Enfermedades del túbulo renal

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CONCEPTO
Las enfermedades del túbulo renal o tubulopatías se definen como 
las alteraciones clínicas en las que existe una disfunción tubular espe-
cífica con una afección escasa o nula de la función glomerular. Esta 
afirmación es válida únicamente en los estadios precoces, ya que en 
el curso evolutivo de una tubulopatía puede producirse también una 
alteración glomerular secundaria y, en algunos casos, desarrollarse 
una enfermedad renal crónica (ERC). Las disfunciones tubulares pueden 
ser simples o complejas según se afecte el transporte tubular de una o 
de varias sustancias, respectivamente. Pueden también representar una 
anomalía primaria, casi siempre hereditaria, del transporte tubular o 
ser la consecuencia de un trastorno secundario a otras enfermedades o 
a la administración de medicamentos y tóxicos. En general, pueden 
distinguirse los siguientes tipos patogénicos: 1) trastornos de reabsorción 
(por defecto de captación en la membrana luminal, escape retrógrado 
excesivo o utilización celular alterada); 2) trastornos de secreción, y 
3) trastornos de transporte hormonodependientes (por unión ina-
propiada de la hormona con sus receptores tubulares o una transmisión
inadecuada de la señal hormonal).
GLUCOSURIA RENAL
Es un trastorno hereditario de la reabsorción de glucosa localizado 
en el túbulo renal. Se define por los siguientes criterios: 1) glucosuria 
constante; 2) glucemia normal; 3) utilización normal de los hidratos 
de carbono, y 4) ausencia de otras anomalías tubulares.
Se han propuesto dos tipos de herencia: autosómica dominante con 
penetrancia variable o autosómica recesiva. Los fenotipos A, B y 0 son 
fenotipos alélicos, con mutaciones en el gen codificador (SLC5A2) del 
cotransportador SGLT2, de baja afinidad/alta capacidad, que cotrans-
porta una molécula de sodio y una molécula de glucosa en el lado 
epitelial de la célula tubular proximal.
El defecto tubular está representado por la disminución del 
umbral de reabsorción renal de glucosa, que se define como el 
nivel de glucemia a partir del cual la glucosuria excede 1 mg/min 
por 1,73 m2 y es, por tanto, detectable por los métodos analíticos 
habituales. Esto ocurre normalmente cuando la glucemia alcanza 
180-200 mg/100 mL, pero en los casos de glucosuria renal sucede
aun con niveles normales de glucemia. Existen grados de gravedad
diferentes. En la glucosuria renal de tipo A tanto el umbral como
el transporte tubular máximo de glucosa (TmG) están disminuidos,
mientras que en la de tipo B el umbral está disminuido pero el TmG
es normal. Existe una tercera categoría, de gran rareza, la llamada
de tipo 0, en la que no existe ningún transporte tubular de glucosa,
dado que la eliminación urinaria es igual a la cantidad filtrada por
el glomérulo. La glucosuria suele detectarse de manera continua y es
de grado moderado (5-30 g/24 h), aunque puede alcanzar un grado
importante (más de 100 g/24 h). Ocasionalmente es sólo evidente
en el período posprandial.
Se trata de un proceso benigno, ya que los pacientes permanecen 
asintomáticos, con la rara excepción de una mala tolerancia al ayuno 
o poliuria-polidipsia como consecuencia de la diuresis osmótica. La
diferenciación entre la glucosuria renal y la diabetes mellitus es esencial
para evitar peligrosos errores terapéuticos. Hay que descartar también
otras meliturias (pentosuria, galactosuria, etc.) o la glucosuria presente
durante el embarazo.
No existe indicación terapéutica. La cantidad de glucosa presente 
en la orina es independiente de la cantidad de hidratos de carbo-
no ingerida, por lo que no debe prescribirse ninguna restricción 
dietética.
HIPERFOSFATURIAS
Entre el 80% y el 85% del fosfato inorgánico filtrado se reabsorbe 
normalmente en el túbulo renal proximal. Esta reabsorción está fun-
damentalmente regulada por la acción de la hormona paratiroidea, 
que inhibe dicho transporte al actuar a través del sistema adenilciclasa-
AMP cíclico y disminuir la actividad de transportadores de membrana 
específicos. El 70%-80% del fosfato filtrado se reabsorbe a través de 
un transportador específico sodio-dependiente denominado NPT2a, 
que se expresa preferentemente en la membrana apical del túbulo 
contorneado proximal. La reabsorción tubular de fosfato depende 
estrechamente de la cantidad de fosfato ingerida, de manera que la 
eliminación urinaria aumenta o disminuye en respuesta a la ingesta. 
Este mecanismo de adaptación renal es independiente de la hormona 
paratiroidea. Las hiperfosfaturias de origen tubular renal están causadas 
por una disminución primaria de la reabsorción de fosfato y tienen 
como consecuencia clínica el raquitismo resistente a la vitamina D.
La causa genética de los raquitismos hipofosfatémicos hereditarios 
son: 1) raquitismo hipofosfatémico familiar ligado al sexo (mutaciones 
en el gen PHEX; 2) raquitismo hipofosfatémico familiar autosómico 
dominante (mutaciones activadoras en el gen codificador del factor de 
crecimiento fibroblástico 23 [FGF-23]); 3) raquitismo hipofosfatémico 
familiar autosómico recesivo (mutaciones inhibidoras en los genes 
codificadores de la proteína 1 de la matriz de la dentina (DMP1) y de 
la pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1 (ENPP1), y 4) raquitismo hipofos-
fatémico familiar con hipercalciuria (mutaciones inhibidoras en el gen 
codificador del transportador luminal NPT2c). Recientemente, se ha 
descrito otra variante de raquitismo hipofosfatémico con hiperpara-
tiroidismo debido a una traslocación de novo que cursa con valores 
elevados de α-Klotho. Se sabe que este último es un cofactor que facilita 
la activación del receptor basolateral de FGF-23.
Raquitismo hipofosfatémico familiar 
ligado al sexo
Concepto y etiología
Esta entidad constituye el defecto genético más frecuente causante de 
hiperfosfaturia aislada. Se estima una incidencia de 1/20.000 nacimientos. 
La enfermedad se transmite a través de una herencia dominante ligada al 
sexo, aunque pueden existir también formas aparentemente esporádicas. 
El gen causal, denominado PHEX y situado en la región Xp22.1, forma 
parte de la familia de genes que controlan la síntesis de endopeptidasas.
Fisiopatología
La enfermedad se caracteriza por un trastorno de la reabsorción tubular 
de fosfato inorgánico causado por un fallo de la degradación de una hor-
mona polipeptídica, FGF-23 o fosfatonina, secretada en el osteoblasto 
y que inhibe la reabsorción tubular proximal de fosfato inorgánico por 
parte de la proteína transportadora apical NPT2a. La función del gen 
PHEX es esencial para limitar esta inhibición del transporte de fosfato.
Cuadro clínico
Clínicamente se caracteriza por la aparición, entre los 6-12 meses de 
edad, de un raquitismo que se revela resistente a la administración de 
las dosis habituales de vitamina D. Este raquitismo se suele asociar a 
un retraso de crecimiento importante y a deformidades óseas del tipo 
de genu varum y, más raramente, de genu valgum. En el adulto, la 
enfermedad permanece generalmente inactiva y se reduce a la presencia 
de talla baja y de deformidades óseas residuales. Ocasionalmente, la 
osteomalacia se acompaña de calcificaciones difusas de los tendones y 
formación de osteófitos (entesopatía). El signo bioquímico cardinal es 
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Enfermedades del túbulo renal
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908 SECCIÓN VI Nefrología
la hipofosfatemia, que se acompaña de normocalcemia y de elevación 
de la fosfatasa alcalina.
La hipofosfatemia puede constituir el único signo clínico en muje-
res portadoras de la alteración genética. La tasa circulante de hormona 
paratiroidea esnormal. La concentración plasmática de 1,25(OH)2D3 
está relativamente disminuida (inadecuadamente normal) habida 
cuenta de la coexistencia de una hipofosfatemia. Ello se debe al efecto 
inhibidor que el exceso de FGF-23 circulante ejerce sobre el gen codi-
ficador de la 1-α-hidroxilasa renal del 25(OH)D3.
Tratamiento
El tratamiento es difícil y con frecuencia decepcionante, especialmente, 
en lo que respecta a la reaceleración del crecimiento. En este sentido y, 
también, para prevenir las deformidades óseas, debe iniciarse lo antes 
posible. El tratamiento consiste en la administración oral de fosfato 
neutro de sodio (1,5 g/24 h) (solución de Joulie, Phospate Sandoz®) 
y de calcitriol (1,25[OH]2D3: 0,25-2 µg/día) o α-calcidiol (1-α 
[OH]-D3: 0,5-3 µg/día). Este tratamiento requiere controles regulares 
de la calcemia, la calciuria y la concentración de PTH intacta, así como 
de ecografías renales periódicas, con el objeto de detectar situaciones de 
sobredosificación que pueden conllevar la aparición de hipercalcemia, 
nefrocalcinosis o hiperparatiroidismo secundario. En general, cuando 
se eleva la calciuria y/o la calcemia, es mandatorio reducir la dosis del 
derivado de la vitamina D3 y, al contrario, cuando se incrementan 
los niveles de PTH intacta, se debe disminuir el aporte de fosfato. 
Con un tratamiento mantenido se consigue curar las lesiones óseas 
y acelerar el crecimiento, aunque no se puede normalizar la hipofos-
fatemia. El tratamiento debe continuarse a lo largo de toda la infancia, 
incluida la adolescencia, si bien puede considerarse su supresión una 
vez alcanzada la edad adulta y finalizado el crecimiento. Desde hace 
muy poco tiempo está disponible el uso de burosumab, un anticuerpo 
monoclonal recombinante que se une a FGF-23 e inhibe su actividad.
Hiperfosfaturia de origen tumoral
Existe un grupo raro de pacientes en los que el desarrollo del raquitismo 
u osteomalacia hipofosfatémicos va ligado a la presencia de tumores
«no endocrinos» de origen fibroso o mesenquimatoso. El hecho remar-
cable es la curación de las lesiones óseas tras la resección del tumor, lo
que demuestra que el tumor secreta una sustancia hiperfosfatúrica de
características idénticas a la FGF-23.
Hiperfosfaturia asociada 
a otras tubulopatías
Lesiones de raquitismo u osteomalacia hipofosfatémicos pueden tam-
bién formar parte del cuadro clínico de un conjunto de síndromes de 
disfunción tubular renal, tales como el síndrome de Fanconi o la acidosis 
tubular renal distal. Serán tratados en los apartados correspondientes.
HIPOURICEMIA DE ORIGEN RENAL
Una vez filtrado, el ácido úrico es reabsorbido por un sistema de gran 
capacidad y afinidad, localizado en la porción contorneada del túbu-
lo proximal, el transportador URAT1 que es codificado por el gen 
SLC22A12 (11q3) y que pertenece a la familia de transportadores de 
aniones orgánicos (OAT). La excreción urinaria normal de ácido úrico 
es de 520 ± 147 mg/24 h/1,73 m2, lo que, expresado en forma de acla-
ramiento, representa un valor entre 6-12 mL/min/1,73 m2. Concen-
traciones de uricemia inferiores a 2 mg/dL son raras, y cuando ocurren 
pueden ser debidas a una disminución de la producción de ácido 
úrico o a un aumento de su excreción renal. La hipouricemia por hipo-
producción se observa en la xantinuria, entidad causada por un defecto 
congénito de la enzima xantina-oxidasa, o tras la administración de 
alopurinol, que inhibe dicha enzima. La hipouricemia de origen renal, 
causada por un aumento de la excreción de ácido úrico, se observa 
fundamentalmente en casos de síndrome de Fanconi o en asociación 
con hipercalciuria. Excepcionalmente se encuentran como defecto 
aislado las mutaciones en el gen SLC22A12 que codifica URAT1 y 
que originan la denominada hipouricemia tubular renal de tipo 1. Esta 
enfermedad, autosómica recesiva, es especialmente frecuente en Japón, 
y suele ser asintomática o expresarse tardíamente en la edad adulta en 
forma de nefrolitiasis o de episodios de insuficiencia renal aguda 
en situaciones de ejercicio y estrés oxidativo. La salida del ácido úrico 
hacia el espacio peritubular se realiza mediante el transportador baso-
lateral GLUT9, que está codificado por el gen SLC2A9. Mutaciones 
en este gen son la causa de la hipouricemia tubular de tipo 2.
HIPERAMINOACIDURIAS
Los aminoácidos presentes en el filtrado glomerular se reabsorben de 
manera casi completa a lo largo del túbulo proximal. Los únicos ami-
noácidos normalmente excretados en cantidad apreciable son histidina, 
glicina y serina. La reabsorción tubular de aminoácidos se efectúa por 
un proceso de transporte activo específico. Existen sitios diferentes de 
transporte para aminoácidos aislados o para grupos de aminoácidos, 
con mecanismos de inhibición competitiva o no competitiva para 
dicho transporte. En muchos casos la absorción de aminoácidos en la 
mucosa intestinal parece alterarse simultáneamente con el transporte 
tubular renal, lo que señala la existencia de mecanismos de trans-
porte análogos en ambos órganos.
Un primer sistema afecta a los aminoácidos dibásicos (lisina, arginina 
y ornitina). Aparece con deficiencia en la cistinuria, trastorno here-
ditario que conduce a un defecto de la reabsorción tubular renal de 
dichos aminoácidos dibásicos y de cistina, y en las hiperaminoacidurias 
dibásicas, de las que existen dos tipos: la aminoaciduria dibásica simple, 
en la que existe una excreción aumentada de lisina, arginina y ornitina, 
sin hiperexcreción de cistina, y la intolerancia lisinúrica a las proteínas, 
en la que el defecto de transporte está también presente en hígado e 
intestino. Estos hallazgos sugieren que existen al menos dos sistemas 
de transporte para los aminoácidos dibásicos, de los que sólo uno es 
utilizado también por la cistina. Este aminoácido puede también ser 
transportado en un sitio específico, no compartido por otros aminoáci-
dos, y su alteración da origen a un síndrome de hipercistinuria aislada.
Un segundo mecanismo de transporte es utilizado por los amino-
ácidos dicarboxílicos (ácido glutámico y ácido aspártico). Las anomalías 
de este sistema son muy poco frecuentes.
Un tercer sistema de transporte afecta a los iminoácidos (prolina 
e hidroxiprolina) y a la glicina. Está específicamente alterado en la 
iminoglicinuria familiar. La glicina puede también reabsorberse por un 
sistema independiente, ya que existe un síndrome de hiperglicinuria 
aislada, sin iminoaciduria acompañante.
Un cuarto sistema de transporte afecta al conjunto de aminoácidos 
neutros (con exclusión de la glicina y los iminoácidos) y aparece espe-
cíficamente alterado en la enfermedad de Hartnup. En el síndrome de 
malabsorción de metionina existe un defecto específico, renal e intestinal, 
de absorción de metionina acompañado de la excreción de grandes 
cantidades de ácido β-hidroxibutírico, producto de degradación de la 
metionina que se forma en el intestino por acción de la flora bacteriana.
Finalmente, existe un transporte común para los compuestos β-ami-
nados (taurina, β-alanina, β-aminobutírico). Este sistema de transporte 
está inhibido competitivamente en individuos con β-alaninemia.
Cistinuria
Concepto y etiología
Representa un trastorno hereditario del transporte tubular renal e intes-
tinal de cistina, lisina, arginina y ornitina. Es una enfermedad relativa-
mente común, con una incidencia de 1/20.000 nacimientos. Se hereda 
con carácter autosómico recesivo y se distinguen dos subtipos genéticos. 
El tipo 1 está causado por mutaciones del gen SLC3A1, localizado en 
2p21, que codifica un cotransportador de cistina y aminoácidos dibá-
sicos llamado rBAT. El tipo no-1 está causado por mutaciones del gen 
SLC7A9, localizado en 19q13.1, que codifica una proteína denominada 
b0,4AT que forma un heterodímero con rBAT. Estos avances genéticos 
han permitido la subclasificación clínica de la cistinuria:
Cistinuria de tipo A, causada por mutaciones de ambos alelos del gen 
SLC3A1. Los heterocigotos muestran una aminoacidurianormal.
Cistinuria de tipo B, causada por mutaciones de ambos alelos del 
gen SLC7A9. Los heterocigotos muestran una elevación urinaria 
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909 CAPÍTULO 109 Enfermedades del túbulo renal
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de cistina y aminoácidos dibásicos, pero en un 14% de los casos, 
el patrón de aminoaciduria puede ser normal.
Cistinuria de tipo AB, causada por una mutación en SLC3A1 y otra 
mutación en SLC7A9. Este tipo es infrecuente.
Fisiopatología
Los mecanismos de transporte transmembrana son independientes para 
la cistina y los aminoácidos dibásicos. El transportador de alta afinidad 
rBAT transporta tanto L-cistina como L-aminoácidos dibásicos, pero 
además existe un transportador de baja afinidad que solamente trans-
porta L-cistina. Estudios de inmunolocalización han revelado que 
rBAT se expresa primariamente en las membranas luminales del túbulo 
proximal renal y del intestino delgado. La mutación más frecuente-
mente encontrada en España (40% de los cromosomas cistinúricos 
examinados) es la M467T.
Cuadro clínico
La importancia clínica deriva de la predisposición a formar cálculos 
de cistina por los individuos afectos. Los cálculos se forman cuando 
la concentración urinaria de cistina es superior a 250 mg de cistina 
por gramo de creatinina. La solubilidad de la cistina es mayor en pH 
alcalino (superior a 7,5) que en pH ácido. Los cálculos pueden aparecer 
precozmente en la vida y variar desde arenillas hasta grandes cálculos 
coraliformes que moldean la pelvis renal o la vejiga urinaria. Estos 
cálculos son poco visibles radiológicamente, aunque pueden serlo 
cuando contienen también sales cálcicas.
Diagnóstico
El diagnóstico puede efectuarse por la demostración de la hiperaminoa-
ciduria dibásica característica. Debe sospecharse ante la aparición en la 
orina de abundantes cristales de cistina o ante una reacción de Brandt 
positiva. Esta reacción consiste en el desarrollo de un color purpúrico 
por la presencia de cistina cuando se añade a la orina cianuro sódico y 
nitroprusiato potásico. Esta prueba detecta la cistina sólo en concen-
traciones superiores a 75-125 mg/g de creatinina.
Tratamiento
Debe estar dirigido fundamentalmente a la prevención de la litiasis renal. 
Para ello es útil el incremento de la ingesta acuosa, la alcalinización cons-
tante de la orina con citrato potásico destinada a conseguir un pH man-
tenido por encima de 7,5 y la disminución de la cistinuria mediante un 
régimen pobre en sodio. Si estas medidas son insuficientes puede también 
aumentarse la solubilidad urinaria de la cistina mediante administración 
de D-penicilamina, captopril o α-mercaptopropionilglicina (tiopronina).
Síndrome de Fanconi
Concepto
El síndrome de De Toni-Debré-Fanconi o, simplemente, síndrome 
de Fanconi, designa a una disfunción múltiple del túbulo proximal, 
caracterizada por un trastorno de la reabsorción de glucosa, amino-
ácidos, fosfato y, con frecuencia, también de bicarbonato, lo que se 
expresa clínicamente por glucosuria, aminoaciduria generalizada no 
específica, hiperfosfaturia y acidosis tubular renal proximal. Otras 
anomalías eventualmente presentes son proteinuria de tipo tubular, 
hiperuricosuria, conservación inadecuada de sodio y potasio e incapa-
cidad para concentrar la orina, con poliuria y polidipsia. El término 
síndrome de Fanconi se utiliza indiscriminadamente para designar 
cualquier disfunción tubular proximal compleja, sea completa o parcial, 
e independientemente de la etiología responsable. Puede aparecer 
con carácter idiopático, ser secundario a enfermedades genéticas y 
adquiridas o estar causado por medicamentos y tóxicos (cuadro 109-1).
Fisiopatología
El conocimiento de la fisiopatología del síndrome de Fanconi humano 
es limitado, pero su desarrollo parece depender de un trastorno del 
metabolismo oxidativo mitocondrial de la célula tubular proximal 
que interfiere en la función de una serie de transportadores sodio-
dependientes de la membrana luminal o de la membrana basolateral. 
La presencia de una proteinuria de bajo peso molecular refleja también 
la existencia de una anormalidad en el proceso de endocitosis/exoci-
tosis del túbulo proximal altamente dependiente de dos receptores, 
megalina y cubilina, que permiten la reabsorción por endocitosis de 
las macromoléculas filtradas.
Cuadro clínico
Depende a la vez del grado de afección tubular y de la etiología del 
síndrome. En el niño, la clínica está siempre dominada por un retraso 
de crecimiento y por lesiones de raquitismo resistentes al tratamiento 
con dosis habituales de vitamina D. Puede haber poliuria y debilidad 
muscular o incluso parálisis periódicas atribuibles a hipocalemia. En el 
adulto, los síntomas más habituales son lesiones óseas (osteomalacia, 
dolor óseo, fracturas), debilidad muscular y fatiga. El estudio bioquímico 
revela hipofosfatemia y normocalcemia, así como elevación de la fosfatasa 
alcalina si existen lesiones activas de osteomalacia. La acidosis metabólica 
hiperclorémica, la hipouricemia y la hipopotasemia suelen completar el 
perfil bioquímico sanguíneo. El estudio urinario muestra glucosuria, 
proteinuria de tipo tubular, hiperaminoaciduria generalizada, hiperfos-
faturia e hiperuricosuria. Puede existir, también, una pérdida urinaria de 
sodio, con hiponatremia moderada secundaria, hipercalciuria y un defecto 
de la capacidad de concentración urinaria. Los pacientes con proteinuria 
tubular evidencian una pobre acumulación renal de 99Tc-DMSA que, sin 
embargo, aparece acumulado en la vejiga urinaria. Este fenómeno se debe 
a que este trazador no es reabsorbido por las células tubulares proximales.
Pronóstico
Dependen de la etiología particular causante del síndrome. Las dis-
funciones tubulares secundarias desaparecen, en general, al suprimir 
el agente o al tratar la enfermedad causal.
• CUADRO 109-1 Clasificación etiológica
del síndrome de Fanconi
Síndrome de Fanconi de origen genético
Idiopático
Esporádico
Herencia autosómica dominante
Herencia autosómica recesiva
Herencia recesiva ligada al sexo
Asociado a enfermedades genéticas
Síndrome de Dent
Cistinosis
Tirosinemia de tipo I
Intolerancia hereditaria a la fructosa
Galactosemia
Síndrome de Bickel-Fanconi
Enfermedad de Wilson
Raquitismo vitamina D-dependiente de tipo I
Síndrome oculocerebrorrenal de Lowe
Citopatías mitocondriales
Síndrome de Fanconi de origen adquirido
Asociado a enfermedades adquiridas
Mieloma múltiple y otras paraproteinemias disproteinemias
Síndrome nefrótico idiopático
Nefritis intersticial aguda con anticuerpos antimembrana 
basal tubular
Trasplante renal
Neoplasias
Asociado a medicamentos y tóxicos
Antibióticos y fármacos antivirales (tetraciclina degradada, 
metil-3-cromona, gentamicina y otros aminoglucósidos, 
tenofovir)
Metales pesados (mercurio, uranio, plomo, cadmio, platino)
Quimioterápicos (ifosfamida, 6-mercaptopurina, estreptozotocina)
Ácido maleico, lisol, tolueno, paraquat
Ácido valproico
Ranitidina
Hierbas medicinales chinas (ácido aristolóquico)
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910 SECCIÓN VI Nefrología
Tratamiento
Las lesiones óseas de raquitismo u osteomalacia deben tratarse de 
manera semejante a lo recomendado en los pacientes con raquitismo 
hipofosfatémico familiar. Asimismo, el tratamiento de la acidosis 
metabólica y la hipopotasemia es similar al de la acidosis tubular. La 
administraciónde L-carnitina puede ser necesaria en determinados 
pacientes que demuestran concentraciones plasmáticas disminuidas y 
una miopatía secundaria a dicho déficit.
Síndrome de Fanconi idiopático
El síndrome de Fanconi primario o idiopático es raro y puede obser-
varse tanto en la edad infantil como en la edad adulta. La mayoría de 
los aproximadamente 50 casos comunicados en la literatura tienen 
un carácter esporádico. Sin embargo, un cierto número de pacientes 
dependen, con seguridad, a algún tipo de herencia. Si bien se describe 
que pueden presentar una evolución estable, con frecuencia existe, 
por el contrario, una evolución progresiva a estadios avanzados de 
insuficiencia renal.
ENFERMEDAD DE DENT
La enfermedad descrita en 1964 por Dent y Friedman es la misma 
entidad que la comunicada en EE. UU. bajo el nombre de urolitiasis 
familiar con herencia ligada al sexo, en Japón como proteinuria de bajo 
peso molecular familiar idiopática y, en Italia, como raquitismo hipo-
fosfatémico recesivo ligado al sexo. El gen mutado (CLCN5), situado 
en Xp11.22, codifica la síntesis del intercambiador de cloro-protón 
ClC-5, presente en la pared de los endosomas en colocalización con 
la H+-ATPasa. Este hecho hace suponer que ambas proteínas con-
tribuyen a mantener la electroneutralidad fisiológica del endosoma. 
La ausencia de ClC-5 conduce no sólo a una alteración de la función 
del endosoma sino, también, a una interrupción de todo el mecanis-
mo de la endocitosis como consecuencia de una alteración del tráfico 
intracelular de megalina y cubilina que ocasiona una pérdida selectiva 
del contenido de estos receptores en el reborde en cepillo de la célula 
tubular proximal (detectándose como reducción del contenido urinario 
de megalina). Algunas familias con fenotipo idéntico al síndrome de 
Dent no presentan mutaciones en el gen CLCN5, pero sí en el gen 
OCRL1 (Dent2), que está característicamente mutado en el síndrome 
de Lowe (con mutaciones diferentes a Dent2).
Esta enfermedad se presenta únicamente en varones y suele presen-
tarse como una tubulopatía proximal compleja incompleta (no existe 
pérdida urinaria de bicarbonato) de tipo Fanconi con proteinuria 
tubular e hipercalciuria durante la infancia y urolitiasis, nefrocalcinosis, 
litiasis e insuficiencia renal crónica durante la edad adulta. La evolución 
hacia una insuficiencia renal crónica, como consecuencia de la nefro-
calcinosis, es variable y, cuando ocurre, tiene lugar en la edad adulta. 
Se tiene conocimiento de enfermos sometidos a trasplante renal con 
un seguimiento durante más de 10 años en los que no se desarrolló 
litiasis ni nefrocalcinosis. El tratamiento es exclusivamente sintomático.
CISTINOSIS
La cistinosis es un error congénito del metabolismo, heredado de forma 
autosómica recesiva, que se caracteriza por una acumulación de cistina 
libre en el interior de los lisosomas. El defecto genético implica a la 
proteína cistinosina que transporta la cistina a través de la membrana 
lisosomal. El gen mutado (CTNS) está situado en 17p13. El resultado 
es la acumulación de los cristales de cistina en todos los tejidos del 
organismo, con daño celular secundario progresivo.
Se distinguen tres tipos: adulto, adolescente e infantil o nefropático. 
El tipo adulto es una afección benigna, con depósito de cistina en la 
córnea y la médula ósea, pero sin anomalías renales acompañantes. El 
tipo adolescente es semejante al infantil, pero de comienzo más tardío, 
en la segunda década de la vida, y de una evolución más lenta a la insu-
ficiencia renal. El tipo infantil o nefropático es la forma más frecuente 
y de mayor gravedad. La clínica del síndrome de Fanconi aparece en 
el primer año de la vida y comporta una evolución inexorable hacia la 
insuficiencia renal terminal en un período inferior a 10 años. Otros sig-
nos asociados son fotofobia, retinopatía periférica y un grado variable 
de disfunción tiroidea. El diagnóstico se establece por la demostración 
de cristales de cistina en diversos tejidos o, mejor, por el estudio del 
contenido intracelular de cistina libre en los leucocitos. Al tratamiento 
sintomático debe asociarse la administración de cisteamina, sustancia 
capaz de disminuir el contenido intracelular de cistina. Cuando se 
administra precozmente, antes de iniciarse la insuficiencia glomerular, 
puede contribuir a enlentecer la evolución hacia la insuficiencia renal. 
En todo caso, el trasplante renal puede acabar siendo necesario sin que 
se haya constatado recidiva en el injerto. No obstante, el trasplante 
renal no elimina los riesgos derivados de la acumulación de cistina 
en otros órganos, es decir, la aparición progresiva de ceguera, daño 
hepático con hipertensión portal, diabetes mellitus e insuficiencia 
pancreática exocrina, miopatía y atrofia cerebral. Existe la posibilidad 
de establecer un diagnóstico prenatal, tanto en el líquido amniótico 
como en la biopsia de las vellosidades coriales.
SÍNDROME OCULOCEREBRORRENAL 
O SÍNDROME DE LOWE
El síndrome de Lowe asocia un síndrome de Fanconi a afección neu-
rológica, discapacidad intelectual grave y ceguera debida a catarata y 
glaucoma congénitos. Se trata de una entidad hereditaria, transmitida 
por herencia recesiva ligada al sexo. El gen mutado (OCRL1) ha sido 
localizado en la región Xq26 y codifica una proteína (fosfatidil-inositol 
4,5-bifosfato 5-fosfatasa) que está presente también en las membranas 
lisosomales y que controla funciones celulares tales como la endocitosis, 
la exocitosis y el citoesqueleto de actina.
ACIDOSIS TUBULAR RENAL
La acidosis tubular renal (ATR) es un trastorno caracterizado por aci-
dosis metabólica hiperclorémica causada por un defecto en la reabsor-
ción renal de bicarbonato o en la excreción urinaria de ion hidrógeno 
(v. cap. 95, Alteraciones del equilibrio acidobásico, fig. 95-1). En este 
síndrome, a diferencia de lo que ocurre en la acidosis urémica, la función 
glomerular es normal o está comparativamente menos afecta que la 
función tubular. Aunque desde el punto de vista etiológico responde a 
numerosas causas, endógenas y exógenas, desde el clínico y fisiopato-
lógico se puede clasificar en tres grandes categorías: a) ATR proximal 
o de tipo II; b) ATR distal o de tipo I, y c) ATR hiperpotasémica o de 
tipo IV. Cuando se asocia conjuntamente una ATR proximal con una 
distal, se denomina ATR de tipo III.
Acidosis tubular renal proximal
Concepto y etiología
Lo más frecuente es que la ATR proximal se asocie a síndrome de 
Fanconi o esté causada por fármacos o tóxicos. Menos frecuentemente, 
puede presentarse como una entidad primaria, es decir, idiopática y no 
asociada a otra anomalía tubular, y además puede adoptar un carácter 
transitorio o permanente (cuadro 109-2). En el adulto, las causas 
más frecuentes son el mieloma múltiple y el uso de acetazolamida. En 
los niños, lo son la forma idiopática, la provocada por ifosfamida y 
la cistinosis.
Fisiopatología
En este tipo de ATR, la acidosis hiperclorémica es el resultado de un 
defecto del túbulo en la reabsorción del bicarbonato filtrado, mientras 
que son normales los mecanismos distales de acidificación de la orina (v. 
fig. 95-1). Es probable que uno o más de los tres factores primordiales 
en la reabsorción proximal de bicarbonato se encuentre afecto: el inter-
cambiador Na+-H+ luminal, la Na+-K+-ATPasa basolateral y la anhidrasa 
carbónica (luminal e intracelular). El resultado es una disminución 
del umbral renal de excreción de bicarbonato, que normalmente se 
encuentra entre 22 mmol/L en el lactante y 26 mmol/L en el adulto. 
En general existe una tendencia a la pérdida renal de potasio debido 
a que también se reduce la reabsorción proximal de sodio y, así, se 
presenta en mayores cantidades en los segmentos distales de la nefrona.
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Cuadro clínico
La forma primaria transitoria se observa en lactantes y presenta un 
carácter esporádico, no hereditario. Se manifiesta por un retraso de 
crecimiento, que responde bien a la terapéutica alcalina y que desapa-
rece espontáneamente a los pocos años de evolución. Esta forma fue 
descrita por el nefrólogo pediátrico español Juan Rodríguez Soriano. 
Las formas primarias permanentes suelen tener un carácter familiar. 
Existe una forma transmitida con carácter autosómico dominante 
que se manifiesta también con retraso de crecimiento, sin anomalías 
asociadas, y otra forma transmitida con carácter autosómico recesivo, 
en la que el enanismo se acompaña de discapacidad intelectual y de 
anomalías oculares diversas. La clínica de las formas secundarias es la 
descrita en el síndrome de Fanconi.
Diagnóstico
El diagnóstico de una ATR proximal debe sospecharse ante un cuadro 
de acidosis metabólica hiperclorémica sin causa clara, con pH urinario 
variable y con un hiato aniónico (anion gap) urinario apropiadamente 
negativo (≥ –20 mmol/L) (v. cap. 95, Alteraciones del equilibrio 
acidobásico). Debido a que la función de acidificación distal está 
conservada, la acidez titulable y la excreción de amonio son apropia-
das. La disminución del umbral de excreción renal de bicarbonato 
se demuestra con una sobrecarga intravenosa de bicarbonato sódico. 
Así, cuando se corrige la bicarbonatemia hasta niveles de alrededor de 
20 mmol/L, el pH urinario asciende a más de 7,5 y la excreción frac-
cional de bicarbonato asciende a valores muy altos, y llega al 15%-20%. 
En la práctica, cuando un paciente requiere más de 6 mmol/kg 
de peso y día de bicarbonato o citrato para mantener una cifra de 
bicarbonato plasmático superior a 22 mmol/L y, sin embargo, es capaz 
de acidificar la orina por debajo de un pH de 5,5 tras una sobrecarga 
ácida, puede afirmarse que padece una ATR proximal.
Tratamiento
Debe dirigirse a compensar la pérdida urinaria de bicarbonato, por lo 
que se requiere la administración de dosis elevadas de bicarbonato 
(o citrato) (hasta 10-20 mmol/kg de peso y día), repartidas cada 2-4 h,
durante el día y la noche. La administración de parte del bicarbonato
en forma de sales de potasio es importante, ya que la terapia alcalina
agrava la pérdida renal de potasio. La administración de hidrocloro-
tiazida puede facilitar la corrección de la acidosis con dosis menores
de alcalinos, ya que la depleción de volumen provoca un aumento de
la reabsorción proximal de sodio y, secundariamente, de bicarbonato.
No obstante, puede aumentar el riesgo de hipopotasemia.
Acidosis tubular renal distal
Concepto y etiología
En el niño, la ATR distal adopta casi siempre un carácter primario. 
La forma aislada es a menudo esporádica, aunque en algunos casos 
parece responder a una herencia autosómica dominante causada por 
mutaciones en el gen del intercambiador Cl–-HCO3–(AE1), localizado 
en 17q21-22. La forma asociada a sordera nerviosa presenta un carácter 
• CUADRO 109-2 Clasificación etiológica de la acidosis tubular renal
Acidosis tubular renal proximal (tipo II)
Primaria
Idiopática esporádica
Familiar
Cistinosis
Tirosinemia
Intolerancia a la fructosa hereditaria
Galactosemia
Glucogenosis de tipo I
Enfermedad de Wilson
Síndrome de Lowe
Osteopetrosis/déficit de anhidrasa carbónica de tipo II
Déficit de piruvato carboxilasa
Adquirida
Mieloma múltiple
Amiloidosis
Metales pesados: plomo, cadmio, mercurio, cobre, uranio
Déficit de vitamina D
Trasplante renal
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Fármacos: acetazolamida, ifosfamida, mafenida, topiramato
Acidosis tubular renal distal (tipo I)
Primaria
Idiopática, esporádica o persistente
Familiar aislada (autosómica dominante, autosómica recesiva 
asociada a sordera nerviosa)
Familiar asociada
Osteopetrosis/déficit de anhidrasa carbónica II
Eliptocitosis hereditaria
Síndrome de Ehlers-Danlos
Hiperoxaluria primaria de tipo I
Síndrome de Marfan
Adquirida
Enfermedades autoinmunes (Sjögren, LES, artritis reumatoide, 
hepatitis autoinmune, colangitis biliar primaria)
Trasplante renal
Riñón en esponja
Hipertiroidismo
Malnutrición
Hipercalciuria
Nefrocalcinosis
Cirrosis hepática
Hiperglobulinemia
Drepanocitosis
Uropatía obstructiva
Enfermedad de Wilson
Medicamentos y tóxicos: anfotericina B, sales de litio, tolueno, 
ifosfamida, analgésicos, ciclamato
Acidosis tubular renal hiperpotasémica (tipo IV)
Estados de hipoaldosteronismo primario o secundario
Primarios (aldosterona)
Déficit aislado de aldosterona sintasa
Enfermedad de Addison
Hiperplasia suprarrenal congénita (déficit 21-hidroxilasa)
Heparina y heparina de bajo peso molecular
Hiporreninemia (déficit secundario)
Nefropatía diabética
Nefropatía intersticial de causa diversa
Infección por el HIV
Expansión de volumen
Algunas causas de uropatía obstructiva
Crioglobulinemia mixta
LES
Trasplante renal
Fármacos: IECA, AINE, ciclosporina A, tacrolimus, heparina, 
indometacina
Resistencia a mineralocorticoides (seudohipoaldosteronismo [SHA])
Con pérdida salina, hipotensión
SHA de tipo I
Sin pérdida salina y con hipertensión
SHA de tipo II (síndrome de Gordon)
Medicamentos y tóxicos: heparina, espironolactona, amilorida, 
triamtereno, trimetoprim, pentamidina, anfotericina B, tolueno, 
pegamentos y colas inhaladas
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; HIV: virus de la inmunodeficiencia humana; IECA: inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; LES: lupus eritematoso sistémico.
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912 SECCIÓN VI Nefrología
familiar y se transmite por herencia autosómica recesiva. En algunos de 
estos pacientes con ATR distal y sordera se han encontrado mutacio-
nes en el gen que codifica la subunidad B1 de la H+-ATPasa vacuolar 
(ATP6B1), localizado en 2p13. Otra forma autosómica recesiva de ATR 
distal sin sordera está causada por mutaciones en el gen ATP6V0A4, que 
codifica la subunidad A4 de la H+-ATPasa. Una asociación interesante 
es la descrita con la osteopetrosis autosómica recesiva. Estos niños 
presentan también calcificaciones cerebrales y el defecto genético corres-
ponde a una deficiencia de anhidrasa carbónica II. Con frecuencia, 
estos enfermos presentan una ATR mixta, proximal y distal (tipo III).
En el adulto es una entidad generalmente adquirida y, aunque puede 
ser primaria, a menudo aparece en el contexto de enfermedades renales 
o sistémicas, especialmente de tipo autoinmune (v. cuadro 109-2).
Se ha descrito una forma de ATR distal incompleta, sobre todo, en
algunos pacientes afectos de litiasis cálcica y en familiares de pacientes
con ATR distal.
Fisiopatología
En la ATR distal, el pH urinario es inapropiadamente elevado, es 
decir, superior a 5,5, a pesar de coexistir una acidosis metabólica sis-
témica. A diferencia de lo que ocurre en la ATR proximal, la excreción 
fraccional de bicarbonato es baja y no sobrepasa el 5% de la cantidad 
filtrada cuando se analiza dicha excreción después de conseguir niveles 
normales de bicarbonatemia.
Cuadro clínico
La forma primaria (enfermedad de Butler-Albright o nephrocalcinosis 
infantum) suele manifestarse de manera florida después de los primeros 
2 años de edad, aunque, con frecuencia, la sintomatología está ya 
presente desde las primeras semanas de vida en forma de vómitos, 
poliuria, deshidratación y falta de ganancia ponderal. Más adelante, se 
hacen más evidentes el retraso de crecimiento y la poliuria. El raquitis-
mo nunca se observa en la primera infancia, aunque sí tras muchos años 
de evoluciónsin tratamiento. La nefrocalcinosis, por el contrario, es un 
hallazgo precoz y puede detectarse por ecografía aun en los casos en los 
que no es visible radiológicamente. En el adulto, la sintomatología más 
frecuente es la litiasis renal, que puede asociarse a nefrocalcinosis o apa-
recer de forma aislada. La coexistencia de hipercalciuria e hipocitraturia 
determina la precipitación cálcica en el tejido renal y las vías urinarias. 
La filtración glomerular es normal al inicio, pero puede disminuir como 
consecuencia del daño renal originado por la nefrocalcinosis.
Diagnóstico
El diagnóstico de una ATR distal debe sospecharse cuando la acidosis 
metabólica hiperclorémica se acompaña de normopotasemia o hipo-
potasemia y de un hiato aniónico urinario que no llega a –20 mmol/L 
o positivo. En estas circunstancias, la demostración conjunta de un
pH urinario elevado (más de 5,5) y de una amoniuria y una acidez
titulable disminuidas establece el diagnóstico. En la forma incompleta,
la excreción neta de ácido está conservada, por lo que el bicarbonato
plasmático suele ser normal. En estos casos, se puede realizar el test
de furosemida-fludrocortisona, con elevado valor predictivo negativo,
aunque el diagnóstico se establece mediante la administración de ácido
(cloruro amónico), que reduce la bicarbonatemia en unos 5 mEq/L y
con la que los pacientes con ATR distal incompleta mantendrán un pH
urinario elevado (más de 5,3) a pesar de esta maniobra.
Pronóstico
La ATR distal primaria tiene un carácter permanente, es decir, el defec-
to de acidificación no se modifica a lo largo de la vida. Sin embargo, el 
pronóstico es excelente si el diagnóstico y el tratamiento son tempranos 
y se previene así la aparición de un grado importante de nefrocalcinosis. 
Sin embargo, cuando el tratamiento es tardío o el control es inadecua-
do, no podrá evitarse la progresión hacia la enfermedad renal crónica.
Tratamiento
Debe incluir la administración de bicarbonato (o citrato) en cantidad 
suficiente para compensar la producción endógena de ion hidrógeno. 
Los niños mayores y adultos suelen requerir alrededor de 1-3 mmol/kg 
de peso y día de bicarbonato o citrato, a la vez sódico y potásico. 
Una dosis correcta debe normalizar completamente el crecimiento, 
mantener una función glomerular normal y corregir la hipercalciuria 
y la hipocitraturia.
Acidosis tubular renal hiperpotasémica 
o de tipo IV
Concepto y etiología
Esta entidad debe sospecharse en todo paciente con hiperpotasemia 
persistente sin causa aparente, como puede ser en casos de insuficiencia 
renal avanzada, depleción de volumen efectivo o tras la ingesta inade-
cuada de diuréticos ahorradores de potasio.
Este tipo de ATR incluye pacientes con hipoaldosteronismo, tanto 
primario como asociado a hiporreninemia, o con seudohipoaldos-
teronismo (SHA) (resistencia tisular a la aldosterona) (v. cuadro 109-2).
Fisiopatología
La patogenia de esta ATR es compleja pero, en algunas formas, depende 
fundamentalmente de un defecto de la amoniogénesis, causado por 
el hipoaldosteronismo y por la propia hiperpotasemia. La forma más 
frecuente es el hipoaldosteronismo hiporreninémico, que se observa, sobre 
todo, en la nefropatía diabética con insuficiencia renal leve, en las 
nefritis intersticiales crónicas de diverso origen, tras la administración 
de AINE, IECA, ciclosporina o tacrolimus, sobre todo en el contexto 
de una insuficiencia renal. El trastorno fundamental es un defecto en la 
producción de renina y aldosterona. Existen formas genéticas de ATR 
IV. El SHA de tipo I, que se caracteriza por aparición en el período
neonatal de pérdida renal de sal, hipotensión, deshidratación y ATR
hiperpotasémica a pesar de unos niveles de aldosterona elevados. Hay
dos formas de SHA de tipo I. La autosómica recesiva es grave y persiste
toda la vida, y está causada por mutaciones inactivantes de los genes
que codifican las subunidades α, β y γ del canal epitelial de sodio del
túbulo colector cortical. El SHA de tipo I autosómico dominante
o esporádico es un trastorno más leve que remite con la edad y se
produce por mutaciones en el gen del receptor de aldosterona. El
SHA de tipo II (síndrome de Gordon) cursa con hipertensión arterial
e hiperpotasemia. Es causado por mutaciones en las cinasas WNK
1 y 4 del túbulo contorneado distal que regulan el cotransportador
Na-Cl sensible a tiazidas y ENaC de forma simultánea y diferenciada
al canal ROMK, explicando así el cuadro clínico paradójico (HTA
por retención de sodio con hiperpotasemia). Recientemente se han
identificado también mutaciones en la Kelch like protein 3 y Cullin3.
Cuadro clínico
Guarda relación con la enfermedad causal. En general, no suele aso-
ciarse a nefrocalcinosis o litiasis y las lesiones óseas sólo aparecen en 
individuos con uremia avanzada. Excepto en los casos de SHA de 
tipo I, el hipoaldosteronismo en adultos no se asocia con una mar-
cada pérdida renal de sodio e hipovolemia debido a los mecanismos 
compensadores que aumentan la reabsorción renal de sodio (angio-
tensina II y noradrenalina). La acidosis es generalmente moderada, 
aunque la hiperpotasemia puede llegar a ser grave. El diagnóstico de 
una ATR hiperpotasémica o de tipo IV se establece fácilmente ante la 
presencia de acidosis metabólica hiperclorémica, hiperpotasemia con 
un gradiente transtubular de potasio bajo y una capacidad intacta de 
acidificación urinaria (pH urinario inferior a 5,3) tras sobrecarga ácida, 
con amoniuria disminuida. La medida de la renina plasmática y de la 
aldosterona, tanto basales como estimulados, es útil para distinguir 
estos procesos y serán, en general bajos excepto en el SHA de tipo I.
Tratamiento
Dependerá estrechamente de la etiología. En general, se debe suprimir 
siempre los fármacos que retienen potasio e intentar normalizar la 
potasemia mediante el uso de resinas de intercambio iónico o diu-
réticos de tipo furosemida. Si existe hipoaldosteronismo puede ser 
necesario administrar fludrocortisona. No obstante, muchos pacientes 
con hipoaldosteronismo hiporreninémico tienen hipertensión arterial 
o edemas que se agravan con la administración de fludrocortisona, lo
que obliga a la adición de diuréticos de asa o tiazidas. En algunos casos,
debe también prescribirse bicarbonato sódico a una dosis aproximada
de 1,5-2 mmol/kg de peso y día.
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913 CAPÍTULO 109 Enfermedades del túbulo renal
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Figura - Reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro en la rama gruesa ascendente del asa de Henle y las alteraciones en el síndrome 
de Bartter. La Na+-K+-ATPasa introduce K+ en la célula y extrae Na+ de la misma mediante el uso de la energía aportada por la hidrólisis del ATP. 
El gradiente de concentración resultante permite la acción del cotransportador NKCC2, que introduce Na+, K+ y Cl- en la célula (mutaciones en 
el gen SLC12A1, 15q15-21, que codifica dicho transportador, son las causantes del síndrome de Bartter de tipo 1). Para que NKCC2 sea más 
eficaz, se precisa que la luz tubular sea positiva, por lo que sale K+ de la célula (se recicla) mediante la acción del canal ROMK (mutaciones en el 
gen KCNJ1, 11q24-25, que codifica este canal, son las causantes del síndrome de Bartter de tipo 2). El Cl– sale de la célula gracias a la mediación 
de los canales de cloro ClC-Ka y ClC-Kb (mutaciones en el gen CLCNKB, 1p36, que codifica el canal ClC-Kb, son las causantes del síndrome de 
Bartter de tipo 3). Para que ClC-Ka y ClC-Kb actúen, se precisa la actividad de una subunidad-β denominada barttina (mutaciones en el gen BSND, 
1p31, que codifica esta subunidad, son las causantes del síndrome de Bartterde tipo 4A que cursa con sordera. Un cuadro clínico similar que se 
produce si existen mutaciones simultáneas en los genes CLCNKA y CLCNKB es conocido como Bartter de tipo 4B). La activación del receptor 
sensor del calcio (CaSr) por elevadas concentraciones de calcio extracelular inhibe la actividad del canal ROMK. En consecuencia, mutaciones 
activadoras o de «ganancia de función» del gen CASR, 3q13.3q21, que codifica ese receptor, son las causantes del síndrome de Bartter de tipo 5. 
En circunstancias normales, al ser la luz tubular positiva por efecto de gradiente, se permite la reabsorción intercelular de calcio y magnesio, 
gracias a la acción conjunta de las claudinas 16 y 19. Mutaciones en los genes que codifican estas proteínas causan la hipomagnesemia familiar 
con hipercalciuria y nefrocalcinosis. ClC-Ka y ClC-Kb: canales de cloro; NKCC2: Na-K-2Cl cotransporter; ROMK: gen del canal de K.
SÍNDROME DE BARTTER
Concepto
Esta entidad es una afección hereditaria, autosómica recesiva, caracte-
rizada por alcalosis metabólica, hipopotasemia, hiperaldosteronismo 
secundario con presión arterial normal, hiperprostaglandinismo e 
hiperplasia del aparato yuxtaglomerular.
Fisiopatología
Existe en dos formas clínicas: la muy grave de presentación ante- o 
neonatal (síndrome de Bartter neonatal) y la de aparición algo más 
tardía, durante los primeros años de la vida (síndrome de Bartter 
típico). En todos los tipos, las mutaciones se encuentran en genes 
expresados en la rama gruesa del asa ascendente de Henle, e interfieren 
en la reabsorción de Na en esa porción de la nefrona (fig. 109-1). 
En el síndrome de Bartter neonatal se han identificado mutaciones 
en el gen SLC12A1, situado en 15q15-21, que codifica el cotrans-
portador luminal Na+-K+-2Cl– sensible a la bumetanida (Bartter de 
tipo 1), y en el gen KCNJ1, situado en 11q24-25, (Bartter de tipo 
2), que es necesario para mantener el funcionamiento del cotrans-
portador antes mencionado. Recientemente se ha descrito una forma 
de Bartter antenatal grave pero transitoria, asociada a mutaciones en el 
gen MAGED2, en el cromosoma X y que codifica el antígeno asociado 
a melanoma D2 (MAGE-D2), que se expresa en la rama ascendente 
del asa de Henle y el túbulo contorneado distal y que parece inhibir 
la expresión de los cotransportadores luminales Na+-K+-Cl– y Na+-Cl– 
de estas respectivas porciones tubulares. En el síndrome de Bartter 
típico la forma predominante en España es por mutaciones en el gen 
CLCNKB (Bartter de tipo 3) siendo A204T la única mutación puntual 
encontrada por el momento. El Bartter de tipo 4A, asociado a sordera 
neurosensorial, es producido por mutaciones en el gen BSND, situado 
en 1p31 y que codifica para la barttina (v. fig. 109-1). La razón por la 
que los pacientes con síndrome de Bartter de tipo 3 no tienen sordera 
es que en el oído interno se expresa también el canal de cloro CIC-Ka, 
que compensaría la ausencia de actividad del canal CIC-Kb.
Todas las anomalías genéticas antes mencionadas tienen como 
consecuencia un defecto tubular renal de reabsorción de NaCl en la 
rama ascendente del asa de Henle. De hecho, la administración crónica 
de furosemida, que inhibe este transporte, ocasiona un cuadro clínico 
y bioquímico en todo similar al síndrome de Bartter. La llegada masiva 
de NaCl a zonas más distales de intercambio con potasio da origen a 
una marcada caliuresis con hipopotasemia secundaria.
Cuadro clínico y diagnóstico
El síndrome de Bartter neonatal se manifiesta ya prenatalmente por la 
presencia de polihidramnios y comporta un nacimiento prematuro y la 
aparición de un cuadro neonatal extremadamente grave de poliuria, des-
hidratación, retraso de crecimiento, hipercalciuria y desarrollo precoz 
de nefrocalcinosis. El síndrome de Bartter típico se inicia, por lo general, 
durante la infancia. Los primeros síntomas suelen ser poliuria y poli-
dipsia, tendencia a la deshidratación, vómitos, anorexia, constipación 
y gran apetencia por los alimentos salados. El retraso de crecimiento es 
constante. Pueden también aparecer síntomas relacionados con la hipo-
potasemia. La presión arterial es siempre normal. Algunos pacientes 
presentan una discapacidad intelectual moderada. Los pacientes adultos 
pueden presentar crisis de artritis gotosa, que se han atribuido a una 
disminución del aclaramiento de ácido úrico como consecuencia de la 
alcalosis y la concentración de volumen. La nefrocalcinosis es menos 
frecuente. Bioquímicamente, el hallazgo fundamental es la presencia 
de hipopotasemia (en general, inferior a 2 mEq/L), que se acompaña de 
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914 SECCIÓN VI Nefrología
alcalosis metabólica e hipocloremia. Los datos urinarios más relevantes 
son hipercalciuria e hipercloruria. La única anormalidad renal constan-
temente presente es la disminución de la capacidad de concentración 
urinaria. Desde el punto de vista hormonal es característica la elevación de 
renina y aldosterona plasmática. Otro hallazgo sobresaliente es el 
aumento de la excreción urinaria de prostaglandina E2.
Diagnóstico diferencial
Muchos de los hallazgos del síndrome de Bartter pueden ser simulados 
por otros trastornos, especialmente en la edad adulta. La toma subrep-
ticia de diuréticos a menudo requiere la determinación de la concen-
tración de diurético en orina para confirmarlo. Los vómitos repetidos 
autoinducidos o la aspiración nasogástrica prolongada se distinguirán 
por un cloro urinario < 20 mEq/L. Algunos tipos de diarrea como, 
a veces, ocurre en el adenoma velloso se asocian a pérdidas de cloro 
relativamente mayores que las de bicarbonato y, por tanto, se presentan 
con un cuadro de alcalosis metabólica hipopotasémica. Debe excluirse 
también el abuso de laxantes.
Tratamiento
El tratamiento está dirigido a corregir la hipopotasemia y debe, 
necesariamente, incluir la administración de cloruro potásico, aso-
ciada a un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, tal como la 
indometacina (a la dosis de 2-5 mg/kg de peso y día). En ocasiones, 
es necesario asociar espironolactona (10-15 mg/kg de peso y día). 
El beneficio inmediato de esta terapéutica es aparente enseguida, 
con normalización casi completa de todas las alteraciones clínicas 
y bioquímicas, a excepción del mencionado defecto hereditario de 
transporte tubular de NaCl.
SÍNDROME DE GITELMAN
A diferencia del síndrome de Bartter, el de Gitelman se observa fun-
damentalmente en niños mayores y adultos y está caracterizado clíni-
camente por episodios repetidos de tetania y, bioquímicamente, por la 
presencia de hipopotasemia, alcalosis metabólica, hipomagnesemia e 
hipocalciuria. Esta enfermedad se transmite por herencia autosómica 
recesiva y está causada por mutaciones del gen SLC12A3, localizado 
en 16q13, que codifica el cotransportador Na+-Cl– sensible a tiazidas 
del túbulo contorneado distal (fig. 109-2). El cuadro clínico es muy 
semejante al observado tras la administración crónica de tiazidas. El 
tratamiento de estos pacientes requiere siempre la administración oral 
de cloruro de magnesio asociado a la administración concomitante de 
sales de potasio, indometacina, espironolactona o amilorida.
SÍNDROME DE LIDDLE
Es un trastorno excepcional, de herencia autosómica dominante, que 
se caracteriza por hipertensión grave de aparición temprana, hipo-
potasemia y alcalosis metabólica. Se produce por un aumento de la 
reabsorción de sodio en el túbulo colector no mediado por la aldos-
terona. Como consecuencia de la expansión de volumen extracelular, 
cursa con renina baja y aldosterona plasmática baja. No responde a los 
antagonistas de la aldosterona como la espironolactona, pero sí mejora 
con inhibidores del canal epitelial de sodio como el triamterenoo el 
amilorida. La anomalía molecular consiste en mutaciones de ganancia 
de función de los genes de las subunidades β y γ del canal epitelial de 
sodio (ENaC) del túbulo colector que condicionan una activación 
constitutiva del mismo.
HIPOMAGNESEMIA CON HIPERCALCIURIA 
Y NEFROCALCINOSIS
La hipomagnesemia con hipercalciuria y nefrocalcinosis familiar 
(FHHNC, familial hypomagnesaemia with hypercalciuria and nephro-
calcinosis) es una enfermedad producida por un trastorno tubular renal, 
de herencia autosómica recesiva y con un alto riesgo de evolución a 
ERC terminal. Clínicamente se caracteriza por poliuria, polidipsia, 
en ocasiones infecciones del tracto urinario, eliminación de cálculos o 
nefrocalcinosis y otras manifestaciones menos frecuentes como hema-
turia, dolor abdominal, crisis de tetania o retraso del crecimiento. Uno 
de los signos más característicos es la presencia de anomalías oculares 
que pueden variar desde nistagmo, coloboma macular y miopía magna 
a signos de retinitis. También se han descrito trastornos auditivos, 
aunque con mucha menor frecuencia.
Los signos bioquímicos más relevantes son hipomagnesemia, 
hipermagnesuria e hipercalciuria. Otros datos que cabe encontrar son 
elevación de las cifras de urea y creatinina, hiperuricemia, hipocalcemia, 
hiperparatiroidismo y acidosis tubular renal incompleta, todo ello en 
dependencia del estadio evolutivo de la enfermedad.
La enfermedad está producida por un defecto en la función en dos 
genes que codifican sendas proteínas de la familia de las claudinas, el 
gen CLDN-16 que codifica la claudina-16 y el gen CLDN-19, que 
codifica la claudina-19. La mayoría de los pacientes españoles tienen 
mutaciones en ese último gen y, en concreto, una misma mutación en 
homocigosis, p.G20D (c.59G > A). Ambas proteínas de unión están 
expresadas en las tight junction de las células epiteliales de la rama 
gruesa ascendente del asa de Henle y túbulo contorneado distal (v. 
fig. 109-1) y facilitan la reabsorción intercelular de calcio y magnesio. 
El pronóstico de esta enfermedad es en general malo, lo que conduce 
Figura - Mecanismos de transporte en el túbulo contorneado distal. Na+ y Cl– pasan desde la luz tubular al interior de la célula mediante 
el cotransportador de ClNa sensible a tiazidas (TSC). Mutaciones en el gen que codifica esa proteína causan la enfermedad de Gitelman. El Na+ 
sale de la célula mediante la Na+-K+-ATPasa. El Cl− sale de la célula mediante la acción del canal de cloro ClC-Kb. En la enfermedad de Gitelman, 
la hipomagnesemia se produce por una reducción en la actividad del canal epitelial de magnesio TRPM6. Mutaciones en el gen que codifica este 
último canal producen la hipomagnesemia familiar con hipocalcemia secundaria.
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915 CAPÍTULO 109 Enfermedades del túbulo renal
a una progresiva pérdida de la función renal. Entre el 22% y el 70% 
de los pacientes ya presentan insuficiencia renal al diagnóstico y se 
llega a una situación terminal entre la segunda y la tercera década de 
la vida. No existe un tratamiento que pueda detener el curso de la 
enfermedad. Se deben administrar sales de magnesio. El uso de tiazidas 
disminuye la hipercalciuria, pero puede empeorar la hipomagnesemia 
al disminuir la reabsorción tubular del magnesio. Tampoco se ha demos-
trado claramente que la administración de citrato potásico detenga el 
proceso de la enfermedad. La enfermedad no recidiva al realizarse un 
trasplante renal.
DIABETES INSÍPIDA NEFROGÉNICA
Concepto
Consiste en la incapacidad, parcial o completa, del riñón para concen-
trar la orina en presencia de niveles altos de hormona antidiurética 
(ADH). Este trastorno puede reflejar bien una resistencia a la acción 
de la ADH en el túbulo colector renal, o bien, una interferencia en los 
mecanismos de la concentración medular de solutos.
Fisiopatología
La diabetes insípida (DI) nefrogénica hereditaria es una enfermedad 
rara, transmitida en la mayoría de los casos con carácter ligado al cro-
mosoma X. El defecto molecular se encuentra en diversas mutaciones 
del gen del receptor V2 de la vasopresina, localizado en Xq28, y que se 
traducen en un defecto de función. Aunque las portadoras son en gene-
ral asintomáticas, hay casos con poliuria importante, por inactivación 
del cromosoma X normal y también porque diferentes mutaciones se 
traducen en grados variables de resistencia a la ADH. Además, mujeres 
asintomáticas pueden desarrollar poliuria importante durante el embara-
zo por el efecto de las vasopresinasas placentarias. Además, se ha descrito 
una forma de DI nefrogénica hereditaria que es autosómica recesiva 
por mutaciones del gen del canal de agua acuaporina 2, localizado en 
12q13, y que impiden su función adecuada. En condiciones normales, la 
ADH promueve la expresión de acuaporina 2 en la membrana apical del 
túbulo colector, y media así la reabsorción de agua. Formas muy poco 
frecuentes con herencia autosómica dominante han podido también 
adscribirse a mutaciones en la zona C-terminal de la acuaporina 2.
Otras causas de DI nefrogénica son la hipopotasemia, la hipercal-
cemia y ciertos fármacos como el metoxiflurano, las sales de litio, el 
propoxifeno, la anfotericina, el cidofovir, el foscarnet y la demeclociclina. 
En un adulto con DI nefrogénica sintomática, las causas más habituales 
son la ingesta crónica de sales de litio y la hipercalcemia. En el caso de la 
hipopotasemia, el defecto de concentración suele ser menos importante 
y raramente es sintomático.
Cuadro clínico y diagnóstico
Los defectos de concentración de escasa intensidad no producen en 
general manifestaciones clínicas. Si el defecto es más importante apa-
recen polidipsia, poliuria y nicturia. A veces se desarrollan episodios de 
deshidratación e hipernatremia, en especial si no existe acceso a la ingesta 
de agua. Como consecuencia del aumento del volumen urinario, en 
ocasiones se observa una hidronefrosis secundaria.
El diagnóstico diferencial debe realizarse con la polidipsia psicó-
gena, la diuresis osmótica y la DI hipofisaria. La mejor manera de 
diferenciar estos procesos es con la prueba de la deshidratación. Al 
paciente se le priva del acceso al agua durante un período de varias 
horas, mientras se miden el flujo y la osmolalidad urinarios de forma 
seriada. En la DI persisten la hipoosmolalidad urinaria y la producción 
de un volumen importante de orina a pesar de la deshidratación. En 
la DI nefrogénica la administración exógena de vasopresina o des-
mopresina produce un efecto nulo o mínimo, al contrario que en 
la DI central. Esta prueba puede combinarse con la medición de los 
niveles circulantes de ADH. El aumento de osmolalidad plasmática 
que acompaña a la deshidratación en la DI hipofisaria no produce una 
elevación de ADH, mientras que esta aumenta en la DI nefrogénica 
sin acompañarse de un incremento paralelo en la osmolalidad urinaria. 
En la polidipsia primaria, los valores de ADH y la osmolalidad plas-
mática están reducidos.
Tratamiento
Siempre que sea posible hay que tratar la enfermedad causal. En caso con-
trario, el tratamiento se centra en proporcionar las cantidades adecuadas 
de líquidos para prevenir los episodios de deshidratación. Las secundarias 
a hipercalcemia suelen ser reversibles al normalizarse la calcemia. Sin 
embargo, las secundarias a sales de litio pueden ser irreversibles.
A pesar de la resistencia renal a la ADH existen diversas formas de 
reducir de forma significativa el flujo urinario en estos pacientes. En 
primer lugar, paradójicamente, las tiazidas, solas o en combinación con 
amilorida, pueden ser muy útiles y producir reducciones importantes 
de la poliuria. Su mecanismo de acción parece residiren una natriuresis 
y contracción de volumen, que aumenta la reabsorción proximal de 
agua y solutos con lo que disminuye el flujo tubular hacia los lugares 
más distales de la nefrona. Debido a que las prostaglandinas antago-
nizan los efectos de la ADH, los AINE, sobre todo la indometacina, 
pueden ser eficaces para aumentar la capacidad de concentración 
y su efecto beneficioso es parcialmente aditivo con el propio de las 
tiazidas. Para reducir la excreción de solutos, una dieta pobre en sal y 
proteínas puede ser de ayuda. Finalmente, debido a que la mayoría de 
los pacientes presenta defectos parciales, algunos autores recomiendan 
ensayar desmopresina (dDAVP).
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