Nefropatías glomerulares primarias

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Nefropatías glomerulares primarias
CONCEPTO
Las nefropatías glomerulares son enfermedades renales en las que el 
glomérulo es la única o la principal estructura afecta. El glomérulo es 
el conjunto de capilares contenidos en el interior del corpúsculo renal, 
una estructura esferoidal de aproximadamente 200 µm de diámetro 
constituida por la cápsula de Bowman y el ovillo capilar contenido en 
su interior. La cápsula, revestida interiormente por un epitelio apla-
nado, posee dos aberturas: el polo vascular, a través del cual penetra la 
arteriola aferente y emerge la eferente, y el polo urinario, que comunica 
con el túbulo renal. El ovillo capilar o glomérulo procede de la división 
de la arteriola aferente en varias ramas, cada una de las cuales origina 
una red capilar independiente y formada por varios capilares dispues-
tos alrededor de una región común de soporte, o mesangio. La pared 
de los capilares del glomérulo está constituida por una membrana 
basal glomerular (MBG) revestida en su interior por un endotelio y 
externamente por los podocitos (fig. 101-1).
Las células endoteliales separan la MBG de la luz del capilar. La 
MBG es una estructura laminar continua formada principalmente por 
colágeno de tipo IV, proteoaminoglucanos (heparansulfato), laminina y 
entactina; está revestida por fuera por las prolongaciones citoplasmáticas 
de los podocitos y por dentro por el endotelio vascular. Los podocitos 
son células sin capacidad de división que poseen una estructura muy 
característica. De su citoplasma nacen prolongaciones (o «pies», de ahí 
su nombre) que se apoyan en la MBG para formar una estructura en 
forma de cremallera que abraza por entero la cara externa del capilar glo-
merular (v. fig. 101-1). Los espacios que separan los pies de los podocitos 
se conocen como diafragmas de hendidura, y su estructura molecular 
es clave para mantener las funciones normales de filtro que realiza la 
pared capilar (v. cap. 96, Síndrome nefrótico). La MBG no rodea por 
completo la pared del capilar glomerular sino que, después de un reco-
rrido más o menos circular, se refleja sobre sí misma y pasa a constituir 
la membrana basal del capilar adyacente. Esta particular disposición 
de la MBG contribuye a delimitar un espacio central, común a varios 
capilares, denominado mesangio glomerular. El mesangio se compone de 
células y de un material extracelular conocido como matriz mesangial; 
las células mesangiales poseen actividad fagocítica y contráctil. Además, 
en el polo vascular del glomérulo se localiza el aparato yuxtaglomerular, 
el cual es rico en terminaciones adrenérgicas y desempeña un papel 
importante en la conservación del sodio, el control de la presión arterial 
(secreción de renina) y la regulación del filtrado glomerular.
Esta fina y compleja estructura glomerular se puede alterar en 
circunstancias y por mecanismos muy diferentes. Las nefropatías glo-
merulares primarias se caracterizan porque, con independencia de su 
etiología o su patogenia, la afección renal es única o predominante y 
no la consecuencia de una enfermedad generalizada o sistémica que 
afecta a diferentes órganos o tejidos.
CUADRO CLÍNICO
La función principal de la pared capilar glomerular es permitir el 
paso de enormes cantidades de filtrado plasmático, que finalmente 
acabarán por formar la orina, pero sin que se transfieran elementos ce-
lulares (hematíes, leucocitos) o proteínas de peso molecular > 50 kDa. 
Esta función de barrera se altera en las glomerulonefritis (GN) de muy 
diversas maneras, según la localización, la agresividad y la rapidez de 
instauración del daño histológico. Puede haber hematuria, que 
puede ser microscópica o macroscópica. En este último caso, el propio 
enfermo se da cuenta del aspecto anormal de la orina (color «Coca-
Cola»). La hematuria de origen glomerular es típicamente asintomática. 
A diferencia de las glomerulares, la hematuria de origen urológico 
suele tener un color más rojo y acompañarse a menudo de síntomas: 
disuria, polaquiuria o expulsión de coágulos que pueden interrumpir la 
micción. La presencia de cilindros hemáticos o un elevado porcentaje de 
hematíes dismórficos en el sedimento urinario son altamente sugestivos 
de que la hematuria es de origen glomerular. La presencia y cuantía de 
la proteinuria es de enorme importancia a la hora de catalogar el tipo y 
el pronóstico de las GN. Lo mismo puede decirse de la albuminuria, 
que constituye el tipo de proteína que con mayor abundancia se pierde 
en las enfermedades glomerulares. La proteinuria y la albuminuria 
deben expresarse en cantidades excretadas por unidad de tiempo (v. 
cap. 91, Exploración y principales síndromes del aparato excretor) y 
pueden alcanzar el rango nefrótico (v. cap. 96, Síndrome nefrótico).
La hipertensión arterial es también un hallazgo clínico frecuente en 
determinadas enfermedades glomerulares, sobre todo cuando coexiste 
insuficiencia renal. Determinados procesos glomerulares pueden tener 
un comienzo explosivo, causando una insuficiencia renal aguda como 
manifestación más destacada. Por el contrario, otras enfermedades 
glomerulares se caracterizan por un curso insidioso y a menudo asin-
tomático; los datos derivados de una insuficiencia renal crónica pueden 
ser las primeras manifestaciones de la enfermedad. Por último, algunas 
GN se manifiestan por un síndrome nefrítico (v. cap. 91, Exploración 
y principales síndromes del aparato excretor). Mientras el edema del 
síndrome nefrótico se debe principalmente a la hipoalbuminemia y la 
consiguiente disminución de la presión oncótica intracapilar, el edema 
del síndrome nefrítico es secundario a la retención de sal y agua, debida, 
a su vez, a la disminución de la superficie de filtración glomerular que 
acompaña a determinadas GN proliferativas agudas.
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853 CAPÍTULO 101 Nefropatías glomerulares primarias
DIAGNÓSTICO, CLASIFICACIÓN 
Y TRATAMIENTO GENERAL
En la mayoría de los casos, el diagnóstico de las GN primarias requiere 
la realización de una biopsia renal. No obstante, no todos los pacientes 
en los que se sospecha la existencia de una enfermedad glomerular 
deben ser sometidos a tal intervención. La biopsia está indicada en 
pacientes con síndrome nefrótico (excepto en niños, en los que se 
indica la biopsia si el síndrome nefrótico es resistente a los glucocor-
ticoides o muestra una evolución poco compatible con la de unas 
lesiones mínimas), en casos con deterioro agudo de la función renal en 
los que se sospecha una enfermedad glomerular por la presencia con-
comitante de hematuria y/o proteinuria, o en pacientes con síndrome 
nefrítico (con la excepción de brotes epidémicos de GN aguda postes-
treptocócica). Por el contrario, en pacientes con alteraciones urinarias 
asintomáticas (p. ej., microhematuria persistente aislada o acompañada 
de proteinuria inferior a 1 g/24 h) no se indica generalmente biopsia 
renal, salvo que exista sospecha de enfermedad sistémica asociada. Una 
vez realizada la biopsia renal, el tejido debe ser examinado con micros-
copia óptica (MO), mediante el uso de todas las tinciones y técnicas 
de inmunohistoquímica que se consideren necesarias; inmunofluores-
cencia (IF) y microscopia electrónica (ME). Algunas entidades, como la 
nefropatía IgA, necesitan el estudio de IF para establecer el diagnóstico; 
la ME es necesaria para completar el estudio y el diagnóstico que, en 
ocasiones (como en las enfermedades de la membrana basal), se basa 
fundamentalmente en esta técnica.
Son muchas las clasificaciones propuestas para las GN primarias. 
Las clasificaciones basadas exclusivamente en datos clínicos tienen el 
inconveniente de la relativa inespecificidad de los mismos. Por otra 
parte, las clasificaciones exclusivamente histopatológicas presentan 
también limitaciones, dado que un mismo patrón anatomopatológico 
de daño glomerular puede tener muy diversas etiologías. Por todo ello, 
hoy en día se tiende al reconocimiento simplificadode varias entidades 
con un perfil anatomoclínico característico que engloban la mayoría 
de los casos observados en la clínica. En la tabla 101-1 se resumen las 
principales manifestaciones clínicas de las GN primarias.
Además del tratamiento específico de cada GN primaria, existe una 
serie de recomendaciones generales, aplicables a todas estas entidades 
(cuadro 101-1). Dichas recomendaciones revisten una particular 
importancia en la fase de cronicidad de las enfermedades glomerulares, 
en las que la cuantía de la proteinuria y el control de la presión arterial 
son determinantes para evitar la progresión de la lesión renal y dis-
minuir el riesgo de complicaciones cardiovasculares.
ENFERMEDADES GLOMERULARES 
QUE CURSAN CON SÍNDROME NEFRÓTICO
Síndrome nefrótico por lesiones mínimas
Concepto
Es la causa más frecuente de síndrome nefrótico en la infancia y cons-
tituye el 80% de los casos diagnosticados entre los 2 y los 6 años. 
Además, es responsable de aproximadamente el 20% de los casos de 
síndrome nefrótico idiopático del adulto.
Etiopatogenia
La etiología de la enfermedad es desconocida y tampoco está aclarada 
su patogenia. La nefropatía parece ser el resultado de una actividad 
Figura - Esquema del glomérulo renal con la localización de 
los diferentes depósitos de complejos inmunes. El epitelio capsular y 
el epitelio visceral (podocitos) son células «extracapilares». El endo-
telio vascular y las células mesangiales son células «endocapilares». 
CB: cápsula de Bowman; D1: depósito subendotelial; D2: depósito 
subepitelial (extramembranoso); D3: depósito intramembranoso; 
D4: depósito mesangial; E: endotelio vascular; Ep: epitelio capsular; 
M: célula mesangial; MBG: membrana basal glomerular; P: podocito 
(epitelio visceral).
TABLA 101-1 Correlaciones clínicas principales en las glomerulonefritis primarias
Síndrome 
nefrótico
Síndrome 
nefrítico
Hematuria/proteinuria 
no nefrótica
Hematuria macroscópica 
recurrente IRA IRC HTA
LM +++
GSF +++ + + ++
NM +++ +
GNMP ++ ++ + + ++
NIgA +++ +++ + ++ ++
GNA +++ ++ +++
GNRP + ++ +++ + ++
GNA: glomerulonefritis aguda postinfecciosa; GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa; GNRP: glomerulonefritis rápidamente progresiva; GSF: glomerulosclerosis focal; 
HTA: hipertensión arterial; IRA: insuficiencia renal aguda; IRC: insuficiencia renal crónica; LM: lesiones mínimas; NIgA: nefropatía IgA; NM: nefropatía membranosa.
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854 SECCIÓN VI Nefrología
anormal de los linfocitos T (probablemente de tipo CD34+), que 
liberarían linfocinas y factores circulantes aún no identificados. El 
aumento de permeabilidad capilar inducido por estos hipotéticos 
factores se debe a una modificación de los pies de podocitos, que lleva 
a una fusión completa de los mismos y a una modificación de las 
cargas aniónicas de la MBG. Esto permite que proteínas del plasma 
de bajo peso molecular y con carga negativa, como la albúmina sérica, 
atraviesen con mayor facilidad la pared de los capilares glomerulares. La 
asociación de síndrome nefrótico por lesiones mínimas (LM) con casos 
de linfoma de Hodgkin u otros linfomas apoya esta relación con una 
disfunción de linfocitos T. No obstante, el hecho de que algunos 
pacientes muestren una respuesta favorable al rituximab, un anticuerpo 
monoclonal contra los linfocitos B CD20+, ha sido invocado como 
prueba de una posible implicación paralela de linfocitos B. La toma de 
AINE puede desencadenar un síndrome nefrótico por LM y es posible 
que esta conexión patogénica pase desapercibida en bastantes casos.
Anatomía patológica
La característica fundamental es la normalidad en el estudio al MO 
y la negatividad en la IF. El único dato anómalo se encuentra con el 
ME, en el que se objetiva una fusión completa y difusa de los pies de 
los podocitos.
Cuadro clínico
Es el de un síndrome nefrótico evidente, con edema generalizado y habi-
tualmente intenso y edema de miembros inferiores y facial que puede ir 
acompañado de ascitis y derrame pleural. Por lo general, el edema aparece 
abruptamente, en cuestión de días. Analíticamente, encontramos todos los 
componentes característicos del síndrome nefrótico: proteinuria superior 
a 3,5 g/día y que frecuentemente alcanza valores masivos de pérdidas 
proteicas (proteinurias superiores a 10 g/día), con hipoproteinemia e 
hipoalbuminemia, y una acentuada hiperlipemia. El sedimento urinario 
suele ser normal, aunque en un 10%-15% de los casos se comprueba 
microhematuria. La hipoproteinemia es constante y la albúmina sérica está 
francamente descendida, aunque no existe una correlación estricta entre 
la intensidad de la proteinuria y el grado de hipoalbuminemia. Se observa 
un aumento en sangre de colesterol, triglicéridos y fosfolípidos, aumentos 
que guardan una correlación inversa con los valores de albúmina sérica. 
Las LDL y las VLDL están aumentadas y la concentración de HDL 
puede ser alta, normal o baja. En la mayoría de los casos se comprueba 
una hiperlipemia de tipo IIa o IIb (60%) y, con menor frecuencia, 
tipo V (30%) o IV (10%). La hipertensión es un hallazgo poco frecuente. 
Las diferentes fracciones del complemento sérico son normales. La 
función renal es normal en la gran mayoría de los pacientes, aunque en 
la fase inicial disminuye la diuresis. Algunos pacientes desarrollan un 
fracaso renal agudo grave cuya patogenia es desconocida, aunque se ha 
sugerido un edema intersticial resultante del edema generalizado o una 
tubulotoxicidad directa por la proteinuria. Los pacientes ancianos con 
LM son más proclives a presentar fracaso renal agudo.
Pronóstico y tratamiento
Mientras persiste el síndrome nefrótico, el paciente está en riesgo de pre-
sentar sus complicaciones características, sobre todo trombosis venosas 
e infecciones. El tratamiento obligado son los glucocorticoides, que indu-
cen remisión completa del cuadro en más del 90% de los casos infantiles. 
En adultos, la respuesta es también muy elevada, aunque de aparición 
más lenta que en niños. La dosis inicial de prednisona recomendada es de 
1 mg/kg de peso y día (máximo 80 mg/día) o 2 mg/kg de peso y día en 
días alternos (máximo 120 mg/día) en adultos, y 60 mg/m2 por día en niños. 
Se recomienda mantener esta dosis inicial durante 3-4 semanas para reducirla 
posteriormente de manera gradual y suspenderla al cabo de 3-5 meses de 
tratamiento. Cuando la aparición de la remisión se retrasa, se recomienda 
mantener más tiempo esta dosis inicial, siempre que sea tolerada por 
el paciente. Aunque no existen estudios controlados, diversos estudios 
observacionales sugieren que el riesgo de recidivas del síndrome nefrótico 
aumenta con duraciones cortas del tratamiento con glucocorticoides.
Tras el primer brote de la enfermedad, son frecuentes las recaídas 
que, en algunas series, afectan a más de la mitad de los pacientes. 
Cuando son aisladas, se deben tratar con la misma pauta que el brote 
inicial. Algunos pacientes presentan un comportamiento clínico defi-
nido como «recaedores» frecuentes (más de dos o tres recaídas al año). 
En estos casos, un ciclo de ciclofosfamida p.o. (2 mg/kg de peso al día 
durante 8 semanas) es efectivo para disminuir o, incluso, erradicar las 
recaídas. Otros pacientes presentan una corticodependencia, definida 
como la reaparición del síndrome nefrótico durante la reducción de los 
glucocorticoides o inmediatamente tras su suspensión. La ciclofosfami-
da puede ser también eficaz en estos casos, pero menos acusadamente 
que en los que recaen con frecuencia. Sin embargo, en los últimos 
años se está imponiendo el uso de rituximab en los pacientes con 
recaídas frecuentes o corticodependencia, pues estudios prospectivos 
randomizados han mostrado su eficacia para disminuir el número de 
recaídas y reducir la dosis total acumulada de glucocorticoides. La pauta 
usada más habitualmente es la de 375 mg/m2 i.v. semanal durante 4 
semanas consecutivas, o 1 g i.v. cada 15 días (dos dosis) en adultos.
En los pacientes que no respondena la ciclofosfamida o el rituxi-
mab, o que no los toleran, se emplean los anticalcineurínicos (ciclos-
porina o tacrolimus), con los que se consigue remisión del síndrome 
nefrótico en una gran mayoría de los casos. Sin embargo, la depen-
dencia de los glucocorticoides persiste a menudo durante períodos 
muy prolongados de tiempo (años), por lo que existe el riesgo de 
nefrotoxicidad inducida por estos fármacos. El micofenolato ha mos-
trado una efectividad similar a la de los anticalcineurínicos, sin el riesgo 
de nefrotoxicidad.
Un porcentaje escaso (5%-10%) de síndrome nefrótico por LM 
muestra resistencia total a los glucocorticoides, definida como persis-
tencia del síndrome nefrótico tras más de 2-3 meses de tratamiento 
con estos fármacos. Su tratamiento es superponible al de la glomerulos-
clerosis segmentaria y focal (GSF). Aunque algunos pacientes presentan 
numerosos brotes de síndrome nefrótico o corticodependencia pro-
longada, el pronóstico de las LM es excelente. El principal problema 
procede de las complicaciones derivadas de los tratamientos.
Glomerulosclerosis segmentaria y focal
Concepto
La GSF se caracteriza por el hallazgo de áreas de esclerosis glomerular 
(fig. 101-2) que afectan a partes de algunos glomérulos en pacientes 
cuya principal sintomatología es un síndrome nefrótico o una proteinu-
• CUADRO 101-1 Tratamiento general
de las glomerulonefritis primarias
Dieta hiposódica
Prevención y tratamiento de la obesidad (la obesidad es causa directa 
de proteinuria y agrava la debida a cualquier proceso glomerular)
Ejercicio físico programado
Abandono del tabaquismo (el tabaco induce directamente proteinuria 
y lesiones de esclerosis glomerular)
Control de la presión arterial, con los siguientes objetivos: 
PA < 135/80 mm Hg si proteinuria < 1 g/día y 
PA < 125/75 mm Hg si proteinuria > 1 g/día
Control y tratamiento de la hiperlipemia (dieta, estatinas) con objetivo 
de LDL-colesterol < 100 mg/dL
Consecución de una proteinuria lo más baja posible (objetivo 
idóneo < 0,5 g/día; en casos de difícil respuesta son aceptables 
valores < 50%-75% del basal o, al menos, en rango no nefrótico) 
con fármacos antiproteinúricos no inmunodepresores durante 
el seguimiento a largo plazo
Fármacos antiproteinúricos no inmunodepresores
IECA
ARA-II
Diuréticos antialdosterónicos (espinolactona, eplerenona)
Otros diuréticos (tiazidas, furosemida)
Incremento de dosis de IECA, ARA-II o antialdosterónicos, 
o combinaciones entre ellos para obtener el objetivo fijado de
proteinuria, vigilando estrechamente complicaciones de estos
tratamientos, como el fracaso renal agudo y la hiperpotasemia
En pacientes con síndrome nefrótico, véase el capítulo 96, Síndrome nefrótico.
ARA-II: antagonista de los receptores de la angiotensina II; IECA: inhibidor de la enzima 
conversora de la angiotensina; LDL: lipoproteínas de baja densidad; PA: presión arterial.
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ria sin repercusión bioquímica. Su incidencia ha aumentado de manera 
notable en los últimos años, sobre todo en determinados países, como 
EE. UU. Es probable que la actual epidemia mundial de obesidad 
guarde una relación con este incremento, dado que la obesidad es una 
causa conocida de GSF.
Etiopatogenia
Existen numerosas causas posibles que producen lesiones de GSF. 
En el cuadro 101-2 se reflejan las principales. Estas causas pueden 
dividirse en cuatro grandes grupos: las debidas a anomalías genéticas, 
las producidas por un hipotético factor circulante permeabilizador (aún 
no descubierto), las secundarias a hiperfiltración y las causadas por 
otras enfermedades glomerulares que producen este patrón histológico.
Durante las dos últimas décadas, se han descubierto varias alte-
raciones genéticas en genes que codifican proteínas esenciales para el 
mantenimiento de una estructura y una función normales del podocito. 
Las mutaciones en el gen de la nefrina, que causan el llamado síndrome 
nefrótico finlandés, fueron las primeras que se descubrieron; posterior-
mente, la lista de mutaciones genéticas se ha engrosado paulatinamente, 
y las más frecuentes son las que afectan a genes que codifican la síntesis 
de podocina, la α-actinina-4, el gen supresor del tumor de Wilms, 
CD2AP o los canales iónicos del podocito, como TRPC6. La gran 
mayoría de estos cuadros de base genética se manifiesta clínicamente 
en la infancia y, en muchos casos, tienen antecedentes familiares. No 
obstante, algunas mutaciones parecen asociarse a cuadros esporádicos 
y de presentación en la edad adulta. Por otra parte, el desarrollo de 
lesiones de GSF es frecuente en los pacientes con hematuria familiar y 
adelgazamiento de la membrana basal (mutaciones patogénicas en los 
genes que codifican las cadenas de colágeno COL4A3 y COL4A4). 
Como la hematuria familiar es una entidad muy frecuente en la pobla-
ción, los estudios genéticos en cohortes de pacientes con GSF demues-
tran mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A4 en una proporción 
notable de casos.
Las formas de GSF causadas por un hipotético factor circulante se 
presentan habitualmente con un síndrome nefrótico claro. Para muchos 
autores, el síndrome nefrótico por LM y la GSF primaria serían dos 
estadios distintos de una misma enfermedad: en los casos de LM cor-
ticosensibles, la remisión del síndrome nefrótico con glucocorticoides 
impediría la progresión de la enfermedad y la aparición de lesiones de 
GSF. Por el contrario, en casos corticorresistentes, la persistencia de la 
proteinuria masiva causaría la progresiva instauración de lesiones de 
esclerosis en glomérulos que inicialmente sólo presentaban los cambios 
típicos de las LM. En pacientes con GSF que reciben un trasplante 
renal y en los que recidiva el síndrome nefrótico se ha observado una 
transición histológica como la comentada por medio de biopsias renales 
repetidas.
La hiperfiltración glomerular se debe a una vasodilatación prefe-
rente de la arteriola aferente glomerular, que causa hiperperfusión y 
aumento de la filtración glomerular. La reducción extrema en el núme-
ro de nefronas funcionantes, por cualquiera de las causas enumeradas 
en el cuadro 101-2, produce una hiperfiltración adaptativa en las 
nefronas restantes. Sin embargo, existen otras causas de hiperfiltración 
glomerular no asociada a reducción de masa renal; la diabetes mellitus 
y la obesidad son las más importantes. La obesidad constituye una 
causa reconocida de proteinuria y GSF. Por otra parte, la presencia de 
obesidad acelera la progresión de la insuficiencia renal en otras muchas 
enfermedades (reducciones extremas de masa renal, nefropatía del 
reflujo, nefropatía IgA), y las variaciones en el peso corporal inciden 
marcadamente en la cuantía de la proteinuria.
Por último, diversas enfermedades inflamatorias glomerulares dejan 
como secuela lesiones de GSF. Las vasculitis ofrecen un ejemplo carac-
terístico. En otras entidades glomerulares primarias, como la nefropatía 
IgA o la nefropatía membranosa, pueden observarse lesiones de GSF, 
asociadas a una mayor cuantía de la proteinuria y un peor pronóstico. 
Algunos fármacos pueden inducir GSF.
Anatomía patológica
Las áreas de esclerosis sólo afectan a algunos glomérulos (focal) y, en los 
glomérulos afectos, únicamente a algunas asas capilares (segmentaria). 
La IF muestra depósitos granulosos de IgM y C3 en las áreas afectas, 
pero es negativa en el resto. El examen al ME muestra la fusión de 
podocitos característica de las LM, además de las lesiones inespecíficas 
de esclerosis en las áreas afectas. En los casos secundarios, la fusión noes difusa como en los primarios, sino segmentaria. Al igual que en las 
LM, no se observan depósitos.
Se han descrito cinco variantes histológicas de GSF: clásica, perihi-
liar, celular, tip y colapsante. Aunque la correlación clínico-patológica 
no está aceptada universalmente, la variante perihiliar parece más 
frecuente en los casos secundarios a hiperfiltración, y la forma tip 
tiene un pronóstico más benigno, con una alta tasa de sensibilidad a 
los glucocorticoides. La forma colapsante se creyó casi patognomónica 
de la nefropatía inducida por el HIV, pero hoy en día se conocen otras 
causas. La forma clásica puede encontrarse en cualquier etiología y la 
variante celular es relativamente poco frecuente. En los casos asociados 
a hiperfiltración, suelen observarse glomérulos hipertrofiados.
Cuadro clínico
El síndrome nefrótico completo es la manifestación habitual de la GSF 
primaria y de los casos genéticos. Una minoría de casos se presenta 
con proteinuria no nefrótica. Cursa con hematuria microscópica en el 
65% de los casos, aunque la hematuria macroscópica es rara. Algunos 
pacientes presentan hipertensión (30%-50%) o insuficiencia renal 
(20%-30%) en el momento de descubrir la enfermedad, sobre todo 
los adultos.
En los casos secundarios a hiperfiltración, puede observarse protei-
nuria no nefrótica aislada o proteinuria en rango nefrótico. No obstante, 
es característica la ausencia de síndrome nefrótico en los pacientes 
con nefropatías de la hiperfiltración, incluso en casos con proteinurias 
Figura - Glomérulo con lesiones de glomerulosclerosis en un 
paciente con síndrome nefrótico. Obsérvese una glomerulosclerosis 
segmentaria y focal (tinción de PAS, ×200).
 • CUADRO 101-2 Causas de glomerulosclerosis 
segmentaria y focal
Genéticas (mutaciones en genes que codifican nefrina, podocina, 
α-actinina-4, gen supresor del tumor de Wilms, CD2AP o canales 
iónicos como TRPC6)
Primarias o idiopáticas (debidas a factor[es] circulante[s] que 
aumenta[n] la permeabilidad del capilar glomerular a las proteínas)
Secundarias
Hiperfiltración
Por reducción de masa renal (agenesia renal, riñones 
hipoplásicos, reflujo vesicoureteral, oligomeganefronia, 
destrucción o resección masiva de parénquima renal)
Sin reducción de masa renal (obesidad, diabetes, enfermedades 
cardíacas congénitas, anemia drepanocítica)
Cicatrización de procesos glomerulares previos (vasculitis, NIgA, 
nefropatía membranosa, preeclampsia)
Formas colapsantes (nefropatía, HIV, otras infecciones víricas)
Tóxicos y fármacos (heroína, litio, pamidronato)
HIV: virus de la inmunodeficiencia humana; NIgA: nefropatía IgA.
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856 SECCIÓN VI Nefrología
masivas. No se conocen los mecanismos implicados en esta peculiaridad, 
que tiene una gran importancia para el diagnóstico diferencial entre 
causas primarias y secundarias. Otro hecho diferencial lo constituye 
una aparición y progresión de proteinuria característicamente lenta 
(a lo largo de años) en la GSF asociada a obesidad u otros tipos de hiper-
filtración, mientras que la proteinuria de los casos primarios se presenta 
abruptamente, con un síndrome nefrótico desarrollado en semanas.
Pronóstico y tratamiento
El diagnóstico diferencial entre las formas primarias y secundarias es 
fundamental, dado que el enfoque terapéutico es radicalmente distinto. 
En las formas secundarias, el tratamiento radica en todos los puntos 
enumerados en el cuadro 101-1 acerca del tratamiento general, no 
inmunodepresor, de las GN. El uso adecuado de los fármacos bloquean-
tes del sistema renina-angiotensina-aldosterona es básico para reducir la 
proteinuria hasta límites razonables (generalmente inferiores a 1 g/día), 
en los que no suele asociarse a progresión del daño renal. Obviamente, 
la pérdida de peso es decisiva en los casos de GSF por obesidad.
El diagnóstico de mutaciones genéticas es también decisivo, dado 
que estos casos no responden a los tratamientos inmunodepresores. En 
los raros casos primarios con proteinuria no nefrótica, el tratamiento será 
conservador, con IECA/ARA-II y un adecuado control de la PA como 
pilares. No obstante, en los casos con síndrome nefrótico completo, que 
son la mayoría, el tratamiento inicial radica en los glucocorticoides. La 
dosis es similar a la indicada en las LM: 1 mg/kg de peso y día (máximo 
80 mg/día) o 2 mg/kg de peso y día en días alternos (máximo 120) en 
adultos, y 60 mg/m2 al día en niños. Los glucocorticoides consiguen 
una remisión completa en el 20%-30% de los casos tratados durante 
un mínimo de 8 semanas, pero se obtienen remisiones parciales o com-
pletas en más del 50% cuando se mantienen durante períodos más 
prolongados (6-12 meses). No obstante, la tolerancia a dosis altas de 
glucocorticoides mantenidos durante varios meses es mala, particular-
mente en adultos. Por este motivo, se recomienda pasar a una segunda 
línea de tratamiento ante un paciente con síndrome nefrótico cuya 
proteinuria no muestra clara tendencia a la reducción transcurridos 2-3 
meses de tratamiento con dichos fármacos.
La segunda línea terapéutica radica en los anticalcineurínicos: 
ciclosporina (4-5 mg/kg de peso y día) o tacrolimus (0,05-0,1 mg/
kg de peso y día), en general asociados a dosis bajas de prednisona 
(0,5 mg/kg de peso en días alternos). Más de dos tercios de los casos 
muestran remisión (más a menudo parcial) del síndrome nefrótico con 
anticalcineurínicos, pero un 50%-60% recaen tras su suspensión. Por 
ello, se recomienda mantener anticalcineurínicos durante períodos de 
1-2 años, con una reducción muy lenta. El micofenolato de mofetilo 
se ha usado en casos resistentes o que no toleran glucocorticoides o 
anticalcineurínicos. Aunque alguna serie muestra resultados promete-
dores, no existen estudios controlados. El rituximab, al igual que ocurre 
en las LM, puede ser eficaz en casos corticodependientes, pero no lo 
es en casos corticorresistentes.
Al contrario que las LM, la GSF puede evolucionar hacia la insu-
ficiencia renal terminal si no se trata adecuadamente, si presenta una 
anomalía genética de base o si los casos primarios no responden al 
tratamiento inmunodepresor. La velocidad de progresión es variable y 
difícil de predecir. La mayoría alcanza el estadio terminal al cabo de 5 
a 20 años del diagnóstico.
La recidiva de la enfermedad original se produce en alrededor del 
30% de los trasplantes renales efectuados en pacientes con GSF prima-
ria, en aquellos casos que presentaron síndrome nefrótico corticorresis-
tente y que tampoco respondieron a las otras terapias mencionadas. 
La plasmaféresis ha demostrado ser eficaz en un 70% de los casos de 
recidiva, aunque algunos casos continúan presentando recaídas 
de la proteinuria tras su suspensión. En los casos debidos a anomalías 
genéticas, la enfermedad no recurre tras el trasplante renal, dado que 
reciben un riñón carente de la alteración genética que la causó.
Nefropatía membranosa
Concepto
A diferencia de las LM y de la GSF, la nefropatía membranosa (NM) 
es una enfermedad causada por antígenos específicos y anticuerpos 
dirigidos contra ellos, que se depositan en la cara externa de la MBG. 
También a diferencia de las dos entidades comentadas, predomina 
en adultos y ancianos y es una de las principales causas de síndrome 
nefrótico en estos rangos de edad.
Etiopatogenia
La NM se considera el prototipo de nefropatía crónica causada por 
complejos inmunes. Existen numerosas entidades que pueden desenca-
denar una NM secundaria, como se refleja en el cuadro 101-3. Agentes 
infecciosos, tumores y fármacos son los principales responsables, y en 
alguno de ellos, como ocurre con determinadas infecciones, el antígeno 
responsable ha sido caracterizado.
Alo largo de los últimos años, se ha demostrado que antígenos 
constituidos por proteínas de los podocitos son los desencadenantes 
de la enfermedad en los casos anteriormente denominados idiopáticos. 
Uno de estos antígenos podocitarios, el receptor de la fosfolipasa A2 del 
tipo M (PLA2R, por sus siglas en inglés), es el antígeno responsable de 
más del 80% de las NM primarias. Los anticuerpos formados contra 
esta proteína (anti-PLA2R) atraviesan el capilar glomerular y se unen 
a la proteína a lo largo de la vertiente externa de la pared capilar, 
para formar los típicos depósitos subepiteliales de la enfermedad. No 
se conocen los mecanismos que ponen en marcha estos procesos de 
autoinmunidad contra una proteína que es constituyente normal del 
podocito y cuya función específica no ha sido aclarada aún. Existe una 
base genética, asociada a determinados alelos HLA y a los genes que 
codifican PLA2R, que predispone a la enfermedad. Las remisiones de 
proteinuria en la NM, tanto espontáneas como inducidas por trata-
mientos inmunodepresores, van precedidas de un descenso progresivo 
en el título de anticuerpos anti-PLA2R, y el título de anti-PLA2R en 
el momento del diagnóstico tiene un valor predictivo importante: 
cuanto mayor es este, peor es el pronóstico del paciente y menores 
las posibilidades de responder a tratamientos inmunodepresores. Más 
recientemente, se ha identificado otro antígeno podocitario que es el 
responsable de aproximadamente un 5% de los casos de NM primaria, 
por mecanismos de autoinmunidad similares a los casos asociados a 
anti-PLA2R: la thrombospondin-like domain 7A (THSD7A). Se ha 
demostrado la participación de antígenos procedentes de la leche de 
vaca, plantados en la vertiente externa de la pared capilar, como res-
ponsables de NM primarias del niño.
 • CUADRO 101-3 Causas principales 
de nefropatía membranosa
Primarias: anticuerpos contra el receptor de la fosfolipasa A2 
del tipo M (anti-PLA2R) o contra thrombospondin-like 
domain 7A (anti-THSD7A)
Secundarias
Neoplasias
Carcinoma (pulmón, colon, estómago, mama, melanomas)
Linfoma de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos
Infecciones
Hepatitis B y C
Sífilis (congénita y adquirida)
Lepra
Paludismo (Plasmodium malariae)
Hidatidosis
Filariasis
Esquistosomiasis
Fármacos
Metales pesados (oro y mercurio)
Penicilamina, captopril, trimetadiona, probenecid, levamisol, 
AINE, fluconazol
Enfermedades autoinmunes sistémicas
Lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido 
conjuntivo, síndrome de Sjögren, dermatomiositis, artritis 
reumatoide, espondilitis anquilosante, sarcoidosis, tiroiditis
Otros
Trasplante de precursores hematopoyéticos, drepanocitosis, 
síndrome de Fanconi, rechazo crónico del injerto renal, 
diabetes, dermatitis herpetiforme, penfigoide bulloso
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857 CAPÍTULO 101 Nefropatías glomerulares primarias
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Los anticuerpos, una vez depositados en la pared del capilar glo-
merular, activan el complemento. Los factores terminales del mismo 
(C5-9) tienen un papel patogénico importante; lesionan los diafragmas 
de hendidura y todas las estructuras glomerulares que impiden el paso 
de proteínas.
Anatomía patológica
La NM se caracteriza por un engrosamiento uniforme y difuso de la 
pared de los capilares glomerulares, sin proliferación celular asociada. 
Este engrosamiento se debe a la presencia de los depósitos de complejos 
inmunes, como se ha descrito en la patogenia, a lo largo de toda la pared 
capilar. Al MO, se observan unas imágenes características, conocidas 
como espículas (spikes), que parten de la MBG hacia fuera y que, como 
prolongaciones de esta, tratan de englobar los complejos inmunes. Por 
IF se detectan depósitos de IgG y C3 a lo largo de la pared capilar. Al 
ME, el hallazgo característico es la presencia de depósitos electrón-den-
sos distribuidos homogéneamente por la vertiente subepitelial de todos 
los glomérulos. El hallazgo de depósitos similares en otras localizaciones 
(mesangio, vertiente subendotelial) debe hacer sospechar una NM 
secundaria, principalmente una membranosa lúpica.
Cuadro clínico
En el 80% de los casos, la NM se presenta en forma de un síndrome 
nefrótico y en el resto se descubre por el hallazgo casual de proteinuria 
asintomática, con microhematuria o sin ella. La hematuria macros-
cópica es muy rara y sugiere una posible trombosis de las venas renales. 
En el momento del diagnóstico, la mayoría de las NM presentan una 
función renal normal y la presión arterial suele ser también normal. 
Debido a la frecuencia de formas secundarias, se deben efectuar deter-
minaciones sistemáticas de anticuerpos antinucleares, anti-DNA, 
factor reumatoide, VDRL y virus B y C, así como orientar el estudio 
en busca de enfermedades asociadas y, en particular, de neoplasias (v. 
cuadro 101-3).
Pronóstico y tratamiento
El curso clínico es variable y el tratamiento debe individualizarse según 
esta diversidad evolutiva. Un hecho peculiar de esta nefropatía es la 
elevada tasa de remisiones espontáneas: un 30%-35% de los casos 
muestran reducción progresiva de la proteinuria, hasta alcanzar remi-
sión parcial (inferior a 3,5 g/día) o completa (inferior a 0,3 g/día) de la 
proteinuria en ausencia de tratamiento inmunodepresor. Una cuantía 
escasa de proteinuria, la edad inferior a 50 años, el sexo femenino y 
la toma de IECA o ARA-II se asocian con la aparición de remisión 
espontánea. No obstante, las remisiones espontáneas pueden aparecer 
también en alrededor de un 20%-25% de los pacientes con proteinuria 
superior a 8 g/día. Por este motivo, se recomienda un período de 6-12 
meses de observación antes de decidir el inicio de un tratamiento 
inmunodepresor. De esta fase de tratamiento conservador se deben 
excluir los pacientes que presentan deterioro de la función renal en 
compañía del síndrome nefrótico. En estos pacientes, así como en 
aquellos en los que el síndrome nefrótico permanece estable tras más 
de 6-12 meses de tratamiento conservador, se recomienda tratamiento 
inmunodepresor.
La primera opción es el tratamiento combinado con glucocorticoi-
des y ciclofosfamida. El esquema clásico consiste en un tratamiento 
de 6 meses, con administración de glucocorticoides en dosis elevadas 
en los meses pares y ciclofosfamida oral en los impares (pauta de 
Ponticelli modificada). La posibilidad de efectos secundarios con este 
tratamiento, particularmente cuando la dosis de ciclofosfamida total 
es elevada, ha estimulado la búsqueda de otras opciones terapéuticas. 
Sin embargo, la pauta de Ponticelli ha demostrado su eficacia en varios 
estudios controlados, y es el único régimen terapéutico en el que los 
efectos favorables han sido evaluados y confirmados a largo plazo.
Los anticalcineurínicos (ciclosporina, tacrolimus) han demostrado 
también una alta eficacia, con remisiones en más del 80% de los casos. 
No obstante, existe una elevada tendencia (50% de los casos) a la 
recaída del síndrome nefrótico al retirar estos fármacos. La adminis-
tración de rituximab (generalmente una dosis semanal de 375 mg/m2 
durante 4 semanas consecutivas o 1 g cada 15 días [dos dosis] al inicio 
de la reducción de la dosis de anticalcineurínicos) puede disminuir la 
aparición de recaídas.
El rituximab ha sido usado como tratamiento de primera línea en 
cohortes amplias de pacientes con NM con prometedores resultados, 
lográndose remisiones completas o parciales en un 60%-70% de los 
casos. Aunque no existen aún estudios comparativos entre los regí-
menes basados en ciclofosfamida y el rituximab, los datos disponibles 
sugieren que la aparición de remisión es más rápidacon los primeros 
y que la eficacia del rituximab puede ser menor en los pacientes con 
títulos elevados de anti-PLA2R.
La recurrencia de la NM idiopática en el riñón trasplantado es 
más frecuente de lo que se creía. No existen estudios terapéuticos 
controlados, aunque algunos grupos han mostrado resultados positivos 
con rituximab.
La determinación de anti-PLA2R ha revolucionado el tratamiento 
clínico de la NM. Se ha propuesto que la biopsia renal no sería necesa-
ria en pacientes con síndrome nefrótico y anti-PLA2R positivos, dada 
la alta especificidad de estos últimos para establecer el diagnóstico de 
NM. Los títulos elevados de anti-PLA2R predicen un curso clínico más 
agresivo, y su positividad al final de un tratamiento aumenta el riesgo 
de recaídas. Por el contrario, las remisiones espontáneas o la respuesta 
favorable a un tratamiento inmunodepresor van precedidas por una 
desaparición progresiva de los anti-PLA2R, que antecede en semanas 
o, incluso, meses a la disminución de la proteinuria.
GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS 
CON PRESENTACIÓN CLÍNICA VARIABLE
Nefropatía IgA
Concepto
La nefropatía IgA (NIgA) es el tipo de GN primaria más frecuente y 
representa el 10%-20% de las nefropatías glomerulares primarias diag-
nosticadas en EE. UU., alrededor del 20% en Europa y entre el 30% y el 
40% en Japón. La enfermedad es más frecuente en adolescentes y adultos 
jóvenes y es la principal causa de hematuria macroscópica idiopática de 
curso recurrente, aunque son diversas las presentaciones clínicas y las 
variables evolutivas de esta entidad.
Etiopatogenia
Aunque la etiología última se desconoce, la lesión renal se debe al 
depósito en el mesangio glomerular de agregados o complejos inmunes 
circulantes que contienen principalmente IgA1, pero no IgA2. La IgA1 
de los pacientes con NIgA está deficientemente glucosilada, lo que 
favorece su agregación en forma de polímeros (IgA polimérica) y la for-
mación de anticuerpos específicos contra ella. Estos complejos inmunes 
IgG-IgA1, depositados en el mesangio, producen incremento en la 
síntesis de matriz mesangial y proliferación celular. Diversas evidencias 
apuntan a un papel determinante de la hiperactividad del sistema del 
complemento en la repercusión histológica y clínica de estos depósitos 
de inmunocomplejos. La presencia de C4d y de C3 en la IF de la biop-
sia renal se asocia a un peor pronóstico, y polimorfismos y mutaciones 
en los genes que regulan el sistema del complemento condicionan la 
presentación y el curso clínico de la enfermedad. Es posible que exista 
una producción excesiva de IgA1 en respuesta a antígenos ambientales 
en contacto con las mucosas respiratoria o digestiva (ciertos alimentos, 
bacterias o virus), sugerida por la asociación frecuente de una infección 
respiratoria alta con un episodio de hematuria macroscópica. El origen 
humoral de la anomalía causante de la NIgA concuerda con el hecho 
de que la enfermedad recidiva frecuentemente en el riñón trasplantado.
Se admite que la NIgA es una forma monosintomática de la vas-
culitis IgA, puesto que la patogenia (IgA1 deficientemente glucosilada, 
formación de anticuerpos específicos contra ella, depósito de inmu-
nocomplejos en el riñón y otros órganos afectos) es similar en ambos 
procesos. Los depósitos mesangiales de IgA son también frecuentes 
en la nefropatía de los pacientes con cirrosis hepática alcohólica. Ade-
más, se ha descrito la asociación de NIgA con diversas enfermedades 
(enteropatía inflamatoria; enfermedad celíaca; dermatitis herpetiforme; 
espondilitis anquilosante; psoriasis; adenocarcinomas de pulmón, 
páncreas y colon; micosis fungoide; epiescleritis; uveítis y síndrome 
de Sjögren, entre otras).
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858 SECCIÓN VI Nefrología
Anatomía patológica
La NIgA se caracteriza por depósitos aislados o predominantes de 
IgA en el mesangio glomerular, junto con proliferación de las células 
mesangiales y aumento de la matriz mesangial. En el examen de la 
biopsia renal por IF, los depósitos mesangiales de IgA son constantes 
y se acompañan de C3 en más del 80% de los casos. La ME confir-
ma los depósitos electrón-densos en el mesangio. La clasificación de 
Oxford ha propuesto una valoración sistemática y protocolizada de 
las biopsias con NIgA (MEST-C score), adjudicando una puntuación 
a la presencia de proliferación de células mesangiales y endoteliales, 
lesiones de glomerulosclerosis, grado de fibrosis tubulointersticial y 
porcentaje de glomérulos con semilunas. Numerosos estudios han 
demostrado que el MEST-C score tiene un valor pronóstico significativo 
y probablemente debería ser considerado para decidir qué pacientes 
deben recibir tratamientos inmunodepresores.
Cuadro clínico
La NIgA es dos veces más frecuente en el varón que en la mujer y se 
descubre de modo preferente en adultos jóvenes, entre los 16 y los 
35 años. La nefropatía se manifiesta por hematuria macroscópica 
recurrente en casi la mitad de los casos, de forma más frecuente en 
niños que en adultos. De modo característico, la hematuria sobreviene 
durante las primeras 24 o 48 h de una infección de vías respiratorias 
altas. En algunos casos, esta hematuria macroscópica se acompaña de 
fracaso renal agudo, probablemente debido al daño tubular producido 
por los cilindros hemáticos que obstruyen su luz y liberan hemoglobina. 
En estos casos, la lesión histológica principal radica en los túbulos, con 
cilindros hemáticos, mientras los glomérulos evidencian proliferación 
mesangial y, en ocasiones, semilunas aisladas en menos del 15%. La 
resolución de la hematuria se sigue de una recuperación de la función 
renal, que puede ser incompleta en casos de hematuria macroscópica 
de muy larga duración (semanas).
En los intervalos entre los brotes de hematuria macroscópica, y en 
los pacientes que no los presentan, la microhematuria es un hallazgo 
habitual. Algunos pacientes desarrollan proteinuria progresiva, cuya 
cuantía a lo largo del seguimiento será determinante para la supervivencia 
renal. La HTA es frecuente en pacientes con varios años de evolución, 
particularmente si existe algún grado de insuficiencia renal. Algunos 
casos presentan HTA maligna (cifras muy elevadas de PA, hemorragias y 
exudados en fondo de ojo) durante la evolución o (más frecuentemente) 
como forma de presentación de la enfermedad. El pronóstico de estos 
casos, en cuanto a supervivencia renal, es malo. Otra forma infrecuente 
de presentación consiste en insuficiencia renal aguda con hematuria que 
muestra en la biopsia renal semilunas en más del 50% de los glomérulos. 
En el conjunto de los pacientes, los valores séricos de IgA están elevados 
en un 30%-50% de los casos y no existe hipocomplementemia.
Aunque menos frecuente, la NIgA puede afectar también a sujetos 
adultos y ancianos. El fracaso renal agudo asociado a hematuria macros-
cópica es una presentación frecuente en ellos, y la anticoagulación 
puede ser un factor desencadenante. El pronóstico general es mucho 
peor que en los pacientes jóvenes.
Pronóstico y tratamiento
La NIgA tiene a menudo un curso progresivo. La supervivencia renal 
a los 10 años del comienzo aparente de la enfermedad es de alrededor 
del 85% y, a los 20 años, del 75%. En los pacientes con microhema-
turia, acompañada o no de brotes de hematuria macroscópica que no 
presentan proteinuria significativa en el momento del diagnóstico, el 
curso clínico es habitualmente benigno. En el resto, la cuantía de la 
proteinuria es determinante para la supervivencia renal. La mayoría de 
los pacientes con proteinuria inferior a 0,5-1 g/día muestran función 
renal estable durante períodos de tiempo prolongados. Cuando la 
proteinuria se sitúa entre 1 y 3 g/día, la supervivencia renales de un 
50% a los 15 años, e inferior al 30% cuando la proteinuria se mantiene 
por encima de 3 g/día. La presencia de microhematuria persistente en 
cuantía importante tiene también significación pronóstica y su desa-
parición se asocia con una mejoría de la supervivencia renal, incluso 
en pacientes con proteinuria.
Se recomienda un tratamiento conservador (v. cuadro 101-1) para la 
mayoría de los pacientes, con IECA o ARA-II administrados en función 
de la PA pero, sobre todo, con el objetivo de reducir la proteinuria 
por debajo de 0,5-1 g/día. El bloqueo del sistema renina-angiotensina 
debería acompañarse de medidas como la pérdida de peso en obe-
sos, el control adecuado de la PA y el abandono del tabaquismo y el 
sedentarismo.
El uso de inmunodepresores en la NIgA sigue siendo controvertido. 
Los glucocorticoides, administrados durante 6 meses, han mostrado 
efectos favorables, pero limitados por sus conocidos efectos secunda-
rios. El uso concomitante de micofenolato de mofetilo permite reducir 
la dosis total de esteroides, y algunos estudios sugieren una eficacia 
específica de este fármaco. Los pacientes que mantienen una protei-
nuria > 1 g/día y microhematuria persistente, a pesar del tratamiento 
conservador comentado anteriormente, serían los candidatos para 
recibir inmunodepresores, sobre todo si presentan un MEST-C score 
elevado y un deterioro progresivo de la función renal.
En los casos con semilunas en más del 50%, se han descrito efectos 
favorables de pulsos de glucocorticoides, ciclofosfamida y recambios 
plasmáticos. Cuando la enfermedad cursa de forma lentamente pro-
gresiva y las cifras de creatinina sérica son superiores a 3 mg/dL, proba-
blemente se ha sobrepasado el «punto de no retorno» y casi siempre se 
evoluciona hacia la insuficiencia renal terminal.
Glomerulonefritis membranoproliferativa
Concepto
También conocida como mesangiocapilar, la glomerulonefritis mem-
branoproliferativa (GNMP) es una afección poco frecuente y, des-
de 1980, su incidencia ha disminuido en los países desarrollados, 
debido probablemente al descenso de ciertas infecciones bacterianas 
y al mayor uso de antibióticos. La clasificación de la GNMP se basa 
en los hallazgos de la IF en la biopsia renal, con un grupo de GNMP 
que presentan depósitos aislados o predominantes de C3 y otro en el 
que, además de C3, se observan depósitos de inmunoglobulinas (IgG, 
IgA, IgM). Las primeras corresponden a anomalías en el sistema del 
complemento, con una hiperactividad desregulada de la vía alterna 
del mismo, e incluyen la enfermedad por depósitos densos y la GN 
C3. Las segundas se deben a un depósito de inmunocomplejos que 
activan secundariamente al complemento e incluyen casos secundarios 
a infecciones, tumores, enfermedades sistémicas o casos idiopáticos en 
los que no se logra identificar el antígeno causante.
Etiopatogenia
Las GNMP con depósitos de inmunoglobulinas son el tipo más 
frecuente, sobre todo las debidas a infecciones. Existen numerosas 
enfermedades infecciosas que pueden causarla y probablemente su 
incidencia en los países menos desarrollados sea relativamente alta. 
En las regiones desarrolladas, la principal causa es la infección por el 
virus de la hepatitis C y la crioglobulinemia asociada. La GN C3 y la 
enfermedad por depósitos densos son menos frecuentes. La hiperacti-
vidad del complemento puede deberse a mutaciones en los genes que 
codifican proteínas reguladoras del complemento, como el factor H, 
o a autoanticuerpos dirigidos contra estas proteínas, como el factor
nefrítico C3 (C3NeF).
Una de las características más relevantes de la GNMP es el hallazgo 
frecuente de hipocomplementemia. En las GNMP por inmunocom-
plejos se observa una disminución de los valores séricos de los compo-
nentes iniciales C1q, C4 y C2 del complemento, lo que sugiere una 
activación por la vía clásica, mientras que en la GNMP por trastornos 
específicos del complemento se encuentra hipocomplementemia C3 
más frecuentemente.
Por último, se han descrito series de casos de GNMP asociados a 
gammapatías monoclonales, cuya patogenia es incierta.
Anatomía patológica
Se caracteriza por una intensa proliferación de células y matriz mesan-
gial, que penetra en las paredes capilares para producir una imagen 
característica de engrosamiento con doble contorno. En la ME se 
observan depósitos subendoteliales, aunque en las GNMP mediadas 
por complemento se observan, además, depósitos subendoteliales e 
intramembranosos. Los depósitos en estas últimas entidades son más 
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859 CAPÍTULO 101 Nefropatías glomerulares primarias
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osmiofílicos e intensos, sobre todo en la enfermedad por depósitos 
densos.
Cuadro clínico
Es más frecuente en sujetos jóvenes. La presentación clínica puede 
consistir en síndrome nefrótico (50%), síndrome nefrítico (25%) o 
proteinuria y microhematuria asintomáticas (25%).
Pronóstico y tratamiento
El pronóstico y el tratamiento de las GNMP por inmunocomplejos 
dependen de la enfermedad causante. En las formas idiopáticas no 
tratadas, el pronóstico es malo, excepto en las presentaciones más 
benignas. Un 60%-65% de los casos precisa diálisis a los 10 años del 
diagnóstico. Los ciclos prolongados de glucocorticoides pueden influir 
favorablemente en la enfermedad, pero no hay estudios controlados. 
Igualmente, se han publicado series de casos tratados con glucocor-
ticoides más micofenolato, con resultados positivos. Series recientes 
de pacientes tratados con rituximab muestran datos alentadores. En 
las GNMP mediadas por complemento no existen tratamientos de 
probada eficacia, aunque los esteroides más micofenolato de mofetilo 
han sido eficaces en algunos pacientes. El bloqueo del complemento 
con eculizumab se ha ensayado en casos resistentes, con resultados 
diversos. Mientras que la GNMP por inmunocomplejos recidiva en 
un 30% de los casos tras el trasplante renal, la recidiva es mucho más 
frecuente en los casos mediados por complemento.
GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS QUE 
SE PRESENTAN CON SÍNDROME NEFRÍTICO 
O DETERIORO DE LA FUNCIÓN RENAL
Glomerulonefritis aguda postinfecciosa
Concepto
La glomerulonefritis aguda (GNA) postinfecciosa es un cuadro clínico 
caracterizado por una inflamación glomerular aguda precedida por un 
proceso infeccioso, que cursa con un síndrome nefrítico en la mayoría 
de los casos y que tiende a la recuperación espontánea de la normalidad. 
Su incidencia ha disminuido mucho en los países desarrollados en las 
últimas décadas, en paralelo a la de la GNMP. Aunque la infrecuente 
realización de biopsias renales no permite afirmarlo, diversos datos 
sugieren que su incidencia en países con condiciones sociosanitarias 
deficientes se mantiene elevada. Teóricamente, cualquier agente infec-
cioso puede desencadenar una GNA. No obstante, la GNA postes-
treptocócica es la forma más frecuente y mejor estudiada.
Etiopatogenia
La GNA postinfecciosa es una enfermedad causada por el depósito de 
complejos inmunes relacionados con antígenos específicos del agente 
infeccioso responsable. Casi todas las GNA de origen estreptocócico 
proceden de una infección faringoamigdalar o cutánea previa. Una 
forma especial de GNA postinfecciosa es la denominada GN IgA 
dominante asociada a infecciones por estafilococo. Se caracteriza por 
cuadros graves, con fracaso renal agudo, hematuria y proteinuria, que 
tienen un pronóstico desfavorable en muchos casos pese al tratamiento 
de la infección. En la biopsia presentan depósitos de IgA predominan-
tes, en contraposición con el depósito de IgG y C3 habitual en otras 
GN agudas postinfecciosas.
Anatomíapatológica
La GNA postinfecciosa se caracteriza por proliferación endocapilar 
difusa acompañada de infiltración leucocitaria (polimorfonucleares 
y monocitos/macrófagos) (fig. 101-3). Por IF se observan depósitos 
granulares de IgG y C3 en las paredes capilares y/o el mesangio glome-
rular, y al ME se observan depósitos nodulares voluminosos situados 
por fuera de la MBG, denominados jorobas (humps).
Cuadro clínico
El cuadro clínico de la GNA postestreptocócica es aplicable, con 
algunas variantes, a todas las GNA postinfecciosas. La GNA postes-
treptocócica predomina en la infancia, con una prevalencia máxima 
entre los 2 y los 12 años, aunque puede ocurrir a cualquier edad. En el 
adulto, la GNA postinfecciosa es más frecuente en pacientes diabéticos, 
alcohólicos y drogadictos.
Es característico un período de latencia entre la infección y el inicio 
de las manifestaciones clínicas de afección glomerular. La presentación 
clínica habitual es la de un síndrome nefrítico. La hematuria macros-
cópica es frecuente (30%). El edema es uno de los signos más cons-
tantes (90%), así como la hipertensión arterial (75%). En sujetos 
ancianos, el síndrome nefrítico puede manifestarse como insuficiencia 
cardíaca refractaria al tratamiento. El grado de deterioro de la función 
renal no suele ser importante, pero algunos casos presentan oliguria 
prolongada y deterioros más graves y persistentes de la función renal.
Más del 90% de los enfermos con GNA postinfecciosa muestran 
un descenso transitorio del componente C3 del complemento sérico 
en las fases iniciales de la enfermedad, con C1q y C4 normales. El C3 
se normaliza en el plazo de 8-12 semanas. En los casos típicos de GNA 
postestreptocócica en niños, con un cuadro clínico típico, no se indica 
la realización de biopsia renal. Esta se reserva para los casos atípicos o 
de mala evolución.
Pronóstico y tratamiento
Las formas postestreptocócicas epidémicas tienen un pronóstico unifor-
memente bueno en el niño y el adolescente. La evolución es algo menos 
favorable en las formas esporádicas del adulto. Un número pequeño 
pero indeterminado de pacientes desarrolla oliguria prolongada o 
anuria, junto con proliferación extracapilar en más del 50% de los 
glomérulos, lo que condiciona un pronóstico más desfavorable.
El tratamiento es sintomático, dado que la mayoría de los casos se 
resuelven espontáneamente en pocos días/semanas. La dieta sin sal, el 
control de líquidos y el tratamiento de la hipertensión son la base del 
cuidado de estos pacientes, junto con el tratamiento específico de la 
infección responsable. En los casos con progresión a la insuficiencia 
renal grave, se han usado glucocorticoides a dosis elevadas, con algunos 
resultados favorables. No obstante, no existen estudios controlados al 
respecto.
Glomerulonefritis rápidamente progresiva
La glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) se caracteriza 
por una insuficiencia renal intensa asociada a lesiones de proliferación 
del epitelio glomerular con formación de semilunas en un elevado 
porcentaje de glomérulos. Se conoce también como GN extracapilar 
o GN con semilunas (crescentic GN). El cuadro clínico consiste fun-
damentalmente en una insuficiencia renal rápidamente progresiva
en cuestión de semanas o pocos meses, acompañada de hematuria
(frecuentemente macroscópica) y proteinuria (en general no nefrótica).
La hipertensión no es un hecho distintivo, al menos en la fase aguda.
Según su mecanismo patogénico, las GNRP se dividen en tres tipos
fundamentales (cuadro 101-4):
Figura - Glomerulonefritis aguda postinfecciosa. Glomérulo con 
intensa proliferación celular endocapilar e infiltración por polimorfonu-
cleares (tinción de PAS, ×200).
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860 SECCIÓN VI Nefrología
1. GNRP de tipo I. Causadas por anticuerpos anti-MBG. Se obser-
van de modo característico en el síndrome de Goodpasture, pero 
también existe una forma exclusivamente renal sin hemorragia 
pulmonar.
2. GNRP de tipo II. Provocadas por el depósito de complejos inmunes. 
Pueden ser idiopáticas, secundarias a otros procesos o sobreañadidas 
a una nefropatía previa.
3. GNRP de tipo III o pauciinmunes. Constituyen el grupo más fre-
cuente y se consideran una forma exclusivamente renal de vasculitis 
necrosante sistémica de vaso pequeño. Un porcentaje considerable 
presenta positividad para los ANCA.
Dada la coexistencia de anticuerpos anti-MBG y de ANCA 
observada en algunos pacientes con GNRP, se ha propuesto añadir 
a la clasificación una GNRP de tipo IV, que incluiría estos casos de 
patogenia mixta.
Glomerulonefritis rápidamente progresiva 
de tipo I (por anticuerpos anti-MBG)
Constituye alrededor del 20% de las GNRP. La enfermedad está causa-
da por anticuerpos específicos dirigidos contra un antígeno propio de 
la región NC1 de las cadenas α-3 del colágeno IV presente en la MBG 
(antígeno de Goodpasture). Los anticuerpos anti-MBG se detectan 
también en el suero de los pacientes. La causa de la formación de estos 
autoanticuerpos es desconocida. En alrededor de la mitad de los casos, 
la nefropatía se acompaña de hemorragia pulmonar y de anticuerpos 
que reaccionan con la membrana basal de los alvéolos pulmonares, 
lo que constituye el síndrome de Goodpasture. Los casos restantes cursan 
sin hemorragia pulmonar y, por consiguiente, se consideran formas 
idiopáticas de la GNRP de tipo I.
La GNRP por anticuerpos anti-MBG afecta de modo preferente 
a adultos jóvenes y es algo más frecuente en los varones. Puede ir 
precedida por una infección respiratoria alta o una exposición recien-
te a hidrocarburos o disolventes orgánicos volátiles. La hemorragia 
pulmonar puede ser masiva y comprometer la vida del paciente, o 
bien discreta y pasar desapercibida a menos que se recurra a ciertas 
exploraciones (TC de alta resolución, búsqueda de hemosiderófagos 
en el esputo). La asociación de GN y hemorragia pulmonar (síndrome 
renopulmonar) se puede observar en otras afecciones, particularmente 
en vasculitis sistémicas.
Los riñones son de tamaño normal y la biopsia evidencia una GN 
con abundantes semilunas epiteliales. De forma característica, la IF 
muestra depósitos lineales de IgG a lo largo de la MBG, pero en la ME 
no se objetivan depósitos electrodensos. El diagnóstico serológico se 
basa en la presencia de anticuerpos anti-MBG en el suero del paciente. 
Los valores de C3 sérico son normales. Hasta un 30% de los casos son 
también positivos para ANCA.
El pronóstico es desfavorable, con insuficiencia renal irreversible 
excepto en los casos tratados precozmente o que muestran un porcen-
taje de semilunas relativamente bajo. El tratamiento incluye recambios 
plasmáticos (7-14 sesiones), pulsos de glucocorticoides (500-1.000 mg 
i.v. de metilprednisolona al día durante 3 días consecutivos), y a con-
tinuación glucocorticoides p.o. (1 mg/kg de peso y día de prednisona 
durante 2-4 semanas y reducir progresivamente a lo largo de 6 meses) 
y ciclofosfamida (2 mg/kg de peso y día durante 3 meses). No obs-
tante, en casos con semilunas en el 100% de los glomérulos, semilunas 
circunferenciales de carácter fibroso y acelular (lo que indica que ha 
transcurrido ya un cierto tiempo desde su aparición) o persistencia de 
anuria tras varias semanas de tratamiento, se aconseja un tratamiento 
inmunodepresor menos enérgico y de menor duración.
En casos similares con hemorragia pulmonar (síndrome de Good-
pasture), el tratamiento debe estar enfocado a la resolución de la 
hemorragia (pulsos de glucocorticoides, ciclofosfamida, recambios 
plasmáticos), y se suspenderá una vez resuelta esta si no hay posi-
bilidades de recuperación de la función renal. Aunque existe más 
experiencia con ciclofosfamida oral, algunos casos hansido tratados 
con choques intravenosos de ciclofosfamida cada 3-4 semanas, de 
forma similar al tratamiento de las GNRP de tipo III. Al contrario 
que en las GNRP de tipos II o III o las GNRP en el contexto de 
vasculitis, no existe tendencia a los rebrotes, por lo que, en principio, 
no se debe prescribir un tratamiento de mantenimiento. A pesar de 
ello, algunos autores han recomendado el uso de micofenolato o 
azatioprina durante 1 año tras la suspensión de ciclofosfamida. Se 
aconseja no efectuar un trasplante renal hasta pasados al menos 6 
meses del brote inicial. La aparición de una GNRP por anti-MBG se 
ha descrito en el riñón trasplantado de pacientes con enfermedad de 
Alport, ya que estos pacientes carecen del antígeno de Goodpasture 
en sus propias membranas basales y, por tanto, nunca desarrollaron 
tolerancia inmunológica para este antígeno.
Glomerulonefritis rápidamente progresiva 
de tipo II (por complejos inmunes)
Esta variedad representa actualmente el 10%-20% de los casos de 
GNRP. En la mayoría de los casos, la nefropatía es secundaria a ciertas 
infecciones (estreptocócicas, estafilocócicas, endocarditis, derivación 
ventriculoperitoneal infectada) o a una enfermedad sistémica (LES, vas-
culitis IgA crioglobulinemia), pero en algunos casos se sobreañade a una 
nefropatía glomerular preexistente (GNMP, NIgA, NM). Por último, 
en un pequeño porcentaje de casos no se identifica la enfermedad causal 
y se consideran formas idiopáticas de GNRP de tipo II.
En la GNRP de tipo II idiopática, la existencia de depósitos inmu-
nes de tipo granular sugiere un mecanismo patogénico relacionado con 
la formación de complejos inmunes. La detección de crioglobulinas 
puede ser positiva y el C3 puede estar disminuido. Además de las 
características semilunas epiteliales, la biopsia renal muestra en algu-
nos casos proliferación endocapilar asociada. La IF se caracteriza por 
depósitos granulares de IgG, IgM y C3 difusos y de ubicación capilar o 
mesangial. La ME confirma la existencia de depósitos electrón-densos. 
En las formas secundarias de GNRP por complejos inmunes, tanto 
las manifestaciones clínicas como los datos de laboratorio y la biopsia 
renal presentan a menudo aspectos que orientan hacia el diagnóstico 
de la enfermedad original.
A diferencia de otros tipos de GNRP, esta variedad puede tener una 
mayor tendencia a la recuperación espontánea, sobre todo en casos de 
origen postinfeccioso. En general, se recomienda un tratamiento con 
pulsos de metilprednisolona (1 g i.v. durante 3 días), seguido de pred-
nisona p.o. (1 mg/kg de peso y día durante 4 semanas y reducción hasta 
suspender en 3 meses). No obstante, en los casos graves (porcentaje 
de semilunas elevado, insuficiencia renal grave), se tiende a aplicar un 
tratamiento similar al de la GNRP de tipo III. En los casos asociados 
a otras entidades (LES, crioglobulinemia), se aplicará el tratamiento 
indicado para estas entidades.
 • CUADRO 101-4 Clasificación 
de las glomerulonefritis rápidamente progresivas
GNRP de tipo I (por anticuerpos anti-MBG)
Idiopática
Síndrome de Goodpasture
GNRP de tipo II (por complejos inmunes)
Idiopática
Postinfecciosa (GNA postestreptocócica, endocarditis infecciosa, 
infección de la derivación ventriculoperitoneal, sepsis)
Sistémica (LES, vasculitis IgA, crioglobulinemia mixta esencial, 
policondritis recidivante, neoplasias)
Sobreañadida a otra nefropatía (glomerulonefritis mesangiocapilar, 
nefropatía mesangial IgA, nefropatía membranosa)
GNRP de tipo III (inmunonegativa o pauciinmune)
Idiopática con ANCA positivos
Granulomatosis con poliangitis
Poliangitis microscópica
Otras GNRP
Tipo IV (anti-MBG y ANCA positivos)
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos; GNA: glomerulonefritis aguda; 
LES: lupus eritematoso sistémico; MBG: membrana basal glomerular.
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S
E
C
C
IÓ
N
 V
I
861 CAPÍTULO 101 Nefropatías glomerulares primarias
Glomerulonefritis rápidamente progresiva 
de tipo III (inmunonegativa)
En la actualidad, es la forma más frecuente de GNRP, ya que constituye 
el 50%-70% de los casos. Se caracteriza por la ausencia de depósitos 
inmunes en el glomérulo y por la presencia en el suero de anticuerpos 
de tipo ANCA. Este tipo de GN incluye la afección renal de vas-
culitis sistémicas como la granulomatosis con poliangitis, la poliangitis 
microscópica y y la granulomatosis eosinofílica con poliangitis, así 
como una forma exclusivamente renal o idiopática.
La GNRP de tipo III idiopática se considera una forma de vasculitis 
necrosante de vaso pequeño limitada al riñón, es decir, sin manifes-
taciones sistémicas. La enfermedad predomina en sujetos de más de 50 
años, aunque puede sobrevenir a cualquier edad y es más frecuente en 
los varones. Suele estar precedida de un cuadro seudogripal y, en algu-
nos casos, de manifestaciones sugestivas de proceso sistémico (fiebre, 
artralgias o dolor abdominal). Las manifestaciones renales son similares 
a las observadas en otras GNRP. El dato serológico más característico 
es el hallazgo de ANCA positivos en el 75%-90% de los casos, con 
especificidad para la mieloperoxidasa (MPO) o para la proteinasa 3 
(PR3). La biopsia renal muestra una GN proliferativa con semilunas 
y, a menudo, lesiones necrosantes segmentarias o difusas del ovillo 
glomerular. En general, no se detectan lesiones evidentes de necrosis 
en los vasos renales. La IF es, por definición, negativa (pauciinmune). 
No se observan depósitos electrón-densos en el ME.
El tratamiento debe separarse en dos fases. Durante la primera, 
o tratamiento de inducción, el objetivo debe ser la recuperación de
la función renal, total o parcialmente. El grado de eficacia de dicha
recuperación dependerá fundamentalmente de la precocidad del trata-
miento, por lo que es fundamental un correcto diagnóstico (realización
de biopsia renal) lo antes posible. El tratamiento inicial consiste en
pulsos de metilprednisolona (500-1.000 mg i.v. al día durante 3 días
consecutivos), y a continuación prednisona p.o. (1 mg/kg de peso y
día y reducción progresiva hasta alcanzar una dosis de mantenimiento)
y ciclofosfamida. Existe evidencia de que los pulsos de ciclofosfamida
(0,5-1 g/m2, con dosis ajustadas a la función renal) administrados
mensualmente tienen una eficacia similar a la de la ciclofosfamida p.o.
(2 mg/kg de peso y día), pero con menos efectos secundarios y una
menor dosis acumulada total del fármaco. En pacientes con insuficien-
cia renal grave o con hemorragia pulmonar asociada, se recomienda un
ciclo de recambios plasmáticos. El rituximab, administrado solamente
con glucocorticoides o con uno o dos pulsos de ciclofosfamida sin
terapia de mantenimiento, puede ser una alternativa válida al clásico
esquema con ciclofosfamida. Generalmente, la fase de inducción suele
ser de unos 6 meses. Tras esta fase, se debe iniciar el tratamiento de
mantenimiento, cuyo objetivo es la prevención de recaídas. Las dosis
bajas de glucocorticoides y la azatioprina (1-2 mg/kg de peso y día) han
mostrado hasta el momento la mayor eficacia terapéutica. La duración
del mantenimiento debe prolongarse al menos 18-24 meses y siempre
según las características del paciente. Estudios recientes muestran que
el rituximab en dosis bajas (500 mg semestrales) puede ser una terapia
de mantenimiento más efectiva que la azatioprina. El micofenolato
es una alternativa para el mantenimiento en pacientes que no toleren
azatioprina o rituximab.
En casos de diagnóstico tardío, con lesiones histológicas avanzadas 
o cuando no existe recuperación de la función renal tras un período de
tratamiento, es aconsejable evitar un tratamiento agresivo y asegurar la 
supervivencia del paciente con hemodiálisis periódicas.
OTRASGLOMERULONEFRITIS
Glomerulonefritis mesangial no IgA, 
nefropatía IgM y nefropatía C1q
Algunos pacientes con síndrome nefrótico muestran en la biopsia una 
GN proliferativa mesangial sin depósitos predominantes de IgA. En 
otras ocasiones, el hallazgo principal en la IF son depósitos relativa-
mente intensos y predominantes de IgM o de C1q. Existe discusión 
acerca de si se trata de entidades con una patogenia y un perfil clínico-
terapéutico independiente o si deben considerarse variantes de GSF 
primaria con características peculiares en la IF. El cuadro clínico más 
frecuente es un síndrome nefrótico, resistente a los glucocorticoides 
en la mayoría de los casos, aunque algunos responden de manera muy 
similar a la de las LM. En general, se recomienda un tratamiento similar 
al de las GSF.
Glomerulonefritis fibrilares 
e inmunotactoides
Se caracterizan por el depósito glomerular de proteínas fibrilares no 
amiloides de pequeño tamaño (diámetro de 20 nm), orientadas de 
modo aleatorio (fibrilares) o por estructuras de mayor tamaño (diáme-
tro de 30 a 50 nm), en paralelo y en forma de microfibras o microtú-
bulos (inmunotactoides). En ambos casos, la tinción con rojo Congo 
es negativa, lo que descarta su origen amiloide. Los glomérulos pueden 
presentar alteraciones diversas en la MO, pero el diagnóstico depende 
del estudio con el ME. La GN inmunotactoide puede asociarse con 
afecciones linfoproliferativas. Se ha identificado recientemente una pro-
teína (DNAJB9) como posible biomarcador muy específico de las GN 
fibrilares. La mayoría de los pacientes presentan proteinuria nefrótica y 
rápido deterioro de la función renal. Se ha descrito evolución favorable 
en algunos casos tratados con rituximab, aunque la experiencia es 
escasa. También se ha observado su recidiva en el trasplante renal.
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