Resumen Inmuno FINAL

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Resumen de Inmunología
CÁTEDRA 1 - 2021
Índice
Sistema inmune innato 2
Macrófagos 2
RESPUESTADE FASE AGUDA 3
Neutrófilos 3
Sistema complemento 4
VÍA CLÁSICA 5
VÍA ALTERNA 5
VÍADE LAS LECTINAS 6
Receptores de reconocimiento de patrones (RRP)
6
RECEPTORESDE TIPO TOLL 6
RECEPTORES TIPONOD 6
RECEPTORES RIG-1 6
RECEPTORESDE LECTINADE TIPOC 7
RRP EXTRACELULARES 7
RECEPTORESDEPURADORES (SCAVENGER)
7
Extravasación leucocitaria 7
RODAMIENTODE LOS LEUCOCITOS 8
ADHERENCIA ESTABLE 8
DIAPÉDESIS 8
Virus 8
Inmunidad innata antiviral 9
COMPONENTESHUMORALES 9
COMPONENTES CELULARES 9
MECANISMOSDE LACITOTOXICIDADDE
NK 10
Inmunidad adaptativa 10
CÉLULASDENDRÍTICAS 11
LINFOCITOS T 11
LINFOCITOB 12
Moléculas de histocompatibilidad 12
Vías de procesamiento antigénico 12
VÍA ENDÓGENAOBIOSINTÉTICA 12
VÍA EXÓGENAOENDOCÍTICA 13
PRESENTACIÓNCRUZADADEANTÍGENOS:
VÍA ENDÓGENAY EXÓGENA 13
Receptor neonatal de IgG 13
Linfocitos T 13
Ontogenia T 14
SELECCIÓNTÍMICA 14
Activación de los linfocitos T vírgenes 15
Linfocitos T CD4 16
CÉLULAS TH1 16
CÉLULAS TH2 17
CÉLULAS TH17 17
CÉLULAS TFH 17
Células T regulatorias 17
Linfocitos T dememoria 18
Inmunoglobulinas 18
Ontogenia B 20
INDUCCIÓNDE TOLERANCIA CENTRAL 20
Maduración periférica de los linfocitos B 20
Activación de los linfocitos B2 21
CÉLULAS BDEMEMORIA 22
PLASMOCITOS 22
Linfocitos B1 y BZM 23
Linfocitos B reguladores 23
Respuesta secundaria 23
Regulación del sistema inmune innato 23
Control de la respuesta adaptativa 24
Tolerancia central y periférica T 24
Tolerancia central y periférica B 25
Enfermedades autoinmunes 25
Interacción antígeno-anticuerpo 26
Técnicas de interacción secundaria 27
HEMOGRAMAY ERITROSEDIMENTACIÓN
27
INMUNODIFUSIÓNRADIAL 27
HEMAGLUTINACIÓN INDIRECTA 27
DETERMINACIÓNDEGRUPOY FACTOR 27
Técnicas de interacción primaria 28
ELISA 28
DETERMINACIONESDE IgE 28
INMUNOMARCACIÓN 28
CITOMETRÍADE FLUJO 28
INTRADERMOREACCIÓN - ESTUDIODE
CAPACIDADPROLIFERATIVA 29
ENSAYODEREDUCCIÓNDELNBT -
ESTUDIODE LACAPACIDADDEL
ESTALLIDORESPIRATORIO 29
WESTERNBLOT 29
Inmunidad enmucosas 30
SISTEMA INMUNEGASTROINTESTINAL 30
IgA SECRETORIA 31
TREGS ENMUCOSAS 31
Células linfoides innatas 32
Flora comensal 32
Vacunas 32
Vacunas atenuadas 33
VACUNABCG 33
Vacunas inactivadas 33
VACUNASANTIPOLIOMIELÍTICAS 33
VACUNASCONTOXOIDES 34
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VACUNAS POLISACÁRIDAS 34
VACUNACONTRABORDETELLA PERTUSSIS
34
VACUNAANTIGRIPAL 34
Vacunas de ingeniería genética 34
VACUNACONTRAHEPATITIS B 35
VACUNACONTRAHPV 35
Adyuvantes 35
SISTEMASDE ENTREGA/DEPÓSITO 35
INMUNOMODULADORES 36
Eventos Supuestamente Atribuidos a la
Vacunación o Inmunización (ESAVI) 36
Inmunodeficiencias 37
Inmunodeficiencias 1° de la Respuesta adaptativa
37
DEFICIENCIASDEANTICUERPOS 37
INMUNODEFICIENCIAS SEVERAS
COMBINADAS 38
SÍNDROMESDE INMUNODEFICIENCIA
DEFINIDOS 39
Inmunodeficiencias 1° de la inmunidad innata 39
DEFICIENCIASDE FAGOCITOS 39
DEFICIENCIASDEL COMPLEMENTO 40
Inmunodeficiencias secundarias 40
Hipersensibilidad (al fin) 40
Hipersensibilidad de tipo I 41
FASEDE SENSIBILIZACIÓN 41
FASE EFECTORA 42
Hipersensibilidad de tipo II 42
CITOPENIAS 42
ACTIVACIÓNDEL COMPLEMENTO 42
INTERACCIÓNDEANTICUERPOSCON
RECEPTORES CELULARES 43
Hipersensibilidad de tipo III 43
Hipersensibilidad de tipo IV 43
HIPERSENSIBILIDADMEDIADAPOR TH1 43
HIPERSENSIBILIDADMEDIADAPOR LT CD8
43
Trasplantes 44
Daño por isquemia 44
VÍADIRECTADEALORRECONOCIMIENTO
45
VÍA INDIRECTA 46
VÍA SEMI-DIRECTA 46
Rechazo del órgano 46
Prevención del rechazo 47
Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas 48
RECUPERACIÓNDE LINFOCITOS T
POST-TCPH 48
☕ Alejandro Bogino | Cafecito
🔎 Correcciones/Sugerencias
📂 Drive Completo
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https://cafecito.app/alebogino
https://forms.gle/bNihjBg4K6kd9WJ96
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-01-
Bibliografía: Geffner
Sistema inmune innato
Los microorganismos y parásitos multicelulares y el daño tisular activan el sistema inmune innato.
Involucra diversos tipos celulares y componentes humorales. Como consecuencia, se produce inflamación, y la
activación del sistema puede prevenir la infección, eliminarla o contenerla hasta que se desarrolle una
respuesta adaptativa. La activación del sistema inmune innato es necesaria para la reparación y cicatrización
del tejido, además de gatillar y modelar la respuesta adaptativa. Las células de la inmunidad innata NO
recirculan.
La primera línea de defensa es la piel y las mucosas. Las secreciones mucosas, y los factores químicos
presentes en ellas dificultan el acceso de los patógenos al epitelio y bloquean moléculas empleadas por los
patógenos. Los factores físicos como la descamación, oscilaciones ciliares, y los movimientos peristálticos
contribuyen a la eliminación de organismos. Mención honoraria a la flora normal y a la IgA secretoria.
La flora normal o microbioma se encuentra en todos los epitelios. Compiten con los patógenos por
nutrientes, y producen moléculas antimicrobianas. Promueven la producción de péptidos antimicrobianos, y
refuerzan las uniones epiteliales estrechas.
La inflamación es la respuesta estereotipada que involucra células y componentes humorales, que se
van a activar con el fin de restaurar la homeostasis cuando se ve afectada. La infección y daño tisular
desencadenan vasodilatación e incremento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, edema, y
reclutamiento de células al foco infeccioso. La tétrada de Celso son las cuatro manifestaciones de la
inflamación: Tumor, dolor, calor y rubor.
Las células inmunes innatas reconocen al invasor o al daño tisular mediante los Receptores de
Reconocimiento de Patrones (RRP), que reconocen PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) y
DAMPs (Damage Associated Molecular Patterns). Si sos de boca los primeros son asociados a patógenos y los
segundos a daño.
Los PAMPs están presentes en los microorganismos pero no en los hospedadores, son esenciales para
la supervivencia del microorganismo, y no varían, son compartidas por clases enteras de microorganismos.
Los DAMPs son moléculas que se encuentran ocultas en el interior de la célula, y son liberadas por el
daño tisular. Usualmente están presentes en la mitocondria, y se liberan por disrupción del ADN mitocondrial.
También son moléculas generadas por la fragmentación de la MEC. Algunos ejemplos son ATP, cristales de
urato monosódico formados a partir de ácido úrico, y HMGB1.
Las células inmunes innatas también tienen receptores para complemento, que reconocen
componentes del Sistema Complemento que se unieron a la superficie de microorganismos (CR3, CR4), y para
componentes activados del Sistema Complemento Solubles (RC3a y RC5a, que unen C3a y C5a); y receptores
para el fragmento Fc de la IgG. Los fragmentos Fc son la porción inespecífica de los anticuerpos, y los
anticuerpos se unen a ellos sólo cuando los anticuerpos se unieron a sus ligandos específicos.
Macrófagos
Los macrófagos son células con capacidad fagocítica y microbicida, de vida media larga. Reconocen a
los microorganismos a través de los RRP y de los receptores para complemento. Se originan a partir de los
monocitos circulantes que se extravasan. Actúan como células presentadoras de antígenos a los linfocitos T.
Además, producen citoquinas y quimiocinas en respuesta al reconocimiento de PAMPs y microorganismos
opsonizados.
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En el comienzo de los procesos inflamatorios, los macrófagos son activados en un perfil M1, o
clásicamente activado, inflamatorio, en el que producen IL-1, IL-6, TNF-⍺ (estos tres constituyen la tríada
inflamatoria), IL-12,IL-15, IL-18, e IL-23. También producen IL-10 y TGF- , citoquinas antiinflamatorias,
modulando el potencial inflamatorio. El interferón-𝛾 induce la activación del macrófago en un perfil M1,
promoviendo la producción de citoquinas inflamatorias.
Los macrófagos activados en un perfil M2, o alternativamenteactivado, producen altos niveles de
IL-10 y TGF- , y muy bajos niveles de citoquinas inflamatorias. Los restos de neutrófilos (principalmente
fosfatidilserina) fomentan la activación del perfil M2, al igual que los glucocorticoides como el cortisol e IL-4 e
IL-13.
Las citoquinas de la tríada inflamatoria (1, 6 y TNF) incrementan la permeabilidad y la expresión de
moléculas de adhesión del endotelio, activan mecanismos microbicidas en macrófagos y neutrófilos, reclutan a
células NK, causan la migración de células dendríticas a órganos linfáticos secundarios, y provocan la
desgranulación de mastocitos, causando la liberación de histamina. A nivel sistémico inducen la producción
de proteínas de fase aguda en el hígado, inducen neutrofilia en la médula ósea, e inducen el incremento de la
temperatura corporal en el hipotálamo. También inducen la producción de lectina de unión a manosa (MBL)
por los hepatocitos.
Además, los macrófagos producen citoquinas que actúan como factores de crecimiento y estimulan la
formación de colonias de granulocitos, macrófagos y colonias mixtas. Favorecen la diferenciación de los
linfocitos T en un perfil Th1, mediante IL-12.
Los macrófagos, a través de sus receptores de reconocimiento de patrones, de sus receptores del
complemento, o a través de receptores para Fc, se activan, liberando intermediarios lipídicos de inflamación
(leucotrieno B4), y citoquinas. Las citoquinas con capacidad quimiotáctica se denominan quimiocinas (se
matan con los nombres), como la IL-8 (interleuquina 8). Tanto el LTB4 como la IL-8 atraen neutrófilos al foco
infeccioso. Las citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-⍺), son capaces de aumentar la expresión de
moléculas de adhesión en la cara apical del endotelio. TNF-⍺ aumenta la permeabilidad vascular. Los
macrófagos también producen factores de crecimiento, e IL-10. IL-4 es antiinflamatorio, bloquea la síntesis de
citoquinas.
RESPUESTA DE FASE AGUDA
Las proteínas de fase aguda son sintetizadas por el hepatocito. La síntesis, además de ser inducida por
las citoquinas anteriores, también es estimulada por el componente C5a del sistema del complemento y los
péptidos formilados bacterianos. Algunas de estas proteínas son la proteína C reactiva (induce la activación
del sistema complemento por la vía clásica) y la lectina de unión a manosa (activa la vía de las lectinas del
sistema de complemento).
Neutrófilos
En condiciones normales, se requiere una semana para que el mielocito se transforme en neutrófilo
maduro, pero en procesos infecciosos tarda solo 48 hs. Se activan en respuesta a infecciones bacterianas o
fúngicas. Los neutrófilos no recirculan: una vez extravasados no regresan a la circulación, sino que viven de 6 a
48 hs y después se pegan el corchazo. Secretan citoquinas y quimiocinas, pero en mucha menor medida que
los macrófagos.
En el foco infeccioso, utilizan RRP que reconocen PAMPs, receptores para el complemento (CR1, CR3 y
CR4), y receptores para el fragmento Fc de la IgG. La activación del neutrófilo induce la activación de la NADPH
oxidasa. La bacteria es ingerida, formándose un fagosoma, que se fusiona con el lisosoma, formando un
fagolisosoma, donde las bacterias son degradadas mediante dos mecanismos: oxígeno-independientes,
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mediados por enzimas como lisozima, serinproteasas y péptidos antimicrobianos de los gránulos de los
neutrófilos o proteasas lisosomales de los macrófagos; y oxígeno-dependientes, mediados por EROs como O2
-,
H2O2, HOCl, cloraminas, etc, generados luego de la activación de la NADPH oxidasa.
La NADPH oxidasa está formada por componentes de membrana y componentes citoplasmáticos. En
condiciones de reposo los componentes se encuentran disociados, pero cuando se fagocita un neutrófilo, los
componentes citoplasmáticos se translocan a la membrana y se forma una oxidasa activa. La falta de NADPH
oxidasa conduce a una granulomatosis crónica.
Los neutrófilos también atrapan microorganismos mediante NETs que evitan su dispersión y
contribuyen a su eliminación, en un proceso denominado netosis. Están formadas por cromatina y proteínas
nucleares, citoplasmáticas y proteasas lisosomales. Son liberadas en respuesta a bacterias, virus, hongos y
parásitos. Los NETs son pro-inflamatorios, ya que al liberar contenidos intracelulares, liberan DAMPs.
Sistema complemento
Entre los componentes humorales de la inmunidad innata, se encuentra el sistema complemento, que
participa especialmente en las infecciones bacterianas. Las proteínas que lo componen son de síntesis
hepática principalmente, y circulan en sangre y en los líquidos extravasculares en condiciones normales. Tiene
cuatro funciones: inflamación, opsonización, citotoxicidad (formación de CAM), y la potenciación de la
respuesta B (baja el umbral de activación de los linfocitos B). El sistema complemento puede activarse
mediante tres vías:
1. Vía clásica: Es activada por anticuerpos IgM, IgG1, IgG2 e IgG3, una vez que interactuaron con el
antígeno.
2. Vía alterna: se activa en forma directa por ciertos microorganismos. No requiere de intermediarios, por
lo que permite que el sistema complemento actúe en etapas tempranas del proceso infeccioso.
3. Vía de las lectinas: Se activa por los RRP MBL y las ficolinas H y L. Activan al sistema complemento
luego de reconocer a sus ligandos sobre la superficie de los microorganismos.
Indiferentemente de la vía de activación, se generan C3a y C5a, factores quimiotácticos y anafilácticos.
También se genera C3b, que funciona como una opsonina. Además, media la generación de CAM o complejo
de ataque lítico (compuestos C5b y C9), que se genera en la superficie del microorganismo, formando un poro
que permite el paso de agua, y consecuentemente, la muerte del microorganismo.
La actividad inflamatoria es mediada por los componentes C3a y C5a, a través de su interacción con
receptores específicos, que se expresan en neutrófilos, eosinófilos y basófilos, mastocitos, monocitos,
macrófagos, células musculares lisas, endoteliales, plaquetas y células dendríticas. La quimiotaxis también
está dada por estos componentes, que además activan a los fagocitos.
C3a y C5a también inducen la degranulación de los mastocitos, liberando sus componentes reactivos,
como la histamina, que contribuye a un aumento de la permeabilidad endotelial. La histamina además causa
que las células endoteliales comiencen a expresar moléculas que favorecen la adhesión de leucocitos a la
superficie vascular (C3a y C5a), de manera que los leucocitos pueden llegar al foco infeccioso mediante un
gradiente quimiotáctico.
La interacción de C3b (y en menor medida, C4b) con la superficie del patógeno lo “marca” como una
célula extraña, permitiendo que los fagocitos los reconozcan con mayor facilidad, mediante su receptor para
C3b, denominado CR3. Este proceso se denomina opsonización.
Por último, los productos de la degradación de C3b (C3bi) son reconocidos por CR2 (CD21), y reduce el
umbral de concentración de antígenos necesario para la activación de linfocitos B, potenciando su acción.
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VÍA CLÁSICA
C1 (formado por C1q, C1r y C1s) se une al fragmento de Fc de anticuerpos IgG o IgM que hayan
interactuado previamente con un antígeno, y C1s se activa. El C1s activado corta a C4, y origina dos
fragmentos: C4a y C4b. Una parte del C4b se une a la superficie del microorganismo, y el resto se inactiva. C4b
unido a la superficie de la célula puede unirse a C2b (proveniente de C2 escindido por C1s), formando el
complejo C4bC2b o C3 convertasa. La C3 convertasa escinde a C3 en C3a (que tiene actividad quimiotáctica y
anafiláctica) y C3b. La mayoría de los C3b participan en la opsonización de la célula diana, pero algunos se
unen a la C3 convertasa para formar C4bC2bC3b o convertasa de C5, que escinde C5 en C5a y C5b. C5a tiene
actividad quimiotáctica y anafiláctica, mientras que C5b se une a la superficie de la célula diana, y se le unen
C6,C7, C8, y C9, para formar el CAM. El complejo de ataque lítico sólo es efectivo contra Neisseria.
VÍA ALTERNA
La activación de la vía clásica conduce a la activación de la vía alterna, por lo que amplifica su efecto,
pero también puede activarse independientemente. En condiciones normales se generan bajas
concentraciones de C3b, mediante proteasas plasmáticas que escinden a C3, o por hidrólisis espontánea. El
C3b es rápidamente inactivado, pero si interactúa con células extrañas conduce a la formación de la
convertasa de C3 de la vía alterna, C3bBb, mediante la interacción con el fragmento Bb (formado por la
escisión de B). La properdina puede unirse a este complejo y estabilizarlo, aumentando su acción. El C3b que
la convertasa de C3 se puede unir a la convertasa de C3 alterna y formar C3bBb3b (C3b2Bb), la convertasa de
C5 de la vía alterna.
Bacterias con alto contenido de ácido siálico no activan la vía alterna, porque unen al factor H, que se
une a C3b, y permite que el factor I degrade C3b.
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VÍA DE LAS LECTINAS
MBL es un receptor capaz de unirse a una amplia variedad de hidratos de carbono, y al hacerlo,
conduce a la activación de un complejo con actividad serinoproteasa formado por MASP-1 y MASP-2. MASP-2
activado escinde a los componentes C4 y C2, y da lugar a la formación de la convertasa de C3 de la vía clásica.
Fuentes: video de la cátedra, Geffner 6° ed. caps. 2 y 3.
-02-
Receptores de reconocimiento de patrones (RRP)
RECEPTORES DE TIPO TOLL
Los receptores de tipo toll (TLR) están presentes en la membrana plasmática y en endosomas.
Reconocen PAMPs y DAMPs, LPS, lipoproteínas, flagelina, ADN, ARNsc y ARNdc, HMGB1, etc. La activación
conduce a la producción de citoquinas, quimiocinas y péptidos antimicrobianos. Cuando la activación es a
través de LPS e involucra a los macrófagos, se induce la estimulación de su capacidad fagocítica.
TLR2 reconoce componentes de bacterias, micoplasmas, hongos y virus, y forma heterodímeros con
TLR1 o con TLR6. TLR1/TLR2 y TLR2/TLR6 pueden discriminar entre triacil- y diacil-lipopéptidos,
respectivamente. Entre sus ligandos se encuentran lipoproteínas y lipopéptidos de bacterias gram positivas,
como MALP2.
TLR4 reconoce el LPS de la membrana externa de las bacterias gram negativas, y es activado por él,
pero requiere de la presencia de tres moléculas accesorias: la proteína de unión al LPS (LBP), y las moléculas
correceptoras MD-2 y CD14.
TLR5 reconoce a la flagelina, la proteína estructural del flagelo.
TLR3, 7, 8 y 9 reconocen los ácidos nucleicos microbianos. Estos receptores se expresan en los
endosomas. Su activación induce la síntesis de citoquinas y quimiocinas, y la síntesis de Interferón tipo I.
RECEPTORES TIPO NOD
Los receptores de tipo NOD (NLR) son básicamente TLR citosólicos. Captan componentes microbianos
que ganan acceso al citoplasma, y señales de daño celular. Los NLR promueven la activación de vías
transduccionales, o sirven como plataforma molecular para la formación de complejos proteicos denominados
inflamasomas. Como resultado aumentan la producción de citoquinas, quimiocinas, y productos con actividad
microbiana.
NOD1 es un receptor ubicuo, mientras que NOD2 se expresa solamente en monocitos, macrófagos,
células dendríticas, y células intestinales de Paneth. Ambos receptores reconocen al peptidoglucano, un
componente de la pared celular bacteriana, pero NOD1 reconoce al de todas las bacterias gram negativas (y
solo algunas gram positivas), y NOD2 reconoce al presente en todas las bacterias grampositivas y gram
negativas. Ambos activan el factor de transcripción NF-kB, que induce la producción de citoquinas
inflamatorias.
Los receptores NLRP1, NLRP3 o NLRC4 reconocen diversos PAMPs y algunos DAMPs, y conducen al
ensamblado del inflamasoma. Una vez ensamblado, el inflamasoma que contiene estos receptores activa a la
caspasa-1, que a su vez activa IL-1 e IL-18, dos citoquinas necesarias para el desarrollo de las respuestas
inflamatorias.
RECEPTORES RIG-1
Los receptores RIG-1 (RLR) son receptores citoplasmáticos que reconocen el ARN viral bicatenario.
Promueven la secreción de interferones de tipo I y citoquinas proinflamatorias. Ej: Rig-1, MDA-5.
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RECEPTORES DE LECTINA DE TIPO C
Los receptores de lectina de tipo C (CLR) reconocen motivos presentes en los hidratos de carbono que
no suelen estar presentes en los hidratos de carbono expresados por las células del huésped. Particularmente,
motivos ricos en manosa, fucosa y -glucano. Están presentes en la membrana plasmática o pueden ser
secretados como proteínas solubles. Como proteínas transmembranas (monocitos, macrófagos y células
dendríticas), median la internalización de microorganismos no opsonizados, y promueven la expresión de
genes proinflamatorios.
El receptor de manosa (MR) reconoce una amplia variedad de bacterias, virus y distintas especies de
hongos a través del reconocimiento de manosa, fucosa y N-acetil glucosamina, presentes en la superficie de
estos microorganismos. Media la unión de los microorganismos, favoreciendo la fagocitosis mediada por otro
receptor.
DC-SIGN reconoce y media la endocitosis mediante el reconocimiento de estructuras ricas en manosa y
fucosa. Induce la migración de las células dendríticas hacia los órganos linfáticos secundarios, y la activación
de los linfocitos T.
Dectina-1 es la encargada del reconocimiento de -glucano, e induce el estallido respiratorio, la
endocitosis del ligando y la secreción de citoquinas y quimiocinas.
RRP EXTRACELULARES
Las colectinas son proteínas multiméricas que son secretadas hacia el medio extracelular. La lectina de
unión a manosa (MBL) es una proteína de fase aguda, producida por el hígado. Las colectinas SP-A y SP-D son
producidas en el pulmón y se localizan sobre el propio epitelio respiratorio.
Las colectinas interactúan con motivos ricos en manosa, N-acetil-glucosamina, glucosa, L-fucosa,
N-acetil-manosamina, pero no unen galactosa ni ácido siálico. Activan el sistema complemento a través de la
vía de las lectinas e inducen la fagocitosis del microorganismo.
La proteína C reactiva pertenece a la familia de las pentraxinas, y se sintetiza en el hígado durante la
respuesta de fase aguda. Es inducida por la tríada inflamatoria, y reconoce residuos de fosfocolina en hidratos
de carbono. Activa el complemento y la fagocitosis.
Las ficolinas H y L son proteínas séricas que reconocen dominios de tipo fibrinógeno. Conduce a la
activación del complemento a través de la vía de las lectinas.
RECEPTORES DEPURADORES (SCAVENGER)
Los receptores scavenger unen e internalizan el LDL modificado. También reconocen componentes
microbianos y células apoptóticas. Se expresan en células mieloides y también en algunos endotelios y
epitelios.
Los receptores tipo AIM (ALR) pertenecen a la familia de los receptores scavenger, pero son solubles.
Están presentes en el citosol, y reconocen ADN viral. Promueven la secreción de IL-1 y de interferones de tipo
I.
Extravasación leucocitaria
El proceso de extravasación leucocitaria involucra la acción coordinada de moléculas de adhesión
(selectinas, sialomucinas, integrinas, moléculas pertenecientes a la familia de las IgG, cadherinas) y
quimioatrayentes (quimiocinas, quimioatractantes lipídicos, péptidos formilados bacterianos, componentes
del complemento activado).
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Las selectinas son L-selectina (expresada constitutivamente en los Leucocitos), P-selectina (Plaquetas y
células endoteliales, se transloca a la superficie en procesos inflamatorios), y E-selectina (inducida en células
Endoteliales por estímulos inflamatorios).
Las sialomucinas son hidratos de carbono a los que las selectinas se unen. Incluyen PSGL-1 y
GlyCAM-1, CD34, y CD44. PSGL-1 une P-selectina, L-selectina y E-selectina. El carbohidrato que participa en la
unión con las selectinas es el tetrasacárido lewis X.
Las integrinas tienen una distinta afinidadpor sus ligandos dependiendo de su estado de activación. En
respuesta a señales (como quimiocinas), pueden cambiar su conformación para tener mayor afinidad. Las
integrinas se unen a las moléculas de adhesión de la familia de las inmunoglobulinas.
Las moléculas de adhesión pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas son ICAM 1, 2 y
VCAM-1, MadCam-1 y PECAM-1. ICAM-1 y VCAM-1 se expresan en niveles muy bajos en lechos vasculares,
pero su expresión es mayor en el endotelio de los tejidos infectados o inflamados por las citoquinas
inflamatorias.
Las cadherinas como E-cadherina participan en las uniones entre las células de la piel. La activación de
señales a través de RRP disminuye la expresión de E-cadherina.
RODAMIENTO DE LOS LEUCOCITOS
El contacto inicial entre los neutrófilos y el endotelio está mediado por interacciones entre las
selectinas P, L y E y las sialomucinas (PSGL-1). La activación de la célula endotelial provoca su fusión con las
plaquetas, que tienen P-selectina. Los neutrófilos se unen al endotelio, ya que expresan PSGL-1. Es una unión
débil, por lo que el leucocito “rueda” (rolling) por la superficie endotelial.
La L-selectina, expresada en los neutrófilos, interactúa con la PSGL-1 del endotelio. A medida que
progresa el proceso inflamatorio, la tríada inflamatoria estimula la expresión endotelial de E-selectina.
ADHERENCIA ESTABLE
Los neutrófilos aumentan su afinidad por las integrinas (LFA-1 y Mac-1) por estímulo del factor de
activación plaquetario (PAF) e IL-8. Las integrinas se unen a sus contrarreceptores en el endotelio vascular
(ICAM 1, 2 y VCAM-1), lo que le permite al neutrófilo adherirse en forma estable con el endotelio.
DIAPÉDESIS
El neutrófilo migra hasta una zona donde haya interacciones disminuidas de E-cadherina. El neutrófilo
se deforma, remodela su citoesqueleto, y extiende pseudópodos para poder penetrar entre los bordes de las
células endoteliales. Además, de las integrinas, interfieren otras moléculas de adhesión,como PECAM 1.
Luego, los neutrófilos migran al foco infeccioso por el gradiente quimiotáctico. Al llegar, pueden sufrir
apoptosis, o fagocitar al agente externo, lo que, en macrófagos, promueve la secreción de citoquinas
antiinflamatorias.
Los corticoides disminuyen la expresión de moléculas de adhesión, disminuyendo la extravasación de neutrófilos,
y por lo tanto, produciendo neutrofilia relativa.
Virus
Los virus son patógenos intracelulares obligados. Están compuestos por un genoma formado por
ácidos nucleicos, una cubierta proteica denominada cápside y en algunos casos, una envoltura lipídica.
Carecen de maquinaria biosintética propia, por lo que transfieren su material genético a las células que
infectan.
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Los virus interaccionan con receptores celulares específicos, que median su ingreso a la célula. Los
virus desnudos (sin envoltura) ingresan por endocitosis mediada por receptor o mediante la translocación o
pasaje directo de su genoma a través de la membrana plasmática. Los virus envueltos ingresan mediante la
fusión de la membrana plasmática con la envoltura viral o por endocitosis.
Una vez que el genoma se libera en el interior, comienza la síntesis de proteínas virales. La mayoría de
los virus con ADN realizan el proceso de replicación en el núcleo, mientras que los virus con ARN lo hacen en el
citoplasma. La liberación ocurre por brotación de los virus desde la membrana plasmática, o mediante la lisis
celular, que involucra enzimas hidrolíticas y cambios en la permeabilidad de la membrana plasmática.
Inmunidad innata antiviral
COMPONENTES HUMORALES
El reconocimiento de un virus mediante RRP pone en marcha la producción de interferones de tipo I
(IFN-1), que son producidos en el citosol celular o en el compartimento endosómico. Actúan de forma
autocrina y paracrina, induciendo la activación de genes “antivirales”, que inhiben la replicación viral (proteín
quinasa R, OAS, etc.), inducen la apoptosis de las células infectadas, y pueden modular la respuesta inmune
adaptativa. Los IFN-1 comprenden 16 miembros, pero los que más nos importan son los IFN-⍺ e IFN-
Los virus son reconocidos a través de RRPs que reconocen PAMPs (más específicamente, la detección
de sus ácidos nucleicos), especialmente TLR3, 7, 8 y 9, RLR, NLR y ALR. La activación de los receptores activa la
transcripción de IFN-1, que son liberados por la célula infectada e interactúan con los receptores (IFNAR) de la
propia célula o sobre células vecinas. Las proteínas antivirales que producen degradan al ARN viral e inhiben la
síntesis de proteínas, interfiriendo con la replicación viral.
Además, se producen y secretan citoquinas proinflamatorias, que reclutan células inmunes como las
células dendríticas plasmocitoides, capaces de secretar grandes cantidades de IFN-1, y células NK, capaces de
inducir la apoptosis de las células infectadas. INF-1 también recluta a las NK.
INF-1 también aumenta la expresión de moléculas de histocompatibilidad (CMH) de clase I
(involucradas en la inmunidad adaptativa), e incrementan la presentación antigénica a través de las CMH,
favoreciendo el desarrollo de la memoria T. Los linfocitos T CD8 citotóxicos reconocen a las CMH de clase I
presentes en la célula infectada, que presentan péptidos virales.
COMPONENTES CELULARES
Las células dendríticas plasmocitoides expresan TLR7 y 9, a través de los cuales reconocen ARN y ADN
virales, respectivamente, y se ubican en sangre periférica y órganos linfáticos secundarios (expresan CCR7),
pero son reclutadas al foco infeccioso en respuesta a procesos infecciosos. Son capaces de producir muy
grandes cantidades de IFN-1.
El IFN-1 lleva a la producción de proteínas antivirales como la kinasa R y la OAS, entre otras, que
degradan el ARN viral e inhiben la síntesis de proteínas virales, interfiriendo con la replicación viral y evitando
la infección. También induce mutaciones en el genoma del virus mediante ADAR.
Las células NK se extravasan en los tejidos infectados por virus, reconocen a las células infectadas, y las
eliminan induciendo su apoptosis. Se pueden activar por acción de citoquinas inflamatorias o por contacto con
células infectadas. También participan en la inmunidad contra bacterias y parásitos intracelulares, y son
importantes en la inmunidad anti-tumoral. Utilizan receptores de activación y de inhibición: si hay mayor
cantidad de receptores activadores mata a la célula y si no, no.
Muchos virus causan una disminución en la expresión de las moléculas de clase I del CMH, lo que les
permite escapar la acción citotóxica de los linfocitos T CD8. Pero, las CMH son el principal ligando inhibitorio
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de las células NK, por lo que su baja expresión puede convertir a las células infectadas en diana de la acción
citotóxica de las NK. Esta es la hipótesis de “pérdida de lo propio”.
Las células NK también pueden destruir a las células recubiertas por anticuerpos IgG específicos. Este
mecanismo se denomina citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, o CCDA, y es inducido a través de
la molécula CD16. El 90% de las células NK humanas tienen una expresión baja de CD56, y una alta de CD16, y
expresan diversos receptores para quimiocinas, lo que les permite migrar a los tejidos periféricos inflamados y
a las mucosas.
El 10% restante tiene una mayor proporción de CD56, y se encuentran en los ganglios linfáticos, porque
expresan CCR7, un receptor que les permite unirse a CCL19 y CCL21, presentes en la corteza de los ganglios
linfáticos. Tienen bajos mediadores de citotoxicidad, pero producen una gran cantidad de citoquinas
inflamatorias e inmunorreguladoras (INF-𝛾 principalmente, y TNF-⍺, TNF- , IL-10, IL-13 y GM-CSF). INF-𝛾 activa
a los macrófagos, y las interleuquinas secretadas por el macrófago activan a los NK.
Los receptores de lectina de tipo C (NKG2D y CD94) reconocen como ligandos a las proteínas
transmembrana codificadas dentro del CMH (MICA y MICB),a la molécula ULBP-4 y a las proteínas ancladas
por glicofosfatidilinositol, que se denominan ULBP-1, -2, -3. La unión con su ligando activa a las células NK,
favorece el desarrollo de citotoxicidad y la secreción de INF-𝛾.
Los receptores KIR (KIR2D o KIR3D) pueden ser activadores, que se designan con la letra S (KIR2DS) o
inhibidores, que se designan con la letra L (KIR2DL). Reconocen moléculas de HLA-C.
Los receptores LIR reconocen diversas moléculas de clase I del CMH. Son análogos a los KIR, y median
una acción inhibitoria a través de motivos ITIM.
Los receptores de citotoxicidad natural (NCR) son activadores de la citotoxicidad y de la secreción de
interferón gamma. Reconoce ligandos en células infectadas. NKp46, NKp44 y NKp30 reconocen células
tumorales o infectadas con virus.
MECANISMOS DE LA CITOTOXICIDAD DE NK
El mecanismo secretorio es el más relevante para la actividad citotóxica de las células NK. Secretan el
contenido de sus gránulos hacia el sitio de contacto, liberando granzima B y perforina, que forman un
complejo entre sí, y es endocitado por la célula diana. La célula diana tiene receptores MPR, que causan la
internalización del complejo en una vacuola endocítica cuyo pH se vuelve ácido, lo que induce la
polimerización de las perforinas, que se insertan en la membrana de la vacuola. De esta forma, la granzima B
accede al citosol, y activa el sistema de caspasas (caspasa 8), y la apoptosis de la célula.
El mecanismo no secretorio involucra receptores miembros de la familia del TNF-⍺, como la molécula
FasL, y en forma secundaria, TRAIL. Al activarse las NK, FasL se transloca a la superficie celular y se expresa
como una proteína transmembrana. Todos los tipos celulares expresan CD95 (Fas), y la unión del receptor con
el ligando induce la apoptosis por tres pasos: trimerización de la molécula Fas, reclutamiento de proteínas
adaptadoras, y activación de la caspasa 8.
Fuentes: Vídeo de la cátedra, Geffner 6° ed. caps. 2, 3, 15
-03-
Inmunidad adaptativa
A diferencia de la inmunidad innata, la inmunidad adaptativa utiliza receptores (B o T) que reconocen
antígenos. Tanto el receptor BCR como el TCR poseen una región constante, adherida a la membrana
plasmática, y una región variable, que se une al antígeno. El BCR es una inmunoglobulina anclada a la
membrana plasmática.
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Los linfocitos B, a través del BCR, reconocen al antígeno en conformación nativa. La porción que
reconocen se denomina epítopo. Los linfocitos T, a través del TCR, reconocen al antígeno procesado, y
presentado en las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Existen diferentes tipos de
epítopos:
● Epitope conformacional: Es aquel que está presente en la proteína nativa, pero solo es reconocido por
el BCR.
● Epitope lineal: Están constituidas por aminoácidos seguidos en la cadena del antígeno. Pueden ser
ocultos, reconocidos por el BCR (si la molécula se denaturalizó) o por el TCR; o no ocultos, que pueden
ser reconocidos por ambos receptores.
CÉLULAS DENDRÍTICAS
El inicio de la respuesta inmune adaptativa ocurre en los órganos linfáticos secundarios (OLS). El
antígeno llega a ellos de dos formas: drenando por vía linfática, libre; o presentado por células dendríticas, en
forma nativa o procesada.
Las células dendríticas convencionales expresan receptores para el fragmento Fc de las
inmunoglobulinas (RFc𝛾I, II, III y RFc𝜀I y II) y para componentes del complemento (CR3, CR4). Estos receptores
se encargan de reconocer e internalizar microorganismos opsonizados y células apoptóticas. Además,
expresan receptores de lectina de tipo C (RLC). La internalización a través de los RLC conduce a la presentación
de antígenos a través de moléculas de clase I y II del CMH (presentación cruzada).
Por otro lado, también expresan el receptor para la ⍺2 macroglobulina (CD91), capaz de reconocer e
internalizar péptidos antigénicos marcados con las proteínas de choque térmico hsp70 y/o hsp96,
provenientes de células necróticas y apoptóticas. Expresan también receptores depuradores o scavengers, que
reconocen e internalizan componentes liberados por bacterias y parásitos.
Las células dendríticas capturan el antígeno, lo procesan, y migran hasta el ganglio por vía aferente
linfática, donde completan su maduración. Las células dendríticas maduras presentan el antígeno a los
linfocitos T y los activan. La maduración aumenta la expresión de CCR7, por lo que pasan a encontrarse en la
corteza de los OLS. Además, disminuye su capacidad endocítica y de procesamiento, y aumenta la capacidad
de presentar antígenos a los linfocitos T vírgenes (mediante CMH I y II).
En las células dendríticas inmaduras hay altas cantidades de E-cadherina, mientras que en la madura
hay bajas cantidades de E-cadherina y altas de CCR7
LINFOCITOS T
El encuentro entre los linfocitos vírgenes y su antígeno específico se produce en los OLS. El epitelio de
las vénulas de los OLS es un endotelio alto (HEV), expresa las sialomucinas CD34 y GlyCAM-1, que interactúan
con la L-selectina de los linfocitos, permitiendo el rolling. Luego, la interacción de CCL19/CCL21 con CCR7
conduce a un incremento de la afinidad de LFA-1 (linfocito T) por ICAM-1 (endotelio), que conduce a una
adherencia estable, y luego la diapedesis.
Los linfocitos T sólo pueden reconocer antígenos que sean presentados por una molécula del CMH en
la superficie de una célula presentadora de antígenos (CPA). En el área paracortical de los ganglios existen
conductos fibroreticulares, que facilitan la interacción entre células dendríticas y linfocitos T vírgenes. El
linfocito T reconoce el antígeno mediante el TCR, que además, tiene un conjunto de moléculas accesorias
como CD3, que permiten transducir las señales al interior de la célula para que se activen.
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LINFOCITO B
El linfocito B reconoce al antígeno en su estado nativo, mediante la inmunoglobulina que forma parte
del BCR. El linfocito B ingresa al órgano linfático secundario por vía sanguínea, y se dirige a la zona cortical,
donde se produce el reconocimiento del antígeno, y comienza a activarse. Luego, abandona el OLS, y genera
células generadoras de anticuerpos o plasmocitos.
Moléculas de histocompatibilidad
Las moléculas de histocompatibilidad (MHC) se dividen en clase I y clase II. Las moléculas de clase I
constan de una cadena alfa de tres dominios (⍺1, 2 y 3) y una molécula de 2-microglobulina. El péptido (8 a
10 aminoácidos) interactúa en alfa 1 y alfa 2. En cambio, las moléculas de clase II tienen una cadena alfa de
dos dominios (⍺1, 2), y una cadena beta de dos dominios ( 1, 2). El péptido (11 a 12 aminoácidos) interactúa
en beta 1 y alfa 1.
Cada molécula de MHC es capaz de unir varios péptidos diferentes, pero solo uno a la vez. Su función
es unir péptidos derivados del procesamiento de proteínas y exponerlos en la superficie celular, para el
reconocimiento de los linfocitos T. Los péptidos se unen con diferentes afinidades a diferentes moléculas del
MHC, lo que determina la eficiencia de la respuesta inmune.
Los correceptores CD4 y CD8, expresados en la superficie de los linfocitos T contactan con las
moléculas de clase II y de clase I, respectivamente. Son necesarios para la señalización a través del TCR.
Poligenismo: Para cada MHC existe más de un gen, lo que permite que cada individuo tenga un
conjunto de moléculas de MHC, cada uno capaz de unir un conjunto de péptidos diferentes.
Polimorfismo: Cada locus del MHC posee una gran cantidad de alelos a nivel poblacional, por lo que la
mayoría de los individuos son heterocigotas para los MHC. Esto se manifiesta en las regiones que forman el
surco de unión a los péptidos.
Heterocigosis y codominancia: La herencia de los genes de MHC es codominante, por lo que la
heterocigosis permite un alto grado de variantes.
Todas las células del organismo excepto neuronas, eritrocitos y sinciciotrofoblasto expresan CMH clase
I. Los linfocitos B, monocitosy macrófagos, células dendríticas, precursores eritroides y el epitelio del timo
expresan CMH clase II (se conocen como CPA profesionales). La expresión de moléculas CMH clase II puede
ser inducida en células epiteliales.
Existen tres genes clásicos que codifican para MHC de clase I: HLA-A, HLA-B, y HLA-C. Existen otros
genes denominados no clásicos, que tienen un bajo polimorfismo, y los niveles de expresión en la superficie
celular son generalmente bajos. Son HLA-E, F, G, H y la familia de genes MIC. Para los MHC de clase II, existen
tres genes: HLA-DQ, HLA-DP y HLA-DR.
Debido a la codominancia y al multialelismo, la mayoría de los individuos tienen al menos seis
productos de clase II (dos alelos, tres genes). Además, las cadenas alfa de origen materno pueden asociarse
con las cadenas beta de origen materno y las de origen paterno, fenómeno que se denomina transasociación.
Por lo tanto, un individuo heterocigota puede llegar a expresar 12 moléculas de clase II diferentes.
En CMH de clase I, hay un máximo de 6 moléculas posibles, ya que el polimorfismo es solo en la cadena
alfa (tres genes: A, B y C; dos alelos).
Vías de procesamiento antigénico
VÍA ENDÓGENA O BIOSINTÉTICA
Primero, las proteínas antigénicas son modificadas por el agregado de ubiquitina. Son reconocidas por
el proteasoma, que produce péptidos de 8 a 9 aminoácidos de longitud, que son translocados al interior del
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RER, para lo cual participan transportadores dependientes de ATP denominados TAP1 y TAP2. Los péptidos,
adheridos a TAP, dentro del RER se unen a moléculas de clase I (que se sintetizan en RER). La unión del péptido
estabiliza la molécula de clase I, se libera el TAP y deja el RER para ser transportada a la membrana celular.
VÍA EXÓGENA O ENDOCÍTICA
El material endocitado es conducido al compartimento endosomal, y las vesículas endocíticas se
acidifican y se fusionan con los lisosomas. Dentro de los endosomas, las proteínas se degradan y dan lugar a
péptidos. Las CMH de clase II son sintetizadas en el citosol y se translocan al RER, y luego a Golgi, donde son
empaquetados en vesículas que se combinan con el endosoma. El péptido luego se une a la CMH de clase II, y
este complejo es transportado hasta la membrana celular.
La CMH de clase II que llega al endosoma está asociada a una cadena invariante, que dirige su
movimiento y ocupa el surco de unión al péptido, para que no sea ocupado por otros péptidos (como los que
están dirigidos al CMH de clase I). Las proteasas (catepsinas) del fagosoma degradan esta cadena invariante, y
dejan un péptido derivado de la cadena denominado CLIP. Luego, una molécula con estructura similar a CMH
de clase II, HLA-DM remueve el CLIP, permitiendo la unión de los péptidos a la ranura.
PRESENTACIÓN CRUZADA DE ANTÍGENOS: VÍA ENDÓGENA Y EXÓGENA
Los antígenos endocitados también pueden ser asociados a moléculas de clase I. El antígeno fagocitado
puede escapar al citosol, y ser sustrato del proteosoma, que sigue la vía de la vía endógena, y termina
asociándose a CMH de clase I.
La presentación cruzada de antígenos en CMH II utiliza mecanismos de autofagia. Los componentes
citoplasmáticos son englobados en vesículas denominadas autofagosomas, que pueden fusionarse con
endosomas o lisosomas, que pueden contener CMH II, y seguir la vía exógena o endocítica.
Receptor neonatal de IgG
La principal función del receptor neonatal para el fragmento Fc de la IgG media la transferencia
placentaria de anticuerpos de IgG de la madre al feto, y la transferencia de anticuerpos de IgG de la madre al
niño amamantado a través del intestino delgado. Además, incrementa la vida media de la IgG sérica.
El sincitiotrofoblasto internaliza líquidos maternos que contienen anticuerpos IgG. La IgG endocitada se
transporta a un compartimento endosómico que se acidifica y permite la unión al receptor de IgG del
endosoma. El endosoma se fusiona con la membrana celular, y se libera hacia la circulación fetal.
Durante el amamantamiento, el epitelio duodenal del niño expresa FcRn en la cara luminal, que
reconoce con alta afinidad la IgG materna. La IgG es endocitada y transferida a la cara basolateral, donde es
liberada y accede a la circulación.
El endotelio vascular expresa FcRn, y conduce a su internalización. FcRn se expresa en el
compartimento endosómico del endotelio, y a medida que se acidifica el endosoma, une IgG. Esto permite el
reciclado de la IgG, cuando el FcRn se enfrenta al pH fisiológico, IgG se libera a la circulación, evadiendo un
mecanismo degradativo. Este se sigue expresando en el adulto.
-04-
Linfocitos T
Los timocitos generados en la médula ósea llegan al timo mediante dos mecanismos: dependiente de
vascularización, que ocurre en el embrión y es guiado por un gradiente de CCL19/CCL21; e independiente de
vascularización, por expresión de P-selectina en el epitelio tímico, y PSGL-1 en el timocito.
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El TCR se genera durante la ontogenia, mediante recombinación somática. Las porciones variables
(amino terminal) de las cadenas ⍺ (light, L) y (heavy, H) son las que interaccionan con el MHC. La porción
variable de la cadena es la primera en reorganizarse. Se constituye por la combinación de tres fragmentos
génicos que se denominan DH, VH y JH. En las células que no son linfocitos T, estos fragmentos se encuentran
separados, es decir, en configuración germinal. Estos rearreglos son llevados a cabo por las recombinasas
RAG1 y RAG2.
La recombinación sólo ocurre entre fragmentos génicos que se encuentran en el mismo cromosoma, y
está guiada por secuencias de ADN no codificante denominadas secuencias señales de recombinación (SSR).
Primero, se asocian los fragmentos DH y JH y luego el VH se asocia a un D-J ya reordenado. Este proceso es
llevado a cabo por las recombinasas RAG, y el material genético que se encuentra entre los fragmentos
recombinados se pierde.
Este proceso ocurre en uno de los cromosomas primero, a fin de que se exprese una cadena H de sólo
uno de los alelos del genoma. Este proceso se denomina exclusión alélica genómica. Las recombinasas
primero intentan un reordenamiento de la cadena H en uno de los cromosomas, y en caso de que no lo
consiga, intenta reordenar esa misma cadena en el alelo del otro cromosoma.
La cadena sale a la membrana acompañada de una cadena ⍺ sustituta, formando un pre-TCR, que le
permite a la célula proliferar con un arreglo V-D-J que funciona. Además, se transducen señales que inducen el
up-regulation de CD4 y CD8. Luego, se realizan los rearreglos de la cadena L, que se constituye por los
fragmentos VL y JL. La cadena L sufre exclusión alélica fenotípica, ambos cromosomas se transcriben pero solo
uno se expresa. Una vez que se transcribe, sale a la superficie celular, un TCR completo, junto con las
moléculas coestimuladoras CD4 y CD8, y CD3, que transduce la señal del TCR al interior de la célula.
Entonces, la generación de diversidad del TCR se da por: 1. La existencia de varios segmentos V-D-J
para la cadena beta y V-J para la cadena alfa; 2. La asociación de ambas cadenas y; 3. por la unión imperfecta
de los segmentos.
Ontogenia T
La ontogenia es el desarrollo de las células inmunes desde el estadío de células madre
hematopoyéticas hasta el estadío final de linfocitos T. Durante la ontogenia T, los timocitos se denominan
según los correceptores que expresan:
● CD4- y CD8-: dobles negativos, en la corteza;
● CD4+ y CD8+: dobles positivos, en la corteza;
● CD4+ y CD8-, o CD4- y CD8+: simples positivos, en la médula.
Los timocitos tienen un estadío inicial, doble negativo, de alta proliferación, en el que se encuentran
ubicados en el área cortical. Se define el linaje T (T⍺ o T𝛾𝛿), la mayoría de los circulantes son T⍺ (se
define la formación del TCR, explicada arriba).
SELECCIÓN TÍMICA
La selección tímica (o inducción de tolerancia central T) es el proceso que define la especificidad del
TCR que se generó. Ocurre sobre timocitos doblepositivos con su TCR recién salido del horno.
En un primer momento, las células del epitelio tímico cortical muestran las MHC que expresa el
individuo. El epitelio tímico cortical puede procesar péptidos por vía endógena mediante timoproteosomas, y
por vía exógena, con catepsina L, de manera que generan más péptidos para presentar en su superficie. Solo
sobreviven los timocitos capaces de interaccionar con las MHC (los que mueren lo hacen mediante el proceso
de muerte por abandono, porque no reciben señales), y este proceso define si el timocito será CD4 o CD8
(dependiendo de a qué MHC se une). Es el mecanismo de selección positiva.
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El timocito que sobrevivió a la primera ronda de los Juegos del Hambre comienza a expresar CCR7, que
les permite dirigirse a la médula tímica por las quimiocinas CCL19 y CCL21. Aquí, las células del epitelio tímico
medular y las células dendríticas tímicas muestran numerosas proteínas tejido-específicas, porque expresan el
factor de transcripción AIRE (autoimmune regulator), que les permite expresar genes que se expresan en otros
tejidos.
Los timocitos que reciban señales muy intensas a través de sus TCR, señales autorreactivas, mueren
por el proceso de selección negativa. Es decir, si reconoce péptidos propios a través de las MHC expresadas en
el epitelio tímico medular, los macrófagos y en células dendríticas, mueren por apoptosis.
Los timocitos que, habiendo sido seleccionados positivamente, sobreviven a la selección negativa,
emigran del timo victoriosos como linfocitos T maduros vírgenes, y se les regala una casa. Salen a sangre por
la expresión del receptor S1P1, que les permite dirigirse hacia los endotelios que expresan S1P.
Activación de los linfocitos T vírgenes
Las células dendríticas inmaduras se activan por PAMPs, DAMPs y citoquinas proinflamatorias, que
inducen la expresión de CCR7 e incrementa su capacidad de procesamiento. La célula dendrítica migra hasta
los OLS e incrementa la expresión de moléculas CMH y coestimuladoras. Ingresan al ganglio linfático por los
vasos linfáticos aferentes, y se quedan en las áreas T, donde activan a los linfocitos T.
Las células dendríticas expresan ICAM-1 e ICAM-2, que se unen a la molécula LFA-1 del linfocito T, lo
cual media una adhesión inespecífica. El reconocimiento del péptido antigénico por el TCR incrementa la
afinidad de la LFA-1 por ICAM-1 e ICAM-2. Las moléculas correceptoras CD4 y CD8 estabilizan la unión del TCR
con el péptido reconocido. Además, las moléculas CD4 y CD8 se distribuyen en un círculo alrededor de la
molécula de CMH, mientras que las moléculas de adhesión definen un círculo periférico, formando así los
complejos supramoleculares de activación centrales (c-SMAC) y periféricos (p-SMAC), respectivamente.
Para activarse, los linfocitos T requieren dos señales: 1. el reconocimiento del CMH a través del TCR, y
2. el reconocimiento de las moléculas coestimuladoras expresadas por la célula dendrítica (CD80 y CD86), por
la molécula CD28 del linfocito T.
Una vez que se reciben las dos señales, se estabiliza el mensajero para IL-2, que ahora comienza a ser
producida y secretada. Además, empieza a expresar con alta afinidad el receptor para IL-2 (los linfocitos T
vírgenes lo expresan pero con baja afinidad). Se da entonces una señal autocrina, favoreciendo su
proliferación. Se produce una expansión clonal de los linfocitos T. Además, la activación de CD28 también
estimula la síntesis de la proteína antiapoptótica Bcl-VL, promoviendo su supervivencia.
Debido a su activación, el linfocito T empieza a expresar CD40L, que puede interactuar con el CD40 de
la célula dendrítica. La activación de la CD40 incrementa la actividad estimulatoria de la célula dendrítica, que
comienza a expresar más moléculas coestimuladoras (CD80 y CD86).
Los linfocitos CD8 vírgenes requieren más moléculas coestimuladoras para poder activarse que los CD4.
Por eso, muchas veces es necesario que una célula dendrítica haya interaccionado con un linfocito CD4 para
que pueda activar al CD8.
Los linfocitos que reciban la señal 1 pero no la señal 2 se anergizan. Pierden la capacidad de volver a
activarse, y mueren tempranamente por apoptosis.
Las células dendríticas “imprimen” en los linfocitos T efectores un perfil de asentamiento característico.
Las células dendríticas derivadas de la mucosa intestinal liberan ácido retinóico, que causa que los linfocitos T
expresen CCR9 y ⍺-4 7, moléculas de adhesión que le permiten el acceso a la mucosa del intestino delgado
(CCL25 y MadCAM-1).
Los linfocitos CD8+ activados comienzan a proliferar y se convierten en linfocitos T citotóxicos. Todo el
proceso tarda alrededor de 5 días. Sintetizan perforinas y granzimas, que les confieren su capacidad citotóxica.
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Los linfocitos interactúan de forma lábil con todas las células, mediante su LCA-1 y el ICAM-1 de las células
blanco. La interacción se estabiliza cuando el linfocito reconoce el complejo péptido MHC específico, y, como
es un linfocito T efector, solamente con la señal 1 se activa y comienza su acción.
Hay dos mecanismos citotóxicos, iguales a los de la célula NK: No secretorio (Fas-FasL), y secretorio
(granzima y perforina). También tienen actividad proinflamatoria por la síntesis de IFN-gamma.
Linfocitos T CD4
Al momento de producirse el reconocimiento del antígeno en los OLS, se determina el perfil que las
células CD4 toman, según el ambiente de citoquinas:
● Th1: Si hay presente IL-12, INF𝛾 o IL-18, el linfocito T CD4 se diferencia en un perfil Th1. Las células Th1
se dedican a la producción de INF𝛾 e IL-2, y participan en la inmunidad frente a patógenos
intracelulares, inmunidad antiviral y autoinmunidad.
● TFH: Si sensa la presencia de IL-21, y existe una alta afinidad del TCR por su ligando, se diferencia en un
perfil TFH, que produce IL-21 y participa en la colaboración T-B y la respuesta humoral.
● Th2: Si se sensa IL-4, se diferencia en un perfil TH2, que secreta IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, y participa en la
inmunidad frente a parásitos helmintos y enfermedades alérgicas.
● TH17: Si hay presencia de IL-1, IL-6 o TGF- , se diferencia en un perfil TH17. Produce citoquinas IL-17A,
IL-17F e IL-22, y participa en la inmunidad frente a infecciones bacterianas y fúngicas y en la
autoinmunidad.
● T Reg1: Si hay IL-10, se favorece la diferenciación en un perfil regulatorio (T Reg1), que secreta IL-10 y
regula la respuesta inmune.
● TH3: Si hay TGF- , se diferencia en un perfil regulatorio (TH3), que secreta TGF- .
Las citoquinas producidas por un tipo de linfocito T efector inhibe la diferenciación de los linfocitos T
CD4 hacia otros perfiles. IL-4 inhibe la diferenciación hacia un perfil Th1 o Th17; o el INF𝛾 producido por las
Th1 inhibe la diferenciación hacia Th17 o Th2; y el TGF- producido por las TH3 inhibe la diferenciación hacia
Th1 o Th2.
CÉLULAS TH1
Se diferencian por IL-12, INF-𝛾, e IL-18. Las células TH1 median la inmunidad frente a microorganismos
intravesiculares y virus, y la autoinmunidad. La diferenciación de estas células requiere de los factores de
transcripción T-bet y STAT4, que están involucrados en la expresión del receptor para IL-12, y la producción de
IFN gamma e IL-2. Además, suprimen la expresión del factor de transcripción GATA 3 que diferenciaría a la
célula en un perfil TH2.
La principal función es la de mediar una reacción inflamatoria, y activar a los macrófagos en un perfil
M1. La IL-2 producida por las células TH1 promueve la expansión clonal T, mientras que el IFN-𝛾 promueve la
diferenciación del macrófago en un perfil proinflamatorio. También, ambos factores inducen la activación de
las células NK y TCD8, y el desarrollo de memoria de las TCD8. El IFN-𝛾 también inhibe la diferenciación de
células T CD4 en un perfil Th2, Th17 o en células Treg inducibles.
Las células Th1 expresan los receptores CCR5 y CXCR3, que reconocen quimiocinas inflamatorias
producidas por el tejidoafectado. No expresan CCR7 ni L-selectina, por lo que no regresan a los vasos
linfáticos.
Los granulomas se forman cuando un patógeno no logra erradicarse. En respuesta a una micobacteria,
los linfocitos TH1 específicos activan a los macrófagos, que intentan destruir a los patógenos en su interior, y al
no poder eliminarlos, se busca controlarlos.
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CÉLULAS TH2
Se diferencian por la presencia de IL-4. La IL-4 induce la expresión del factor de transcripción STAT6,
que a su vez induce la expresión del factor GATA3, el encargado de la diferenciación en un perfil Th2. Las
células TH2 cumplen la función de inmunidad frente a parásitos extracelulares (helmintos) y al desarrollo de
los procesos alérgicos y del asma.
Las células Th2 producen IL-2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13, IL-21 e IL-25. La IL-4 promueve el cambio de
isotipo hacia anticuerpos IgE en el linfocito B, además de activar el peristaltismo, aumentar la producción de
moco, y la degranulación de los mastocitos. IL-5 e IL-9 están involucrados en el reclutamiento de eosinófilos y
mastocitos, respectivamente. IL-13 actúa sobre el epitelio, favoreciendo la reparación. Il-4 e IL-13 inducen la
generación de los macrófagos M2, además de participar en la remodelación de la vía aérea y la hiperactividad
bronquial. TSLP, IL-25 e IL-33 amplían el perfil.
CÉLULAS TH17
Se diferencian por presencia de IL-1, IL-6 y TGF- . La función de las células TH17 es la inmunidad frente
a ciertas bacterias extracelulares y hongos, autoinmunidad, y el mantenimiento de la homeostasis de la
mucosa gastrointestinal.
Secretan IL-17A (B, C, D, E, y F). IL-17A e IL-17F tienen capacidad proinflamatoria. Activan el factor de
transcripción NF-k , estimulando la producción de citoquinas y quimiocinas inflamatorias, mucinas, péptidos
antimicrobianos y metaloproteasas, que promueven la infiltración del tejido afectado por las células desde la
circulación.
También secretan IL-22, que actúa sobre los queratinocitos, las células epiteliales y los fibroblastos,
pero no sobre las células inmunes, estimulando la proliferación epitelial y la síntesis de moco en mucosas. El
efecto es el mismo que IL-17A, pero a través de la activación de STAT3. Las IL-21 e IL-23 amplían el perfil Th17
CÉLULAS TFH
Los linfocitos T Helper Foliculares se diferencian por la presencia de IL-21. Activan a los linfocitos B que
expresan el complejo péptido-MHC específico, para que puedan diferenciarse a células productoras de
anticuerpos. Expresan CXCR5, el receptor de la quimiocina CXCL13, producida por las células foliculares
dendríticas. No expresan CCR7. Esto hace que las células Tfh se localicen en los folículos. Secretan IL-21.
Células T regulatorias
Los linfocitos T regulatorios son las encargadas de silenciar células autorreactivas. Regulan la actividad
de clones T autorreactivos en la periferia, y limitan el daño colateral de tejidos, asociado a respuestas
inflamatorias intensas. Pueden ser T regulatorias naturales o inducibles. Los naturales son aquellos que
reciben señales particulares en el timo, y emigran para ejercer su función regulatoria. Expresan CD4, FOXP3 y
CD25 (el receptor de alta afinidad de la IL-2). Las inducibles se inducen en los OLS por diferentes
circunstancias. Pueden ser las TR1, que producen altos niveles de IL-10, TH3, que secretan TGF-beta, o pueden
adquirir la expresión de FOXP3 en la periferia.
Las células T regulatorias expresan el factor de transcripción FOXP3, que codifica para el receptor
CTLA-4 y el receptor CD25. Para su formación, en la ontogenia T, los timocitos CD4+ deben recibir
interacciones de alta afinidad entre el TCR y el CMH de las células estromales tímicas, pero menor al umbral
para que se de la selección negativa. Esto hace que comiencen a expresar altos niveles de FOXP3 y CD25,
marcadores fenotípicos de las células Treg. Las células Treg activadas producen una respuesta proliferativa, e
incrementan la expresión de FOXP3, que mantiene la sobrevida de las Treg.
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La interacción de CTLA-4 con las moléculas CD80 y CD86 (expresadas por células dendríticas),
disminuye la expresión de CD80 y CD86, e induce la síntesis de la enzima IDO, agotando el triptófano
intracelular. También realizan mecanismos supresores mediados por granzimas y perforinas. Como expresan
CD25, consumen IL-2, lo que inhibe la proliferación de linfocitos T efectores. También producen citoquinas
inhibitorias: TGF-beta e IL-10.
Los linfocitos Th3 son células T reg caracterizadas por la producción de TGF-beta. Además, expresan el
receptor de IL-2, como las células T reg naturales.
Los linfocitos Tr1 dependen de la IL-10 para su diferenciación. Expresan CD152 en su superficie.
Las células T regulatorias inducen una supresión antígeno específica y supresor bystander. Para
ejercer su efecto supresor, las Tregs deben ser activadas a través de su TCR en forma específica, pero, luego de
ser activadas, su efecto supresor puede ejercerse sobre T efectoras con especificidades diferentes.
Linfocitos T de memoria
Cuando comienza la infección, se induce la respuesta inmune innata. A partir de cierta concentración
de antígeno, se induce la respuesta adaptativa, que continúa hasta eliminar al patógeno. Lo que queda son los
linfocitos T de memoria, que aseguran que la respuesta sea más rápida y efectiva ante un segundo encuentro
con el patógeno.
Las células T de memoria pueden activarse y proliferar, en respuesta a la estimulación por el antígeno,
presentado por CPA profesionales (para CD4), y para CPA profesionales y no profesionales (para CD8). También
se pueden activar en respuesta a la estimulación por citoquinas (IL-18, IL-21), e interferones de tipo I; y en
respuesta a citoquinas homeostáticas (IL-7 e IL-15) provistas por células estromales.
Hay dos poblaciones de células de memoria T:
● Células T de memoria centrales (TMC): Expresan CCR7 y L-Selectina. Recirculan, e ingresan a los ganglios
a través de vasos linfáticos aferentes, salen por vasos linfáticos eferentes, y por el conducto torácico
acceden a la circulación de nuevo.
● Células T de memoria efectores (cTME): Expresan menos CCR7 y L-Selectina, y tienen receptores de
homing que le permiten ingresar a distintos tejidos periféricos. Pueden formar poblaciones estables en
ciertos tejidos y pasar a denominarse células T de memoria efectoras residentes (rTME), que expresan
moléculas de adhesión que determinan su persistencia en el tejido.
Ante una re-infección, las primeras en responder son las rTME. Se activan simultáneamente las células
dendríticas, al detectar los PAMPs. Luego, son reclutadas al sitio las cTME de la circulación.
Altas dosis de antígeno en un periodo corto de tiempo, junto a una co-estimulación adecuada por
parte de las células dendríticas, y la presencia de citoquinas inflamatorias/PAMPs generan una memoria T
óptima.
Fuentes: videos de la cátedra, Geffner caps 7, 9, 12, 13
-05-
Inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas son los receptores de los linfocitos B. Están formadas por dos cadenas pesadas
(cadenas H), unidas entre sí, y dos cadenas livianas (cadenas L), unidas a las cadenas H por puentes disulfuro.
La región variable es la amino terminal. Dentro de ellas existen porciones hipervariables CDR1, CDR2 y CDR3
de las cadenas livianas y pesadas, que constituyen el paratope de la inmunoglobulina (se une a los epítopes).
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Las cadenas polipeptídicas se unen entre sí por puentes disulfuro, y hay regiones bisagra en la cadena
H, que le confieren movilidad a la inmunoglobulina cuando contacta con el antígeno. Existen cinco isotipos de
inmunoglobulinas: IgG, IgD, IgE, IgM e IgA. La que forma el BCR es siempre monomérica.
Para formar inmunoglobulinas diferentes, se utiliza el mecanismo de recombinación somática, que
ocurre en la médula ósea durante la ontogenia. El ADN germinal codifica para la cadena liviana con los genes
V-J, y para la cadena pesada con los genes V-D-J. Cadauno de los linfocitos B recombinan V-D-J al azar.
Además, se aumenta la diversidad, porque la unión entre los fragmentos no es perfecta, por lo que se agregan
o se quitan nucleótidos.
La IgM se expresa como dímero si es expresada en membrana, o como pentámero si es secretada.
Puede ser producida como anticuerpo natural (polirreactividad), o como consecuencia de la exposición a
antígenos. La IgM no puede extravasarse, a menos que haya un aumento de la permeabilidad vascular
(proceso inflamatorio). Activa la vía clásica del sistema del complemento con mucha afinidad.
Los anticuerpos naturales se secretan sin exposición previa al microorganismo, y generalmente son del
tipo IgG. Son anticuerpos de baja afinidad y polirreactivos, y están dirigidos contra epítopes antigénicos
repetitivos (LPS, polisacáridos comunes a muchos patógenos, proteínas virales, etc.).
La IgG es la inmunoglobulina de mayor concentración plasmática, y se encuentra siempre en forma
monomérica. Puede extravasarse, y existen cuatro clases de IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Estos anticuerpos se
producen en las respuestas secundarias, una vez que los linfocitos B hayan pasado por el centro germinal.
Neutralizan toxinas y microorganismos. Todas las subclases de IgG menos la IgG4 pueden activar la vía clásica
del complemento. Media fagocitosis, CCDA, y liberación de mediadores inflamatorios. Es la única que atraviesa
la placenta.
IgA está presente en circulación (monomérica), en las secreciones mucosas (dimérica), saliva y
lágrimas. Neutraliza toxinas y microorganismos, y cumple un rol central en la protección de las mucosas. Los
IgA secretorios (IgAs), al inhibir la adhesión de microorganismos al epitelio, facilitan su expulsión mediante
fuerzas mecánicas. Además, los fagocitos tienen receptores para el fragmento Fc de la IgA. IgA atraviesa el
epitelio uniéndose poli-Ig, que se expresa en la superficie basolateral del epitelio. Una vez unido, es
vesiculizada y se libera en la superficie apical.
IgD se presenta en forma de monómero. Se expresa junto con la IgM en la superficie de los linfocitos B
maduros y virgenes, y actúa como receptor antigénico. No se conoce su función como anticuerpo secretado.
“No sirve para nada” -Mi ayudante.
IgE tiene una estructura monomérica. No activa el complemento, sino que induce la degranulación de
los mastocitos. En primer lugar, interactúa con alta afinidad con los receptores Fc de la IgE de tipo I, y luego,
los receptores se entrecruzan, permitiendo que si, el anticuerpo vuelve a ingresar en el organismo, sea
reconocido por las IgE de la membrana de los mastocitos y provoca la secreción de mediadores.
Además, IgE media mecanismos citotóxicos (CCDA) contra parásitos. Interaccionan con los receptores
para la Fc de la IgE de tipo III, expresados en eosinófilos, monocitos y plaquetas, que al liberarse, liberan
agentes citotóxicos.
En toda respuesta humoral se forman complejos inmunes, que son depurados a través del sistema
mononuclear fagocítico, compuesto por los macrófagos del hígado y el bazo. Los complejos de mayor tamaño
son depurados a través de los receptores para el fragmento Fc y receptores CR1, CR3 y CR4. Cuando son de
pequeño tamaño, deben ser transportados por los eritrocitos. Los complejos inmunes pequeños activan al
complemento, y los eritrocitos se unen por su receptor CR1 (se une a C3b), y los van a transportar hacia el
sistema mononuclear fagocítico.
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Ontogenia B
En el primer estadío de diferenciación, el estadío pro-B, se produce el reordenamiento de la cadena H
de las Ig, que se lleva a cabo en dos etapas: primero, se asocian los fragmentos D-J, y luego se les une el
fragmento V. La asociación D-J se produce en ambos cromosomas, pero la unión del fragmento V se intenta
primero en un cromosoma, y en caso de no ser exitoso, se intenta reordenar el segundo cromosoma. Este es el
fenómeno de exclusión alélica, y garantiza que sólo se exprese la cadena H de uno de los dos alelos.
La ausencia de reordenamientos exitosos conduce a la apoptosis. Un reordenamiento exitoso permite
la expresión en la membrana de una cadena H asociada con dos proteínas que constituyen una cadena liviana
sustituta (Ls).
El segundo estadio es el pre-B. La cadena H reordenada, junto con la cadena Ls, se asocia con el
heterodímero Ig⍺Ig , para formar el pre-BCR. Si la cadena H no logra asociarse con la cadena Ls, se induce la
apoptosis. Si se expresa el pre-BCR en forma adecuada pero tiene algún defecto en la transducción de la señal,
también se mueren. Las células estromales de la médula ósea expresan moléculas que interactúan con el
pre-BCR, y conducen a la supresión de la síntesis de las recombinasas (RAG-1 y RAG-2).
A continuación, los linfocitos pre-B realizan varios ciclos de proliferación, y luego vuelven a expresar las
recombinasas, lo que les permite el reordenamiento de la cadena L. La recombinasa primero intenta un realiza
exclusión alélica para formar la cadena Lχ, pero, si no consigue un reordenamiento exitoso, realiza exclusión
alélica para la cadena Lλ. El 65% de los BCR tienen cadena Lχ y el 35% tiene cadena Lλ. Si ninguno es viable, el
linfocito muere por apoptosis.
El siguiente estadío es el B inmaduro. La cadena L se sintetiza y se combina con la cadena H,
conformando la IgM, que expresada en la membrana con el heterodímero Ig⍺Ig , constituye el BCR de clase
IgM.
INDUCCIÓN DE TOLERANCIA CENTRAL
Los linfocitos B inmaduros que no reciben ninguna señal a través de sus BCR (interactúan con las
células estromales de la médula ósea) emigran de la médula ósea. La ausencia de señales a través del BCR
disminuye la expresión de las proteínas RAG, y por lo tanto, la recombinación. Si los linfocitos reciben señales
en la médula ósea a través de su BCR, de baja intensidad, se induce la anergia clonal. Son linfocitos
autorreactivos que salen de la médula ósea pero no se activan en la periferia, y mueren. Si la señal que recibe
el BCR es de alta intensidad, se induce la apoptosis en la médula ósea.
Para evitar la anergia o la apoptosis, se reemplaza el fragmento VH, o se varía la cadena L por un
mecanismo denominado edición del BCR. Si luego de modificar su Ig, continúa recibiendo señales a través de
su BCR, se induce su anergia o apoptosis.
Los linfocitos B inmaduros que reciben señales a través de su BCR mantienen la expresión de las
recombinasas, que pueden reconocer las SSR que flanquean los fragmentos V y J, que no fueron reordenados
antes. Los nuevos reordenamientos de la cadena L se transcriben y traducen, reemplazando la cadena L
anterior. Si el nuevo BCR no es autorreactivo, el linfocito logra evitar su muerte o anergia, y migra al bazo.
También pueden modificar los BCR modificando el fragmento V de la cadena pesada, que se
recombinan con los fragmentos DJ ya reordenados.
Maduración periférica de los linfocitos B
Solo los linfocitos B que sobrevivan a la inducción de tolerancia central pueden migrar hacia el bazo.
Estos linfocitos van a recibir el nombre de linfocitos B transicionales (BTr). Los BTr de tipo 1 se ubican en
circulación y en la vaina linfoide periarteriolar (PALS) del bazo. En este estadío, pueden sufrir un proceso de
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selección negativa si reciben señales a través de su BCR, por reconocer moléculas propias en el bazo. Los
supervivientes dan lugar a los linfocitos BTr de tipo 2, que se ubican en los folículos esplénicos.
La presencia de la citoquina BAFF es necesaria para la transición de los linfocitos BTr1 al BTr2 y B
maduro. Una vez que los linfocitos alcanzan su madurez, expresan BCR de tipos IgM e IgD. Los linfocitos B
maduros ingresan a los ganglios linfáticos por sangre, y egresan por las vías linfáticas eferentes.
El BCR se va a encontrar asociado entonces con un complejo formado por las moléculas CD19, CD81 y
CD21, que integran el correceptor del linfocito B. El receptor 2 para el complemento (CR2 o CD21) forma un
complejo con CD19 y CD81, loscorreceptores del BCR. CD21 une el complemento C3b, que disminuye la
cantidad de antígeno necesario para activar a los linfocitos B.
Activación de los linfocitos B2
Los linfocitos B2 o foliculares constituyen más del 95% de los linfocitos presentes en sangre, y
reconocen un epítopo de un patógeno a través de la Ig de superficie (BCR), lo cual produce la primera señal de
activación. Este antígeno puede estar presentado por macrófagos subcapsulares. El antígeno unido a la
inmunoglobulina es endocitado, y sus proteínas son procesadas por la vía exógena, por lo que los péptidos se
unen al CMH de clase II, que es reconocido por linfocitos T CD4, en particular por los linfocitos T Fh (follicular
helper). El reconocimiento induce en el Tfh la expresión CD40L en su membrana, que es el ligando del receptor
CD40 en la superficie del linfocito B. Otras moléculas que participan son ICOS-ICOSL. Además. Los Tfh secretan
citoquinas IL-21, para las que el linfocito B tiene receptores.
Estos factores constituyen la segunda señal de activación, y producen la activación de los linfocitos B,
que comienzan a producir anticuerpos específicos contra el epítopo reconocido, y a su proliferación
(expansión clonal) y diferenciación en centroblastos o plasmoblastos.
El BCR puede reconocer haptenos, moléculas que no inducen la respuesta de anticuerpos. Para que se
genere una respuesta antigénica contra haptenos, deben estar conjugados a una proteína transportadora, que
puede ser reconocida por los linfocitos Tfh, y producen la segunda señal de activación.
Los polisacáridos de alto peso molecular actúan como inmunógenos (como los determinantes del
grupo sanguíneo). Pueden activar a los linfocitos B pero no a los linfocitos T. Los lípidos y los ácidos nucleicos
suelen presentar una baja inmunogenicidad, salvo que se asocien con proteínas.
Los linfocitos T CD4 vírgenes pueden reconocer a los CMH II de las células dendríticas convencionales,
lo que induce su proliferación y diferenciación en linfocitos Tfh. Cuando se induce esta diferenciación,
disminuye la expresión de CCR7 y se induce la expresión de CXCR5, que reconoce la quimiocina CXCL13,
expresada por las células foliculares dendríticas en el folículo donde se encuentran los linfocitos B. Las células
foliculares dendríticas no son CPA porque no procesan el antígeno.
Cuando los linfocitos B2 reciben la primera señal de activación, dejan de expresar CXCR5, y comienzan
a expresar más CCR7, lo que causa que migren hacia la zona paracortical del ganglio. El encuentro entre el
linfocito Tfh y el linfocito B se da entonces en el borde del folículo primario.
Los linfocitos B pueden entonces diferenciarse en plasmoblastos, que migran a la médula del ganglio
linfático, y se diferencian en plasmocitos, que secretan anticuerpos del tipo IgM. Pueden también proliferar
para formar el folículo secundario, con un centro germinal. Estos linfocitos se denominan centroblastos.
En los centroblastos ocurre el proceso de hipermutación somática. Los genes de las porciones
variables de las cadenas H y L sufren una tasa de mutaciones muy alta, mediante una enzima denominada
B-cell-specific activation-induced cytidine deaminase (AID). Si las modificaciones generan un codón de stop o
se altera el plegado de la Ig, el linfocito B muere al no expresar BCR. Si se modifica el paratope, y tiene más
afinidad por el antígeno, los linfocitos son seleccionados y sobreviven.
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Los centroblastos que logran sobrevivir se transforman en centrocitos, migran a la zona clara del centro
germinal. Los centrocitos tienen que contactar con el antígeno a través de su BCR con alta afinidad, arrancarlo
de la superficie de las células dendríticas, endocitarlo, procesarlo y presentarlo al linfocito Tfh específico, por
lo que se da una segunda instancia de colaboración T-B. La unión del CD40L del Tfh con el CD40 del linfocito B
aumenta la expresión de moléculas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 (Bcl-xL).
En la zona germinal también ocurre el cambio de isotipo de la inmunoglobulina. Esto involucra
solamente a los genes que codifican para la cadena pesada. La porción VDJ se une a otro exón de cadena
pesada, con la ayuda de la enzima AID. Esto permite la formación de IgG, IgA e IgE- La porción de ADN anterior
se pierde, por lo que no se puede volver a producir IgM, pero sí puede cambiar de isotipo a exones que se
encuentren hacia el extremo 3’ de la cadena pesada.
Luego de esto, los centrocitos se van a poder diferenciar en linfocitos B de memoria o en
plasmoblastos.
CÉLULAS B DE MEMORIA
Las células B de memoria se encuentran en circulación y en tejidos linfáticos secundarios. Expresan
niveles muy altos de CMH II, y sus BCR (de alta afinidad) pueden ser IgM, IgG, IgA e IgE. Circulan y se
encuentran en los tejidos linfáticos secundarios. El factor de transcripción que las caracteriza es Pax-5.
Se encuentran en circulación y en OLS, expresan CD27, y la mayoría se encuentran en estado de
reposo. La re-exposición al antígeno induce su rápida expansión clonal.
Al re-exponerse al antígeno, median una rápida y potente expansión clonal, que genera un número de
linfocitos 10 veces mayor respecto a la respuesta primaria. Pueden o no generar un nuevo centro germinal, y
dan origen a plasmocitos de vida media corta y de vida media larga. Predomina IgG, IgA e IgE. También se
pueden activar por RPP (Toll) o por citoquinas. Si la activación es mediante antígenos, se requiere una nueva
colaboración T-B.
La memoria humoral se mantiene en el tiempo por generación de plasmocitos a partir de células B de
memoria, activadas por el antígeno de forma periódica; por estimulación de RRP o citoquinas; o por
supervivencia sostenida de plasmocitos en microambientes particulares (nichos de supervivencia de la médula
ósea).
PLASMOCITOS
Los plasmocitos, en cambio, no van a tener CMH en la membrana, y van a secretar los anticuerpos a la
circulación. Se encuentran en los OLS y en la médula ósea, y se caracterizan por el factor de transcripción
Blimp-1 y XBP-1.
Los plasmocitos pueden dar lugar a plasmocitos de vida larga (meses o años). Los plasmocitos de vida
media corta se encuentran en la médula de los ganglios linfáticos, o en la pulpa roja del bazo, y secretan
anticuerpos por algunos días o semanas. Para los plasmocitos de vida media larga, cada plasmoblasto que
llega a la médula ósea desplaza a una célula plasmática ya establecida, en contacto con las células estromales,
o muere. Las células estromales producen CXCL12, que atrae a los plasmoblastos (expresan CXCR4), y es un
factor de supervivencia para los plasmocitos. Los plasmocitos de vida media larga dejan de expresar BCR,
correceptores y el heterodímero ⍺ .
A lo largo de las inmunizaciones se ven cambios en los anticuerpos específicos. Al principio los
anticuerpos son de isotipo IgM, y luego cambian hacia otros isotipos. Además, aumenta la concentración
sérica de los anticuerpos, y aumenta la afinidad por los anticuerpos (IgG > IgM).
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Linfocitos B1 y BZM
Los linfocitos B1 se localizan mayoritariamente en la cavidad peritoneal y pleural. Secretan IgM, IgA y
en menor medida IgG. Pueden producir anticuerpos naturales sin exposición a antígenos, y pueden activarse
sin colaboración de las células T CD4. Son anticuerpos polirreactivos y de baja afinidad. Protegen contra
bacterias capsuladas. Los linfocitos B1 son generados en el hígado fetal, aunque también pueden generarse a
partir de linfocitos B2 por estímulo de citoquinas.
Los linfocitos B de la zona marginal del bazo (BZM) tampoco necesitan la colaboración T. Se sintetizan
en la médula ósea, y se encuentran en la zona marginal del bazo (duh). Secretan IgM y en menor medida IgG.
Requieren del complemento para activarse.
Si bien no requieren de células Tfh, requieren una segunda señal de activación que está dada por
ligando de los receptores TOLL y/o receptores para citoquinas. Ambas son inmaduras en menores