Enfermedades cardiovasculares de origen genético

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Enfermedades cardiovasculares 
de origen genético
INTRODUCCIÓN
Los avances tecnológicos que se han producido en los últimos años 
en el campo de la biología molecular han permitido una mejora en 
el diagnóstico de enfermedades, incluyendo a las cardiovasculares. 
Dentro de este ámbito de la biología molecular, la genética es uno de 
los campos que mayor interés suscita en la actualidad especialmente 
a raíz de los datos obtenidos después de la secuenciación del genoma 
humano. Las nuevas tecnologías de secuenciación masiva, llamadas 
next generation sequencing (NGS), permiten realizar análisis genéticos 
completos en un tiempo reducido y de una forma coste-efectiva. Este 
hecho ha permitido incorporar estas nuevas herramientas genéticas en 
la práctica clínica, mejorando el diagnóstico de todo tipo de patologías.
Una amplia variedad de enfermedades cardiovasculares son de 
origen genético o bien tienen un componente genético que juega un 
papel importante, ya sea en su manifestación y/o en su evolución. 
El objetivo de este capítulo es mostrar los avances en el campo de 
la genética molecular que actualmente se aplican a las enfermedades 
cardiovasculares y que influyen en la práctica médica actual, dado 
que: a) el conocimiento de los factores de riesgo genéticos que padece 
un paciente facilitará el tratamiento preventivo, que en ocasiones será 
el único posible; b) el diagnóstico de los individuos portadores y no 
portadores de una enfermedad en una familia, antes de que esta se 
desarrolle, permitirá limitar la prevención a los portadores y liberar de 
la dependencia médica a los no portadores, y c) el conocimiento de la 
fisiopatología a nivel molecular y celular va a facilitar el diseño de 
la terapia idónea, ya sea génica o convencional.
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537 CAPÍTULO 59 Enfermedades cardiovasculares de origen genético
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ENFERMEDADES GENÉTICAS
Una enfermedad genética es la afección causada por una o por un con-
junto de alteraciones patogénicas del genoma. Si el gen modificado está 
presente en las células germinales (óvulos y espermatozoides), puede 
heredarse en generaciones posteriores, siendo una enfermedad familiar. 
Por el contrario, si la modificación genética sólo afecta a las células 
somáticas del paciente, no será heredada por futuras generaciones.
Las enfermedades genéticas hereditarias se clasifican en tres grandes 
grupos: anomalías cromosómicas, enfermedades poligénicas y enfer-
medades monogénicas.
Anomalías cromosómicas
Llamadas también cromosomopatías, son debidas a la pérdida, adición, 
traslocación o inversión de material cromosómico. Estas alteraciones 
suelen provocar un fenotipo clínico bastante anormal, normalmente 
evidente y muy característico durante el examen físico, y, dado que se 
afecta a un grupo de genes, suelen ser enfermedades multisistémicas. 
Estas anomalías son responsables de hasta el 60% de los abortos espon-
táneos que ocurren durante el primer trimestre y de aproximadamente 
el 5% de los abortos espontáneos tardíos. La incidencia de alteraciones 
cromosómicas en el recién nacido es del 0,5%-1%. Aproximadamente 
el 90% de estas anomalías se manifiestan fenotípicamente durante la 
primera década de la vida.
Un gran número de alteraciones cromosómicas se asocian a enfer-
medad cardiovascular. Las más comunes son el síndrome de Down 
(trisomía 21), el síndrome de Patau (trisomía 13), el síndrome de 
Edwards (trisomía 18) y el síndrome de Klinefelter (genotipo XXY), 
entre otras. En las trisomías es común observar comunicación inte-
rauricular o interventricular, así como defectos conotruncales, como 
tetralogía de Fallot, que son frecuentes en el síndrome de DiGeorge o 
monosomía 22q11. También podemos encontrar alteraciones cardíacas 
en pacientes con síndrome de Turner (genotipo XO), donde suele haber 
defectos en la aorta, sobre todo coartación.
Enfermedades poligénicas
Las patologías que pertenecen a este grupo son las más frecuentes 
en la población. Se desarrollan a partir de la interacción de altera-
ciones presentes en múltiples genes junto con el factor ambiental, 
que desempeña un papel imprescindible en la manifestación de la 
patología. En este grupo se incluyen enfermedades como la ateroscle-
rosis o la hipertensión arterial, entre otras, que predisponen a infarto 
de miocardio. Numerosos genes y loci han sido descritos mediante 
estudios de asociación (Genome-Wide Association Study, GWAS). Sin 
embargo, todavía es prematuro establecer el perfil de riesgo genético 
de aterosclerosis o hipertensión arterial basado en el análisis de unos 
pocos polimorfismos o marcadores. Los estudios de genoma com-
pleto que se están empezando a realizar en los últimos años permiten 
identificar todo tipo de alteraciones que puedan predisponer a este 
tipo de patologías, pero su interpretación y correlación con el riesgo 
de padecer la patología son uno de los grandes retos actuales de la 
genética clínica.
Aterosclerosis
En la actualidad, se han descrito diversas variantes genéticas localizadas 
en diferentes genes que se han relacionado con el riesgo de aterosclerosis 
coronaria. La mayoría de estos genes codifican para proteínas que están 
relacionadas con las vías metabólicas de los lípidos, como en el caso de 
los genes APO-A, APO-B y APO-E (hiperlipoproteinemia de tipo III). 
Estos genes intervienen en la eliminación de los lípidos sanguíneos y su 
afección causará hiperlipemias diversas. Otros genes conocidos en este 
campo son LPA, SORT1, LDLR, PCSK9, ANKS1A y TRIB1.
Hipertensión arterial
En esta enfermedad se han descrito varios genes implicados, por lo 
que no hay un único responsable de la patología. Pese a este hecho, es 
posible encontrar familias que han heredado la hipertensión arterial 
con un patrón mendeliano. En estos pocos casos, por tanto, hay un 
gen predominante que causa la enfermedad y la mayoría se sitúa en la 
vía metabólica de los mineralocorticoides. Destacan los genes SH2B3, 
GUCYA3, FURIN-FES y CNNM2. Entre estas afecciones hereditarias 
se encuentra la enfermedad de Liddle, debida a una alteración patogéni-
ca en un canal de sodio sensible a la amilorida. Los pacientes portadores 
de esta alteración maligna tienen una mayor reabsorción de agua y 
sodio, con un aumento de la presión arterial. Los casos familiares son 
poco comunes, y los estudios a gran escala de individuos hipertensos 
están dirigidos a la identificación de los genes que predispongan a la 
enfermedad.
Enfermedades monogénicas
Este tipo de patologías se caracteriza por la existencia de una única 
alteración patogénica que es la responsable de la enfermedad. Pese a 
esto, recientemente se ha visto la existencia de familias con situación 
multigénica (varias alteraciones patogénicas en diferentes genes) y/o 
compuesta (varias alteraciones patogénicas en un mismo gen), aunque 
en un porcentaje de casos muy reducido. La coexistencia de factores 
ambientales o genes modificadores determina el fenotipo final de 
la enfermedad (tablas 59-1 y 59-2). El patrón de herencia de estas 
enfermedades sigue las leyes de Mendel:
Enfermedades autosómicas dominantes. Uno de los alelos hereda-
dos es defectuoso y el otro es normal. El carácter dominante de 
la enfermedad significa que con un solo alelo afectado por una 
mutación ya se puede provocar la enfermedad. La descendencia 
tiene un 50% de posibilidades de ser portadora de esta enfermedad 
si uno de los padres está afecto. Cada generación tiene afectados y 
tanto los varones como las mujeres pueden heredar y transmitir la 
enfermedad.
Enfermedades autosómicas recesivas. Requiere que los dos alelos 
sean defectuosos para padecer la enfermedad. Es una forma, por 
lo tanto, mucho menos común que la autosómica dominante. Si 
ambos padres son portadores, la descendencia tiene un 25% de 
posibilidades de padecer la enfermedad y un 50% de posibilidades 
de ser portadora.
Enfermedades ligadas al sexo. Las enfermedades ligadas al cromo-
soma X pueden ser dominantes o recesivas y la alteraciónpuede 
ser heredada de cualquiera de los descendientes. En el caso de las 
dominantes, una sola copia del alelo es suficiente para desencadenar 
la patología. En el caso de las recesivas, se necesita homocigosis del 
alelo en las mujeres para expresarlo, mientras que en los hombres 
basta con portarlo (son hemicigóticos para el cromosoma X). Las 
enfermedades ligadas al cromosoma Y son muy poco comunes, 
debido a la escasa información genética que contiene este cromo-
soma. Las enfermedades ligadas al cromosoma Y son todas aque-
llas derivadas de alteraciones patogénicas de alguno de los genes 
presentes en el cromosoma Y. Se transmiten de padres a hijos con 
un 100% de penetrancia.
Enfermedades mitocondriales. Estas patologías están siempre trans-
mitidas por la mujer porque el cromosoma mitocondrial proviene 
siempre de la madre. Por lo tanto, no se produce transmisión de 
padre a hijo varón.
La gran variedad de enfermedades monogénicas que afectan al cora-
zón pueden ser divididas en cuatro grandes grupos: a) modificaciones 
en los genes que intervienen en el desarrollo embrionario del corazón 
o grandes alteraciones estructurales macroscópicas; b) alteraciones en
los genes que codifican el tejido conectivo cardíaco; c) alteraciones
genéticas en las proteínas que intervienen en el citoesqueleto y en el
aparato contráctil o alteraciones mecánicas de los miocitos cardíacos,
y, por último, d) alteraciones genéticas en los canales iónicos cardíacos.
Alteraciones estructurales
El corazón es el primer órgano que se forma en la embriología de 
los vertebrados gracias a un proceso que requiere la diferenciación, 
migración coordinada e interacción de multitud de células embrio-
narias. El desarrollo cardíaco empieza en el día 18 y se completa el 
día 56 del período embrionario. Este es un período crítico en el cual 
diferentes factores teratogénicos pueden provocar malformaciones 
estructurales. Algunas de las patologías más comunes son las que se 
detallan a continuación.
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538 SECCIÓN II I Cardiología
Comunicación interventricular
Esta patología se caracteriza por la existencia de un orificio en la pared 
cardíaca que separa el ventrículo izquierdo del derecho; este defecto 
permite que la sangre pase del lado izquierdo al derecho del corazón, 
por lo que la sangre rica en oxígeno se bombea de regreso a los pul-
mones y no hacia el cuerpo. Este hecho comporta que el corazón deba 
trabajar más intensamente. La comunicación interventricular (CIV) 
es el defecto cardíaco congénito más común y puede ocurrir aislado o 
junto con otras enfermedades congénitas. La prevalencia es de hasta 
50/1.000 recién nacidos vivos. Es posible que una CIV pequeña no 
produzca problemas graves, y muchas de ellas se cierran espontánea-
mente sin ningún tipo de intervención. Las CIV más grandes pueden 
requerir una reparación quirúrgica durante los primeros años de vida 
para prevenir complicaciones. La CIV es un defecto característico del 
síndrome de Down, aunque se observa también en otros síndromes 
TABLA 59-2
Canal Enfermedad Herencia Gen (ID)
Sodio SQTL Autosómica 
dominante
SCN5A (6331)
SCN4B (6330)
SCN1B (6324)
SBr Autosómica 
dominante
SCN5A (6331)
GPD1L (23171)
SCN1B (6324)
SCN3B (55800)
SCN2B (6327)
SCN10A (6336)
Sodio- 
asociado
SQTL Autosómica 
dominante
CAV3 (859)
SNTA1 (6640)
SBr Autosómica 
dominante
RANGRF (29098)
SLMAP (7871)
PKP2 (5318)
Potasio SQTL Autosómica 
dominante
KCNQ1 (3784)
KCNH2 (3757)
KCNE1 (3753)
KCNE2 (9992)
KCNJ5 (3762)
KCNJ2 (3759)
Autosómica 
recesiva
KCNQ1 (3784)
KCNE1 (3753)
SQTC Autosómica 
dominante
KCNH2 (3757)
KCNQ1 (3784)
KCNJ2 (3759)
SBr Autosómica 
dominante
ABCC9 (10060)
KCNE3 (10008)
KCNJ8 (3764)
HCN4 (10021)
KCND3 (3752)
Ligada al 
cromosoma X 
dominante
KCNE5 (23630)
TVCP Autosómica 
dominante
KCNJ2 (3759)
Potasio- 
asociado
SQTL Autosómica 
dominante
AKAP9 (10142)
Calcio SBr Autosómica 
dominante
CACNA1C (775)
CACNB2 (785)
CACNA2D1 (781)
TRPM4 (54795)
SBr: síndrome de Brugada; SQTC: síndrome de QT corto; SQTL: síndrome de QT largo; 
TVCP: taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica.
TABLA 59-1
Enfermedad Herencia Locus Gen
Alteraciones estructurales
Comunicación 
interauricular
Autosómica 
dominante
5q32 CSX-1
Autosómica 
dominante
8p23 GATA-4
Autosómica 
dominante
7p15 TTX20
Holt-Oram Autosómica 
dominante
12q24 TBX5
Comunicación 
interventricular
Autosómica 
dominante
1p31-p21 —
Heterotaxia
Situs inversus Autosómica 
recesiva
6q21-23 CX43
Autosómica 
dominante
2q21 CFC1
Situs ambigus Ligada al 
cromosoma X
Xq26 ZIC3
Alteraciones del tejido conectivo
Estenosis aórtica 
supravalvular
Autosómica 
dominante
7q11 ELS
Síndrome de Williams Autosómica 
dominante
7q11 ELS
Síndrome de Marfan Autosómica 
dominante
15q15-q20 FBN-1
Autosómica dominante 3p22 TGFBR2
Síndrome 
de Ehlers-Danlos
Autosómica 
dominante
2q31 COL5A2
Autosómica dominante 1p36 PLOD1
Autosómica dominante 17q21 COL1A1
Autosómica dominante 9q34 COL5A1
Autosómica dominante 6p21 COL3A1
Autosómica recesiva/
dominante
7q22 COL1A2
Autosómica recesiva 5q23 ADAMTS2
Alteraciones mecánicas
Miocardiopatía 
hipertrófica con WPW
Autosómica 
dominante
7q32 PRKAG2
Miocardiopatía dilatada 
con alteraciones 
en la conducción
Autosómica 
dominante
1q213p25 LAMINA/C
SCN5A
Enfermedades musculares con miocardiopatía dilatada
Síndrome 
de Duchenne-Becker
Ligada al 
cromosoma X
Xp21 DMD
Síndrome 
de Emery-Dreifuss
Ligada al 
cromosoma X
Xq28 EMD
Síndrome de Steinert Autosómica 
dominante
19q13 MT-PK
WPW: síndrome de Wolff-Parkinson-White.
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539 CAPÍTULO 59 Enfermedades cardiovasculares de origen genético
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cromosómicos. La forma aislada, sin embargo, se hereda según un 
patrón autosómico dominante con penetrancia variable, que no está 
ligada al cromosoma 21. A partir del estudio familiar, se identificó el 
locus en el cromosoma 1p31-p21. El gen aún no se ha encontrado a 
día de hoy. Un gen de susceptibilidad a la enfermedad CRELD-1 ha 
sido identificado en el cromosoma 3p25.
Comunicación interauricular
Una comunicación interauricular (CIA) es un orificio en la pared entre 
las dos aurículas. La afección es congénita y puede ser pequeña (se cie-
rran por sí mismas durante la infancia o durante los primeros años de 
la niñez) o grande (pueden dañar el corazón y los pulmones, por lo que 
una cirugía de reparación puede ser necesaria para evitar complicaciones). 
Un adulto que haya tenido una CIA grande sin detectar durante décadas 
puede tener una expectativa de vida más corta, debido a la insuficiencia 
cardíaca o a la hipertensión pulmonar. Estos defectos se detectan en 
1:1.500 nacidos vivos, con una relación mujer:hombre de 2-4:1. La 
prevalencia estimada en la población general es de 1 en 25.000.
Los análisis de ligamiento en cuatro familias describieron un locus 
en 5q32 como la zona donde se localizaba el gen causante de comuni-
cación interauricular con alteración en la conducción. En esta misma 
zona se había descrito el factor de transcripción NKX2-5 (CSX1 en 
humanos). Estudios en Drosophila y en ratones ya mostraron con 
anterioridad el papel de este gen en el desarrollo del corazón. El análisis 
de las familias y la identificación de tres mutaciones en este gen indican 
que csx-1 es importante en la regulación de la tabicación cardíaca 
durante la morfogénesis y en el mantenimiento de la función del nodo 
auriculoventricular. Nuevos genes GATA-4 (8p23) y TBX20 (7p15) 
han sido identificados como responsables de enfermedad congénita sin 
alteraciones de la conducción ni alteraciones no cardíacas.
Síndrome de Holt-Oram
El síndrome de Holt-Oram (HOS, del inglés Holt-Oram syndrome) es 
la forma más común del síndrome corazón-mano y se caracteriza por 
anomalías esqueléticas en la formación de las extremidades superiores y 
defectos cardíacos congénitos de diversa gravedad en la tabicación cardíaca. 
La prevalencia se estima en 1/100.000 nacidos vivos.Es un síndrome 
heredado de forma autosómica dominante. En el año 1994 se identificó el 
locus en el cromosoma 12. En esta zona se aisló un gen codificante para el 
factor de transcripción T-box 5 (gen TBX5). El análisis de expresión del gen 
muestra que es intensa en las aurículas y el seno coronario en el embrión de 
26 días, y menor en los cojinetes endocárdicos y válvulas en los embriones 
de 33 a 52 días. A partir de los 33 días, la intensidad de expresión es muy 
elevada en los antebrazos, la tráquea, los pulmones y la pared torácica. Esta 
variabilidad en la intensidad de expresión y afección de órganos explica sin 
ninguna duda la variabilidad en el fenotipo de la enfermedad.
Alteraciones en el tejido conectivo
Las alteraciones de la red de fibras proteicas del tejido conectivo, cuyos 
componentes principales son el colágeno y la elastina, dan lugar a 
diferentes síndromes vasculares y cardíacos.
Estenosis aórtica supravalvular
La estenosis aórtica supravalvular es un estrechamiento del origen de la 
aorta o de otras arterias, resultado de un engrosamiento de la pared arte-
rial no relacionado con aterosclerosis. Este estrechamiento puede obs-
truir el flujo sanguíneo y dar lugar a un soplo cardíaco y a la aparición de 
hipertrofia ventricular izquierda. Tiene una incidencia de aproximada-
mente 1 en 25.000 nacimientos, y la prevalencia media en la población 
general es de 1 en 7.500. Es una valvulopatía que puede presentarse 
en tres formas distintas: esporádica, autosómica dominante o asociada 
al síndrome de Williams (discapacidad intelectual, alteraciones en el 
tejido conectivo e hipercalcemia). La forma autosómica dominante se 
debe a una alteración patogénica en el gen de la elastina (ELN). La falta 
de elasticidad debida a un menor contenido de elastina en la túnica 
media de los vasos facilita la lesión hemodinámica del endotelio y 
provoca fibrosis de la túnica íntima debido a una proliferación del mús-
culo liso, con la consiguiente estenosis de la aorta. Aunque la estenosis 
puede producirse en cualquier vaso sanguíneo, las formas más graves 
se producen en la aorta. En 1993 se descubrió que el síndrome de 
Williams también tenía su origen en alteraciones en la proteína elastina.
Síndrome de Marfan
Es una de las enfermedades hereditarias del tejido conectivo de sostén 
más frecuentes, y que afecta gravemente al sistema cardiovascular. Se 
transmite de forma autosómica dominante. La prevalencia se estima 
en 1 de cada 10.000 individuos. Sus manifestaciones clínicas son muy 
variables y afectan sobre todo al tejido musculoesquelético (cifoes-
coliosis, aracnodactilia), al ocular (miopía, subluxación del cristalino) 
y al cardíaco (dilatación y disección de la raíz de la aorta, prolapso 
mitral). La mayoría de los pacientes son portadores de una alteración 
patogénica en el gen de la fibrilina-1 (FBN1), situado en el cromosoma 
15q21.1. Esta glucoproteína es un componente del armazón microfi-
brilar que es esencial para la correcta formación de las fibras elásticas. 
Los defectos en la fibrilina-1 alteran la formación de las fibras elásticas 
de la capa media y debilitan la pared para dar lugar a aneurismas. Se han 
identificado formas limítrofes de la enfermedad secundaria a mutaciones 
en el gen TGFBR2, localizado en el cromosoma 3, el cual codifica para 
el receptor del factor transformador de crecimiento β. A diferencia 
de otras enfermedades, la identificación del defecto molecular no ha 
mejorado el diagnóstico, el cual se realiza fácilmente con un estudio 
ecocardiográfico, y su utilidad para el pronóstico es limitada, ya que 
las correlaciones fenotipo-genotipo son poco conocidas. También se 
han descrito alteraciones patogénicas del gen que codifica otro com-
ponente de las fibras elásticas, la fibrilina-2 (FBN2), responsable de la 
aracnodactilia congénita. A diferencia del síndrome de Marfan, esta rara 
enfermedad autosómica dominante no provoca alteraciones de la aorta, 
pero se asocia a malformaciones conotruncales en el 15% de los casos.
Síndrome de Ehlers-Danlos
Este síndrome no es una enfermedad, sino un grupo de enfermedades 
que pueden afectar a diversos órganos. Actualmente, hay más de 17 
genes que siguen patrones de herencia autosómica dominante, recesiva 
y ligada al cromosoma X. Si nos centramos en el tipo vascular (tipo IV), 
es una enfermedad autosómica dominante causada por alteraciones en el 
colágeno, que se caracteriza por la mayor elasticidad de la piel, prolapso 
de la válvula mitral y rotura espontánea y aneurismas de las arterias 
mayores. Hay numerosas mutaciones que causan la enfermedad, todas 
ellas descritas en proteínas de colágeno. Es una enfermedad causada por 
alteraciones en el colágeno de tipo III (COL3A1), que causan una reduc-
ción en la síntesis de colágeno y aumento en el riesgo de aneurisma.
Alteraciones mecánicas del miocardio
La mayoría de las miocardiopatías primarias o idiopáticas son genéticas. 
Al principio se sugirió que las alteraciones del aparato contráctil de la 
célula cardíaca o sarcómero eran responsables de la miocardiopatía 
hipertrófica, mientras que las alteraciones de las proteínas de citoes-
queleto daban lugar a la miocardiopatía dilatada. En los últimos años 
se ha visto un solapamiento entre ambas enfermedades en cuanto a las 
proteínas responsables de cada una de las mismas.
Miocardiopatía hipertrófica
La miocardiopatía hipertrófica es una enfermedad genética del miocar-
dio caracterizada por hipertrofia ventricular izquierda. El engrosamien-
to del músculo del corazón puede dificultar que este último bombee 
sangre, dando lugar a arritmias malignas y riesgo de muerte súbita. 
Se estima que la miocardiopatía hipertrófica afecta a 1 de cada 500 
personas. Esta enfermedad tiene una herencia autosómica dominante 
y está causada por alteraciones patogénicas en genes que codifican 
principalmente para proteínas sarcoméricas.
La enfermedad es genéticamente muy heterogénea. Se han descrito 
más de 700 alteraciones patogénicas distribuidas en más de 15 genes, 
y se sospecha que sólo se han identificado alrededor del 75% de los 
genes responsables de la enfermedad. El primer locus descubierto fue 
en el cromosoma 14q12 y 1 año más tarde se detectaron las primeras 
mutaciones en el gen que codifica para la miosina β (MYH7) en este 
locus. Desde entonces se han identificado diversas mutaciones en otros 
genes, siendo los mayoritarios MYBPC3, MYL2, TNNT2, TNNI3 y 
TPM1. Otros genes como MYH6 y ACTA1 se han asociado a esta 
enfermedad, pero su incidencia es muy baja. También se han descrito 
alteraciones patogénicas en el gen PRKAG2 como responsables de 
esta anomalía asociada a síndrome de Wolff-Parkinson-White. Las 
alteraciones patogénicas en el gen de la troponina suelen ser muy 
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540 SECCIÓN II I Cardiología
malignas, casi todas ellas asociadas a una alta incidencia de muerte 
súbita, en un corazón con muy poca hipertrofia y, en general, sub-
clínica. En cambio, las alteraciones patogénicas de la proteína C unida 
a la miosina tienen un curso clínico favorable y la hipertrofia sólo 
se manifiesta muy tardíamente. En una misma familia puede haber 
individuos con mayor grado de hipertrofia y muerte súbita que otros, 
lo que indica que existen genes modificadores junto con otros factores 
ambientales. La identificación de estos modificadores genéticos es 
importante para la estratificación del riesgo de muerte súbita. Uno de 
los genes modificadores que ha sido identificado recientemente es el 
gen que codifica la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). La 
identificación de los no portadores permite excluir a estos pacientes 
de seguimientos y restricciones de actividad deportiva. Además, el 
diagnóstico ecocardiográfico es poco sensible y la ausencia de hiper-
trofia no garantiza un buen pronóstico. Pese a este hecho, las técnicas 
de imagen están cada vez consiguiendo una mayor resolución, con 
lo que las pequeñas alteraciones en los estadios más tempranos de la 
patologíase pueden identificar cada vez mejor y más tempranamente, 
ayudando tanto al diagnóstico como al abordaje terapéutico. Actual-
mente, las guías clínicas recomiendan el estudio genético de los genes 
mayoritarios: MYH7, MYBPC3, MYL2, TNNT2, TNNI3 y TPM1, 
responsables del 45%-50% de los casos.
Miocardiopatía dilatada
En esta enfermedad, el miocardio se debilita progresivamente, dando 
lugar a una dilatación de las cavidades. La consecuencia es que dis-
minuye la fracción de eyección o cantidad de sangre que el corazón 
expulsa en cada latido. Se produce así una alteración del ritmo normal 
del corazón, dando lugar a arritmias malignas y riesgo de muerte 
súbita. En la actualidad, la prevalencia de la miocardiopatía dilatada 
está en un rango de 1/2.500 hasta 1/250 personas. Es más frecuente 
en la tercera y cuarta década de la vida, más prevalente en hombres 
que en mujeres (3:1) y con diferencias raciales. A día de hoy no se 
conoce la real prevalencia de la miocardiopatía dilatada familiar, pero 
se la estima en el 30%-50% de los casos. Hay diferentes patrones de 
herencia en la enfermedad: 1) autosómico dominante; 2) autosómico 
recesivo; 3) ligado al cromosoma X, y 4) mitocondriales. La causa de 
esta enfermedad es una alteración patogénica en alguno de los genes 
que codifican para proteínas del citoesqueleto del miocardiocito, cuya 
función es mantener una estructura en el citoplasma que confiera 
rigidez y facilite la transmisión de la fuerza contráctil a los miocitos 
adyacentes para conseguir una contracción coordinada.
Se han identificado alteraciones patogénicas en más de 60 genes, 
pero con incidencia baja. En la actualidad los genes mayoritarios son 
LMNA/C y TTN. También se han encontrado alteraciones en el gen 
de la distrofina (DMD) en las enfermedades ligadas al cromosoma 
X, aunque también en los genes EMD y TAZ. Aquellas con herencia 
autosómica dominante muestran alteraciones en los genes que codifican 
para la actina (ACTN), la desmina (DES), el δ-sarcoglicano (SGCG) y 
el β-sarcoglicano (SCGB). Estas proteínas forman parte de las proteínas 
citoesqueléticas del miocito cardíaco. También se han identificado muta-
ciones en los genes que codifican el sarcómero, estructura responsable 
de generar la fuerza contráctil. Se han descrito mutaciones en el gen 
que codifica para la cadena pesada de β-miosina (MYH7), la troponina 
T (TNNT2) y la α-actina (ACTA). Actualmente, las guías clínicas 
recomiendan el estudio genético de los genes mayoritarios: LMNA, 
TTN, MYH7, TNNT2, responsables del 45%-50% de los casos.
Miocardiopatía arritmogénica
Es una alteración del miocardio, principalmente del ventrículo derecho, 
pero que puede también afectar al ventrículo izquierdo. Se caracteriza 
por una sustitución progresiva del tejido cardíaco por tejido adiposo y 
fibroso con consiguiente alteración de la transmisión eléctrica, arritmias 
malignas y riesgo de muerte súbita por fibrilación ventricular. Se estima 
una prevalencia de 1:5.000. La enfermedad tiene dos patrones distintos 
de herencia. La forma más común es la autosómica dominante y se han 
identificado hasta el momento más de 10 genes, todos relacionados con 
el mantenimiento de la integridad celular y la formación de la placa 
desmosómica, bien sea directa o indirectamente. Los genes mayoritarios 
son PKP2 (placofilina-2), DSP (desmoplaquina), DSC2 (desmocolina) 
y DSG2 (desmogleína-2). Se han descrito también dos síndromes 
recesivos: Carvajal (DSP) y Naxos (JUP). Los individuos presentan, 
además de la enfermedad cardíaca, queratodermia palmoplantar y un 
cabello rizado típico. En el primero, la enfermedad cardíaca se manifies-
ta durante la infancia en forma de miocardiopatía dilatada. El 50% 
de los pacientes desarrollan insuficiencia cardíaca y la mayoría de ellos 
mueren durante la adolescencia si no se trasplantan. El gen alterado 
en esta enfermedad es el gen DSP, que codifica una proteína des-
mosómica: la desmoplaquina. El segundo caso, al ser muy frecuente en 
la isla griega de Naxos, se llama síndrome de Naxos y el gen responsable 
es JUP (placoglobina). Actualmente, las guías clínicas recomiendan el 
estudio genético de los genes mayoritarios: PKP2, DSP, DSC2 y DSG2, 
responsables del 55%-60% de los casos.
Alteraciones eléctricas
Las unidades fundamentales de la excitabilidad cardíaca son los cana-
les iónicos. La coordinación de miles de estos canales en cada célula 
produce el potencial de acción cardíaco y en último término el ritmo 
cardíaco. Avances en la electrofisiología celular y la biología molecular 
han permitido el estudio de estos canales y la comprensión del efecto de 
las diferentes alteraciones patogénicas en la actividad iónica celular. Las 
alteraciones patogénicas que afectan a estos canales celulares pueden ser 
causa de muerte súbita en individuos con corazones estructuralmente 
normales. La limitación más importante en el estudio de estas familias 
con muerte súbita es precisamente la dificultad en encontrar familias lo 
bastante extensas para llevar a cabo análisis genéticos que permitan 
poder corroborar la herencia de la variante genética anómala.
Los genes candidatos a ser causantes de arritmias son aquellos que 
codifican canales iónicos. Desde la identificación en el cromosoma 11, 
en 1991, del primer locus de síndrome de QT largo congénito se han 
descrito numerosos loci con genes causantes de arritmias familiares. En la 
actualidad, se han descubierto numerosos genes en varias enfermedades 
arritmogénicas: síndrome de QT largo congénito, síndrome de QT 
corto, fibrilación auricular, taquicardia ventricular polimórfica cateco-
laminérgica y síndrome de Brugada, entre otras. Las dos enfermedades 
más comunes son el síndrome de QT largo y el síndrome de Brugada. 
Ambas tienen importantes similitudes. En primer lugar, las dos están 
asociadas a arritmias ventriculares malignas en corazón estructuralmente 
normal. En segundo lugar, las dos enfermedades son causadas en parte 
por alteraciones en un mismo gen, el canal de sodio (SCN5A), situado 
en el cromosoma 3. El efecto in vitro de la alteración patogénica en la 
función del gen es contrario en los dos síndromes, pero el resultado final 
es la fibrilación ventricular con alto riesgo de muerte súbita.
Síndrome de QT largo congénito
El síndrome de QT largo congénito es una alteración en la repolarización 
identificado por las alteraciones electrocardiográficas de prolongación del 
intervalo QT, corregido por la frecuencia cardíaca, bradicardia relativa, 
alteraciones en la onda T y episodios de taquiarritmias ventriculares, 
particularmente torsade de pointes. El síndrome de QT largo puede 
ocurrir de forma hereditaria, esporádica o adquirida. La presentación 
clínica es bastante similar en las tres formas; sin embargo, hay unas 
variaciones mínimas en cada una. Se han descrito dos formas hereditarias: 
1) síndrome de Romano-Ward, la forma hereditaria más común y que es
transmitida de forma autosómica dominante, y 2) síndrome de Jervell y
Lange-Nielsen, una forma poco común de QT largo congénito y que
se transmite de forma autosómica recesiva. Estos pacientes tienen una
presentación clínica idéntica a los del síndrome de Romano-Ward, pero
también padecen sordera sensorineural. Los individuos con el síndro-
me de Jervell y Lange-Nielsen suelen tener un intervalo QT más largo
comparado con los de Romano-Ward y tienen un curso más maligno.
Se han identificado varios genes causantes de la enfermedad. Estos 
defectos representan probablemente el 85% de los casos. Los princi-
pales genes responsables son KCNQ1 (LQT1), KCNH2 (LQT2) y 
SCN5A (LQT3). Las alteraciones patogénicas inducen proteínas que 
modifican tanto la funcionalidad como la localización celular idónea de 
la bomba de sodio, el canal de calcio y sodio y los receptores de inositol 
trifosfato. Los estudios in vitro han mostrado que en la afectación de 
los canales de potasio las alteraciones patogénicas crean unos canales no 
funcionales. En el canal de sodio, el defecto provocauna disminución 
en la rapidez de inactivación del canal, para provocar una corriente 
continua de sodio hacia el interior celular. Esta mínima corriente es 
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541 CAPÍTULO 60 Cardiopatías congénitas
S
E
C
C
IÓ
N
 I
II
suficiente para alterar el balance iónico durante la fase plateau del 
potencial de acción y prolongar la repolarización. Con la identificación 
de los diferentes genes se ha intentado correlacionar el electrocardio-
grama con las alteraciones patogénicas para identificar características 
distintivas que permitan definir mejor los factores pronósticos. Se 
investigó la relación entre los diferentes genes afectados y el patrón de 
repolarización. Los pacientes con alteraciones patogénicas en el canal de 
sodio presentan una onda T en el electrocardiograma de alta amplitud, 
significativamente diferente de la onda T moderadamente tardía y de 
baja amplitud de los afectados en el cromosoma 7. Sin embargo, estos 
datos electrocardiográficos no son completamente predictivos del 
genotipo debido a los múltiples factores genéticos y adquiridos que 
influyen en el fenotipo de la repolarización ventricular. Actualmente, las 
guías clínicas recomiendan el estudio genético de tres genes: KCNQ1, 
KCNH2 y SCN5A, responsables del 75%-80% de los casos.
Síndrome de Brugada
El síndrome de Brugada está caracterizado por el bloqueo de rama 
derecha, elevación del segmento ST en V1-V3 y muerte súbita con 
corazón estructuralmente normal. El hecho de que se identificasen 
familias de afectados con el síndrome hizo sospechar la posibilidad de 
una base genética. A partir de la recolección de estas familias, se realizó 
un estudio exhaustivo de genes candidatos para fibrilación ventricular. 
A pesar de que los pacientes presentan un intervalo QT dentro de la 
normalidad, los genes causantes de la forma familiar de QT prolongado 
fueron considerados buenos candidatos para la arritmia. Los estudios 
en familias italianas y españolas mostraron que había unas alteraciones 
patogénicas que afectan al canal de sodio (SCN5A) presente en el cro-
mosoma 3, el mismo canal que causa QT largo congénito. Las altera-
ciones patogénicas, sin embargo, tienen un efecto inverso a las de los 
pacientes con QT largo. En el QT largo, el canal de sodio mutado tiene 
una pérdida minúscula, pero continua, de sodio para alargar el período 
de repolarización. Nuevos genes han sido recientemente identificados, 
pero con una incidencia mucho menor. Además, se ha descrito el gen 
KCNE5, ligado al cromosoma X, como posiblemente también asociado 
a la enfermedad. Actualmente, las guías clínicas recomiendan el estudio 
genético del gen SCN5A, responsable del 25%-30% de los casos.
Fibrilación auricular familiar
Los tratamientos en la fibrilación auricular siguen basados en la dis-
minución de la frecuencia cardíaca y la prevención de la embolia 
mediante fármacos. Se han publicado algunos casos de fibrilación 
auricular que afectan a diferentes individuos en una familia. Estas 
publicaciones han sido bastante limitadas en el número de pacientes, 
pero han confirmado que en algunos casos la arritmia tiene una base 
genética. El primer locus causante de fibrilación auricular familiar fue 
descrito en el cromosoma 10, pero el gen aún no ha sido definido. Des-
de entonces se han encontrado varios genes causantes de la enfermedad 
familiar, pero los mayoritarios son KCNQ1, KCNE2, KCNJ2, KCNA5 
y SCN5A. Además, se ha descrito una forma somática de la enfermedad 
causada por mutaciones en conexina 40 (GJA5) en el tejido auricular.
Síndrome de QT corto
El síndrome de QT corto es probablemente la enfermedad familiar 
causante de muerte súbita más grave, con la penetrancia más elevada. 
Está caracterizada por la presencia de muerte súbita y episodios de 
fibrilación auricular en pacientes jóvenes que tienen un electrocardio-
grama típicamente con una reducción significativa del intervalo QT. 
Se han descubierto varios genes causantes de la enfermedad, pero hay 
dos principales (KCNQ1 y KCNH2). Actualmente, las guías clínicas 
recomiendan el estudio genético de estos dos genes principales, res-
ponsables del 35%-40% de los casos.
Bloqueo de rama familiar
Se han encontrado dos loci en el cromosoma 19 responsables del blo-
queo de rama familiar. El fenotipo es bastante variable y los afectados 
pueden presentar desde un bloqueo de primer grado a un bloqueo AV 
completo. No se han identificado aún los genes. Mutaciones en el gen 
SCN5A producen también enfermedad degenerativa de la conducción. 
En este caso, la mutación disminuye la función del gen, como en el 
síndrome de Brugada.
Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica
Alteraciones patogénicas en el gen RyR2 (receptor de la rianodina) 
han sido identificadas como causantes de la enfermedad. Tiene una 
mortalidad de alrededor del 30% antes de los 30 años y se caracteriza por 
las salvas de taquicardia polimórfica bidireccional durante el ejercicio. 
Una forma recesiva de la enfermedad ha sido asociada a mutaciones en 
calsecuestrina (gen CASQ2), también con funciones en la regulación del 
calcio intracelular. Hoy en día hay otros genes, pero responsables de un 
porcentaje minoritario de casos, algunos de ellos incluso con herencia 
autosómica recesiva. Actualmente, las guías clínicas recomiendan el 
estudio genético del gen RyR2, responsable del 45%-50% de los casos.
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