Metabolismo de fármacos

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ALGUNOS ASPECTOS DE LA EXPOSICIÓN A XENOBIÓTICOS
Las sustancias que no son propias del organismo, llamadas xenobióticos, se metabolizan a través de las 
mismas vías enzimáticas y sistemas de transporte que se usan en el metabolismo normal de los constitu-
yentes alimenticios. Los fármacos se consideran como xenobióticos y muchos se metabolizan de manera 
extensa en el cuerpo humano. La capacidad de metabolizar los xenobióticos ha hecho que el desarrollo 
de medicamentos sea una tarea muy lenta y costosa, lo cual se debe en parte a:
•	 Variaciones	interindividuales	en	la	capacidad	de	los	seres	humanos	para	metabolizar	fármacos.
•	 Interacciones	intermedicamentosas.
•	 Activación	metabólica	de	sustancias	químicas	hasta	generar	derivados	tóxicos	y	carcinógenos.
•	 Diferencias	de	especie	en	la	expresión	de	enzimas	que	metabolizan	fármacos	y,	como	consecuencia,	restric-
ción	del	uso	de	modelos	animales	para	anticipar	efectos	en	seres	humanos.
Casi todos los xenobióticos deben incorporarse a una o más vías enzimáticas que constituyen la oxidación	
de	fase	1 y la conjugación	de	fase	2. El metabolismo transforma estas sustancias hidrófobas en derivados 
más hidrófilos que pueden eliminarse con facilidad del organismo por la orina o la bilis.
Muchos medicamentos son hidrófobos, propiedad que les permite penetrar en las células a través de las bicapas 
lipídicas y, en ellas, las sustancias interactúan con sus receptores o proteínas “efectoras” (o blanco). La propiedad 
hidrófoba hace que los fármacos sean difíciles de eliminar, porque en ausencia del metabolismo se acumularían en la 
grasa y las bicapas de fosfolípidos en las células. Las enzimas que metabolizan xenobióticos transforman los fárma-
cos y otras sustancias de la misma categoría en derivados que son más hidrófilos, que se pueden eliminar con mayor 
facilidad a través de la excreción desde los compartimientos acuosos de los tejidos.
El metabolismo de fármacos que culmina en su eliminación también interviene de forma decisiva para disminuir la 
actividad biológica de un producto medicamentoso. Por ejemplo, la (S)-fenilhidantoína, anticonvulsivo utilizado 
para tratar la epilepsia, prácticamente es insoluble en agua. El metabolismo por parte de los citocromos P450 (CYP, 
cytochromes	P450) de fase 1, seguido por la acción de las difosfato de uridina glucuronosiltransferasas (UGT, uridine	
diphosphate-glucuronosyltranferases) de fase 2, produce un metabolito fuertemente hidrosoluble que se puede eli-
minar con facilidad del organismo (figura 6-1). El metabolismo también anula la actividad biológica del fármaco.
Como dato paradójico, las enzimas farmacometabolizadoras mencionadas también convierten a algunas sustancias 
en metabolitos en extremo reactivos, tóxicos y cancerígenos o carcinógenos. Con arreglo a la estructura del sustrato 
químico, las enzimas que metabolizan xenobióticos generan metabolitos electrófilos que reaccionan con macromo-
léculas nucleófilas de la célula, DNA, RNA y proteínas. La reacción de dichos electrófilos con DNA en ocasiones 
culmina en la aparición de cáncer, por mecanismos como la mutación de genes, como los oncogenes o los genes 
oncosupresores. Dicha posibilidad de actividad carcinógena hace que asuman importancia máxima la “seguridad” o 
la inocuidad de fármacos con potencial terapéutico, en particular los que se utilizan por tiempo prolongado.
FASES DEL METABOLISMO DE FÁRMACOS
Las enzimas que metabolizan los xenobióticos se agrupan con base en las funciones que desempeñan: las 
reacciones	de	fase	1 (las cuales incluyen oxidación, reducción o reacciones hidrolíticas) y las reaccio	nes	
de	 fase	 2 en que las enzimas catalizan la conjugación del sustrato (el producto de la fase 1), 
con una segunda molécula (cuadro 6-1). La	oxidación	por	parte	de	las	enzimas	de	la	fase	1	agrega	o	
“expone”	un	grupo	funcional	y	así	permite	a	los	productos	del	metabolismo	de	fase	1	servir	como	sus-
tratos	para	las	enzimas	de	conjugación	o	síntesis	de	la	fase	2. Muchas de las reacciones de la fase 1 
culminan en la inactivación biológica del fármaco, pero las reacciones de fase 2 generan un metabolito 
con mayor hidrosolubilidad, lo cual facilita su eliminación. En la figura 6-1 se incluye un ejemplo del 
metabolismo de fases 1 y 2 de la difenilhidantoinato.
Metabolismo de fármacos6capítulo
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Figura 6-1 Metabolismo del difenilhidantoinato por el citocromo P450 (CYP) de fase 1 y la difosfato de uridina glucuronosil-
transferasa (UGT) de fase 2. El CYP facilita la 4-hidroxilación de la difenilhidantoína. El grupo hidroxilo actúa como sustrato 
de UGT que conjuga una molécula del ácido glucurónico (color verde) y usa como cofactor UDP-ácido glucurónico (UDP-GA). 
Lo anterior transforma a una molécula muy hidrófoba en otro derivado de mayor tamaño hidrófilo que se elimina por la bilis.
Difenilhidantoinato
4-hidroxifenilhidantoinato
Glucurónido de
4-hidroxifenilhidantoinato
UGT + UDP-GA
CYP
Muy soluble
en agua
Apenas soluble
en agua
Fuertemente lipó�lo
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Cuadro 6-1
Enzimas metabolizadoras de xenobióticos.
ENZIMAS REACCIONES
“Oxigenasas”	de	fase	1
Citocromo P450 (P450 o CYP)
Monooxigenasas que contienen flavina (FMO)
Epóxido hidrolasas (mEH, sPH)
Oxidación de C y O, desalquilación, otras funciones
Oxidación de N, S y P
Hidrólisis de epóxidos
“Transferasas”	de	fase	2
Sulfotransferasas (SULT)
UDP-glucuronosiltransferasas (UGT)
Glutatión-S-transferasas (GST)
N-acetiltransferasas (NAT)
Metiltransferasas (MT)
Adición de sulfato
Adición de ácido glucurónico
Adición de glutatión
Adición del grupo acetilo
Adición del grupo metilo
Otras	enzimas
Alcohol deshidrogenasas
Aldehído deshidrogenasas
NADPH-quinona oxidorreductasa (NQO)
Reducción de alcoholes
Reducción de aldehídos
Reducción de quinonas
mEH y sEH son epóxido hidrolasas microsómica y soluble; UDP, difosfato de uridina; NADPH, fosfato de dinucleótido de adenina 
y nicotinamida reducido.
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Las enzimas	de	fase	1 se ocupan de la introducción de grupos funcionales como -OH, -COOH, -SH, 
-O- o NH2. Las reacciones	de	oxidación	de	fase	1 son conducidas por CYP, monooxigenasas que con-
tienen flavina (FMO, flavin-containing	 monooxygenases) y las epóxido hidrolasas (EH, epoxide	
hydrolases).
Los CYP y las FMO comprenden superfamilias de enzimas que contienen múltiples genes. La adición de grupos 
funcionales casi no incrementa la hidrosolubilidad de los fármacos, pero puede alterar de forma notable sus propie-
dades biológicas. Las reacciones que llevan a cabo las enzimas de fase 1 casi siempre terminan por inactivar el 
medicamento. Sin embargo, en algunos casos, el metabolismo (por lo común la hidrólisis de un enlace éster o amí-
dico) culmina en la bioactivación de un fármaco. Reciben el nombre de profármacos los productos inactivos que a 
través del metabolismo terminan siendo medicamentos activos. Por ejemplo, la ciclofosfamida, un antineoplásico, se 
bioactiva hasta llegar a ser un derivado electrófilo citolítico (capítulo 61); el clofibrato, utilizado para disminuir las 
concentraciones de triglicéridos, es transformado en la célula de un éster a un metabolito ácido activo.
Las enzimas de la fase 2 facilitan la eliminación de medicamentos y la inactivación de metabolitos electró-
filos potencialmente tóxicos generados por oxidación. Las enzimas	de	esa	fase comprenden algunas super-
familias de enzimas de conjugación, como las glutatión-S-transferasas (GST, glutathione-S-transferases); 
las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT, UDP-glucuronosyltransferases); las sulfotransferasas (SULT, 
sulfotransferases); las N-acetiltransferasas (NAT, N-acetyltransferases), y las metiltransferasas (MT, 
methyltransferases). Las reacciones de conjugación mencionadas por lo común necesitan del sustrato para 
contar con oxígeno (grupos hidroxilo o epóxido), nitrógeno o átomos de azufre que actúen como sitios 
aceptores dela fracción hidrófila, como glutatión, ácido glucurónico, sulfato o un grupo acetilo.
En el caso de las UGT, el ácido glucurónico se transporta al grupo funcional y así se forma un metabolito glucurónido 
que es más hidrosoluble y que está “destinado” a su excreción por la orina o la bilis. Si el sustrato es un fármaco, tales 
reacciones suelen transformar el fármaco original en una forma que no puede ligarse a su receptor “preelegido” y, 
con ello, se atenúa la respuesta biológica al medicamento.
SITIOS DE METABOLISMO DE FÁRMACOS
Las enzimas que metabolizan xenobióticos están presentes en casi todos los tejidos del cuerpo y sus con-
centraciones máximas se localizan en el tubo digestivo (hígado, intestino delgado y colon). El hígado es 
la principal “planta de depuración metabólica” de sustancias endógenas (como el colesterol, las hormonas 
esteroides, los ácidos grasos y las proteínas) y los xenobióticos. El intestino delgado (yeyunoíleon) des-
empeña una función crucial en el metabolismo de los medicamentos que se administran por vía oral, 
porque éstos se absorben en aquél y llegan al hígado a través de la sangre de la vena porta. Las enzimas 
que metabolizan los xenobióticos situados en las células epiteliales del tubo digestivo se encargan de las 
modificaciones metabólicas iniciales de casi todos los fármacos orales. Después de ingerirse, el medica-
mento absorbido penetra en la circulación porta para su primer paso por el hígado, donde es objeto de un 
metabolismo importante. Una fracción del fármaco activo “escapa” al metabolismo en el aparato diges-
tivo y el hígado y penetra en la circulación general; los pasos subsiguientes por dicha glándula intensifi-
can el metabolismo de la sustancia original hasta que ésta es eliminada. Con base en esto, los fármacos 
poco metabolizados persisten en el organismo por periodos más prolongados (su semivida de eliminación 
es más larga). Otros órganos que contienen enzimas importantes que metabolizan xenobióticos son los 
tejidos de la mucosa nasal y los pulmones, los cuales intervienen de manera notable en la biotransforma-
ción de medicamentos administrados en forma de aerosoles.
A nivel celular, en el retículo endoplásmico de la célula (figura 6-2) están presentes los CYP de fase 1, las FMO y 
las EH y algunas enzimas conjugadoras de fase 2, en particular las UGT. Los fármacos, una vez sometidos a oxida-
ción, se conjugan de manera directa a través de las UGT (en el interior del retículo endoplásmico) o mediante las 
transferasas citosólicas, como GST y SULT. En la siguiente fase se expulsan los metabolitos de la célula, para pasar 
a la circulación general. Los hepatocitos, que comprenden > 90% de las células en el hígado, se encargan de gran 
parte del metabolismo de medicamentos y generan sustratos conjugados que podrán transportarse a través de la 
membrana canalicular de los conductos biliares y de allí a la bilis, el líquido por el cual se eliminan en el intestino 
(capítulo 5).
REACCIONES DE LA FASE 1
CYP: LA SUPERFAMILIA DEL CITOCROMO P450
Las CYP constituyen una superfamilia de enzimas, todas las cuales contienen una molécula de hem que 
está unida de forma no covalente a la cadena polipéptídica (figura 6-2). El hierro del hem fija oxígeno en 
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el sitio activo de CYP, donde se realiza la oxidación de los sustratos. El H+ es aportado por la enzima 
NADPH-citocromo P450 oxidorreductasa y su cofactor NADPH. El metabolismo de un sustrato por 
parte de los CYP consume una molécula de O2 y genera un sustrato oxidado y una molécula de agua. Con 
arreglo a la naturaleza del sustrato, la reacción “no es acoplada” y consume más oxígeno que el sustrato 
metabolizado, y produce lo que recibe el nombre de oxígeno activado u O2
-. El O2
- suele transformarse 
en agua gracias a la enzima superóxido dismutasa. El incremento de O2
-, radicales de	oxígeno	reactivo 
(ROS, reactive	oxygen	species), origina la “agresión oxidativa” que es nociva para las células y que cons-
tituye el punto de partida de ciertas enfermedades.
Algunas de las reacciones diversas que llevan a cabo los CYP de mamíferos son N-desalquilación, O-desalquilación, 
hidroxilación aromática, N-oxidación, S-oxidación, desaminación y deshalogenación (cuadro 6-2). Los CYP inter-
vienen en el metabolismo de sustancias de la alimentación y xenobióticos, en la síntesis de compuestos endógenos 
(p. ej., esteroides; moléculas señalizadoras derivadas de ácidos grasos, como los ácidos epoxieicosatrienoicos) y en 
la producción de ácidos biliares a partir del colesterol. A diferencia de los CYP farmacometabolizadores, los CYP que 
catalizan esteroides y la síntesis de ácidos biliares poseen preferencias muy específicas con respecto a su sustrato. Por 
ejemplo, el CYP que produce estrógeno a partir de testosterona, CYP19 o aromatasa, metaboliza únicamente testos-
terona o androstenediona y no lo hace en el caso de los xenobióticos. Se han obtenido inhibidores específicos de la 
aromatasa, como el anastrozol, para su uso en el tratamiento de tumores estrogenodependientes (capítulos 40 y 60 a 
63). Los CYP que intervienen en la producción de ácidos biliares muestran exigencias estrictas por sustrato y no 
participan en el metabolismo de xenobióticos o fármacos.
Los CYP que se ocupan del metabolismo de xenobióticos pueden biotranformar diversas sustancias es- 
tructuralmente; tal situación se explica por las múltiples formas de CYP, la capacidad de un solo CYP de 
metabolizar muchas sustancias diversas en cuanto a su estructura, el “traslape” notable de especificidad 
de sustratos entre los CYP y la capacidad de estos últimos para metabolizar un solo compuesto en diferen-
tes posiciones en la molécula. Por todo lo expresado, los CYP muestran multifuncionalidad en su capaci-
dad para unirse y metabolizar múltiples sustratos (cuadro 6-2). Tal propiedad se hace en detrimento de las 
velocidades de recambio metabólico; los CYP metabolizan los sustratos en una fracción del tiempo que 
necesitan las enzimas más típicas que participan en el metabolismo intermediario y en la transferencia de 
Figura 6-2 Sitio de localización de CYP en la célula. La figura indica niveles de detalle microscópicos cada vez mayores, 
que expanden de forma seriada las áreas dentro de los cuadritos negros. Los CYP están dentro de la bicapa fosfolipídica del 
retículo endoplásmico (ER). Gran parte de la enzima se encuentra en la superficie citosólica del ER. Una segunda enzima, 
NADPH-citocromo P450 oxidorreductasa transfiere electrones a CYP en el que, en presencia de O2, oxida sustratos xenobió-
ticos, de los cuales muchos son hidrófobos y disueltos en ER. Una sola especie de NADPH-CYP oxidorreductasa transfiere 
electrones a todas las isoformas de CYP en ER. Cada CYP contiene una molécula de hierro-protoporfirina IX que actúa para 
unir y activar O2. Los sustitutivos en el anillo porfirínico son los grupos metilo (M), propionilo (P) y vinilo (V).
Retículo
endoplásmico
Núcleo
Mitocondria
Citoplasma
Complejo de
CYP-oxidorreductasa NADPH
NADPH-CYP450
oxidorreductasa
Luz
Complejo de
oxidorreductasa-CYP
Retículo endoplásmico
CYP
Sustrato
Bicapa
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electrones en la mitocondria. Como consecuencia, en general, los fármacos tienen semividas en límites 
de 2 a 30 h, en tanto que los compuestos endógenos tienen semividas de segundos o minutos (como la 
dopamina y la insulina).
El traslape extenso (compartición) de especificidades por sustratos, que se observa en el caso de los CYP, constituye 
una de las razones fundamentales para el predominio de las interacciones medicamentosas. Cuando un solo CYP 
metaboliza a dos fármacos que se administran de modo simultáneo, éstos establecen competencia por unirse al sitio 
activo de la enzima; ello puede originar inhibición del metabolismo de uno de ellos o de ambos y, como consecuencia, 
se incrementan las concentraciones plasmáticas de los mismos. Si los fármacos tienen un índice terapéutico “estre-
cho”, los mayores niveles séricos pueden desencadenar efectos tóxicos adversos. Las interacciones medicamentosas 
constituyen una de las causas principales de reacciones adversas a fármacos (ADR, adverse	drug	reactions).
NOMENCLATURA DE LOS CYP. La secuenciación del genoma ha identificado 57 genes supuestamente funcionales y 
58 seudogenes en seres humanos. Los genes en cuestión se han agrupado con base en la similaridad de secuencias de 
aminoácidos, en una superfamilia integrada de familias y subfamilias que tienen una semejanza cada vez mayor en 
su secuencia. Los CYP se denominan con las siglas CYP como raíz, seguidas de un número que designa la familia, 
una letra que señala la subfamilia y otro número que indica la forma de CYP. Como ejemplo, CYP3A4 se interpreta 
como: familia 3, subfamilia A y número génico 4.
BASTA UNA DOCENA DE CYP PARA EL METABOLISMO DE CASI TODOS LOS FÁRMACOS. Se sabe que en los seres 
humanos 12 CYP (CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 y 3A5) son importantes para 
el metabolismo de xenobióticos. El hígado contiene la máxima cantidad de CYP que metabolizan xenobióticos y 
ello asegura que el metabolismo de primer paso de los fármacos sea eficaz. Los CYP también se expresan a todo lo 
largo del tubo digestivo y, en menores cantidades, en pulmones, riñones e incluso en el SNC. Los CYP más activos 
para el metabolismo de medicamentos son los de las subfamilias CYP2C, 2D y 3A. El CYP3A4, el cual se expresa 
de modo más abundante en el hígado, interviene en el metabolismo de más de 50% de los fármacos utilizados en 
seres humanos (figura 6-3A). Las subfamilias CYP1A, 1B, 2A, 2B y 2E no intervienen de manera importante en el 
metabolismo de medicamentos terapéuticos, pero catalizan la activación metabólica de muchas protoxinas y 
procarcinógenos.
CYP E INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. Las diferencias en la rapidez y la magnitud del metabolismo 
de un fármaco pueden originarse a partir de las interacciones farmacológicas. Muy a menudo ocurre tal 
interacción cuando dos medicamentos (p. ej., un estatínico y un antibiótico macrólido o un antimicótico) 
son metabolizados por la misma enzima y afectan el metabolismo mutuo. Por tanto, es importante cono-
cer la identidad del CYP que metabolizan un fármaco particular y procurar no administrarlo junto con 
otros que metaboliza la misma enzima. Algunos fármacos también inhiben a los CYP, de forma indepen-
diente de su función de sustratos para un CYP.
Por ejemplo, el antimicótico cetoconazol, de uso frecuente, es un inhibidor potente de CYP3A4 y otros CYP y, 
cuando se administra dicho antimicótico junto con un inhibidor de proteasa viral anti-VIH, aminora la eliminación 
del inhibidor de la proteasa y hace que aumente su concentración en plasma y con ello surje el riesgo de toxicidad. 
En el caso de muchos fármacos, la información presente en los datos que aporta el fabricante en el prospecto de 
envase o información sobre el producto señalan los CYP que metabolizan el medicamento y refieren la posibilidad 
de interacciones medicamentosas.
Algunos fármacos son inductores de CYP que intensifican su rapidez o tasa metabólica, pero también 
inducen el metabolismo de los otros medicamentos administrados de manera simultánea (véase más 
adelante y la figura 6-8).
Por ejemplo, las hormonas esteroideas y los productos botánicos, como el hipérico, incrementan las concentraciones 
de CYP3A4	en el hígado, lo cual acrecienta el metabolismo de muchos fármacos orales. Como consecuencia, el 
hipérico induce el metabolismo hepático de los componentes esteroideos de las píldoras anticonceptivas, de modo 
que la dosis corriente de ellas se torna ineficaz para evitar embarazos.
Los alimentos (dieta) también influyen en el metabolismo de fármacos.
Algunos componentes del jugo de toronja (como naringina, furanocumarina) son inhibidores potentes de CYP3A4 y 
por ello dicho alimento incrementa la biodisponibilidad de algunos fármacos que sirven de sustratos de CYP3A4. 
La terfenadina, un antihistamínico que tuvo gran aceptación, se retiró del mercado porque su metabolismo se inhibía 
a través de los sustratos de CYP3A4, como la eritromicina y el jugo de toronja. En realidad tal antihistamínico era 
un profármaco que necesitaba la oxidación por parte de CYP3A4 hasta su metabolito activo y, en grandes dosis, el 
compuesto original ocasionaba una arritmia que podía ser letal, como la taquicardia ventricular polimorfa en entor-
chado. Por ello, como consecuencia de la inhibición de CYP3A4 por un compuesto administrado de modo simultá-
neo, las concentraciones plasmáticas del fármaco original podían aumentar de forma peligrosa, lo cual ocasionaba 
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taquicardia ventricular en algunas personas; ello fue la causa de que se retirara la terfenadina del comercio. Más 
adelante se obtuvo el metabolito en la modalidadde medicamento, la fexofenadina, que conserva las propiedades 
terapéuticas del compuesto original, pero no incluye la fase en que participa CYP3A4.
Además, las diferencias interpersonales en el metabolismo de fármacos reciben influencia notable de los 
polimorfismos hereditarios de los CYP.
Algunos genes de CYP de seres humanos presentan polimorfismos y entre ellos están CYP2A6,	CYP2C9,	CYP2C19	
y	CYP2D6. El polimorfismo de CYP2D6 ha hecho que se retiren del mercado algunos fármacos utilizados por perso-
nas (como la debrisoquina y la perhexilina) y se utilicen otros con cautela que sean sustratos identificados de CYP2D6 
(como los antiarrítmicos encainida y flecainida, la desipramina y la nortriptilina [antidepresivos] y la codeína).
ENZIMAS HIDROLÍTICAS
Los epóxidos son electrófilos altamente reactivos que se unen a nucleófilos celulares que aparecen en proteínas, RNA 
y DNA, lo cual ocasiona toxicidad y transformación celulares. Dos formas de epóxido hidrolasa llevan a cabo la 
hidrólisis de los epóxidos y, de ellos, los CYP producen muchos. La epóxido hidrolasa (EH, epoxide	hydrolase) 
soluble se expresa en el citosol, en tanto que la epóxido hidrolasa microsómica (mEH) se localiza en la membrana 
Figura 6-3 Fracciones de los fármacos usados en clínica en seres humanos que se metabolizan mediante las enzimas mayo-
res de fase 1 y fase 2. El tamaño relativo de cada sección del círculo representa el porcentaje estimado de medicamentos 
metabolizados por las enzimas de fase 1 (conjunto A) y fase 2 (conjunto B) con base en estudios publicados. En algunos 
casos, varias enzimas participan en el metabolismo de un solo fármaco. CYP, citocromo P450; DPYD, dihidropirimidina 
deshidrogenasa; GST, glutatión-S-transferasa; NAT, N-acetiltransferasa; SULT, sulfotransferasa; TPMT, tiopurina S-metiltrans-
ferasa; UGT, UDP-glucuronosiltransferasa.
CYP1A1/2
A)
B)
CYP1B1
CYP2A6
CYP2B6
CYP2C8/9
CYP2C10
CYP2D6
TPMT NAT
GST
Otras 
SULT UGT
CYP2E1
CYP3A4/5
DPYD
Epóxido
hidrolasa
Esterasas
Otras
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del retículo endoplásmico. Por todo lo señalado, las epóxido hidrolasas participan en la desactivación de metabolitos 
que pueden ser tóxicos generados por los CYP.
El antiepiléptico carbamazepina es un profármaco que se transforma en su derivado farmacológicamente activo, la 
carbamazepina-10, 11-epóxido debido a la acción de un CYP. Dicho metabolito se hidroliza de modo eficaz hasta 
la forma de dihidrodiol gracias a la actividad de mEH y con ello el fármaco queda inactivado (figura 6-4). El tranqui-
lizante valnoctamida y el anticonvulsivo ácido	valproico inhiben a mEH y ello origina interacciones medicamentosas 
importantes desde el punto de vista clínico con la carbamazepina, porque hace que aumente la cantidad del derivado 
activo.
La superfamilia de carboxilesterasas cataliza la hidrólisis de sustancias que contienen ésteres y amidas. Tales enzi-
mas se hallan en el retículo endoplásmico y el citosol de muchos tipos celulares y participan en la destoxicación o la 
activación metabólica de diversos medicamentos, productos tóxicos ambientales y carcinógenos. Los carboxilestera-
sas catalizan también la activación de profármacos hasta generar sus respectivos ácidos libres. Por ejemplo, el irino-
tecán, profármaco y antineoplásico es un análogo de la camptotecina bioactivado por las carboxilesterasas plasmáticas 
e intracelulares hasta la forma de SN-38 (figura 6-5), que es un inhibidor poderoso de la topoisomerasa 1.
MONOOXIGENASAS QUE CONTIENEN FLAVINA
Las FMO constituyen otra superfamilia de enzimas de fase 1 que intervienen en el metabolismo de fármacos. De 
forma similar a lo observado con los CYP, las FMO se expresan en concentraciones grandes en el hígado y están 
unidas al retículo endoplásmico. Se conocen seis familias de FMO y la más abundante en el hígado es la FMO3. Una 
deficiencia genética de esta enzima origina el llamado síndrome	de	olor	de	pescado, porque no se metaboliza el 
N-óxido de trimetilamina (TMAO, trimethylamine	N-oxide) hasta la forma de trimetilamina (TMA, trimethylamine). 
Se considera que las FMO contribuyen poco al metabolismo de medicamentos y casi siempre generan metabolitos 
benignos. Ninguno de los receptores para xenobióticos inducen las FMO (véase adelante) y tampoco se les inhibe 
fácilmente; por ello, a diferencia de lo observado con los CYP, las FMO no intervienen mucho en las interacciones 
farmacológicas. De hecho, lo anterior se ha demostrado al comparar las vías metabólicas de dos medicamentos utili-
zados para controlar la motilidad gástrica, que son la itoprida y la cisaprida. La FMO3 metaboliza al primer fármaco, 
en tanto que el CYP3A4	lo hace con el segundo; como consecuencia, hay menor posibilidad de que la itoprida inter-
venga en interacciones medicamentosas en comparación con la cisaprida. El CYP3A4 participa en dichas interaccio-
nes al inducir e inhibir el metabolismo, en tanto que la FMO3 no es inducida ni inhibida por ninguno de los fármacos 
usados en seres humanos. Las FMO quizá sean importantes en la creación de nuevos medicamentos. Un “fármaco de 
posible utilidad terapéutica” puede diseñarse al introducir un sitio para la oxidación de FMO, sabiendo de antemano 
y con precisión, que se obtendrán un metabolismo favorable y propiedades farmacocinéticas adecuadas.
ENZIMAS CONJUGADORAS (REACCIONES DE FASE 2)
Las enzimas conjugadoras de fase 2 de naturaleza sintética catalizan reacciones que terminan de modo 
normal la actividad biológica de fármacos, aunque en el caso de medicamentos como la morfina y el 
minoxidilo, los conjugados de glucurónido y sulfato, respectivamente, son farmacológicamente más acti-
vos que el producto original. En la figura 6-3B) se incluyen las contribuciones de diferentes reacciones de 
fase 2 en el metabolismo de medicamentos. Dos de las reacciones de fase 2, que son la glucuronidación 
y la sulfatación, hacen que se formen metabolitos con una hidrofilia notablemen te mayor. Una caracterís-
tica de las reacciones de fase 2 es que dependen de reacciones catalíticas de cofactores, como UDP-ácido 
glucurónico (UDP-GA, UDP-glucuronic	acid) en lo que toca a las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) 
y el 5´fosfosulfato de 3´-fosfoadenosina (PAPS, 3´-phosphoadenosine-5´-phosphosulfate) en el caso de 
las sulfotransferasas (SULT); los cofactores mencionados reaccionan con los grupos funcionales dispo- 
Figura 6-4 Metabolismo de la carbamazepina por parte de CYP y la epóxido hidrolasa microsómica (mEH). La carbamazepina 
se oxida hasta la forma de 10,11-epóxido de carbamazepina, metabolito farmacológicamente activo por acción de CYP. El 
epóxido se convierte en un transdihidrodiol por acción de mEH. Desde el punto de vista biológico, este último metabolito 
es inactivo y lo conjugan las enzimas de fase 2.
N
O
N N
CONH2 CONH2
OHHO
CONH2
CYP mEH
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nibles en los sustratos, grupos funcionales reactivos que suelen ser generados por CYP de fase 1. Todas 
las reacciones de fase 2 ocurren en el citosol de la célula, con excepción de la glucuronidación que acaece 
en el lado luminal del retículo endoplásmico.
Las	 tasas	 catalíticas	de	 las	 reacciones	de	 fase	2	 son	notoriamente	más	 rápidas	que	 las	de	 los	CYP. 
De ese modo, si un fármaco está “destinado” a pasar por la oxidación de fase 1 a través de CYP, seguida 
de una reacción de conjugación de fase 2, por lo regular la rapidez de eliminación depende de la reac - 
ción de la oxidación inicial (fase 1).
GLUCURONIDACIÓN. Las UGT catalizan la transferencia de ácido glucurónico a partir del cofactor UDP-ácido glu-
curónico hasta un sustrato, para formar ácidos β-D-glucopiranosidurónicos (glucurónidos), metabolitos que son 
sensibles al desdoblamiento por acción de la β-glucuronidasa. Los glucurónidos pueden formarse por medio de 
grupos hidroxialcohólicos e hidroxifenólicos, fracciones de carboxilo, sulfurilo y carbonilo y también por enlaces 
amínicos primarios, secundariosy terciarios. En el cuadro 6-2 y la figura 6-5 se incluyen ejemplos de reacciones de 
glucuronidación. La diversidad estructural de los tipos de fármacos y de xenobióticos que se “procesan” por medio 
de glucuronidación asegura que se excretarán en la forma de glucurónidos los compuestos terapéuticos de mayor 
eficacia en seres humanos.
Figura 6-5 Metabolismo del irinotecán (CPT-11). El profármaco CPT-11 al inicio se metaboliza mediante una esterasa sérica 
(CES2) hasta la forma del inhibidor topoisomerasa SN-38, que es el análogo de camptotecina activo que lentifica la proli-
feración tumoral. Después SN-38 es sometido a glucuronidación, con lo cual pierde su actividad biológica y facilita la eli- 
minación del SN-38 en la bilis.
N
N
N N C O HO
N
N
N
N
O
OO
OH
OH
HO
COOH
O
CH2CH3
H3C
H2O
CES2
UGT1A1/7
UDP
UDP-ácido
glucurónico
CH2CH3
CH2CH3
OH
Irinotecán
SN-38
Glucurónido de SN-38
O
O
O
H3C OH O
O
H3C OH O
O
N N C O
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Las UGT se expresan por un mecanismo histoespecífico y a menudo inducible en muchos tejidos humanos y su 
máxima concentración aparece en el tubo digestivo y el hígado. Los glucurónidos se excretan por la orina o mediante 
procesos de transporte activo a través de la superficie apical de los hepatocitos y de allí a los conductos biliares, sitio 
desde el cual son transportados al duodeno para su excreción con componentes de la bilis. Muchos de los ácidos 
biliares que se conjugan de nuevo se absorben desde el intestino para pasar al hígado otra vez, por la llamada recircu-	
lación	enterohepática; muchos fármacos glucuronidados y excretados por la bilis entran de nuevo en la circulación 
mediante dicho proceso.
La expresión de UGT1A1 asume enorme importancia en el metabolismo de medicamentos porque la glucuronida-
ción de bilirrubina por parte de UGT1A1 es la etapa cineticolimitante para asegurar la eliminación eficaz con la 
bilirrubina y este fenómeno y la rapidez con que ocurre pueden afectarse con la variación genética y los sustratos 
competitivos (fármacos). La bilirrubina es el producto de desintegración del hem y 80% de ella se origina de la 
hemoglobina circulante y 20% de otras proteínas que contienen hem, como los CYP. La bilirrubina es hidrófoba, 
acompaña a la albúmina sérica y debe metabolizarse todavía más por glucuronidación para asegurar su eliminación. 
El hecho de que no se metabolice de manera eficaz la bilirrubina por glucuronidación hace que aumenten sus concen-
traciones en suero y aparezca un signo clínico llamado hiperlibirrubinemia o ictericia. Se conocen >50 lesiones en el 
gen UGT1A1 que pueden culminar en hiperbilirrubinemia hereditaria no conjugada. El síndrome de Crigler-Najjar 
tipo I se diagnostica por la ausencia total de glucuronidación de bilirrubina; el síndrome de Crigler-Najjar tipo II se 
diferencia por la detección de cantidades pequeñas de glucurónido de bilirrubina en secreciones duodenales. Dichos 
síndromes raros son consecuencia de polimorfismos del gen UGT1A1 que originan la abolición de las concentracio-
nes de proteína funcional o su notable disminución.
El síndrome de Gilbert suele ser un trastorno benigno que aparece incluso en 10% de la población; se diagnostica con 
base en el cuadro clínico porque las concentraciones de bilirrubina circulante son 60 a 70% mayores que las obser-
vadas en sujetos normales. El polimorfismo genético más común hallado con el síndrome de Gilbert es una mutación 
del gen promotor UGT1A1 que origina menores grados de expresión de UGT1A1. Los sujetos en quienes se diagnos-
tica el síndrome mencionado pueden estar predispuestos a reacciones adversas a fármacos (ADR) (cuadro 6-3), las 
cuales son consecuencia de la menor capacidad de UGT1A1 de metabolizar medicamentos. Si un fármaco experi-
menta metabolismo selectivo por parte de UGT1A1, surgirá competencia por el metabolismo farmacológico y la 
glucuronidación de bilirrubina, de lo cual surge hiperbilirrubinemia muy intensa y también menor eliminación del 
fármaco metabolizado. El síndrome de Gilbert también altera las respuestas del enfermo al irinotecán (CPT-11), 
profármaco utilizado en la quimioterapia de tumores sólidos (capítulo 61); éste se metaboliza hasta generar su forma 
activa SN-38 mediante las carboxilesterasas séricas (figura 6-5). SN-38, poderoso inhibidor de la topoisomerasa, se 
inactiva debido a la acción de UGT1A1 y se excreta en la bilis (figura 6-6). Una vez en el interior del intestino, la 
β-glucuronidasa bacteriana desdobla al glucurónido de SN-38 y éste se reincorpora a la circulación por medio de la ab - 
sorción intestinal. Las mayores concentraciones de SN-38 en la sangre originan efectos tóxicos en médula ósea, lo 
cual se caracteriza por leucopenia y neutropenia, así como por daño de las células epiteliales del intestino (figura 
6-6); todo ello culmina en diarrea aguda y letal. Los individuos con síndrome de Gilbert que reciben irinotecán están 
predispuestos a efectos tóxicos en sangre y tubo digestivo que son consecuencia de las concentraciones séricas mayo-
res de SN-38.
SULFATACIÓN. Las sulfotransferasas (SULT, sulfotransferases) son citosólicas y conjugan el sulfato proveniente 
del 5¢-fosfosulfato de 3¢-fosfoadenosina (PAPS, 3¢-phosphoadenosine-5¢-phosphosulfate) hasta la forma hidroxilo 
y, con menor frecuencia, grupos amínicos de compuestos aromáticos y alifáticos. En los seres humanos hay frac-
ciones importantes de catecolaminas, estrógenos, diyodotironinas circulantes y DHEA en la forma sulfatada. Se han 
identificado 13 isoformas de SULT y clasificado en cuatro familias (SULT1 [8 miembros]; SULT2 [tres miembros]; 
Cuadro 6-3
Toxicidad de fármacos y síndrome de Gilbert.
PROBLEMA CARACTERÍSTICA
Síndrome de Gilbert UGT1A1*28 (variante principal en personas caucásicas)
Reacciones establecidas de toxicidad Irinotecán, atazanavir
Sustratos de UGT1A1 (¿riesgo potencial?) Gemfibrozilo,a ezetimibe
Simvastatina, atorvastatina, cerivastatinaa
Etinilestradiol, buprenorfina, fulvestrant
Ibuprofeno, cetoprofén
aLa reacción medicamentosa grave por la inhibición de la glucuronidación (UGT1A1) y CYP2C8 y CYP2C9 cuando se combinaron 
los dos fármacos causó el retiro del comercio de la cerivastatina. Con autorización de Strassburg CP, Pharmacogenetics of Gilbert’s 
syndrome. Pharmacogenomics, 2008, 9:703-715. Copyright „ 2008 Expert Reviews Ltd. Todos los derechos reservados.
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SULT4 [un miembro] y SULT6 [un miembro]). Las SULT intervienen de modo importante en la homeostasis del ser 
humano. Por ejemplo, SULT2B1b es una modalidad predominante expresada en la piel, que cataliza al colesterol. El 
sulfato de colesterol es un metabolito esencial para regular la diferenciación de queratinocitos y desarrollo cutáneo. 
La SULT2A1 se encuentra de forma abundante en la glándula suprarrenal del feto, órgano en que produce grandes 
cantidades del sulfato de dihidroepiandrosterona necesaria para la biosíntesis de estrógeno por la placenta, durante la 
segunda mitad del embarazo. La SULT1A3 es sumamente selectiva con respecto a las catecolaminas; la SULT1E1 
sulfata los estrógenos.
Miembros de la familia de SULT1 constituyen las formas principales que intervienen en el metabolismo de xenobió-
ticos y en el hígado la más importante es SULT1A1. Ésta presenta enorme diversidad en cuanto a su propiedad de 
catalizar la sulfatación de una gran variedad de xenobióticos estructuralmente heterogéneos, con gran afinidad. La 
SULT1B1 es similar a la SULT1A1, pero es mucho más abundante en el intestino que en el hígado. En los seres 
humanos, hay tres isoformas de SULT1C, pero se sabe poco de su especificidad por sustratos. Las enzimas de SULT1C 
se expresan en gran cantidad en tejidos del feto humano y su abundancia disminuye en los adultos. La SULT1E cata-
liza la sulfatación de esteroides y se ubica en el hígado y también en tejidos hormonorreactivos, como testículos, 
mamas, suprarrenales y placenta. En la porción superiordel tubo digestivo abundan en particular SULT1A3 y 
SULT1B1. El metabolismo de fármacos por medio de la sulfatación suele lograr la generación de metabolitos quími-
camente reactivos en que el sulfato es el “supresor” de electrones y puede desdoblarse mediante vías heterolíticas, lo 
cual hace que se forme un catión electrófilo. Se han corroborado ejemplos de la producción (por sulfación) de una 
respuesta carcinógena o tóxica en investigaciones de mutagenicidad, en el caso de sustancias derivadas del entorno o 
de mutágenos alimentarios generados en carne perfectamente cocida. Por todo lo anterior, es importante saber si es 
posible efectuar enlaces genéticos al vincular los polimorfismos de SULT humanos identificados, con cánceres que 
guardan relación con fuentes ambientales.
CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN. Las glutatión-S-transferasas (GST, glutathione-S-transferases) catalizan la trans-
ferencia de glutatión a electrófilos reactivos, función que protege a las macromoléculas celulares de la interacción 
con electrófilos que contienen heteroátomos electrófilos (-O, -N y -S). El cosustrato en la reacción es el glutatión, 
tripéptido sintetizado a partir de ácido γ-glutámico, cisteína y glicina (figura 6-7). El glutatión existe en la célula en 
estados oxidado (GSSG) o reducido (GSH) y la proporción entre uno y otro es de importancia máxima para conservar 
el entorno celular en estado reducido. Además de modificar la conjugación xenobiótica con GSH, la disminución 
intensa en el contenido de GSH predispone a las células a daño oxidativo, situación que se ha vinculado con algunos 
aspectos de la salud del ser humano.
La formación de conjugados con glutatión genera un enlace tioéter con el fármaco o xenobiótico, a la fracción de 
cisteína del tripéptido. La concentración de glutatión dentro de la célula suele ser enorme, por lo regular en límites 
de 10 mM, razón por la cual muchos fármacos y xenobióticos reaccionan por mecanismos no enzimáticos con el 
Figura 6-6 Sitio de acción de SN-38 celular en sangre y tejidos intestinales. La acumulación excesiva de SN-38 puede oca-
sionar efectos tóxicos en médula ósea, como leucopenia y neutropenia, así como daño del epitelio intestinal. Los efectos 
tóxicos mencionados son intensos en personas que tienen menor capacidad para formar glucurónido de SN-38, como los 
individuos con síndrome de Gilbert. Se destacan los diferentes compartimientos corporales y tipos celulares que intervienen. 
(Modificado con autorización de Tukey RH et al. Pharmacogenetics of human UDP-glucuronosyltransferases and irinotecan 
toxicity. Mol Pharmacol, 2002;62:446-450. Copyright © 2002 The American Society for Pharmacology and Experimental 
Therapeutics.)
SN-38 SN-38G
(bilis)
SN-38SN-38
SN-38G
(excreción por
las heces)
CPT-11
UGT1A1
EPITELIO
GI
SANGRE Y TEJIDOS
(basolaterales)
LUZ DEL
TUBO DIGESTIVO
(apical) 
UGT1A7
Toxicidad
Carboxilesterasa
β-glucuronidasa
Diarrea
Células
sanguíneas Leucopenia
Neutropenia
Toxicidad
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ACOsglutatión. Sin embargo, se ha observado que las GTS ocupan incluso 10% de la concentración total de proteínas 
celulares, propiedad que asegura la conjugación eficaz del glutatión con electrófilos reactivos. Más de 20 GTS de 
seres humanos se han identificado y dividido en dos subfamilias: las formas citosólica y microsómica. Las primeras 
asumen mayor importancia en el metabolismo de fármacos y xenobióticos, en tanto que las segundas son relevan - 
tes en el metabolismo endógeno de leucotrienos y prostaglandinas. La gran concentración de GST también brinda a 
las células un “sumidero” de proteínas citosólicas que secuestra compuestos que no son sustratos de la conjugación 
con glutatión. El fondo común citosólico de GST se liga a esteroides, ácidos biliares, bilirrubina, hormonas celulares 
y productos tóxicos del entorno, además de formar complejos con otras proteínas celulares.
Las grandes concentraciones de GSH en la célula y la plenitud de GST denotan que son pocas las moléculas reactivas 
que escapan a la destoxicación. Sin embargo, surge siempre duda de que algunos intermediarios reactivos “escapen” 
a la desentoxicación y, gracias a su electrofilia, originen efectos tóxicos. La posibilidad de que surja tal problema 
se agrava en caso de depleción de GSH o si una forma específica de esta última es polimórfica. Las sustancias tera-
péuticas reactivas que necesitan grandes dosis para tener eficacia clínica son las que poseen la máxima habilidad para 
disminuir las concentraciones de GSH celulares. El paracetamol, que normalmente se metaboliza por medio de glu-
curonidación y sulfatación, también es un sustrato del metabolismo oxidativo por parte de CYP2E1 y CYP3A4 que 
generan el metabolito tóxico N-acetil-p-benzoquinona imida (NAPQI, N-acetyl-p-benzoquinone	imine) que, en las 
dosis normales, se neutraliza fácilmente por medio de conjugación con GSH. La dosis excesiva de paracetamol agota 
las concentraciones de GSH en la célula y con ello incrementa la posibilidad de que NAPQI interactúe con otros 
componentes celulares, de lo cual surgen como resultado toxicidad y muerte de la célula (figura 4-4).
Las GST son polimórficas y algunas de tales formas expresan un fenotipo cero o nulo; por tal razón, las personas con 
polimorfismo en tales loci están predispuestos a presentar efectos tóxicos por parte de sustancias que son sustratos 
selectivos de esas GST. Por ejemplo, el alelo mutante GSTM1*0 se observa en 50% de la población caucásica y se 
ha vinculado genéticamente con cánceres de pulmón, colon y vejiga en seres humanos. La actividad cero en el gen 
GSTT1 se ha relacionado con efectos adversos y tóxicos en caso de quimioterapia antineoplásica a base de citostá-
ticos; los efectos tóxicos son consecuencia de la eliminación insuficiente de los fármacos por medio de conjugación 
con GSH. La expresión de genotipo cero puede ser de 60% en poblaciones chinas y coreanas. Los polimorfismos de 
GST quizá influyan en la eficacia y la intensidad de los efectos adversos de medicamentos. Las actividades de GST 
en tejidos cancerosos se han vinculado con la aparición de resistencia a los quimioterápicos. Conviene consultar las 
figuras 6-10 y 6-11 en la 12a. edición del texto original, para obtener más datos sobre el tema.
N-ACETILACIÓN. Las N-acetiltransferasas citosólicas (NAT, N-acetyltransferases) son las encargadas del metabo-
lismo de fármacos y agentes ambientales que contienen un grupo amino aromático o hidrazínico. La adición del 
grupo acetilo proveniente del cofactor acetil coenzima A suele generar un metabolito que muestra menor hidro-
solubilidad, porque la amina ionizable potencial es neutralizada por la adición covalente del grupo acetilo. Se han 
identificado dos genes NAT funcionales en seres humanos, que son NAT1	y	NAT2. Los dos genes se han considerado 
entre los más polimórficos de todas las enzimas que metabolizan fármacos xenobióticos en seres humanos. Se han 
definido más de 25 variantes alélicas de NAT1 y NAT2 y, en individuos en quienes hay disminución de la acetila - 
ción de fármacos, se necesitan genotipos homozigotos para dos alelos variantes, como mínimo, para predisponer a la 
persona a una disminución del metabolismo del fármaco. La frecuencia de la acetilación lenta y sus características se 
atribuyen al polimorfismo del gen NAT2. La identificación de un fenotipo acetilador en seres humanos constituyó uno 
Figura 6-7 Glutatión (GSH) que actúa como cosustrato en la conjugación de un fármaco o xenobiótico (X) por parte de 
glutatión-S-transferasa (GST).
SH
COOH
COOHX
(sustrato)
GSH
X-GSH
H2N
O
O
N
H
H
N
S-X
COOH
COOH
H2N
O
O
N
H
H
N
GST
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de los primeros rasgos hereditarios detectados y fue el punto de partida para que se constituyera el campo de la far-
macogenética (capítulo 7). Después de descubrir que era posible utilizar la hidracida del ácido nicotínico (isoniazida, 
INH) como antifímico, una proporción notablede pacientes presentó efectos tóxicos (5 a 15%). Quienes mostraron 
tales efectos del fármaco excretaron la mayor concentración del mismo en estado original y una mínima cantidad de 
isoniazida acetilada. Los estudios farmacogenéticos permitieron establecer la clasificación de acetiladores “rápidos” 
y “lentos” y el fenotipo “lento” se vinculó con los efectos tóxicos. Los conocimientos sobre N-acetiltransferasa indi-
caron que los polimorfismos correspondían al fenotipo de acetilador “lento”. Consúltense las figuras 56-3 y 56-4 en 
busca de detalles del metabolismo de la isoniazida y los polimorfismos de NAT2.
En el cuadro 6-4 se incluyen los sustratos farmacológicos de las NAT y sus efectos tóxicos. Si se sabe que un medica-
mento se metaboliza por medio de acetilación, es importante identificar el fenotipo de la persona para llevar al máximo 
los resultados en el tratamiento ulterior. Se ha dicho que algunos fármacos, como las sulfonamidas que son objeto de 
acetilación, intervienen en reacciones de hipersensibilidad idiosincrásica; en tales casos, es importante definir en 
particular el fenotipo de acetilación del paciente. Las sulfonamidas se transforman en hidroxilaminas que interactúan 
con proteínas celulares y generan haptenos que inducen respuestas autoinmunitarias. Las personas que son acetilado-
ras lentas están predispuestas a manifestar trastornos autoinmunitarios farmacoinducidos.
Los patrones de expresión histoespecíficos de NAT1 y NAT2 han tenido enorme trascendencia en el metabolismo de 
medicamentos y la capacidad de generar efectos tóxicos. NAT1 se expresa en muchos tejidos, en tanto que NAT2 
aparece de modo predominante en hígado y aparato digestivo. Las dos aminotransferasas forman metabolitos 
N-hidroxiacetilados a partir de hidrocarburos aromáticos bicíclicos, reacción que culmina en la liberación no enzimá-
tica de grupos etilo y la generación de iones nitrenio fuertemente reactivos. Por consiguiente, se piensa que la 
N-hidroxiacetilación activa algunas sustancias tóxicas del ambiente. A diferencia de ello, la N-acetilación directa de 
Cuadro 6-4
Indicaciones y efectos secundarios de fármacos metabolizados por N-acetiltransferasas.
FÁRMACO INDICACIÓN PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS
Acebutolol Arritmias, hipertensión Somnolencia, debilidad, insomnio
Amantadina Gripe A, parkinsonismo Inapetencia, mareo, cefalea, pesadillas
Ácido aminobenzoico Trastornos de la piel, pantallas solares Trastornos gástricos, sensibilización por contacto
Aminoglutetimida Carcinoma de la corteza suprarrenal, 
cáncer de mama
Torpeza, náusea, mareo, agranulocitosis
Ácido aminosalicílico Colitis ulcerosa Fiebre alérgica, prurito, leucopenia
Amonafide Cáncer de próstata Mielosupresión
Amrinona Insuficiencia cardiaca avanzada Trombocitopenia, arritmias
Benzocaína Anestesia local Dermatitis, prurito, exantemas, 
metahemoglobinemia
Cafeína Síndrome de membrana hialina 
neonatal
Mareo, insomnio, taquicardia
Clorazepam Epilepsia Ataxia, mareo, balbuceo al hablar
Dapsona Dermatitis, lepra, complejo 
relacionado con sida
Náusea, vómito, hiperexcitabilidad, 
metahemoglobinemia, dermatitis
Dipirona, metamizol Analgésico Agranulocitosis
Hidralazina Hipertensión Hipotensión, taquicardia, hiperemia facial, cefalea
Isoniazida Tuberculosis Neuritis periférica, hepatotoxicidad
Nitrazepam Insomnio Mareo, somnolencia
Fenelzina Depresión Excitación del SNC, insomnio, hipotensión 
ortostática, hepatotoxicidad
Procainamida Taquiarritmia ventricular Hipotensión, lupus eritematoso sistémico
Sulfonamidas Antibióticos Hipersensibilidad, anemia hemolítica, fiebre, 
síndromes similares al lupus
Si se desean detalles, consúltese Meisel P. Arylamine N-acetyltransferases and drug response. Pharmacogenomics, 
2002;3:349-366.
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CAPÍTU
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ACOs
aminas aromáticas bicíclicas es estable y origina destoxicación. Las personas que son acetiladoras rápidas de NAT2 
pueden metabolizar de modo eficaz y destoxicar aminas aromáticas bicíclicas por medio de acetilación que depende 
del hígado. Las acetiladoras lentas (con deficiencia de NAT2) acumulan aminas aromáticas bicíclicas que se metabo-
lizan por medio de CYP hasta la forma de metabolitos N-OH que se eliminan en la orina. En el epitelio vesical, se 
expresa de forma abundante NAT1 y cataliza la N-hidroxiacetilación de aminas aromáticas bicíclicas y la formación 
del ion nitrenio mutágeno, sobre todo en sujetos con deficiencia de NAT2. Los acetiladores lentos están predispuestos 
al cáncer de vejiga si se exponen en su entorno a aminas aromáticas bicíclicas.
METILACIÓN. En seres humanos, los fármacos y los xenobióticos pueden mostrar metilación con O-, N- y S-. 
Las metiltransferasas (MT) se identifican por su sustrato y su conjugado metilo. Los seres humanos expresan tres 
N-metiltransferasas, una catecol-O-metiltransferasa (COMT, catechol-O-methyltransferase); una fenol-O-metiltrans-
ferasa (POMT, phenol-O-methyltransferase), una tiopurina S-metiltransferasa (TPMT, thiopurine	S-methyltransferase) 
y una tiol metiltransferasa (TMT, thiol	methyltransferase). Estas metiltransferasas se utilizan como donador de grupos 
metilo a S-adenosil-metionina (SAM:AdoMet, S-adenosyl-methionine). Con excepción de una secuencia distintiva 
que se conserva entre las MT, hay una preservación limitada en las secuencias, lo cual denota que cada MT evolucionó 
hasta mostrar una función catalítica única y característica. A pesar de que todas las MT generan productos metilados, 
es grande su especificidad por sustrato. 
La nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT, nicotinamide	N-methyltransferase) metila la serotonina y el triptófano, 
compuestos que contienen piridina (como la nicotinamida y la nicotina). La feniletanolamina N-metiltransferasa 
(PNMT, phenylethanolamine	 N-methyltransferase) metila la norepinefrina hasta formar epinefrina; la histamina 
N-metiltransferasa (HNMT, histamine	N-methyltransferase) metaboliza medicamentos y contiene un anillo imidazó-
lico (como la histamina). La COMT metila neurotransmisores que contienen una fracción de catecol (p. ej., dopamina 
y norepinefrina, metildopa y estupefacientes, como el éxtasis). 
Desde el punto de vista clínico la MT más importante quizá sea la tiopurina S-metiltransferasa	(TPMT) que cataliza 
la S-metilación de compuestos sulfhidrílicos aromáticos y heterocíclicos que incluyen la azatioprina (AZA, azatio-
prine); la 6-mercaptopurina (6-MP, 6-mercaptopurine) y la tioguanina. Los dos primeros fármacos se utilizan para 
tratar la enfermedad intestinal inflamatoria (capítulo 47) y trastornos autoinmunitarios como el lupus eritematoso 
sistémico y la artritis reumatoide. La tioguanina se utiliza para tratar la leucemia mieloide aguda y la 6-MP se usa 
para combatir la leucemia linfoblástica aguda de niños (capítulos 61 a 63). La TPMT tiene como función la destoxi-
cación de 6-MP y por ello una deficiencia genética en dicha metiltransferasa origina efectos tóxicos graves en pacien-
tes que reci ben tales fármacos. Las reacciones tóxicas adversas surgen cuando la ausencia de metilación de 6-MP por 
parte de TPMT hace que se acumule la 6-MP, con lo cual se generan concentraciones dañinas de nucleótidos de 
6-tioguanina (figura 47-5). Las valoraciones de la actividad de TPMT han permitido identificar a personas que pue-
den estar predispuestas a padecer los efectos adversos tóxicos del tratamiento con 6-MP.
METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS, EFICACIA Y REACCIONES ADVERSAS
El metabolismo de fármacos ocasiona de modo normal la inactivación de su eficacia terapéutica y facilita 
su eliminación. La magnitud del metabolismo es el factor que rige la eficacia y la toxicidad de un medi-
camento al controlar su semivida biológica (t1/2). Entre los aspectos más graves en el uso de medicamen-
tos en seres humanos están las reacciones adversas a fármacos (ADR, adverse	drug	responses). Si un 
fármaco se metaboliza con gran rapidez, éste perderá de forma acelerada su eficacia terapéutica. El medi-
camento metabolizadocon demasiada lentitud se acumula en la corriente sanguínea; disminuye la elimi-
nación del mismo desde el plasma y aumenta el parámetro farmacocinético AUG (área debajo de la curva 
de concentración/tiempo plasmáticos [area	under	the	plasma	concentration-time	curve]; figura 2-6). El 
aumento de AUC suele aparecer cuando por interacciones con alimentos o fármacos quedan inhibidas 
enzimas específicas que metabolizan xenobióticos.
Por ejemplo, el consumo de jugo de toronja (que contiene los inhibidores de CYP3A4 naringina y furanocumarinas) 
inhibe el CYP3A4 intestinal, bloquea el metabolismo y altera la biodisponibilidad de muchas clases de fármacos que 
incluyen inmunodepresores, antidepresivos, antihistamínicos, estatínicos y algunos antihipertensores. También se 
observan en personas con predisposición genética a padecer reacciones adversas a fármacos, cambios fenotípicos, 
debidos a diferencias farmacogenéticas en la expresión de las enzimas que metabolizan xenobióticos (capítulo 7). 
Consúltense, por ejemplo, los comentarios sobre el síndrome de Gilbert en párrafos anteriores (figuras 6-5 y 6-6).
Según señalamientos, prácticamente todas las clases de sustancias terapéuticas pueden desencadenar una ADR. Se ha 
calculado que en Estados Unidos los costos anuales de tales reacciones rebasan los 100 000 fallecimientos y los 
100 000 millones de dólares. Cerca de 56% de los medicamentos que han ocasionado respuestas adversas son meta-
bolizados por CYP y UGT. Muchos de los CYP y las UGT son objeto de inducción e inhibición por parte de fárma-
cos, factores de la alimentación y otros agentes ambientales, razón por la cual las dos enzimas intervienen de manera 
importante en casi todos los casos de ADR. Por ello, antes de dirigir una solicitud de fármaco nuevo (NDA new	drug	
application) a la FDA, es necesario conocer las vías metabólicas y las enzimas que intervienen en el metabolismo.
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Los xenobióticos influyen en el grado del metabolismo de fármacos al activar la transcripción y la expre-
sión de genes que codifican enzimas farmacometabolizadoras. Por esta razón, un fármaco puede inducir 
su propio metabolismo. Una posible consecuencia de lo anterior es la disminución de la concentración del 
medicamento en plasma, en el transcurso del tratamiento y como consecuencia la pérdida de su eficacia. 
Muchos ligandos y receptores participan en este mecanismo para inducir el metabolismo de fárma- 
cos (cuadro 6-5). Un receptor particular, si un ligando lo activa, induce la transcripción de un conjunto de 
genes “destinatarios” incluidos CYP y transportadores de fármacos y con ello ocasionar interacciones 
medicamentosas. El receptor arilo de hidrocarburo (AHR, aryl	hydrocarbon	receptor) es miembro de una 
superfamilia de factores de transcripción. El AHR induce la expresión de genes que codifican CYP1A1, 
CYP1A2 y CYP1B1, los cuales activan por vías metabólicas a los carcinógenos químicos, incluidos los 
contaminantes ambientales y carcinógenos provenientes de alimentos. Muchas de tales sustancias son 
inertes, salvo que se metabolizan mediante CYP. La inducción de tales CYP por parte de un fármaco 
puede culminar en una intensificación de los efectos tóxicos y de la carcinogenicidad de los procar- 
cinógenos.
Por ejemplo, el omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones utilizado para tratar úlceras gástricas y duodenales 
(capítulo 45) es un ligando de AHR e induce la actividad de CYP1A1 y CYP1A2 y tal vez activa toxinas/carcinóge-
nos e interacciones farmacológicas en pacientes que reciben productos que constituyen sustratos para cualquiera de 
los dos CYP.
Otro mecanismo de inducción importante proviene de los receptores nucleares de tipo 2 que están en la 
misma superfamilia que los receptores de hormonas esteroideas. La figura 6-8 incluye el esquema por el 
cual un medicamento puede interactuar con receptores nucleares e inducir su propio metabolismo. Origi-
nalmente se conoció a muchos de los receptores mencionados como “huérfanos”, porque no tenían ligan-
dos endógenos identificados. Los receptores nucleares de tipo 2 de máxima importancia en el metabolismo 
y la terapéutica farmacológicos incluyen el receptor X de pregnano (PXR, pregnane	X	 receptor); el 
receptor de androstano constitutivo (CAR, constitutive	androstane	receptor) y los receptores activados 
por el proliferador de peroxisoma (PPAR, peroxisome	proliferator	activated	receptors).
El PXR es activado por diversos fármacos que incluyen antibióticos (rifampicina y troleandomicina); antagonistas de 
los canales de calcio (nifedipina); estatínicos (mevastatina); antidiabéticos (troglitazona); inhibidores de proteasa 
de VIH (ritonavir), y antineoplásicos (paclitaxel). El PRX también activa la hiperforina, componente del hipérico, un 
producto botánico que se adquiere sin prescripción; se piensa que tal activación es el origen del incremento de la 
frecuencia de ineficacia de los anticonceptivos orales en mujeres que reciben hipérico: el PXR activado induce 
la acción de CYP3A4 que metaboliza esteroides presentes en dichos anticonceptivos. El PXR también induce la 
expresión de genes que codifican algunos transportadores en medicamentos y enzimas de fase 2, incluidas SULT y 
UGT. Por tal razón, el PXR facilita el metabolismo y la eliminación de xenobióticos, incluidos los fármacos, con 
consecuencias notables.
Se descubrió el receptor nuclear CAR por su capacidad de activar genes en ausencia de ligandos. Los esteroides 
como el androstenol, el antimicótico clotrimazol y el antiemético meclizina son agonistas inversos que inhiben la 
actividad génica por parte de CAR, en tanto que el plaguicida 1,4-bis[2-(3,5-dicloropiridiloxi)]benceno, el esteroide 
5-β-pregnano-3,20-diona, son agonistas que activan la expresión génica cuando se unen a CAR. Los genes inducidos 
Cuadro 6-5
Receptores y ligandos nucleares que inducen el metabolismo de fármacos.
RECEPTOR LIGANDOS
Receptor arilo hidrocarburo (AHR) Omeprazol
Receptor de androstano constitutivo (CAR) Fenobarbital
Receptor X de pregnano (PXR) Rifampicina
Receptor X farnesoide (FXR) Ácidos biliares
Receptor de vitamina D Vitamina D
Receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) Fibratos
Receptor de ácido retinoico (RAR) Ácido retinoico-holo/trans
Receptor X retinoide (RXR) Ácido 9-cis retinoico
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por CAR comprenden los que codifican la acción de algunos CYP (CYP2B6,	CYP2C9	y	CYP3A4), enzimas de fase 
2 (incluidas GST, UGT y SULT) y transportadores de fármacos y endobióticos. El CYP3A4 es inducido por PXR y 
CAR y por ello su concentración recibe la influencia decisiva de diversos fármacos y otros xenobióticos. Según las 
especies, hay diferencias de las especificidades en ligandos de tales receptores. Por ejemplo, la rifampicina activa el 
PXR de seres humanos, pero no el de ratones o ratas, en tanto que la meclizina activa el CAR de ratones, pero inhibe 
la inducción génica por parte de CAR de seres humanos. Estos datos destacan todavía más el hecho de que la infor-
mación obtenida de modelos de roedores no siempre refleja la respuesta de los seres humanos a fármacos.
Los miembros de la familia de receptores no siempre muestran acciones similares hacia los xenobióticos. Un receptor 
activado por el proliferador de peroxisoma, PPARα, es el sitio en que actúa la clase de fibratos de los productos 
contra la hiperlipidemia (gemfibrozilo	y fenofibrato). La activación de PPARα origina la inducción de genes que co- 
difican enzimas metabolizantes de ácidos grasos (resultado: disminución de triglicéridos séricos) y de enzimas 
CYP4 que oxidan ácidos grasos y compuestos con cadenas laterales de ácidos grasos, como los análogos de leuco-
trienos y el ácido araquidónico. Otro miembro de la familia PPARγ es el sitio de acción de la clase de los tiazoli-
dindiónicos contra la diabetes tipo 2 (como rosiglitazona y pioglitazona); PPARγ no propicia el metabolismo de 
xenobióticos.
Es posibleinducir los genes de UGT, en particular UGT1A1, mediante muy diversas vías de activación transcriptiva 
que incluyen AHR, Nrf2 (regulador transcriptivo de genes citoprotectores que se estimula a través de una respuesta 
antioxidante), PXR, CAR y PPARα. En el tubo digestivo y el hígado abundan las UGT y por ello la regulación de éstas 
por la activación farmacoinducida de tales receptores puede alterar los parámetros farmacocinéticos de muchos fárma-
cos de administración oral.
IMPORTANCIA DEL METABOLISMO DE FÁRMACOS EN EL PROCESO DE DESARROLLO FARMACOLÓGICO. Se 
conocen dos elementos clave para llevar a buen término este proceso: eficacia y seguridad (inocuidad). 
Ambos dependen del metabolismo del fármaco. Es necesario identificar a las enzimas que metabolizan 
un posible medicamento nuevo con capacidad terapéutica, para así anticipar si el compuesto puede oca-
sionar interacciones farmacológicas o si es susceptible de variación interpersonal importante en el meta-
bolismo, a causa de polimorfismos genéticos. Las estrategias biológicas de sistemas químicos compu- 
tacionales y metabolómicos pueden ampliar los estudios en cuestión.
En el pasado, los fármacos que pueden tener utilidad terapéutica se administraron a roedores en dosis mucho mayores 
que la dosis “preelegida” para el ser humano, con el propósito de prever los efectos tóxicos agudos. En el caso de 
fármacos con posibilidades de uso prolongado en los seres humanos, se realizaron estudios de carcinogenicidad a 
Figura 6-8 Inducción del metabolismo de fármacos por transducción de señales mediada por receptor nuclear. Cuando un 
fármaco como la atorvastatina (ligando) penetra en la célula, se une a un receptor nuclear como el receptor X de pregnano 
(PXR). Este último receptor forma un complejo con el receptor X de retinoide (RXR), se une al DNA en un punto anterógrado 
de los genes “efectores”, recluta al coactivador (que se une a la proteína de unión de la secuencia TATA, TBP) y activa la 
transcripción por parte de la RNA polimerasa II (RNAP II). Entre los genes en los que actúa PXR está CYP3A4 que metaboliza 
a la atorvastatina y disminuye su concentración en las células. Por ello, la atorvastatina induce su propio metabolismo. El 
fármaco en cuestión experimenta hidroxilación orto y para.
OH
RXR
PXR
PXR
Ligando Ligando 
CYP3A4
RXR TBP
RNAPII
Coactivador
TATA
Ligando
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largo plazo en el modelo de roedores. Para conocer su metabolismo, el compuesto es objeto de análisis con hepato-
citos humanos o extractos de tales células que contengan las enzimas farmacometabolizantes. Si interviene un CYP, 
cabe utilizar un conjunto de CYP obtenidos por bioingeniería para saber cuál CYP predomina en el metabolismo del 
medicamento. Si se observa que el único CYP que metaboliza a un futuro fármaco es CYP3A4, se decide si hay 
posibilidad de interacciones farmacológicas. Las interacciones aparecen cuando se administran de forma simultánea 
varios medicamentos; por ejemplo, las personas de edad avanzada pueden recibir cada día antiinflamatorios prescri-
tos, uno o dos hipocolesterolemiantes, varias clases de antihipertensivos, un supresor de ácido gástrico, un anticoa-
gulante y diversos fármacos que se obtienen sin prescripción. En circunstancias óptimas, el mejor medicamento que 
puede ser útil en el régimen terapéutico tendría que metabolizarse mediante varios CYP, de modo que la variabilidad 
en los niveles de expresión de un CYP o las interacciones medicamentosas no alteren su metabolismo ni su 
farmacocinética.
Se realizan estudios similares con las enzimas de fase 2 y los transportadores de fármacos. Además de utilizar enzi-
mas que metabolizan xenobióticos de seres humanos obtenidas con bioingeniería para conocer de manera anticipada 
el metabolismo de fármacos, se usan sistemas basados en receptores de humanos (PXR y CAR) o líneas celulares que 
los expresan, para saber si un producto particular que tal vez tenga utilidad terapéutica puede ser un ligando o acti-
vador de PXR, CAR o PPARα. Por ejemplo, el medicamento que activa a PXR puede originar la eliminación rápida 
de otros fármacos que constituyan sustratos de CYP3A4 y así disminuir su biodisponibilidad y eficacia.
Los estudios tradicionales de efectos tóxicos en animales pueden ser el “elemento retardador” en el proceso de crear 
fármacos, en la optimización del compuesto farmacológica inicial. Está en fase de adopción una nueva técnica para 
la detección química ultrarrápida en busca de biomarcadores de toxicidad mediante la metabolómica, la identifica-
ción y la cuantificación sistemáticas de todos los metabolismos en un organismo o muestra biológica particulares. Las 
plataformas analíticas, como 1H-NMR y la cromatografía líquida o gaseosa, junto con la espectrometría de masas y 
además el análisis de datos quimiométricos y multivariados, permiten la identificación simultánea y la comparación 
de miles de sustancias en líquidos biológicos (p. ej., el suero y la orina), así como constituyentes clínicos de células 
y tejidos. Es posible utilizar la metabolómica para detectar biomarcadores de eficacia y toxicidad de fármacos, que 
pueden ser útiles en estudios en seres humanos y de ese modo identificar a quienes reaccionan y a quienes no lo 
hacen.
Véase Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12a. edición, para revisión bibliográfica o 
Goodman & Gilman Online en www.AccessMedicine.com.