Introducción a la endocrinología eje hipotálamo-hipófisis

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ENDOCRINOLOGÍA Y HORMONAS: CONCEPTOS GENERALES
La endocrinología analiza la biosíntesis de las hormonas, sus sitios de producción y los sitios y mecanis-
mos de sus acciones e interacciones. Las principales funciones de las hormonas incluyen la regulación del 
almacenamiento, producción y utilización de energía; la adaptación a nuevas condiciones de tensión 
fisiológica o ambiental, la facilitación del crecimiento y desarrollo y la maduración y función del aparato 
reproductor. Aunque las hormonas se definieron originalmente como productos de glándulas sin conduc-
tos, ahora se sabe que muchos órganos que no se consideraban clásicamente como “endocrinos” (p. ej., 
corazón, riñones, tubo digestivo, adipocitos y encéfalo) se sintetizan y secretan hormonas que desempe-
ñan funciones importantes. Además, el campo de la endocrinología se ha ampliado para incluir las accio-
nes de los factores de crecimiento que actúan por medio de mecanismos autocrinos y paracrinos, la 
influencia de las neuronas que regulan la función endocrina (en particular las hipotalámicas) y las interac-
ciones recíprocas de citocinas y otros componentes del sistema inmunitario con el sistema endocrino.
Desde el punto de vista conceptual, las hormonas pueden dividirse en dos clases:
• Hormonas que actúan de manera predominante a través de receptores nucleares para modular la transcripción 
en las células efectoras (p. ej., hormonas esteroides, hormona tiroidea, vitamina D).
• Hormonas que típicamente actúan a través de receptores de membrana para ejercer sus efectos con rapidez en 
las vías de transducción de señales (p. ej., hormonas peptídicas y aminoácidos).
Los receptores de ambas clases de hormonas proporcionan objetivos susceptibles de tratamiento para un diverso 
grupo de compuestos que se encuentran entre los fármacos más utilizados en la medicina clínica.
EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-GLÁNDULA ENDOCRINA
Muchas de las hormonas endocrinas clásicas (p. ej., cortisol, hormonas tiroideas, esteroides sexuales, 
hormona del crecimiento) se encuentran reguladas por interacciones recíprocas complejas entre el hipo-
tálamo, adenohipófisis y glándulas endocrinas (cuadro 38-1). En la figura 38-1 se resume la organización 
básica del eje hipotálamo-hipófisis-glándula endocrina.
Grupos aislados de neuronas hipotalámicas producen diferentes hormonas liberadoras, que se transportan 
a través de los axones hacia la eminencia media. Con la estimulación, estas neuronas secretan sus respec-
tivas hormonas liberadoras hipotalámicas hacia el plexo hipotálamo-adenohipófisis, que fluye hacia la 
porción anterior de la hipófisis (adenohipófisis). Las hormonas liberadoras hipotalámicas se unen a 
receptores de membrana en subgrupos específicos de células hipofisarias y estimulan la secreción de las 
hormonas hipofisarias correspondientes. Las hormonas hipofisarias, que pueden considerarse como 
señales maestras, circulan hacia las glándulas endocrinas efectoras, donde activan receptores específicos 
que estimulan la síntesis y secreción de las hormonas endocrinas en las glándulas efectoras. Estas inte-
racciones están sometidas a regulación positiva, en la cual las hormonas estimulan la producción de cada 
una de las hormonas necesarias por la glándula correspondiente.
Esta regulación positiva cuenta con un mecanismo de regulación por retroalimentación negativa, lo que 
permite el control preciso de la concentración hormonal (figura 38-2; véase figura 38-6). Por lo general, 
Hormonas y 
antagonistas hormonales
Sección 
38capítulo Introducción a la endocrinología: eje hipotálamo-hipófisis
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SON, PVN
(AVP, OXY)
PVN
(TRH, CRH, SST)
ARC
(GHRH, GnRH,
DA)
Factores
liberadores
Hormonas tró�cas
(ACTH, TSH, GH,
LH, FSH, prolactina)
Sistema
portal
AVP,
OXY
Órganos y
tejidos efectores
Hipotálamo
Lóbulo
posterior
Hipófisis
Lóbulo
anterior
Figura 38-1 Organización de la hipófisis anterior y posterior. Las neuronas hipotalámicas en los núcleos supraóptico (SON) 
y paraventricular (PVN) sintetizan arginina-vasopresina (AVP) u oxitocina (OXY). La mayor parte de sus axones se proyec-
tan directamente a la hipófisis posterior, desde la cual se secretan arginina-vasopresina y oxitocina hace la circulación 
sistémica para ejercer la regulación de sus tejidos efectores. Las neuronas que regulan el lóbulo anterior se agrupan en 
el hipotálamo mediobasal, incluido el núcleo paraventricular y el núcleo arqueado (ARC). Secretan las hormonas liberado-
ras hipotalámicas, que alcanzan la adenohipófisis a través del sistema porta hipotalámico-adenohipofisario y estimulan 
poblaciones diferentes de células hipofisarias. A su vez, estas células secretan hormonas tróficas que regulan los órganos 
endocrinos y otros tejidos. Véase el cuadro 38-1 para las abreviaturas.
Cuadro 38-1 
Hormonas que integran el eje hipotálamo-hipófisis-glándula endocrina.
HORmONA LibeRAdORA HiPOtALámiCA HORmONA tRófiCA HiPOfiSARiA HORmONA fiNAL
Hormona liberadora de hormona del 
crecimiento (GHRH)
Hormona de crecimiento (GH) IGF-1
Somatostatina (SST)a Hormona de crecimiento
Dopamina (DA)b Prolactina —
Hormona liberadora de corticotropina (CRH) Corticotropina Cortisol/DHEA
Hormona liberadora de tirotropina (TRH) Hormona estimulante del tiroides Hormona tiroidea
Hormona liberadora de gonadotropinas 
(GnRH)
Hormona foliculoestimulante (FSH)
Hormona luteinizante (LH)
Estrógenos
Progesterona/estrógenos (f)
Testosterona (m)
IGF-1, factor de crecimiento 1 similar la insulina; DHEA, dehidroepiandrosterona; f, mujer; m, varón.
aLa somatostatina inhibe la liberación de hormona de crecimiento.
bLa DA inhibe la liberación de prolactina.
la hormona endocrina efectora circula al hipotálamo e hipófisis, donde actúa a través de receptores espe-
cíficos para inhibir la producción y secreción de hormona liberadora hipotalámica y de la hormona hipo-
fisaria reguladora. Además, otras regiones encefálicas reciben estímulos por neuronas liberadoras hi - 
potalámicas, lo que integra aún más la regulación de concentraciones hormonales en respuesta a diversos 
estímulos.
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HORMONAS HIPOFISARIAS Y SUS FACTORES LIBERADORES HIPOTALÁMICOS
Las hormonas adenohipofisarias pueden clasificarse en tres grupos diferentes con base en sus caracterís-
ticas estructurales (cuadro 38-2):
• Hormonas derivadas de la proopiomelanocortina (POMC) lo que incluye la corticotropina (ACTH, hormona 
adrenocorticotrópica) y la hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH). Estas hormonas se derivan 
de la POMC por un procesamiento proteolítico (capítulos 18 y 42).
• Hormonas somatotrópicas, lo que incluye a la hormona del crecimiento (GH) y prolactina. En seres humanos, 
la familia de hormonas somatotrópicas también incluye el lactógeno placentario humano.
• Hormonas glucoproteínicas: hormona estimulante del tiroides (TSH, también conocida como tirotropina), 
hormona luteinizante (LH, también conocida como lutropina) y hormona foliculoestimulante (FSH, también 
conocida como folitropina). En seres humanos la familia de hormonas glucoproteínicas también incluye la 
gonadotropina coriónica humana (hCG).
La síntesis y liberación de hormonas de la adenohipófisis está influida por el sistema nervioso central (SNC). Su 
secreción es objeto de regulación positiva por un grupo de péptidos conocidos como hormonas liberadoras hipota‑
lámicas (figura 38-1). Éstas incluyen la hormona liberadora de corticotropina (CRH), hormona liberadora de hormo ‑ 
na del crecimiento (GHRH), hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y hormona liberadora de tirotropina 
(TRH). La somatostatina (SST) es otro péptido hipotalámico que regula la secreción de GH y TSH hipofisaria por 
inhibición. La dopamina es un neurotransmisor que inhibe la secreción de prolactina en las células somatotrofas.
La hipófisis posterior, también conocida como neurohipófisis, contiene las terminales de axonesque se originan del 
hipotálamo y que sintetizan arginina‑vasopresina u oxitocina (figura 38-1). La arginina-vasopresina desempeña una 
función importante en la homeostasis del agua (capítulo 25); la oxitocina desempeña funciones importantes en el 
trabajo de parto y en la secreción de leche, como se revisa en las siguientes secciones y en el capítulo 66.
Hipotálamo
GrelinaHormona decrecimiento
Estómago
Músculo
IGF-1
Tejidos efectores
secundarios
GHRH SST
Hipófisis
anterior
Tejidos
efectores
Hígado Hueso Adipocitos
–
–
–
–
–
–
+
+
+
Figura 38-2 Secreción de acciones de la hormona del crecimiento. dos factores hipotalámicos, la hormona liberadora de 
hormona de crecimiento (GHRH) y la somatostatina (SSt) estimulan o inhiben la liberación de hormona del crecimiento 
(GH) de la hipófisis, respectivamente. el factor de crecimiento 1 similar a la insulina (iGf-1) un producto de la GH que 
actúa en los tejidos periféricos, puede causar inhibición por retroalimentación negativa de la liberación de GH al actuar 
en el hipotálamo y en la hipófisis. Las acciones de la GH pueden ser directas o indirectas (mediadas a través de iGf-1). Véase 
el texto para una revisión de otros fármacos que modula la secreción de GH y los efectos de la iGf-1 producida localmente. 
inhibición, -; estimulación, +.
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HORMONAS SOMATOTRÓPICAS: HORMONA DEL CRECIMIENTO Y PROLACTINA
La GH y la prolactina son miembros estructuralmente relacionados de la familia de hormonas somatotró-
picas y comparten muchas características biológicas. Las células somatotrofas y lactotrofas, en la adeno-
hipófisis, producen y secretan GH y prolactina, respectivamente, y están sujetas a estímulos inhibidores 
potentes por las neuronas hipotalámicas; para la prolactina, esta estimulación dopaminérgica negativa es 
el regulador dominante de la secreción. La GH y la prolactina actúan a través de receptores de membrana 
que pertenecen a la familia de receptores de citocinas y modulan la función de la célula efectora de 
una manera muy similar a las vías de transducción de señales (capítulo 3). Se han utilizado varios fárma-
cos para tratar la secreción excesiva de estas hormonas, los cuales tienen eficacia variable para la GH y pro - 
lactina.
FISIOLOGÍA
En el cuadro 38-2 se presentan algunas características de las hormonas somatotrópicas.
La GH es secretada por las células somatotrofas como una mezcla heterogénea de péptidos; la principal forma es una 
cadena polipeptídica única de 22 kDA que tiene dos puentes de bisulfuro y que no está glucosilada. El corte y 
empalme genético alternativo produce una forma más pequeña (alrededor de 20 kilodalton) con bioactividad similar 
que constituye hasta 5 a 10% de la GH circulante. La GH humana recombinante consiste por completo de la forma 
de 22 kDA, lo cual proporciona una forma para detectar el abuso de GH. En la circulación, una proteína de 55 kDA 
se une aproximadamente a 45% de la forma de 22 kDA y a 25% de la de 20 kDA. Una segunda proteína no relacio-
nada con el receptor de GH también se une a casi 5 a 10% de la GH circulante con menor afinidad. La GH unida a 
proteínas se elimina con mayor lentitud y tiene una semivida biológica 10 veces más prolongada en comparación 
con la GH libre, lo que sugiere que la fijación de la hormona a proteínas puede proporcionar un reservorio de GH que 
evita las fluctuaciones agudas en las concentraciones de la hormona relacionada con la secreción pulsátil.
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN
La secreción de GH es elevada en niños, alcanza su máximo durante la pubertad y después disminuye en forma 
relacionada con la edad. La GH se secreta en pulsos aislados e irregulares. La amplitud de los pulsos de secreción es 
más elevada por la noche. La GHRH, producida por las neuronas hipotalámicas, estimula la secreción de GH (figura 
38-2) al unirse a receptores acoplados a proteína G (GPCR) específicos en las células somatotrofas. El receptor esti-
mulado por GHRH se acopla a Gs para incrementar las concentraciones intracelulares de AMP cíclico (cAMP) y de 
Cuadro 38-2
Propiedades de las hormonas proteínicas de la adenohipófisis y placenta humanas.
HORmONA
PeSO 
mOLeCuLAR
CAdeNAS 
PePtídiCAS ReSiduOS de AmiNOáCidOS
Hormona somatotrópica
Hormona de crecimiento (GH)
Prolactina (PRL)
Lactógeno placentario (PL)
22 000
23 000
22 125
1
1
1
191
199
190
Hormonas glucoproteínicas
Hormona luteinizante (LH)
Hormona foliculoestimulante 
(FSH)
Gonadotropina coriónica 
humana (hCG)
Hormona estimulante del 
tiroides (TSH)
29 400
32 600
38 600
28 000
2
2
2
2
α-92
β-121
α-92
β-111
α-92
β-145
α-92
β-118
Glucoproteínas heterotriméricas 
con una subunidad α común y 
subunidades β singulares que 
determinan la especificidad 
biológica
Hormonas derivadas de POMCa
Corticotropina (ACTH)
Hormona estimulante de los 
melanocitos α (α-MSH)
 4 500
 1 650
1
1
39
13
Estos péptidos se derivan de 
la hormona proteolítica que 
procesa un precursor común, 
la proopiomelanocortina (POMC)
aVéase el capítulo 42 para información adicional sobre los péptidos derivados de POMC, incluidas ACTH y α-MSH.
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Figura 38-3 Estructura de la somatostatina-14 y análogos sintéticos selectos. Se muestran en rojo los residuos de aminoá-
cidos que participan en la unión a los receptores de SSt. el octreótido y el lanreótido se encuentran disponibles clínica-
mente como análogos sintéticos de la somatostatina. d-Nal, 3-(2-naftil)-d-alanil.
SST-14
Ala Gly Cys Lys Asn Phe
Phe
Phe
Trp
Lys
Cys
S
S
Ser Thr Thr
Octreótido
Cys
Cys
S
S
D-Phe
Thr(ol)
Lanreótido
Phe
D-Trp
Lys
Thr
Cys
Cys
S
S
D-Nal
Thr
Phe
D-Trp
Lys
Val
Ca2+, con lo que se estimula la síntesis y secreción de GH. Las mutaciones de pérdida de la función de receptor de 
GHRH ocasionan una forma rara de talla baja en seres humanos. La GH y su principal efector periférico, el factor 
de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1, insulin‑like growth factor 1) actúan por un mecanismo de retroalimen-
tación negativa para suprimir la secreción de GH. El efecto negativo de IGF-1 ocurre de manera predominante a 
través de efectos directos en la adenohipófisis, donde el mecanismo de retroalimentación negativa de GH es mediada 
en parte por SST, que se sintetiza en neuronas distribuidas de manera más amplia.
La SST se sintetiza como un precursor de 92 aminoácidos y se procesa por desdoblamiento proteolítico para producir 
dos péptidos: SST-28 y SST-14 (figura 38-3). SST ejerce sus efectos al unirse y al activar a una familia de cinco 
GPCR relacionados que producen la señalización a través de Gi para inhibir la formación de cAMP y para activar los 
conductos de K+ y las fosfatasas de la proteína fosfotirosina.
La grelina es un péptido de 28 aminoácidos que estimula la secreción de GH; se sintetiza de manera predominante 
en las células endocrinas en el fondo del estómago, pero también se produce en bajas concentraciones en muchos 
otros sitios. El ayuno y la hipoglucemia estimulan el incremento de las concentraciones circulantes de grelina. Esta 
última actúa principalmente a través de un GPCR conocido como receptor secretagogo de GH. La grelina también 
estimula el apetito e incrementa el consumo de alimentos, en apariencia por acciones centrales sobre NPY y péptido 
relacionado con el agoutí en neuronas del hipotálamo. Así, la grelina y su receptor actúan en una forma compleja para 
integrar las funciones del tubo digestivo, hipotálamo y adenohipófisis.
Varios neurotransmisores, fármacos, metabolitos y otros estímulos modulan la liberación de GHRH, de SST o de 
ambos y, por tanto, afectan la secreción de GH. La dopamina (DA), 5-HT y los agonistas de los receptores adrenér-
gicos α2 estimulan la liberación de GH al igual que la hipoglucemia, ejercicio, estrés, excitación emocional y la 
ingestión de alimentos ricos en proteínas. Por el contrario, los agonistasde los receptores adrenérgicos β, los ácidos 
grasos libres, la glucosa, IGF-1 y GH por sí misma, inhiben la liberación. Muchos de los factores fisiológicos que 
influyen en la secreción de prolactina también afectan la secreción de GH. Así, el sueño, estrés, hipoglucemia, ejer-
cicio y es trógenos incrementa la secreción de ambas hormonas.
La prolactina es singular entre las hormonas adenohipofisarias en que la regulación hipotalámica de su secreción es 
predominantemente inhibidora. El principal regulador de la secreción de prolactina es la DA, que interactúa con los 
receptores D2, una GPCR presente en las células lactotrofas, para inhibir la secreción de prolactina (figura 38-4). La 
prolactina actúa de manera predominante en mujeres durante el embarazo y en el periodo puerperal en mujeres que 
están alimentando al seno materno. Durante el embarazo, las concentraciones séricas de prolactina materna empiezan 
a incrementarse a las ocho semanas de gestación, alcanzan su máximo al término del embarazo con 250 ng/ml y 
disminuyen después a las cifras encontradas antes del embarazo, a menos que la madre amamante al niño. La succión 
o la manipulación mamaria en las mujeres que están amamantando causa elevación de la prolactina circulante. Las 
concentraciones de prolactina pueden incrementarse 10 a 100 veces con 30 min de estimulación. Esta respuesta es 
diferente a la del descenso de la leche, que es mediada por la liberación de oxitocina en la neurohipófisis. La res-
puesta de succión es menos pronunciada después de varios meses de amamantamiento y las concentraciones de 
prolactina finalmente disminuyen hasta las concentraciones previas al embarazo. La prolactina también se sintetiza 
en las células lactotrofas cerca del final de la fase lútea del ciclo menstrual y por células de la decidua en etapas ini-
ciales del embarazo (lo que explica las altas concentraciones de prolactina en el líquido amniótico durante el primer 
trimestre del embarazo en seres humanos).
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BASES MOLECULARES Y CELULARES DE LA ACCIÓN DE LA HORMONA SOMATOTRÓPICA
Los receptores para GH y prolactina pertenecen a la superfamilia de receptores de citocinas; contienen un dominio 
extracelular de unión hormonal, una región que abarca toda la membrana del dominio intracelular que media la 
transducción de señales.
La activación del receptor de GH ocasiona la unión de una molécula de GH a dos monómeros de receptor y a formar 
un complejo ternario de receptor GH-GH (iniciado por la interacción de alta afinidad de GH con un monómero del 
receptor dimérico de GH [mediado por el sitio 1 de GH], seguido por una segunda interacción de baja afinidad de GH 
con el receptor de GH (mediada por el sitio 2 de GH]); estas interacciones inducen un cambio conformacional que 
activa la señalización ulterior. El dímero del receptor de GH ocupado por ligando carece de actividad inherente de ti - 
rosina cinasa, pero proporciona los sitios de acoplamiento para dos moléculas de JAK2, una tirosina cinasa citoplás-
mica de la familia de cinasas Janus. La yuxtaposición de dos moléculas de JAK2 ocasiona la trans fosforilación y 
autoactivación de JAK2, con la consecuente fosforilación de tirosina de las proteínas citoplásmicas que median los 
eventos de señalización ulterior (figura 38-5). Pegvisomant es un análogo de GH con sustituciones de aminoácidos 
que alteran la interacción en el sitio 2; este fármaco se une al receptor y causa la internalización del mismo, pero no 
desencadena el cambio conformacional que estimula los eventos ulteriores en la vía de transducción de señales.
La acción de la prolactina en las células efectoras también causa interacciones con un receptor de la familia de cito-
cinas que se encuentra ampliamente distribuido y produce señales a través de muchas de las mismas vías que el 
receptor de GH. A diferencia de la GH humana y el lactógeno placentario, que se unen al receptor de prolactina y por 
tanto son lactógenos, la prolactina se une específicamente a un receptor de prolactina y no tiene actividad somatotró-
pica (similar a GH).
EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LAS HORMONAS SOMATOTRÓPICAS
El efecto fisiológico más notable de la GH es la estimulación del crecimiento longitudinal de los huesos; también 
incrementa la densidad mineral ósea después del cierre de las epífisis; además, incrementa la masa muscular (en seres 
humanos con deficiencia de GH), aumenta la tasa de filtración glomerular y estimula la diferenciación de los preadi-
pocitos en adipocitos. La GH actúa directamente sobre los adipocitos para incrementar la lipólisis y sobre los he - 
patocitos para estimular la gluconeogénesis, pero sus efectos anabólicos y de promoción del crecimiento son media-
dos de manera indirecta a través de la inducción de IGF-1. Este último interactúa con los receptores en la superficie 
celular que median su actividad biológica.
Los efectos de la prolactina se limitan a los tejidos que expresan el receptor de la misma, en particular en la glándula 
mamaria. La prolactina desempeña una función importante en la inducción del crecimiento y la diferenciación del 
epitelio ductal y lobuloalveolar y es esencial para la lactancia. Los receptores de prolactina están presentes en muchos 
otros sitios, incluido el hipotálamo, hígado, glándulas suprarrenales, testículos, ovarios, próstata y sistema inmunita-
rio, lo que sugiere que la prolactina desempeña múltiples funciones fuera de la mama; sus efectos fisiológicos en 
estos sitios aún están mal identificados.
FISIOPATOLOGÍA DE LAS HORMONAS SOMATOTRÓPICAS
PRODUCCIÓN ExCESIVA DE HORMONAS SOMATOTRÓPICAS. Los síndromes de secreción excesiva de GH 
y prolactina por lo general son causados por adenomas de las células somatotróficas o lactotrofas que 
secretan en exceso la hormona respectiva.
Hipotálamo
Hipófisis
anterior
Tejido
efector
Mama
Prolactina
TRH Dopamina
Otros
tejidos
Succión
Figura 38-4 Secreción de acciones de la prolactina. La prolactina es la única hormona de la hipófisis anterior para la cual 
no se ha identificado un factor liberador estimulador singular. Sin embargo, la hormona liberadora de tirotropina (tRH) 
puede estimular la liberación de prolactina; la dA la inhibe. La succión induce la secreción de prolactina y ésta afecta la 
lactancia y las funciones reproductoras, pero también tiene efectos en muchos otros tejidos. La prolactina no se encuentra 
bajo control por retroalimentación negativa por las hormonas periféricas.
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GH
GH GH
Sin señalización
de GH
G
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G
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G
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R
G
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R
G
H
R
G
H
R
Pegvisomant
Expresión génica
(p. ej., IGF-1)
Núcleo
RS-1
B)A)
P 3K
SHC
J
A
K
2
J
A
K
2
STAT5
MAPK
Transportador
de glucosa
Figura 38-5 Mecanismos de acción de la hormona de crecimiento y prolactina y antagonismo del receptor de GH. A) La 
unión de GH al homodímero del receptor de hormona del crecimiento (GHR) induce la autofosforilación de JAK2. más tarde 
JAK2 causa fosforilación de las proteínas citoplásmicas que activan las vías de señalización subsiguientes, incluida StAt5 y 
mediadores de mAPK, que finalmente modula la expresión génica. el receptor de prolactina con relación estructural también 
es un ligando que activa los homodímeros que reclutan las vías de señalización JAK-StAt. GHR también activa iRS-1, que 
media el incremento de la expresión de transportadores de glucosa en la membrana plasmática. B) Pegvisomant es una 
variante pegilada recombinante de GH humana y tiene gran afinidad por los antagonistas de GH que interfieren con la seña - 
lización de la hormona del crecimiento. JAK2, cinasa Janus 2; iRS-1, sustrato 1 de receptor de insulina; Pi3K, fosfatidili-
nositol-3 cinasa; StAt, transductoras de señales de activador de la transcripción; mAPK, proteínas cinasas activadas por 
mitógeno; SHC, proteínas que contienen homología Src.
Manifestaciones clínicas de exceso de GH. El exceso de GHcausa síndromes clínicos diferentes dependiendo de la edad 
del paciente. Si aún no ha ocurrido la fusión de las epífisis, el exceso de GH causa incremento del crecimiento longi-
tudinal, con gigantismo. En adultos, el exceso de dicha hormona causa acromegalia. Los síntomas y signos de acro-
megalia (p. ej., artropatía, síndrome de túnel del carpo, visceromegalia generalizada, macroglosia, hipertensión, 
intolerancia a la glucosa, cefalea, letargo, sudoración excesiva y apnea del sueño) progresan con lentitud y a menudo 
se retrasa el diagnóstico. La mortalidad se incrementa al doble con respecto a grupos de edades similares, predomi-
nantemente por incremento de las muertes por enfermedad cardiovascular.
Manifestaciones clínicas de exceso de prolactina. La hiperprolactinemia es una anomalía endocrina relativamente común 
que puede producir enfermedades hipotalámicas hipofisarias que intervienen con el suministro de señales dopaminér-
gicas inhibidoras, por insuficiencia renal, por hipotiroidismo primario relacionado con incremento de las concentra-
ciones de TRH o bien, por el tratamiento con antagonistas de los receptores de DA. Más a menudo, la hiperprolactinemia 
es causada por adenomas hipofisario secretores de prolactina. Las manifestaciones de exceso de prolactina en muje-
res incluyen galactorrea, amenorrea e infertilidad. En varones, la hiperprolactinemia causa pérdida de la libido, dis-
función eréctil e infertilidad.
ALTERACIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE HORMONAS SOMATOTRÓPICAS
Manifestaciones clínicas de deficiencia de hormona del crecimiento. Los niños con deficiencia de GH presentan talla baja, 
retraso de la edad ósea y baja velocidad de crecimiento ajustada para la edad. La deficiencia de GH en adultos se 
asocia con disminución de la masa muscular y de la capacidad para realizar ejercicio, disminución de la densidad 
ósea, alteración de la función psicosocial e incremento de la mortalidad por causas cardiovasculares. El diagnóstico 
de deficiencia de GH debe establecerse en niños con talla > 2 a 2.5 desviaciones estándar por debajo de lo normal, 
retraso de la edad ósea y disminución de la velocidad de crecimiento que una talla calculada en la edad adulta sus-
tancialmente inferior al promedio de la talla de los padres. En adultos, la deficiencia evidente de GH suele ser conse - 
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cuencia de lesiones hipofisarias causadas por adenomas hipofisario funcionales o no funcionales, por traumatismos o 
bien, está relacionado con cirugía o radioterapia por tumoraciones hipofisarias o suprasillares. Casi todos los pacien-
tes con múltiples déficit de otras hormonas hipofisarias tienen deficiencia de la secreción de GH.
Deficiencia de prolactina. La deficiencia de prolactina puede ser consecuencia de alteraciones que afectan a la glándula 
hipofisaria, pero la prolactina no se administra como parte del tratamiento de sustitución endocrina.
FARMACOTERAPIA DE LOS TRASTORNOS HORMONALES DE LA SOMATOTROPINA
ExCESO DE HORMONA DEL CRECIMIENTO
Las opciones terapéuticas en casos de gigantismo/acromegalia incluyen cirugía transesfenoidal, radia-
ción y fármacos que inhiben la secreción o la acción de la GH.
ANÁLOGOS DE LA SOMATOSTATINA. El desarrollo de análogos sintéticos de SST ha revolucionado el tratamiento 
médico de la acromegalia. El objetivo del tratamiento es disminuir las concentraciones de GH < 2.5 ng/ml después 
de una prueba de tolerancia a la glucosa y llevar las concentraciones de IGF-1 a un intervalo normal para la edad y 
género. Se utilizan ampliamente dos análogos de SST, el octreótido y el lanreótido, derivados sintéticos con semivida 
prolongada y que se unen de manera preferencial a los receptores SST2 y SST5 (figura 38-3). El octreótido (100 mg) 
que se administra por vía subcutánea cada 8 h tiene una actividad biológica de 100%; alcanza su efecto máximo en 
30 min, tiene una semivida cercana a 90 min y la duración de acción es de casi 12 h. La presentación de liberación 
lenta y acción prolongada reduce en gran medida la frecuencia de la inyección. El octreótido de dicha presen - 
ta ción, administrado por vía intramuscular en dosis de 20 o 30 mg una vez cada cuatro semanas, es al menos tan 
eficaz como la preparación regular y es bien tolerada. Una dosis baja de 10 mg por inyección debe utilizarse en 
pacientes que requieren hemodiálisis o que padecen cirrosis hepática. Además de su efecto en la secreción de GH, el 
octreótido puede disminuir el tamaño tumoral, aunque por lo general se reanuda el crecimiento tumoral después de 
que se ha detenido el tratamiento con octreótido.
El lanreótido es un análogo octapeptídico de SST, de acción prolongada, que causa supresión prolongada de la secre-
ción de GH cuando se administra en una dosis intramuscular de 30 mg. Su eficacia parece comparable a la de la 
formulación de octreótido de acción prolongada; su duración de acción es más breve y, por tanto, se administra a in - 
tervalos de 10 o 14 días. Una preparación acuosa supersaturada de lanreótido, lanreótido autogel ha sido aprobada 
para su uso en Estados Unidos. Se encuentra disponible en jeringas prerrellenadas que contienen 60, 90 o 120 mg de 
lanreótido y que se administran en inyección subcutánea profunda una vez cada cuatro semanas.
El pasireótido es un análogo ciclohexapeptídico de SST que se aprobó para el tratamiento de la enfermedad de Cus-
hing en pacientes que no son elegibles para cirugía hipofisaria o en aquellos en quienes ha fallado la cirugía. El pasi-
reótido se une a múltiples receptores de SST (1, 2, 3 y 5) pero tiene mayor afinidad por el receptor SST 5. El intervalo 
de dosis recomendada es de 0.3 a 0.9 miligramos administrados por inyección subcutánea cada 12 horas.
Efectos secundarios. Los efectos secundarios GI (que incluyen diarrea, náuseas y dolor abdominal) ocurren en más de 
50% de los pacientes que reciben octreótido. Estos síntomas suelen disminuir con el paso del tiempo y no requieren 
la interrupción del tratamiento. Casi 25% de los pacientes que reciben octreótido desarrollan cálculos biliares, tal vez 
por disminución de la contracción de la vesícula biliar y de la secreción de bilis. En comparación con SST, el octreó-
tido reduce la secreción de insulina en menor grado y con poca frecuencia afecta el control glucémico. Puede ocurrir 
bradicardia y prolongación del intervalo QT en pacientes con cardiopatía subyacente. Los efectos inhibidores en la 
secreción de TSH pueden ocasionar hipotiroidismo y debe valorarse la función tiroidea en forma periódica. La inci-
dencia y gravedad de los efectos secundarios relacionados con lanreótido y pasireótido son similares a los del octreó-
tido. El pasireótido suprime la secreción de ACTH en la enfermedad de Cushing y puede ocasionar disminución de 
la secreción de cortisol y causar hipocortisolismo.
Otros usos terapéuticos. La SST antagoniza la secreción de GH y también la de otras hormonas, factores de crecimiento 
y citocinas. Así, el octreótido y las formulaciones de análogos de SST de liberación lenta se han utilizado para el tra-
tamiento de los síntomas relacionados con tumores carcinoides metastásicos (p. ej., rubor cutáneo y diarrea) y adeno-
mas que secretan péptido intestinal vasoactivo (p. ej., diarrea acuosa). El octreótido también es el tratamiento preferido 
para pacientes que han desarrollado adenomas de células tirotrofas que secretan cantidades excesivas de TSH.
ANTAGONISTAS DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO. Pegvisomant es un antagonista de los receptores de GH apro-
bado para el tratamiento de la acromegalia; se une al receptor de GH pero no activa el sistema de señalización JAK-
STAT ni estimula la secreción de IGF-1 (figura 38-5); se administra por vía subcutánea en dosis de carga de 40 mg, 
seguida de la administración de 10 mg/día. Con base en las concentraciones séricas de IGF-1, la dosis se ajusta a 
intervalos de cuatro a seis semanas hasta un máximo de 40 mg/día. Pegvisomant no debe utilizarse en pacientes conelevación inexplicada de transaminasas hepáticas y deben vigilarse las pruebas de función hepática en todos los 
pacientes. Además, ha ocurrido lipohipertrofia en los sitios de inyección, que en ocasiones requieren la interrupción del 
tratamiento; esto parece reflejar la inhibición de acciones directas de la GH en los adipocitos. Por preocupaciones de 
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que la pérdida del asa de retroalimentación negativa de GH e IGF-1 puede incrementar el crecimiento de adenomas 
secretores de GH, se recomienda fuertemente la vigilancia cuidadosa mediante resonancia magnética nuclear 
hipofisaria.
ExCESO DE PROLACTINA
Las opciones terapéuticas para pacientes con prolactinomas incluyen cirugía transesfenoidal, radiación y 
tratamiento con agonistas de los receptores de DA, que suprimen la producción de prolactina mediante la 
activación de los receptores D2.
AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE DA. La bromocriptina, cabergolina y quinagolida alivian el efecto 
inhibidor de la prolactina sobre la ovulación y permiten que la mayor parte de las pacientes con prolacti-
nomas se embaracen. La bromocriptina en términos generales se recomienda para la inducción de la 
fertilidad en pacientes con hiperprolactinemia. La quinagolida no debe utilizarse cuando se desea el 
embarazo. Estos fármacos por lo general disminuyen la secreción de prolactina y el tamaño del adenoma. 
Con el paso del tiempo, en especial con cabergolina, el prolactinoma puede disminuir el tamaño hasta un 
grado tal que el fármaco puede interrumpirse sin recurrencia de la hiperprolactinemia.
BROMOCRIPTINA. Es un agonista de los receptores de DA contra el cual se compara cualquier nuevo fármaco. La 
bromocriptina es un alcaloide semisintético de la ergotamina que interactúa con los receptores D2 para inhibir 
la liberación espontánea e inducida por TRH de la prolactina; en menor grado, también activan los receptores D1. La 
dosis oral de bromocriptina se absorbe bien; sin embargo, sólo 7% de la dosis alcanza la circulación sistémica por su 
amplio metabolismo de primer paso hepático. La bromocriptina tiene una semivida de eliminación breve (entre 2 y 
8 h). Fuera de Estados Unidos se encuentra disponible una preparación oral de liberación lenta. La bromocriptina 
puede administrarse por vía vaginal (2.5 mg una vez al día), con menos efectos secundarios GI. La bromocriptina 
normaliza las concentraciones séricas de prolactina en pacientes con prolactinomas y disminuye el tamaño del tumor 
en más de 50% de las pacientes. El adenoma subyacente, la hiperprolactinemia y el crecimiento tumoral presentan 
recurrencia después de la interrupción del tratamiento. En concentraciones más elevadas, la bromocriptina se utili - 
za para el tratamiento del acromegalia y se utilizan concentraciones incluso más elevadas en el tratamiento de la 
enfermedad de Parkinson (capítulo 22).
Efectos secundarios. Los efectos indeseables comunes incluyen náusea, vómito, cefalea e hipotensión postural. Con 
menos frecuencia se observan congestión nasal, vasoespasmo de los dedos así como efecto sobre el SNC lo que 
incluye psicosis, alucinaciones, pesadillas o insomnio. Estos efectos adversos pueden disminuirse al iniciar con dosis 
bajas (1.25 mg) administradas al ir a la cama por la noche junto con un bocadillo. Las pacientes a menudo desarrollan 
tolerancia a los efectos adversos.
CABERGOLINA. La cabergolina es un derivado de la ergotamina con una semivida larga (cercana a 65 h), con mayor 
afinidad y selectividad por los receptores D2 en comparación con la bromocriptina. Sufre metabolismo significativo 
de primer paso en el hígado. La cabergolina es el fármaco preferido para el tratamiento de la hiperprolactinemia; se 
inicia con dosis de 0.25 mg dos veces por semana o 0.5 mg una vez por semana. La dosis puede incrementarse hasta 
un máximo de 1.5 a 2 mg dos o tres veces por semana según se tolere; la dosis sólo debe incrementarse una vez cada 
cuatro semanas. La cabergolina induce remisión en un número significativo de pacientes con prolactinomas. También 
se utiliza en algunos pacientes con acromegalia, en dosis más elevadas.
Efectos secundarios. En comparación con la bromocriptina, la cabergolina tiene una tendencia mucho más baja para 
inducir náusea, aunque ésta también puede causar hipotensión y mareos. La cabergolina se ha relacionado con val-
vulopatía cardiaca, un efecto que parece reflejar actividad agonista al nivel de receptor 5-HT2B de la serotonina.
QUINAGOLIDA. La quinagolida es un agonista D2 no derivado de la ergotamina con una semivida de 22 h; se admi-
nistra una vez al día en dosis de 0.1 a 0.5 mg/día. No se ha aprobado para su uso en Estados Unidos, pero se ha utiliza - 
do en ese territorio.
DEFICIENCIA DE HORMONA DEL CRECIMIENTO
SOMATOTROPINA. Está bien establecido el tratamiento de sustitución en niños con deficiencia de GH y 
se está incrementando su aceptación en adultos con dicha deficiencia. A la fecha, la GH humana se pro-
duce por tecnología de DNA recombinante. El término somatotropina hace referencia a muchas prepara-
ciones de GH cuyas secuencias son similares con la GH original; somatrem hace referencia a un derivado 
de GH con una metionina adicionales en el extremo amino terminal, que ya no se encuentra disponible 
en Estados Unidos.
Farmacocinética. Como hormona peptídica, la GH se administra por vía subcutánea con una biodisponibilidad de 
70%. Aunque la semivida de GH en la circulación es de sólo 20 min, su semivida biológica es considerablemente más 
prolongada y es suficiente la administración una vez al día.
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Indicaciones para el tratamiento con hormona del crecimiento. La deficiencia de GH en niños es una causa bien aceptada 
de talla baja. Con el advenimiento de suministros prácticamente ilimitados de GH recombinante, el tratamiento se ha 
ampliado a niños con otras enfermedades relacionadas con talla baja, pese a la producción adecuada de GH, lo que 
incluye los síndromes de Turner, Noonan, y de Prader-Willi, insuficiencia renal crónica, niños que al nacimiento 
tienen bajo peso para su edad gestacional y niños con talla baja idiopática (> 2.25 desviaciones estándar por debajo 
del valor de la media para la talla con base en la edad y género, pero índices de laboratorio normal en las concentra-
ciones de GH). Los adultos con deficiencia grave de GH pueden beneficiarse del tratamiento de sustitución con esta 
hormona. La FDA también aprobó el tratamiento con GH para el síndrome de desgaste relacionado con sida y para 
la malabsorción relacionada con el síndrome de intestino corto (basado en que la GH estimula la adaptación de las 
células del epitelio GI).
Contraindicaciones. La GH no debe utilizarse en pacientes con enfermedad aguda crítica por las complicaciones que 
se observan a menudo después de cirugía abdominal o cardiaca abierta, traumatismos accidentales múltiples o insu-
ficiencia respiratoria aguda. No debe utilizarse GH en pacientes que tienen datos de neoplasia y debe completarse el 
tratamiento antitumoral antes de que se inicie el tratamiento con GH. Otras contraindicaciones incluyen retinopatía 
proliferativa o retinopatía diabética no proliferativa grave. En el síndrome de Prader-Willi se ha observado muerte 
súbita cuando se administra GH a niños con obesidad grave o que tienen afección respiratoria grave.
Usos terapéuticos. En niños con deficiencia de GH, por lo general se administra la somatotropina en dosis de 25 a 50 
mg/kg por día por vía subcutánea por las tardes; se han empleado dosis diarias más elevadas (p. ej., 50 a 67 mg/kg) 
para pacientes con síndrome de Noonan o síndrome de Turner, que tienen resistencia parcial a la GH. En niños con 
deficiencia evidente de GH, en ocasiones se utiliza la medición de las concentraciones de IGF-1 para vigilar la res-
puesta inicial y el apego terapéutico; la respuesta a largo plazo se vigila mediante valoraciónestrecha de la talla, en 
ocasiones en combinación con medición de las concentraciones séricas de IGF-1. La GH se continúa hasta que se 
cierren las epífisis y también puede prolongarse hacia el periodo de transición de la infancia a la edad adulta. Para 
adultos, la dosis típica inicial es de 150 a 300 mg/día, con el uso de dosis más elevadas en pacientes jóvenes en el 
periodo de transición desde el tratamiento pediátrico. La elevación de las concentraciones séricas de IGF-1 con los 
efectos secundarios persistentes obligan a disminuir la dosis; por el contrario, la dosis puede incrementarse (por lo 
general en 100 a 200 mg/día) si la concentración sérica de IGF-1 no ha alcanzado cifras normales después de dos 
meses de tratamiento con GH. Como los estrógenos inhiben la acción de la GH, las mujeres que toman estrógenos ora - 
les (pero no transdérmicos) pueden requerir dosis más elevadas para lograr las cifras deseadas de IGF-1.
Efectos secundarios del tratamiento con hormona del crecimiento. En niños, el tratamiento con GH se asocia con muy 
pocos efectos secundarios. Rara vez, los pacientes desarrollan hipertensión intracraneal con papiledema, cambios 
visuales, cefalea, náusea o vómito. A causa de esto, se recomienda el examen de fondo de ojo al inicio del tratamiento 
y en lo sucesivo, a intervalos periódicos. El consenso es que la GH no debe administrarse en el primer año después del 
tratamiento de tumores en pacientes pediátricos, lo que incluye leucemia o durante los primeros dos años después 
del tratamiento para meduloblastoma o ependimomas. Como se ha reportado incremento en la incidencia de diabe - 
tes mellitus tipo 2, deben vigilarse de manera periódica las concentraciones de glucosa en ayuno a lo largo del trata-
miento. Por último, un crecimiento demasiado rápido puede asociarse con deslizamiento epifisario o escoliosis. Los 
efectos secundarios relacionados con el inicio del tratamiento con GH en adultos incluyen edema periférico, síndrome 
del túnel del campo, artralgias y mialgias, los cuales ocurren con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada u 
obesos y en general responden a la disminución de la dosis. Los estrógenos (p. ej., píldoras anticonceptivas y comple-
mentos de estrógenos) inhiben la acción de la GH. El tratamiento con GH puede incrementar la inactivación metabó-
lica de glucocorticoides en el hígado.
FACTOR DE CRECIMIENTO 1 SIMILAR A LA INSULINA. Con base en la hipótesis de que la GH actuará de 
manera predominante a través del incremento de la IGF-1 (figura 38-2), se ha desarrollado IGF-1 para su 
uso terapéutico. La FDA aprobó el uso de IGF-1 humano recombinante (mecasermina) y de la combina-
ción de IGF-1 humano recombinante con su proteína transportadora, IGFBP-3 (rinfabato de mecaser-
mina). Esta última preparación dejó de utilizarse en el tratamiento de pacientes con talla baja por 
problemas de patentes, aunque se encuentra disponible para otras alteraciones como resistencia grave a 
la insulina, distrofia muscular y síndrome de redistribución adiposa relacionada con VIH.
Absorción, distribución, metabolismo y excreción. La mecasermina se administra en inyección subcutánea y la absor-
ción es prácticamente completa. La IGF-1 se encuentra en la circulación unida a seis proteínas; un complejo ternario 
que incluye IGFBP-3 y la subunidad lábil ácida corresponde a más de 80% de la IGF-1 circulante. La unión a proteí-
nas prolonga la semivida de IGF-1 a casi 6 h. Se ha demostrado que el hígado y riñón metabolizan la IGF-1.
Usos terapéuticos. La mecasermina fue aprobada por la FDA para pacientes con alteración del crecimiento secundario 
a mutación en el receptor de GH por la vía de señalización correceptor, pacientes que desarrollan anticuerpos contra 
GH que interfieren con su acción y pacientes con defectos génicos de IGF-1 que ocasionan deficiencia primaria de 
IGF-1. Por lo común la dosis inicial es de 40 a 80 mg/kg por dosis cada 12 h por vía subcutánea, con un máximo 
de 120 mg/kg por dosis cada 12 h. En pacientes con alteración del crecimiento secundario a deficiencia de GH o con 
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talla baja idiopática, la mecasermina estimula el crecimiento lineal pero es menos eficaz que el tratamiento conven-
cional utilizando GH recombinante.
Efectos secundarios. Los efectos secundarios de la mecasermina incluyen hipoglucemia y lipohipertrofia. Para dismi-
nuir la frecuencia de hipoglucemia, la mecasermina debe administrarse poco antes o después de los alimentos o 
bocadillos. Se ha observado hipertrofia del tejido linfoide, lo que incluye el aumento de tamaño de las amígdalas, y 
puede requerir intervención quirúrgica. Otros efectos secundarios son similares a los relacionados con el tratamiento 
con GH.
Contraindicaciones. La mecasermina no debe utilizarse para favorecer el crecimiento en pacientes con epífisis ce rra-
das. No debe administrarse a pacientes con neoplasia activa o sospechada y debe interrumpirse si aparecen datos del 
desarrollo de neoplasias.
HORMONA LIBERADORA DE HORMONA DEL CRECIMIENTO
La sermorelina es una forma sintética de GHRH humana que corresponde en secuencia a los primeros 29 aminoáci-
dos de la GHRH humana (un péptido de 44 aminoácidos) y que tiene actividad biológica plena. Aunque la sermore-
lina ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de la deficiencia de GH y como agente diagnóstico para 
diferenciar entre enfermedad hipotalámica hipofisaria, el fármaco fue retirado del comercio en Estados Unidos a 
finales del año 2008.
HORMONAS GLUCOPROTEÍNICAS: TSH Y GONADOTROPINAS
Las gonadotropinas incluyen LH, FSH y hCG. Se conocen como gonadotropinas por sus acciones en las 
gónadas. Junto con TSH, constituyen la familia de glucoproteínas de hormonas hipofisarias (cuadro 
38-2). Cada hormona es un heterodímero glucosilado que contiene una subunidad común y una subuni-
dad β diferente que confieren especificidad de acción.
Las células gonadotróficas sintetizan y secretan LH y FSH; este grupo celular constituye casi 10% de las células 
secretoras de hormonas en la adenohipófisis. La hCG es producida por la placenta sólo en primates y equinos. La 
GnRH estimula la producción de gonadotropinas hipofisarias, la cual está aún más regulada por los efectos de la re - 
troalimentación de las hormonas gonadales (figura 38-6; véase la figura 40-2 y capítulos 40 y 41). Se mide la TSH en 
el diag nóstico de enfermedades tiroideas y se utiliza la TSH recombinante en la valoración y tratamiento del cáncer 
tiroideo bien diferenciado (capítulo 39).
FISIOLOGÍA DE LAS GONADOTROPINAS
ASPECTOS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES DE LAS GONADOTROPINAS. Los residuos de carbohidratos en las 
gonadotropinas influyen en sus tasas de eliminación de la circulación y también participan en la activación de los re - 
ceptores de gonadotropinas. Entre las subunidades de las gonadotropinas, la de hCG es la más divergente porque 
contiene una extensión de 30 aminoácidos en el extremo carboxilo terminal y residuos adicionales de carbohidratos 
que prolongan su semivida. La larga semivida de la hCG tiene cierta relevancia clínica para su uso en tecnología de 
reproducción asistida (capítulo 66).
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE GONADOTROPINAS. El regulador predominante de la síntesis y 
secreción de gonadotropinas es el péptido hipotalámico GnRH. Es un decapéptido con bloqueo de los extremos 
amino y carboxilo terminal, derivado del desdoblamiento proteólitico de un precursor peptídico de 92 aminoácidos.
La liberación de GnRH es pulsátil y se encuentra controlada por un generador de pulsos neurales hipotalámicos 
(principalmente en el núcleo arqueado) que controla la frecuencia y amplitud de la liberación de GnRH. El generador 
de pulsos de GnRH se encuentra activo al final de la vida fetal y por casi un año después del nacimiento, pero más 
tarde disminuye de manera considerable. Poco antes de la pubertad, disminuye la inhibición por el SNC y se incre-
mentala frecuencia y amplitud de los pulsos de GnRH, en particular durante el sueño. Conforme progresa la puber-
tad, se incrementan aún más los pulsos de GnRH en amplitud y frecuencia hasta que se establece un patrón normal 
adulto. La liberación intermitente de GnRH es crucial para la síntesis y liberación apropiadas de gonadotropinas; la ad - 
ministración continua de GnRH ocasiona desensibilización y regulación descendente de los receptores de GnRH en 
las células gonadotróficas hipofisarias.
Bases moleculares y celulares de la acción de GnRH. La GnRH produce señales a través de un GPCR específico en las 
células gonadotróficas que activan Gq/11 y que estimulan la vía de PLC-IP3-Ca
2+ (capítulo 3), lo que ocasiona incre-
mento en la síntesis y secreción de ADH y FSH. Aunque el cAMP no es el principal mediador de la acción de GnRH, 
la unión de GnRH a su receptor también incrementa la actividad de adenilato ciclasa. Los receptores de GnRH también 
se encuentran presentes en ovarios, testículos y otros sitios, donde aún debe establecerse su importancia fisiológica.
Otros reguladores de la producción de gonadotropinas. Los esteroides gonadales regulan la producción de gonadotropi-
nas al nivel de la hipófisis e hipotálamo, pero predominan los efectos en el hipotálamo (figura 38-6). Los efectos de 
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retroalimentación negativa de los esteroides gonadales dependen del sexo, concentración y tiempo. En las mujeres, 
las concentraciones bajas de estradiol y progesterona inhiben la producción de gonadotropinas, principalmente a 
través de la acción de opioides sobre el generador de pulsos neurales. Las concentraciones más elevadas y más soste-
nidas de estradiol tienen un efecto de retroalimentación positiva que finalmente ocasiona un pico de gonadotropinas 
que desencadenan la ovulación. En los varones, la testosterona inhibe la producción de gonadotropinas, en parte por 
acciones directas y en parte a través de la conversión a estradiol por acción de la aromatasa. La producción de gona-
dotropinas también está regulada por inhibinas, que son miembros de una familia de proteínas morfogenéticas de 
proteínas de señalización secretadas. Las inhibinas A y B son producidas por células de la granulosa en el ovario y 
por las células de Sertoli en los testículos, en respuesta a las gonadotropinas y a factores locales de crecimiento. 
Actúan directamente en la hipófisis para inhibir la secreción de FSH sin afectar la secreción de LH.
BASES MOLECULARES Y CELULARES DE LA ACCIÓN DE LAS GONADOTROPINAS. Las acciones de LH y hCG en los 
tejidos efectores son mediadas por receptores de LH; las acciones de FSH son mediadas por un receptor para FSH. 
Los receptores de FSH y LH se acoplan con Gs para activar la vía de adenilato ciclasa-cAMP. Con concentraciones 
más elevadas del ligando, los receptores de gonadotropinas ocupados por agonistas también activan las vías de seña-
lización de PKC y Ca2+ a través de efectos mediados por Gq en PLCβ. La mayor parte de las acciones de las gonado-
tropinas pueden simularse con análogos del cAMP.
EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LAS GONADOTROPINAS. En varones la LH actúa sobre las células de Leydin testiculares 
para estimular la síntesis de novo de andrógenos, principalmente testosterona a partir del colesterol. La FSH actúa 
sobre las células de Sertoli y para estimular la producción de proteínas y de nutrientes necesarios para la maduración 
de los espermatozoides. En mujeres las acciones de la FSH y la LH son más complicadas. La FSH estimula el creci-
miento de los folículos ováricos en desarrollo e induce la expresión de receptores de la LH en las células de la teca y 
la granulosa. La FSH también regula la expresión de aromatasa en las células de la granulosa, estimulando así la pro-
ducción de estradiol. La LH actúa sobre las células de la teca para estimular la síntesis de novo de androstenediona, el 
principal precursor de los estrógenos ováricos en mujeres premenopáusicas (figura 40-1). La LH también es necesaria 
para la rotura del folículo dominante durante la ovulación y para la síntesis de progesterona por el cuerpo lúteo.
GnRH
LH
FSH
Gónadas
Inhibinas
Órganos
sexuales
accesorios
Otros
tejidos
Esteroides
sexuales
Hipotálamo
Hipófisis
anterior
Tejidos
efectores
Productos
del tejido
efector
Tejidos
efectores
secundarios
Figura 38-6 Eje hipotálamo-hipófisis-gónadas. un solo factor liberador hipotalámico, la hormona liberadora de gonado-
tropinas (GnRH) controla la síntesis y liberación de ambas gonadotropinas (LH y fSH) en varones y mujeres. Las hormonas 
esteroides gonadales (andrógenos, estrógenos y progesterona) ejercen inhibición por retroalimentación negativa al nivel de 
la hipófisis e hipotálamo. el pico preovulatorio de estrógenos también ejerce efectos estimuladores al nivel de la hipófisis 
del hipotálamo. Las inhibinas son la familia de hormonas polipeptídicas producidas por las gónadas que inhiben de manera 
específica la secreción de fSH por la hipófisis.
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TRASTORNOS CLÍNICOS DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-GÓNADAS
Los trastornos clínicos del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas pueden manifestarse como alteraciones en 
las concentraciones y efectos de los esteroides sexuales (hipogonadismo, hipergonadismo) o afectar de 
manera negativa la reproducción. La producción deficiente de esteroides sexuales que es consecuencia 
de efectos hipotalámicos hipofisarios se conoce como hipogonadismo hipogonadotrópico porque las con-
centraciones circulantes de gonadotropinas son bajas o indetectables. Por el contrario, los trastornos 
reproductivos causados por procesos que afectan directamente la función gonadal se conocen como 
hipergonadotrópicos porque la alteración en la producción de esteroides sexuales ocasiona pérdida de la 
inhibición por retroalimentación negativa, con lo que se incrementa en la síntesis y secreción de gonado - 
tropinas.
GnRH Y ANÁLOGOS DE AGONISTAS SINTÉTICOS
Se ha utilizado un péptido sintético que comprende una secuencia original de GnRH, tanto con fines 
diagnósticos como terapéuticos en trastornos de la reproducción humana. Además, se han sintetizado 
varios análogos de GnRH con modificaciones estructurales y se han comercializado.
GnRH SINTÉTICA. La FDA aprobó la GnRH sintética; los problemas con su disponibilidad ha limitado su uso clínico 
en Estados Unidos. Como péptido, la gonadorelina se administra por vía subcutánea o intravenosa. Se absorbe bien 
después de la inyección subcutánea y tiene una semivida circulantes de alrededor de 2 a 4 min. Para usos terapéuti-
cos, debe administrarse de manera pulsátil a fin de evitar la regulación descendente de los receptores de GnRH.
CONGÉNERES DE GnRH. Los congéneres sintéticos agonistas de GnRH tienen una semivida más larga que la GnRH 
original. Después de la estimulación transitoria de la secreción de gonadotropinas, causan regulación descendente de 
los receptores de GnRH que inhibe la secreción de gonadotropinas. Los agonistas de GnRH disponibles contienen 
sustitutos de las secuencias originales en la posición 6 que protegen contra la proteólisis y sustituciones al nivel del 
extremo carboxilo terminal lo que mejora la afinidad de unión a los receptores. En comparación con la GnRH, estos 
análogos muestran mayor potencia y duración de acción más prolongada (cuadro 38-3 del texto original de la 12a. 
edición).
Farmacocinética. Las numerosas formulaciones de agonistas de GnRH tienen diversas aplicaciones, lo que incluye 
efectos relativos a corto plazo (p. ej., tecnología de reproducción asistida) y una acción más prolongada (p. ej., formas 
de depósito que inhiben la secreción de gonadotropinas en pubertad precoz dependiente de GnRH). La tasa e inten-
sidad de la absorción varía de forma considerable. Las formulaciones intranasales tienen biodisponibilidad que es 
considerablemente menor que la de las formulaciones parenterales(alrededor de 4%).
Usos clínicos. La leuprolida es un agonista de GnRH de depósito que se utiliza con fines diagnósticos para diferenciar 
entre pubertad precoz dependiente o independiente de GnRH. La leuprolida de depósito (3.75 mg) se inyecta por vía 
subcutánea y 2 h más tarde se miden las concentraciones séricas de LH. Una concentración de LH > 6.6 mUI/ml es 
diagnóstico de enfermedad dependiente de GnRH (de origen central). Desde el punto de vista clínico se han utilizado 
varios agonistas de GnRH para lograr la castración farmacológica en trastornos que responden a la reducción en los 
esteroides gonadales. Una indicación clara es en niños con pubertad precoz dependiente de GnRH, cuya maduración 
sexual puede detenerse con efectos secundarios mínimos mediante la administración crónica de la forma de depósito 
de agonistas de GnRH. Los agonistas de GnRH de acción prolongada se utilizan para el tratamiento paliativo de 
tumores que responden a hormonas (p. ej., cáncer mamario o prostáticos), por lo general en combinación con fárma-
cos que antagonizan la biosíntesis de esteroides sexuales a fin de evitar incrementos transitorios en las concentracio-
nes de hormonas (capítulos 40 a 42). Los agonistas de GnRH también se utilizan para suprimir las enfermedades que 
responden a los esteroides como endometriosis, miomas uterinos, porfiria intermitente aguda y priapismo. Las pre-
paraciones de depósito pueden administrarse por vía subcutánea o intramuscular una vez al mes o cada tres meses. 
Los agonistas de GnRH de acción prolongada se han utilizado para evitar un pico prematuro de LH y, por tanto, de 
la ovulación en varios protocolos de estimulación ovárica para la fertilización in vitro.
Efectos secundarios. Los agonistas de acción prolongada por lo general son bien tolerados y sus efectos secundarios 
son los que sería de esperarse cuando se inhibe la producción de esteroides gonadales (p. ej., en bochornos y dismi-
nución de la densidad ósea en ambos sexos, sequedad y atrofia vaginal en mujeres así como disfunción eréctil en 
varones). A causa de estos efectos, el tratamiento de enfermedades que no ponen en riesgo la vida, como endometrio-
sis o fibrosis uterinos por lo general se limita a seis meses. La vigilancia farmacológica después de la comercializa-
ción observó un incremento en la incidencia de apoplejía hipofisaria, un síndrome de cefalea, manifestaciones 
neurológicas y alteración de la función hipofisaria que suele ser consecuencia del infarto de un adenoma hipofisario. 
Los agonistas de GnRH están contraindicados en mujeres embarazadas (categoría X de la FDA).
Formulaciones e indicaciones. La leuprolida está formulada en múltiples dosis para inyección: subcutánea (500 mg/
día), subcutánea de depósito (7.5 mg/mes; 22.5 mg/tres meses; 30 mg/cuatro meses; 45 mg/seis meses) e intramuscu - 
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lar de depósito (3.75 mg/mes; 11.25 mg/tres meses). Se aprobó para el tratamiento de la endometriosis, miomas 
uterinos, cáncer prostático avanzado y pubertad precoz central. La goserelina está formulada como implante subcu-
táneo (3.6 mg/mes; 10.8 mg/12 semanas). Se aprobó para la endometriosis y cáncer prostático y mamario avanzado. 
La histrelina está formulada como implante subcutáneo (50 mg/12 meses). Se aprobó para el tratamiento de la 
pubertad precoz central y para el cáncer prostático avanzado. La nafarelina está formulada como spray nasal (200 
µg por atomización). Se aprobó para la endometriosis (400 mg/día) y para la pubertad precoz central (1 600 mg/día). 
La triptorelina se formuló como inyección intramuscular de depósito (3.75 mg/mes; 11.25 mg/12 semanas) y se ha 
aprobado para el cáncer prostático avanzado. La busrelina y deslorelina no están disponibles en Estados Unidos.
ANÁLOGOS ANTAGONISTAS DE GnRH
La FDA ha aprobado dos antagonistas de GnRH, ganirelix y cetrorelix, para suprimir el pico de LH y de 
esta forma evitar la operación prematura en protocolos de estimulación ovárica (capítulo 66).
Ambos antagonistas de GnRH se formularon para administración subcutánea. La biodisponibilidad es mayor de 90% 
en 1 a 2 h y la semivida varía dependiendo de la dosis. La administración una vez al día es suficiente para lograr el 
efecto terapéutico. Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, en la vigilancia después 
de la comercialización, en ocasiones con la dosis inicial. Cuando se utiliza en combinación con gonadotropinas 
inyectadas para reproducción asistida, no se observan los efectos de la supresión de estrógenos (p. ej., bochornos). 
Está contraindicada la administración de antagonistas de GnRH en mujeres embarazadas (categoría X de la FDA).
Cetrorelix se ha utilizado sin indicación autorizada por la FDA para la endometriosis y miomatosis uterina, ambos 
trastornos dependientes de los estrógenos. Estos fármacos no incrementan la secreción de gonadotropinas y la bio-
síntesis de esteroides sexuales, comportándose como antagonistas más que como agonistas.
GONADOTROPINAS NATURALES Y RECOMBINANTES
Las gonadotropinas se utilizan para el diagnóstico y tratamiento en la endocrinología de la reproducción. 
Para una revisión más amplia de los usos de gonadotropinas en mujeres, véase el capítulo 66.
Las preparaciones originales de gonadotropinas para tratamiento clínico se preparaban a partir de orina humana 
e incluían la gonadotropina coriónica, que se obtenía de la orina de mujeres embarazadas y las menotropinas, que se 
obtienen de la orina de mujeres posmenopáusicas. Las preparaciones muy purificadas de gonadotropinas humanas 
se preparan hoy en día con tecnología de DNA recombinante y muestran menos variación de un lote a otro. Esta 
tecnología se utiliza para producir formas de gonadotropina con incremento de la semivida con eficacia clínica supe-
rior. Una de dichas gonadotropinas “de diseño”, la FSH-CTP, contiene la subunidad β de FSH fusionada con la 
extensión carboxilo terminal de hCG, con lo que se incrementa de manera considerable la semivida de la proteína 
recombinante.
PREPARACIONES
HORMONA FOLICULOESTIMULANTE
La FSH ha sido la base para los regímenes de estimulación ovárica o fertilización in vitro. Las preparaciones origi-
nales de menotropinas contenían cantidades casi similares de FSH y LH, así como diversas proteínas urinarias y se 
administraban por vía intramuscular a fin de disminuir las reacciones locales. La urofolitropina se prepara por inmu-
noconcentración de FSH con anticuerpos monoclonales y tiene la pureza suficiente como para administrarse por vía 
subcutánea. La cantidad de LH contenida en tales preparaciones disminuía de manera considerable. La FSH recom-
binante (rFSH) se prepara mediante la expresión de cDNA que codifica las subunidades α y β de FSH humana en 
líneas celulares de mamíferos, dando origen a productos cuyo patrón de glucosilación es muy similar al de la FSH 
producida por las células gonadotróficas. Las dos preparaciones disponibles de rFSH (folitropina α y folitropina β) 
difieren ligeramente en su estructura de carbohidratos; ambas pueden administrarse por vía subcutánea porque su 
pureza es considerablemente mayor. Las ventajas relativas de la administración de FSH recombinante en compara-
ción con gonadotropinas derivadas de la orina no se ha establecido de manera definitiva.
GONADOTROPINA CORIÓNICA HUMANA
La hCG utilizada originalmente en la clínica provenía de la orina de mujeres embarazadas. Se encuentran disponibles 
varias preparaciones derivadas de la orina; todas se administran por vía intramuscular a causa de las reacciones loca-
les. La hCG recombinante (coriogonadotropina α) ha alcanzado el uso clínico.
LH RECOMBINANTE HUMANA
Se encuentra disponible LH humana producida con tecnología de DNA recombinante y se ha designado como lutro-
pina alfa (capítulo 66).
USOS DIAGNÓSTICOS
Prueba de embarazo. Durante el embarazo, la placenta produce cantidades significativas de hCG, la cual puede detec-
tarse en la orina materna. Losequipos para detección de embarazo de venta sin receta contienen anticuerpos espe - 
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cíficos para una subunidad singular del análisis cualitativo de hCG para la presencia de hCG y puede detectar emba-
razo unos cuantos días después de que la mujer tuvo su primer periodo con amenorrea.
Momento de la ovulación. La ovulación ocurre alrededor de 36 h después de la aparición del pico de LH. Por tanto, las 
concentraciones urinarias de LH, medidas con equipos de radioinmunoanálisis de venta sin receta, pueden utilizarse 
para predecir el tiempo de la ovulación.
Ubicación de enfermedades endocrinas. La medición de las concentraciones plasmáticas de LH y FSH con radioinmu-
noanálisis específicos para subunidad β es útil para el diagnóstico de varios trastornos reproductivos. Las concentra-
ciones bajas o indetectables de LH y FSH indican hipogonadismo hipogonadotrópico y sugieren enfermedad 
hipotalámica hipofisaria, mientras que altas concentraciones de gonadotropinas sugieren enfermedades gonadales 
primarias. Una concentración plasmática de FSH ≥ 10 a 12 mUI/ml en el día tres del ciclo menstrual se asocia con 
reducción de la fertilidad.
La administración de hCG puede utilizarse para estimular la producción de testosterona y, por tanto, para valorar la 
función de las células del Leydig en varones en quienes se sospecha padecen hipogonadismo primario (p. ej., retra - 
so de la pubertad). Se miden las concentraciones séricas de testosterona después de múltiples inyecciones de hCG. 
Una disminución en la respuesta de testosterona a la administración de hCG indican insuficiencia de las células de 
Leydig; una respuesta normal de testosterona sugiere un trastorno hipotalámico-hipofisario y función normal de las 
células de Leydig.
USOS TERAPÉUTICOS
Infertilidad masculina. En varones con alteración de la fertilidad, secundaria a deficiencia de gonadotropinas (hipogo-
nadismo hipogonadotrópico), las gonadotropinas pueden establecer o restaurar la fertilidad. El tratamiento por lo 
común inicia con hCG (1 500 a 2 000 UI por vía intramuscular o subcutánea) tres veces por semana hasta que las con - 
centraciones plasmáticas de testosterona indiquen la inducción plena de la esteroidogénesis. Más tarde, la dosis de 
hCG se reduce a 2 000 UI dos veces por semana o 1 000 UI tres veces por semana y la inyección de menotropinas 
(FSH + LH) o FSH recombinante inyectada tres veces por semana (por lo general en dosis de 150 UI) para la induc-
ción plena de la espermatogénesis.
El efecto secundario más común del tratamiento con gonadotropinas en varones es la ginecomastia, que podría refle-
jar el incremento en la producción de estrógenos por inducción de aromatasa. La maduración de los testículos prepu-
berales típicamente requiere tratamiento por más de seis meses. Una vez que se ha iniciado la espermatogénesis, el 
tratamiento continuo con hCG suele ser suficiente para apoyar la producción de espermatozoides.
Criptorquidia. La criptorquidia, que consiste en la falta de descenso de los testículos hacia el escroto, afecta hasta 3% 
de los recién nacidos varones a término y se hace menos prevalente conforme avanza la edad posnatal. Los testículos 
con criptorquidia tienen defectos en la espermatogénesis y se encuentran en alto riesgo de desarrollar tumores de 
células germinativas. Por tanto, el método actual para la ubicación de los testículos debe realizarse lo más pronto 
posible, por lo común al año de edad, pero en definitiva, antes del segundo año de vida. Las acciones locales de los 
andrógenos estimulan el descenso de los testículos; así, la hCG se ha utilizado para inducir el descenso testicular si 
la criptorquidia no es secundaria a una obstrucción anatómica. El tratamiento suele consistir de la inyección de hCG 
(3 000 UI/m2 de área de superficie corporal) por vía intramuscular cada tercer día por seis dosis.
HORMONAS NEUROHIPOFISARIAS: OxITOCINA Y VASOPRESINA
La estructura de las hormonas neurohipofisarias oxitocina y arginina-vasopresina (también conocida 
como hormona antidiurética o ADH) y la fisiología y farmacología de la vasopresina se revisan en el 
capítulo 25. A continuación se hace énfasis en la fisiología de la oxitocina. En el capítulo 66 se describen 
los usos terapéuticos de la oxitocina sintética como fármaco para estimular al útero y para inducir el in- 
cremento del trabajo de parto en mujeres embarazadas selectas y para disminuir la hemorragia puer- 
peral.
FISIOLOGÍA DE LA OxITOCINA
La oxitocina es un nonapéptido cíclico que difiere de la vasopresina por sólo dos aminoácidos (capítulo 25). Se sin-
tetiza como un precursor más grande en las neuronas, cuyos cuerpos celulares se ubican en el núcleo paraventricular 
y, en menor grado, en el núcleo supraóptico en el hipotálamo. El péptido precursor se desdobla con rapidez a la 
hormona activa y a su neurofisina, se empaca en gránulos secretores como complejo de oxitocina-neurofisina y se 
secreta de las terminales nerviosas que terminan principalmente en la neurohipófisis. Además, las neuronas oxitoci-
nérgicas que regulan al sistema nervioso autónomo se proyectan a regiones del hipotálamo, tronco del encéfalo y 
médula espinal. Otros sitios de síntesis de oxitocina incluyen las células lúteas del ovario, el endometrio y la placenta. 
La oxitocina actúa a través de una GPCR específica (OXT) estrechamente relacionada con V1a y con los receptores 
V2 de vasopresina. En el miometrio del ser humano, OXT se acopla con Gq/G11 y activa la vía de PLCβ-IP-Ca
2+ e 
incrementa la activación de los conductos de Ca2+ sensibles a voltaje.
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El estímulo para la secreción de oxitocina incluye estímulos sensitivos que se originan de la dilatación del cuello 
uterino y de la vagina y por la succión de la mama. El estradiol estimula la secreción de oxitocina, mientras que el 
polipéptido ovárico relaxina inhibe su liberación. Otros factores que afectan principalmente la secreción de vasopre-
sina también tienen cierto impacto en la liberación de oxitocina: el etanol inhibe su liberación; el dolor, deshidrata-
ción, hemorragia e hipovolemia estimulan la liberación. Con base en la conducta de la oxitocina administrada por vía 
intravenosa durante la inducción del trabajo de parto, la semivida plasmática de la oxitocina es cercana a 13 min.
EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LA OxITOCINA
Útero. La oxitocina estimula la frecuencia y fuerza de las contracciones uterinas. La respuesta uterina a la oxitocina 
es en términos generales paralela con este incremento en la actividad espontánea y depende en gran medida de estró-
genos, los cuales incrementan la expresión de los receptores de oxitocina. Por las dificultades relacionadas con la 
medición de concentraciones de oxitocina y porque la ausencia de oxitocina hipofisaria en apariencia no compromete 
el trabajo de parto, la función de la oxitocina en el embarazo es tema de debate. La oxitocina exógena puede incre-
mentar las contracciones rítmicas en cualquier momento, pero ocurre un incremento de ocho veces en la sensibilidad 
del útero a la oxitocina en la segunda mitad del embarazo, y se acompaña un incremento de 30 veces en el número 
de receptores de oxitocina. El atosiban es un supresor eficaz del trabajo de parto prematuro. La progesterona antago-
niza los efectos estimuladores de la oxitocina in vitro, y la falta de respuesta a la progesterona en etapas avanzadas 
del embarazo puede contribuir al inicio normal del trabajo de parto en el ser humano.
Mama. La oxitocina desempeña una función importante en la expulsión de leche. La estimulación de la mama a través 
de la succión o de la manipulación mecánica induce secreción de oxitocina, lo que causa contracción del mioepitelio 
que rodea los conductos alveolares en la glándula mamaria. Esta acción fuerza el paso de la leche de los conductos 
alveolares hacia senos recolectores más grandes, donde se encuentradisponible para la succión por parte del lactante.
Encéfalo. Estudios en roedores y en seres humanos han implicado la oxitocina como un importante regulador del 
sistema nervioso central relacionado con la confianza y con sistemas autonómicos relacionados con la ansiedad y 
temor.
USO CLÍNICO DE LA OxITOCINA
La oxitocina se utiliza terapéuticamente sólo para inducir o incrementar el trabajo de parto y para el tratamiento o 
prevención de la hemorragia puerperal (capítulo 66). La deficiencia de oxitocina relacionada con trastornos de la 
neurohipófisis afecta el descenso de la leche después del nacimiento del producto y puede ser uno de los primeros 
signos de insuficiencia hipofisaria por hemorragia puerperal (síndrome de Sheehan); la oxitocina no se utiliza en la 
clínica, en esta situación.
Véase Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12a. edición, para revisión bibliográfica o 
Goodman & Gilman Online en www.AccessMedicine.com.
La hormona tiroidea es esencial para el desarrollo normal, en especial del sistema nervioso central 
(SNC). En el adulto, la hormona tiroidea mantiene la homeostasis metabólica e influye en la función de 
prácticamente todos los aparatos y sistemas. Dicha hormona contiene yodo, que debe suministrarse 
a través del consumo dietético. La glándula tiroides contiene grandes reservas de hormona tiroidea en la 
forma de tiroglobulina. Estas reservas mantienen concentraciones sistémicas de hormona tiroidea pese 
a variaciones en la disponibilidad de yodo y del consumo nutricional. La secreción tiroidea ocurre de ma ‑ 
nera predominante en forma de la prohormona tiroxina, la cual se convierte en el hígado y en otros tejidos 
a la forma activa, triyodotironina. La activación local de la tiroxina ocurre en los tejidos efectores (p. ej., 
encéfalo e hipófisis) y cada vez se reconoce más como un paso regulador importante en la acción de la 
hormona tiroidea. Las concentraciones séricas de hormona tiroidea son objeto de regulación precisa 
a través de la tirotropina (TSH), una hormona hipofisaria mediante un sistema de retroalimentación ne ‑ 
gativa. Las acciones prominentes de la hormona tiroidea son mediadas a través de receptores nucleares 
de hormona tiroidea (TR) y modula la transcripción de genes específicos.
El hipertiroidismo e hipotiroidismo evidentes, por exceso o deficiencia de hormona tiroidea, suele rela‑
cionarse con manifestaciones clínicas espectaculares. La enfermedad leve a menudo tiene una presenta‑
ción clínica más sutil y se identifica con base en pruebas bioquímicas anormales de la función tiroidea. El 
hipertiroidismo materno y neonatal, por deficiencia de yodo, es la principal causa prevenible de retraso 
mental en todo el mundo. El tratamiento de pacientes con hipotiroidismo consiste de sustitución de hor‑
mona tiroidea. El tratamiento del hipertiroidismo incluye fármacos antitiroideos para disminuir la síntesis 
y secreción de hormona tiroidea, la destrucción de la glándula mediante la administración de yodo radiac‑
tivo o la ablación quirúrgica. En la mayor parte de los pacientes, los trastornos de la función tiroidea 
pueden curarse o controlarse. De la misma forma, los cánceres tiroideos son más a menudo localizados y 
susceptibles de resección. La enfermedad metastásica a menudo responde al tratamiento con yodo radiac‑
tivo, pero puede tornarse muy agresiva y no responder a los tratamientos convencionales.
TIROIDES
La glándula tiroides produce dos tipos de hormonas fundamentalmente diferentes. Los folículos tiroideos 
producen las hormonas tiroxina (T4) y la 3,5,3′- triyodotironina (T3). Las células parafoliculares tiroi ‑ 
de as (células C) producen calcitonina (capítulo 44).
BIOSínTESIS DE hORmOnaS TIROIDEaS. Las hormonas tiroideas se sintetizan y almacenan en forma de 
residuos de aminoácidos de tiroglobulina, una glucoproteína compleja constituida por 2U aparentemente 
idénticas (cada una de 330 kDa) que constituyen la mayor parte del coloide folicular tiroideo. La glándula 
tiroides es singular en almacenar grandes cantidades de una hormona potencial de esta forma y la tiro‑
globulina extracelular puede representar la mayor parte de la masa tiroidea. Los principales pasos en la 
síntesis, almacenamiento, liberación de interconversión de hormonas tiroideas se resumen en la figura 
39‑1 y se describen de la siguiente manera:
A. Captación de yodo. El yodo ingerido en la dieta alcanza la circulación en forma de ion yoduro (I-). Bajo circunstan‑
cias normales, la concentración de I- en sangre es muy baja (0.2 a 0.4 mg/100 ml; alrededor de 15 a 30 nmol), pero la 
glándula tiroides realiza transporte activo del ion a través de una proteína específica unida a la membrana, conocida 
como transportador paralelo de sodio-yoduro (NIS, sodium-iodide symporter). Como consecuencia, la razón de con ‑ 
centración de yodo tiroideo/plasmático suele encontrarse entre 20 y 50, y puede ser superior a 100 cuando hay esti‑
mulación de la glándula. El transporte de yodo se inhibe por diversos iones, como tiocianato y perclorato. En la 
tirotropina (hormona estimulante del tiroides [TSH]) estimula la expresión génica del NIS y favorece la inserción de 
la proteína del NIS en la membrana en una configuración funcional. Así, la disminución de las reservas de yodo 
tiroideo incrementa la captación del ion, mientras que la administración de yodo puede invertir esta situación al 
disminuir la expresión de la proteína del NIS. La acumulación de yodo en todo el organismo es mediada por un solo 
Tiroides y fármacos antitiroideos39capítulo
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gen del NIS. Los individuos con mutaciones genéticas congénitas del NIS se acompañan de concentración defectuosa 
de yodo o ausencia de la concentración en todos los tejidos que se sabe concentran yodo.
B. Oxidación y yodación. La oxidación de yoduro a su forma activa se lleva a cabo a través de la peroxidasa tiroidea. 
Esta reacción ocasionó la formación de residuos de monoyodotirosilo (MIT) y diyodotirosilo (DIT) en la tiroglobu‑
lina justo antes de su almacenamiento extracelular en la luz del folículo tiroideo.
C. Formación de tiroxina y triyodotironina a partir de las yodo tirosinas. El resto de los pasos de la síntesis consiste en el 
acoplamiento de dos residuos de diyodotirosilo para formar triyodotironina (T3). Estas reacciones de oxidación son 
catalizadas por la peroxidasa tiroidea. La T3 intratiroidea y secretada también se produce mediante la desyodación 5ʹ 
de la tiroxina.
D. Reabsorción y proteólisis del coloide; E. Desyodación de MIT y DIT; F. Desyodación de T4; G. Secreción de hormona 
tiroidea. Como la T3 y T4 se sintetizan y almacenan en la tiroglobulina, la proteólisis es una parte importante del 
proceso de secreción. Este proceso se inicia por endocitosis del coloide desde la luz folicular en la superficie apical 
de la célula, con participación del receptor de tiroglobulina, megalina. Esta tiroglobulina se observa como gotas de 
coloide intracelular, que en apariencia se fusionan con los lisosomas que contienen las enzimas proteolíticas necesa‑
rias. La TSH incrementa la degradación de la tiroglobulina al aumentar la actividad de las tiolendopeptidasas de los 
lisosomas, que desdoblan de manera selectiva la tiroglobulina, dando origen a compuestos intermedios que contienen 
hormona y que más tarde son procesados por acción de las exopeptidasas. La hormona liberada sale de la célula, en 
su mayor parte en forma de T4, alguna como T3, a través de un proceso de desyodación (figura 39‑2) que ocurre 
en los tejidos periféricos (figura 39‑3).
cOnVERSIÓn DE T4 a T3 En lOS TEjIDOS pERIféRIcOS. La producción diaria normal de T4 se calcula 
entre 80 y 100 mg; la producción de T4 se encuentra entre 30 y 40 mg. Aunque la tiroides secreta T3, el 
metabolismo de T4, por desyodación 5¢ del anillo externo en los tejidos periféricos, explica casi 80% de 
la hormona T3 circulante. Por el contrario, la eliminación del yodo en la posición