capítulo 29). Esto ocasionó 
su retiro del mercado. El metabolito activo de la terfenadina, la fexofenadina, es su sustituto. La fexofenadina carece 
de los efectos secundarios tóxicos de la terfenadina, no es sedante y conserva las propiedades antialérgicas del com-
puesto original. Otro antihistamínico desarrollado utilizando esta estrategia es la desloratadina, un metabolito activo 
de la loratadina. La cetirizina, loratadina y fexofenadina se absorben bien y se excretan principalmente en su forma 
no metabolizadas. La cetirizina y loratadina se excretan principalmente a través de la orina, mientras que la fexofena-
dina se excreta principalmente en las heces. La levocetirizina es un enantiómero activo de la cetirizina.
USOS TERApéUTICOS
Los antagonistas H1 se utilizaron para el tratamiento de varias reacciones de hipersensibilidad inmediata. 
Las propiedades centrales de algunos de estos fármacos tambiénles confieren utilidad terapéutica para la 
supresión de la cinetosis o para la sedación.
ENFERMEDADES AléRGICAS. Los antagonistas H1 se utilizan en tipos agudos de alergia que se manifiestan con 
síntomas de rinitis, urticaria y conjuntivitis. Sus efectos se limitan a la supresión de los síntomas atribuibles a la libe - 
Cuadro 32-2
CLasE y 
noMbrE GEnérICo
DuraCIón DE La 
aCCIón (horas)b PrEParaCIonEsc DosIs únICa (adultos)
Fármacos de segunda generación
Tricíclicos
Dibenzoxepinas 6 a 8 T Una gota en cada ojo
Clorhidrato de olopatidina 6 a 8 T Dos atomizaciones por narina
Alquilaminas
Acrivastinad 6 a 8 O 8 mg
Piperazinas
Clorhidrato de cetirizinad 12 a 24 O 5 a 10 mg
Clorhidrato de levocetirizina 12 a 24 O 2.5 a 5 mg
Ftalazinonas
Clorhidrato de azelastinad 12 a 24 T Dos atomizaciones por narina
Piperidinas
Clorhidrato de levocabastina 6 a 12 T Una gota en cada ojo
Fumarato de cetotifeno 8 a 12 T Una gota en cada ojo
Loratadina 24 O, L 10 mg
Desloratadina 24 O 5 mg
Ebastina 24 O 10 a 20 mg
Mizolastina 24 O 10 mg
Clorhidrato de fexofenadina 12 a 24 O 60 a 180 mg
aPara una revisión sobre las fenotiazinas, véase el capítulo 16.
bLa duración de acción de los antihistamínicos H1 por valoración objetiva de la supresión de síntomas inducidos por alérgenos o 
por histamina es más prolongada de la esperada por la medición de las concentraciones plasmáticas o las cifras de semivida de 
eliminación terminal.
cLas preparaciones están diseñadas como sigue: O, sólidos orales; L, líquidos orales; I, inyectable; S, supositorios; SR, liberación 
sostenida; T, tópico. Muchos antagonistas de los receptores H1 también se encuentran disponibles en preparaciones que contie-
nen varios fármacos.
dTiene efectos sedantes leves.
eEl dimenhidrinato es una combinación de difenhidramina y 8-cloroteofilina en proporciones equimoleculares.
fTambién posee propiedades antiserotoninérgicas.
preparaciones y dosificación de antagonistas representativos de los receptores H1
a (continuación).
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603ración de histamina por reacciones de antígeno-anticuerpo. En el asma bronquial, los agonistas de la histamina tienen 
eficacia limitada y no se utilizan como única medida terapéutica (capítulo 36). En el tratamiento de la anafilaxia sis-
témica, donde tienen importancia otros autacoides diferentes a la histamina, la base del tratamiento es la epinefrina; 
los agonistas de la histamina sólo tienen una participación secundaria y auxiliar. Lo mismo es cierto para los casos 
de edema grave, en el cual el edema laríngeo constituye una amenaza para la vida.
Ciertas dermatosis alérgicas responden favorablemente a los antagonistas H1. El beneficio es más notable en la urti-
caria aguda. El angioedema también responde al tratamiento con antagonistas H1, pero debe hacerse énfasis en la 
importancia fundamental de la epinefrina en casos de crisis grave, en especial en el edema laríngeo que puede poner 
en riesgo la vida (capítulo 12). Los antagonistas H1 son de utilidad en el tratamiento del prurito. Se ha obtenido cierto 
alivio en muchos pacientes con dermatitis atópica y de contacto (aunque los corticoesteroides tópicos son más efica-
ces) y en trastornos diversos como picaduras de insecto y contacto con hiedra venenosa. Las lesiones edematosas y 
urticariformes de la enfermedad del suero responden a los antagonistas H1, pero a menudo no ceden los síntomas de 
fiebre y artralgias.
RESFRIADO COMúN. Los antagonistas H1 no son de utilidad en el tratamiento del resfriado común. El efecto anti-
colinérgico débil de los antiguos fármacos tendían a reducir la rinorrea, pero ese efecto secante era más nocivo que 
beneficioso, además de que inducían somnolencia.
CINETOSIS, VéRTIGO Y SEDACIÓN. La escopolamina, un antagonista muscarínico, administrado por vía oral, parente-
ral o transgénica es el fármaco más eficaz para la profilaxis y tratamiento de la cinetosis. Algunos antagonistas H1 son 
útiles para casos leves y tienen pocos efectos secundarios. Estos fármacos incluyen dimenhidrinato y piperazinas (p. 
ej., ciclizina, meclizina). La prometazina es una fenotiazina que es más potente y eficaz; sus propiedades antieméticas 
pueden ser de utilidad para reducir el vómito, pero una desventaja es su pronunciada acción sedante. Siempre que sea 
posible, los fármacos deben administrarse alrededor de 1 h antes del movimiento esperado. El tratamiento después del 
inicio de la náusea y vómito rara vez es beneficioso. Algunos antagonistas H1, sobre todo dimenhidrinato y meclizina 
a menudo son útiles en el tratamiento de la náusea y vómito después de la quimioterapia o radioterapia por neopla-
sias; sin embargo, se cuenta con otro fármaco antiemético más eficaz (p. ej., antagonistas de 5-HT3) (capítulo 46). La 
difenhidramina puede antagonizar el efecto extrapiramidal causado por las fenotiazinas (capítulo 16). La tendencia de 
algunos antagonistas de los receptores H1 para producir somnolencia ha llevado a su utilización como hipnóticos. Los 
antagonistas H1, sobre todo difenhidramina, a menudo están presentes en varios remedios de venta sin receta para el 
insomnio. Las actividades sedantes y ansiolíticos leves de la hidroxizina contribuyen a su uso como ansiolítico débil.
EFECTOS SECUNDARIOS. El efecto secundario más frecuente en los antagonistas H1 de primera generación es la se - 
dación. El consumo simultáneo de alcohol o de otros depresores del SNC produce un efecto aditivo que afecta la 
capacidad motora. Otros efectos indeseables de tipo central incluyen mareo, tinnitus, lasitud, incoordinación, fatiga, 
visión borrosa, diplopia, euforia, nerviosismo, insomnio y temblor. Otros efectos secundarios incluyen pérdida del 
apetito, náusea, vómito, molestias epigástricas, estreñimiento o diarrea. Tomar el fármaco con los alimentos puede 
reducir la incidencia de tales síntomas. Los antagonistas H1 como la ciproheptadina pueden incrementar el apetito 
y ocasionar aumento de peso. Otros efectos secundarios, por las acciones antimuscarínicas de algunos antagonistas 
H1 de primera generación, incluyen resequedad de boca y de las vías respiratorias (que en ocasiones induce tos), 
retención urinaria, polaquiuria y disuria. Estos efectos no se observan con los antagonistas de segunda generación.
La dermatitis alérgica es un trastorno común; otras reacciones de hipersensibilidad incluyen fiebre medicamentosa 
y fotosensibilización. Las complicaciones hematológicas como leucopenia, agranulocitosis y anemia hemolítica son 
poco comunes. Como los antihistamínicos H1 cruzan la placenta, se recomienda precaución para mujeres que están 
embarazadas o que podrían embarazarse. Varios antihistamínicos (p. ej., azelastina, hidroxizina, fexofenadina) tie-
nen efectos teratógenos en estudios en animales, mientras que otros (p. ej., clorfenidramina, difenhidramina, cetiri-
zina, loratadina) no tienen tales efectos. Los antihistamínicos pueden excretarse en pequeñas cantidades en leche 
materna y los antihistamínicos de primera generación que se administran a madres que se encuentran alimentando al 
seno materno pueden causar síntomas en los lactantes que se alimentan de esta forma, lo que incluye irritabilidad, 
somnolencia o depresión respiratoria.
En el envenenamiento agudo con antagonistas H1, sus efectos excitadores centrales constituyen el mayor riesgo. El 
síndrome incluye alucinaciones, excitación, ataxia, incoordinación, atetosis y convulsiones. Las pupilas fijas y dilata-
das con eritema facial, acompañado de taquicardias sinusal, retención urinaria, resequedad de boca y fiebre dan origen 
a un síndrome con notable similitud con el envenenamiento por atropina. En casos extremos, hay coma profundo con 
colapso cardiorrespiratorio y muerte, por lo general en 2 a 18 h. El tratamiento es sintomático y de sostén.
Indicaciones y problemas en población pediátrica y geriátrica. Aunque se han realizado pocas pruebas clínicas, se reco-
mienda el uso de antihistamínicos de segunda generación parapersonas de edad avanzada (> 65 años), en especial 
en aquellos con alteración de la función cognitiva, por los efectos sedantes de anticolinérgicos de los fármacos de 
primera generación. Los antihistamínicos de primera generación no se recomiendan para su uso en niños porque sus 
efectos sedantes pueden afectar el aprendizaje y el desempeño escolar. Los fármacos de segunda generación han sido 
probados por la FDA para su uso en niños y se encuentran disponibles en formulaciones apropiadas de dosis bajas 
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604 (p. ej., tabletas de disolución rápida o masticables, y en jarabes). El uso de estos fármacos de venta sin receta y 
remedios para el resfriado común (que contienen mezclas de antihistamínicos, descongestivos, antitusígenos, expec-
torantes) en niños pequeños se ha asociado con efectos secundarios graves y defunciones. En el año 2008, la FDA 
recomendó que no se utilice en niños menores de dos años de edad y los fabricantes afiliados con la Consumer 
Healthcare Products Association etiquetaron de manera voluntaria sus productos con la leyenda “no utilizar en niños 
menores de cuatro años de edad”.
ANTAGONISTAS H1 DISpONIBlES. Más adelante se resumen los efectos terapéuticos de varios antagonis-
tas H1, agrupados con base en su estructura química. Las preparaciones representativas se enumeran en el 
cuadro 32-2.
dibenzoxepinas tricíclicas (doxepina). La doxepina es el único fármaco en este grupo, que se comercializa como anti-
depresivo tricíclico (capítulo 16). Es uno de los antagonistas H1 más potentes y tiene una actividad antagonista H2 
significativa, pero no se traduce en una mayor eficacia clínica. Causa somnolencia y se acompaña con efectos anti-
colinérgicos. La doxepina es mejor tolerada por pacientes con depresión que en aquellos que no se encuentran 
deprimidos, en los cuales incluso con dosis pequeñas (p. ej., 20 mg) pueden ocasionar desorientación y confusión.
Etanolaminas (prototipo: difenhidramina). Estos fármacos poseen actividad antimuscarínico significativa y tienen una 
tendencia pronunciada a inducir sedación. Casi 50% de los individuos tratados en forma aguda con dosis convencio-
nales experimenta somnolencia. Sin embargo, la incidencia de efectos secundarios GI es baja en este grupo.
Etilendiaminas (prototipo: pirilamina). Éstos incluyen algunos de los antagonistas H1 más específicos. Aunque sus 
efectos centrales son relativamente débiles ocurre somnolencia en una proporción notable de pacientes. Los efectos 
secundarios GI son bastante comunes.
Alquilaminas (prototipo: clorfeniramina). Éstos se encuentran entre los antagonistas H1 más potentes. Los fármacos 
están menos propensos a producir somnolencia y son más adecuados para su uso diurno, pero una proporción sig-
nificativa de pacientes experimenta sedación. Los efectos secundarios incluyen estimulación del SNC y son más 
comunes que con otros grupos.
Piperazinas de primera generación. El miembro más antiguo de este grupo, la clorciclizina, tiene una acción más pro-
longada y produce comparativamente menor incidencia de somnolencia. La hidroxizina es un compuesto de acción 
prolongada que se utiliza ampliamente para alergias cutáneas; su considerable actividad depresora del SNC puede 
contribuir a su notable acción antipruriginosa. La ciclizina y meclizina se han utilizado principalmente para el trata-
miento de la cinetosis, aunque son más eficaces la prometazina y difenhidramina (al igual que la escopolamina, un 
antimuscarínico).
Piperazinas de segunda generación (cetirizina). La cetirizina es el único fármaco en esta clase. Tiene efectos anticolinér-
gicos mínimos. También tiene mínima penetración al encéfalo, pero se acompaña de mayor incidencia de somnolen-
cia en comparación con otros antagonistas H1 de segunda generación. El enantiómero activo, levocetirizina tiene una 
potencia ligeramente mayor y puede utilizarse a la mitad de la dosis con menos sedación resultante.
Fenotiazinas (prototipo: prometazina). La mayor parte de fármacos de esta clase son antagonistas H1 y también poseen 
actividad anticolinérgica considerable. La prometazina tiene efectos sedantes prominentes y muchos de sus congéne-
res se utilizan sobre todo por sus efectos antieméticos (capítulo 46).
Piperazinas de primera generación (ciproheptadina, fenindamina). La ciproheptadina tiene la característica singular de 
poseer actividad antihistamínica y antiserotoninérgica. La ciproheptadina y fenindamina causan somnolencia y tam-
bién tienen efectos anticolinérgicos significativos y pueden incrementar el apetito.
Piperazinas de segunda generación (prototipo: terfenadina). La terfenadina y astemizol se retiraron del comercio. Los 
fármacos actuales en esta clase incluyen loratadina, desloratadina y fexofenadina. Estos fármacos son muy selecti - 
vos para los receptores H1, carecen de acciones anticolinérgicas significativas y penetran mal hacia el SNC. En con-
junto, estas propiedades parecen explicar la baja incidencia de efectos secundarios de los antihistamínicos del grupo 
de las piperazinas.
ANTAGONISTAS DE lOS RECEpTORES H2
La farmacología y utilidad clínica para inhibir la secreción de ácido gástrico se describen en el capítulo 45.
RECEpTORES Y lIGANDOS DE H3
Los receptores H3 son autorreceptores presinápticos en neuronas histaminérgicas que se originan en el 
núcleo tuberomamilar en el hipotálamo y que se proyectan hacia el sistema nervioso central, de manera 
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605más notable hacia el hipocampo, amígdala, núcleo accumbens, globo pálido, cuerpo estriado, hipotálamo 
y corteza cerebral. Los receptores H3 activados deprimen la descarga neuronal al nivel de los cuerpos 
celulares y dendritas y disminuye la liberación de histamina de las terminales despolarizadas. Así, los 
agonistas H3 disminuyen la transmisión histaminérgica mientras que los antagonistas la incrementan.
Los receptores H3 también son heterorreceptores presinápticos en diversas neuronas encefálicas y en tejidos perifé-
ricos y su activación inhibe la liberación en neuronas noradrenérgicas, serotoninérgicas, gabaérgicas, colinérgicas y 
glutamaérgicas, así como en fibras C sensibles al dolor. Los receptores H3 en el encéfalo tienen actividad constitutiva 
significativa en ausencia de agonistas; en consecuencia, los agonistas inversos activarán estas neuronas.
Los antagonistas/agonistas inversos H3 tienen una amplia variedad de efectos centrales; por ejemplo, favorecen el 
estado de alerta, mejoran la función cognitiva (p. ej., mejora la memoria, aprendizaje y atención) y reducen el con-
sumo de alimentos. Como consecuencia, hay un interés considerable en desarrollo de antagonistas H3 para el posible 
tratamiento de trastornos del sueño, trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD, attention deficit 
hyperactivity disorder), epilepsia, afectación cognitiva, esquizofrenia, obesidad, dolor neuropático y enfermedad de 
Alzheimer. La tioperamida fue el primer antagonista/agonistas inverso H3 “específico” disponible experimental-
mente, pero tenía la misma eficacia en los receptores H4. Varios derivados tinidazol se han desarrollado como ago-
nistas H3, lo que incluye clobenpropit, ciproxifano y proxifano. Se encuentran en estudios clínicos de fase II 
antagonistas/agonistas inversos más selectivos de H3 que no pertenecen al grupo de los imidazoles.
RECEpTORES Y lIGANDOS DE H4
Los receptores H4 se expresan en las células con funciones inflamatorias o inmunitarias y pueden mediar 
la quimiotaxis inducida por histamina, la inducción en el cambio de la forma celular, secreción de cito-
cinas y regulación descendente de las moléculas de adhesión. Los receptores H4 también participan en la 
producción de prurito y de dolor neuropático. Por la ubicación y función singulares de los receptores H4, 
los antagonistas H4 son sustancias promisorias para el tratamiento de estas alteraciones. No se han apro-
badoantagonistas H4 en estudios clínicos.
El receptor H4 tiene la mayor homología con el receptor H3 y se une a muchos ligandos H3, en especial a aquellos 
con anillos imidazólicos, aunque en ocasiones con diferentes efectos. Por ejemplo, la tioperamida es un agonista 
inverso eficaz de los receptores H3 y H4, mientras que clobenpropit es un agonista parcial del receptor H4; la impen-
tamina (agonista H3) y el yodofenpropit (un agonista inverso H3) son antagonistas H4 neutrales.
BRADICININA, CAlIDINA Y SUS ANTAGONISTAS
El daño hístico, las reacciones alérgicas, infecciones virales y otros eventos inflamatorios activan una 
serie de reacciones proteolíticas que generan bradicinina y calidina en los tejidos. Estos péptidos contri-
buyen a la respuesta inflamatoria como autacoides que actúan localmente para producir dolor, vasodila-
tación e incremento de la permeabilidad vascular, pero también pueden tener efectos beneficiosos, por 
ejemplo en el corazón, riñones y circulación. Gran parte de su actividad se debe a la estimulación de la 
liberación de mediadores potentes como prostaglandinas, NO o factor hiperpolarizador derivado del 
endotelio (EDHF, endothelium-derived hyperpolarizing factor).
SISTEMA ENDÓGENO DE CAlICREÍNA-CININÓGENO-CININA
La bradicinina es un nonapéptido. La calidina es un decapéptido que contiene una lisina adicional en el 
extremo amino terminal y en ocasiones se hace referencia a esta molécula como lisil-bradicinina (cuadro 
32-3). Los dos péptidos se derivan de globulinas α2 conocidas como cininógenos (figura 32-2). Existen 
dos cininógenos: un cininógeno de alto peso molecular (HMW, high-molecular-weight) y un cininógeno 
de bajo peso molecular (LMW, low-molecular-weight). Varias proteasas de serina generan cininas, pero 
las proteasas altamente específicas que liberan bradicinina y calidina a partir de cininógenos se conocen 
como calicreínas.
CAlICREÍNAS. La bradicinina y calidina se desdoblan a partir de los cininógenos de alto o bajo peso molecular por 
la calicreína plasmática e hística, respectivamente (figura 32-2). Las calicreínas plasmática e hística son enzimas 
diferentes que se activan por mecanismos diferentes. La precalicreína plasmática es una proteína inactiva de aproxi-
madamente 88 000 daltons que forma complejos con su sustrato, el cininógeno de alto peso molecular. La cascada 
proteolítica subsiguiente se restringe por inhibidores de proteasa presentes en el plasma. Entre los más importantes 
de éstos se encuentran el inhibidor del primer componente del complemento activado (C1-INH) y la macroglobulina 
α2. Bajo condiciones experimentales, el sistema de calicreína-cinina se activa por la unión del factor XII, también 
conocido como factor de Hageman con superficies con carga negativa. El factor XII es una proteasa que es común 
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Figura 32-2 Síntesis y señalización en los sistemas calicreína-cinina y renina-angiotensina. La bradicinina se produce por 
acción de la calicreína plasmática en el cininógeno de alto peso molecular (HMW) y la calidina se libera por hidrólisis del 
cininógeno de bajo peso molecular (LMW) por la calicreína hística. La calidina y bradicininas son los ligandos naturales 
del receptor b2, pero pueden convertirse al agonista correspondiente del receptor b1 por la eliminación de la arginina del 
extremo carboxilo terminal por acción de una enzima cinina de tipo I: la carboxipeptidasa M unida a la membrana plas-
mática (CPM) o la carboxipeptidasa n plasmática soluble (CPn). La calidina o [des-arg10]-calidina puede convertirse al 
péptido activo bradicinina o a [des-arg9]-bradicinina por desdoblamiento por un aminopeptidasa en el residuo de lisina 
del extremo amino terminal. En forma paralela, la angiotensina I es generada por acción de la renina sobre el angioten-
sinógeno. La angiotensina I se convierte, por acción de la enzima convertidora de angiotensina (aCE) a angiotensina II, 
un péptido activo. Esos dos sistemas tienen efectos opuestos. La bradicinina es vasodilatadora y estimula la secreción 
de na+ por activación de los receptores b2. La angiotensina II es un vasoconstrictor potente que causa la liberación de 
aldosterona y retención de na+ por activación de los receptores aT1. La aCE genera de manera simultánea angiotensina II 
activa y desactiva la bradicinina y calidina; de esta forma, sus efectos favorecen la hipertensión y los inhibidores de la aCE 
son fármacos eficaces contra la hipertensión.
Angiotensinógeno
Cininógeno HMW
Cininógeno LMW
Renina
Calicreína
plasmática
Calicreína
hística
CPM/N (cininasa II)
CPM/N (cininasa I)
Aminopeptidasa
Vasoconstricción
Liberación de aldosterona
Retención de Na+
Proliferación hística
Liberación de mediadores
(NO, prostaglandinas, EDHF)
Vasodilatación
Excreción de Na+
Dolor (agudo)
Liberación de mediadores
(NO, prostaglandinas)
Vasodilatación
Dolor (crónico)
Reclutamiento de leucocitos
ACE
(Cininasa II)
Angiotensina I
Productos
inactivos
Receptor
AT1
Receptor
B2
Receptor
B1
Gq/i Gq/i Gq/i
Angiotensina II
Bradicinina Des-Arg9-bradicinina
Des-Arg10-calidinaCalidina
Cuadro 32-3
Estructura de los agonistas y antagonistas de las cininas.
noMbrE EsTruCTura FunCIón
Bradicinina Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Agonista, B2
Calidina Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Agonista, B2
[des-Arg9]-bradicinina Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe Agonista, B1
[des-Arg10]-calidina Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe Agonista, B1
des-Arg10-[Leu9]-calidina Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Leu Antagonista, B1
NPC-349 [D-Arg]-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Phe-Thi-Arg Antagonista, B2
HOE-140 [D-Arg]-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-Tic-Oic-Arg Antagonista, B2
[des-Arg10]-HOE-140 [D-Arg]-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-Tic-Oic Antagonista, B1
FR173657
Véase la figura 32-3 de la duodécima
edición de la obra original.
Antagonista, B2
FR190997 Agonista, B2
SSR240612 Antagonista, B1
Hyp, trans-4-hidroxi-Pro; Thi, β -(2-tienil)-Ala; Tic, [ D ]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-il-carbonilo; Oic, (3as,7as)-octail-
droindol-2-il-carbonilo.
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607para las cascadas de coagulación intrínseca y de cininas (capítulo 30), el cual sufre autoactivación y a su vez activa a 
la precalicreína. La calicreína además activa el factor XII, con lo que ejerce un efecto de retroalimentación positiva en 
el sistema. La calicreína hística (29 000 daltons) se sintetiza como una preproteína en las células epiteliales o las 
células secretoras en varios tejidos, lo que incluye glándulas salivales, páncreas, próstata y porción distal de las ne - 
fronas. La calicreína hística también se expresa en los neutrófilos humanos. Actúa localmente cerca de sus sitios de 
origen. La síntesis de procalicreína hística es controlada por diversos factores, incluida la aldosterona en riñones y 
glándula salival y andrógenos en otras glándulas. La activación de la procalicreína hística a calicreína requiere el 
desdoblamiento proteolítico para eliminar siete aminoácidos del propéptido.
CININÓGENOS. Los dos sustratos para las calicreínas, los cininógenos de alto y bajo peso molecular, se derivan de 
un gen por corte y empalme alternativo. El cininógeno de alto peso molecular es desdoblado por la calicreína hística 
y plasmática para producir bradicinina y calidina, respectivamente. El cininógeno de bajo peso molecular es un sus-
trato sólo para la calicreína hística y su producto es la calidina.
METABOlISMO DE lA CININAS. El decapéptido calidina es casi tan activo como el nonapéptido bradicinina, incluso 
sin conversión a bradicinina, la cual ocurre cuando el residuo lisina del extremo amino terminal se elimina por acción 
de una aminopeptidasa (figura 32-2). La semivida de la cininas en el plasma es de sólo alrededor de 15 s; 80 a 90% de 
la cininas pueden destruirse en un solo paso a través del lecho vascular pulmonar. Las concentraciones plasmáticas 
de bradicinina son difíciles de medirporque la inhibición inadecuada de cininogenasas o cininasas en sangre pueden 
ocasionar falsos incrementos o degradación de la bradicinina durante la obtención de muestras de sangre. Cuando 
se tiene el cuidado de inhibir estos procesos, las concentraciones fisiológicas reportadas de bradicinina en sangre se 
encuentran en el intervalo de picomoles.
La principal enzima catabólica en el pulmón y en otros lechos vasculares es la cininasa II o ACE (capítulo 26). La 
eliminación del dipéptido del extremo carboxilo terminal por la ACE o por las endopeptidasas a 24.11 neutral (nepri-
lisina) causa la desactivación de las cininas (figura 32-3). Una enzima de acción lenta, la carboxipeptidasa N (lisina 
carboxipeptidasas, cininasa I) libera el residuo arginina del extremo carboxilo terminal, produciendo [desArg9]-bra-
dicinina o [desArg10]-calidina (cuadro 32-3 y figuras 32-2 y 32-3), que son agonistas potentes de los receptores B1. 
La carboxipeptidasa N se expresa constitutivamente en el plasma sanguíneo. La deficiencia familiar de carboxipep-
tidasa N se asocia con angioedema o urticaria. La carboxipeptidasa M también desdobla aminoácidos básicos del 
extremo carboxilo terminal y presenta distribución plasmática amplia en enzimas unidas a membrana. Por último, la 
aminopeptidasa P puede desdoblar la arginina del extremo amino terminal, dando origen a bradicinina inactiva y es 
susceptible al desdoblamiento por la dipeptidil dipeptidasas IV.
RECEpTORES DE CININA. Los receptores de cinina B1 y B2 son GPCR.
El receptor de bradicinina B2 se expresa en la mayor parte de tejidos normales, donde se une de manera selectiva a 
la bradicinina y calidina intactas (cuadro 32-3 y figura 32-2). El receptor B2 media la mayor parte de los efectos de la 
bra dicinina bajo circunstancias normales, mientras que la síntesis de receptor B1 es inducida por mediadores inflama-
torios en condiciones de inflamación. Los receptores B1 y B2 se acoplan a través de Gq para activar PLC e incrementar 
el Ca2+ intracelular; la respuesta fisiológica depende de la distribución de los receptores en tipos celulares particulares 
y de la ocupación de péptidos agonistas. Por ejemplo, en células endoteliales, la activación de los receptores B2 oca-
siona activación de eNOS dependientes de Ca2+-calmodulina y la producción de NO, lo que causa acumulación de 
cGMP y relajación de las células de músculo liso cercano. Sin embargo, en las células endoteliales bajo condiciones 
de inflamación, la estimulación de los receptores B1 ocasiona producción prolongada de NO a través de Gi y activa-
ción dependiente de MAP cinasa de la expresión de iNOS. En las células de músculo liso, la activación de receptores 
de cinina acoplados a través de Gq ocasiona incremento en la concentración de Ca
2+ y contracción. La bradicinina 
activa el factor de transcripción proinflamatorio NF-κB a través de las subunidades Gαq y βγ también activa la vía de 
MAP cinasa. Asimismo, los receptores B1 y B2 pueden acoplarse a través de Gi para activar PLA2, ocasionando la 
Figura 32-3 Degradación de la bradicinina.
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Aminopeptidasa P
Cininasa I
(carboxipeptidasa M, carboxipeptidasa N)
Dipeptidil-peptidasa IV Cininasa II
[enzima convertidora de angiotensina,
endopeptidasas neutra 24.11 / (Neprilisina)]
IN
FlAM
ACIÓN
, IN
M
U
N
OM
ODU
lACIÓN
 Y H
EM
ATOpOYESIS
SECCIÓN
 IV
608 liberación de ácido araquidónico y la producción local de diversos metabolitos, lo que incluye mediadores inflama-
torios y ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) vasodilatadores y prostaciclina, como EDHF. La calicreína también 
participa en la vía intrínseca de la coagulación.
El receptor B1 se activa por los metabolitos de des-Arg de bradicinina y calidina producidos por la acción de las 
carboxipeptidasas N y M (cuadro 32-3). La carboxipeptidasa M y el receptor B1 interactúa en la superficie celular 
para formar un complejo de señalización eficaz. Los receptores B1 suelen estar ausentes o se expresan en bajas con-
centraciones en la mayor parte de los tejidos. La expresión del receptor B1 sufre regulación ascendente por lesiones 
hísticas e inflamación y por citocinas, endotoxinas y factores de crecimiento. La expresión de la carboxipeptidasa M 
también se incrementa por acción de citocinas, a un grado tal que los efectos del receptor B1 pueden predominar sobre 
los efectos del receptor B2. Los receptores B1 y B2 difieren en el tiempo que transcurre para que ocurra regulación 
descendente; la respuesta del receptor B2 ocasiona desensibilización con rapidez, mientras que no ocurre esto con la 
respuesta del receptor B1. Esto probablemente se debe a la modificación del grupo rico en serina/treonina presente en 
el extremo carboxilo terminal del receptor B2 que no está conservado en la secuencia del receptor B1.
FUNCIONES Y FARMACOlOGÍA DE lAS CAlICREÍNAS Y CININAS
La utilidad de antagonistas específicos para receptores de cininas se encuentra en investigación en diver-
sas áreas como el dolor, inflamación, enfermedades inflamatorias crónicas y aparato cardiovascular. El 
hecho de que los efectos beneficiosos del tratamiento con inhibidores de la ACE depende en parte del in - 
cremento de la actividad de la bradicinina (p. ej., en corazón, riñones, presión arterial; véase el capítulo 
26) demuestra la complejidad en la interpretación de las acciones de las bradicininas.
dolor. Las cininas son agentes algésicos potentes que causan sensación urente intensa cuando se aplica a la base 
expuesta de una vesícula. La bradicinina causa excitación de neuronas sensitivas primarias y provoca la liberación 
de neuropéptidos como sustancia P, neurocinina A y péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Aunque existe 
superposición, los receptores B2 por lo general median la algesia aguda mediada por bradicinina, mientras que el 
dolor de la inflamación crónica parece involucrar un incremento en el número y activación de los receptores B1.
Inflamación. Las cininas participan en diversas alteraciones inflamatorias. Las cininas plasmáticas incrementan la 
permeabilidad en la microcirculación, actuando sobre vénulas de pequeño calibre para causar alteración de la unión 
interendotelial. Esto, en conjunto con el incremento del gradiente de presión hidrostática, ocasiona edema. El edema, 
asociado con la estimulación de las terminales nerviosas, ocasiona la respuesta de “roncha y eritema” después de 
la inyección intradérmica. En el mixedema hereditario se forma bradicinina y hay agotamiento de los componentes 
iniciales de la cáscada de cininas durante episodios de hinchazón, edema laríngeo y dolor abdominal. Los recepto - 
res B1 en las células inflamatorias (p. ej., macrófagos) pueden desencadenar la producción de mediadores inflama-
torios como IL-1 y TNF-α. Las concentraciones de cininas se incrementan en diversas enfermedades inflamatorias 
crónicas y pueden ser de importancia en casos de gota, coagulación intravascular diseminada, enfermedad intestinal 
inflamatoria, artritis reumatoide o asma. Las cininas también pueden contribuir a los cambios esqueléticos observa-
dos en estados inflamatorios crónicos. La cininas estimulan la resorción ósea a través de los receptores B1 y tal vez de 
los receptores B2, quizá por activación de los osteoclastos mediada por los osteoblastos (capítulo 44).
Enfermedades respiratorias. La cininas se han implicado en trastornos alérgicos de las vías respiratorias como asma 
y rinitis. La inhalación o la inyección intravenosa de cininas causa broncoespasmo en pacientes asmáticos pero no 
en individuos sanos. Esta broncoconstricción inducida por bradicinina es antagonizada por agentes anticolinérgicos 
pero no por antihistamínicos o inhibidores de la ciclooxigenasa. De la misma forma, la administración nasal de bra-
dicinina se continúa con estornudos y secreción glandular en pacientes con rinitis alérgica.
Aparato cardiovascular. La administración de bradicinina en goteo intravenoso causa vasodilatación y reduce la pre-
siónarterial. La bradicinina causa vasodilatación por la activación de los receptores B2 en las células endoteliales, 
lo que ocasiona la producción de NO, prostaciclina e hiperpolarización por EET, el cual es un metabolito del ácido 
araquidónico derivado de CYP. El sistema endógeno de calicreína-cininas desempeña una función menor en la regu-
lación de la presión arterial normal, pero puede ser importante en estados de hipertensión. Las concentraciones de 
calicreína urinaria disminuyen en individuos con elevación de la presión arterial.
El sistema calicreína-cinina es cardioprotector. Muchos de los efectos beneficiosos de los inhibidores de la ACE en 
la función cardiaca son atribuibles al incremento de los efectos de la bradicinina, como su actividad antiproliferativa 
o la capacidad para incrementar la captación de glucosa en los tejidos. La bradicinina contribuye a los efectos bene-
ficiosos del reacondicionamiento para proteger al corazón contra la isquemia y la lesión por reperfusión; también 
estimula la liberación del activador del plasminógeno hístico (tPA) del endotelio vascular y puede contribuir a la 
defensa endógena contra algunos eventos cardiovasculares, como infarto miocárdico y apoplejía.
Riñón. Las cininas renales actúan en forma paracrina para regular el volumen y composición de la orina. Las células 
del túbulo colector de la porción distal de la nefrona secretan y sintetizan calicreína. El cininógeno hístico y los 
receptores de cininas se encuentran presentes en las células del túbulo colector. Al igual que otros vasodilatadores, 
CAPÍTU
LO 32
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609la cininas incrementan el flujo sanguíneo renal. La bradicinina también causa natriuresis al inhibir la reabsorción de 
sodio al nivel del túbulo colector cortical. El tratamiento con mineralocorticoides, inhibidores de la ACE y endopep-
tidasas neutras (neprilisina) incrementan la calicreína renal.
otros efectos. Las cininas favorecen la dilatación de la arteria pulmonar, el cierre del conducto arterioso y la constric-
ción de los vasos umbilicales, todo lo cual ocurre en la transición de la circulación fetal a la neonatal. La cininas tam-
bién afectan al SNC, afectando la barrera hematoencefálica y permitiendo el incremento de la penetración al SNC.
usos terapéuticos potenciales. La bradicinina contribuye a muchos de los efectos de los inhibidores de la ACE. La 
aprotinina es un inhibidor de la calicreína y plasmina que se ha administrado a pacientes sometidos a derivación 
coronaria para reducir la hemorragia y las necesidades de hemotransfusión. Con base en los efectos proinflamatorios 
y algésicos de la cininas, los antagonistas de los receptores B1 y B2 se han aprobado para el tratamiento de trastornos 
inflamatorios y para ciertos tipos de dolor.
INHIBIDORES DE lA CAlICREÍNA
La aprotinina es una proteinasa que es inhibidor natural de la respuesta inflamatoria, fibrinólisis y produc-
ción de trombina después de la cirugía de derivación cardiopulmonar; también tiene efecto en la ca - 
licreína y plasmina. La aprotinina se ha empleado en la clínica para reducir la hemorragia en pacientes 
sometidos a cirugía de derivación arterial coronaria, pero estadísticas desfavorables en la superviven - 
cia en estudios prospectivos y retrospectivos han ocasionado que se suspenda su uso. La ecalantida (DX-
88) es un inhibidor sintético de la calicreína plasmática que inhibe episodios agudos de edema en pacien-
tes con angioedema hereditario.
BRADICININA Y EFECTOS DE lOS INHIBIDORES DE lA ACE. Los inhibidores de la ACE se utilizan ampliamente en 
el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva y nefropatía diabética; antagonizan la conversión 
de angiotensina I a angiotensina II y también antagonizan la degradación de la bradicinina por la ACE (figura 32-2 y 
capítulo 26). Numerosos estudios demostraron que la bradicinina contribuye a muchos de los efectos protectores de 
los inhibidores de la ACE. Se están realizando investigaciones para encontrar un agonista estable y apropiado de B2 
para valoración clínica, lo que proporcionaría beneficios cardiovasculares sin los efectos proinflamatorios.
Un efecto secundario poco común de los inhibidores de la ACE es el angioedema, que puede estar relacionado con 
la inhibición del metabolismo de cininas por la ACE. Un efecto secundario común de los inhibidores de la ACE es 
una tos crónica, no productiva que desaparece cuando se interrumpen la administración del fármaco. La bradicinina 
puede contribuir a los efectos de los antagonistas de los receptores AT1. Durante el antagonismo de dichos receptores, 
se incrementan las concentraciones de angiotensina II, lo que incrementa la señalización a través de la estimulación 
sin oposición de los receptores de subtipo AT2, lo que causa incremento de las concentraciones de bradicinina renal.
ANTAGONISTAS DE lOS RECEpTORES DE CININAS. El antagonista selectivo del receptor B2, HOE-140 (icatibant) ha 
sido aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de episodios agudos de hinchazón en pacientes con angioedema 
hereditario. Se administra por inyección subcutánea.
Véase Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12a. edición, para revisión bibliográfica o 
Goodman & Gilman Online en www.AccessMedicine.com.