Diabetes mellitus

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CAPÍTULO 229 Diabetes mellitus
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Deficiencia de fructocinasa 
o fructosuria esencial
La deficiencia de actividad fructocinasa en el hígado, el riñón y la 
mucosa intestinal determina una incapacidad para metabolizar la 
fructosa de la ingesta. La fructosa se detecta en el plasma (fructosemia) 
y la orina (fructosuria), pero los individuos afectados son totalmente 
asintomáticos. Se han descrito varias mutaciones en el gen estructural 
de la hexocinasa (KHK) situado en el cromosoma 2p23.3. La herencia 
es autosómica recesiva, y la incidencia es de 1:130.000. No está indi-
cada restricción de la dieta, y el pronóstico es bueno.
Deficiencia de fructosa-1-fosfato-aldolasa 
o intolerancia hereditaria a la fructosa
Esta deficiencia está causada por mutaciones en el gen de la fructosa-1
-P- aldolasa localizado en el cromosoma 9q21.3-q22.2, se transmite 
mediante herencia autosómica recesiva y tiene una incidencia estima-
da entre la población blanca de 1:20.000. La deficiencia enzimática 
provoca la acumulación de fructosa-1-fosfato en el hígado, el riñón y 
el intestino delgado.
Los síntomas aparecen en el lactante sólo tras la ingesta de sacarosa o 
fructosa. Pueden aparecer tempranamente, de forma grave, o ser más tar-
díos y leves. Los síntomas clínicos en la forma aguda incluyen vómitos, 
diarreas, letargia, rechazo del alimento, dolor abdominal, hipoglucemia 
posprandial, fiebre inexplicable, irritabilidad y alteraciones hepáticas. 
La deficiencia puede incluso conducir a la muerte por fallo hepático si 
no se sospecha el diagnóstico y no se trata adecuadamente. En la forma 
crónica existe un retraso del crecimiento, anorexia, rechazo a lo dulce, 
fructosemia y fructosuria, hepatopatía progresiva y, en distinto grado, 
hemorragias, ictericia, edema, ascitis y tubulopatía proximal renal. El 
diagnóstico suele requerir una historia clínica y nutricional detallada, 
con exclusión de galactosemia o tirosinemia como hipótesis diagnósticas 
alternativas. La presencia de fructosa en la orina apoya el diagnóstico, 
cuya confirmación requiere la medida de la actividad fructoaldolasa 
en una biopsia hepática o intestinal o el análisis mutacional. Se han 
demostrado más de 20 mutaciones en el gen de la aldolasa B. No parece 
existir correlación genotipo-fenotipo. No se sabe si la patogenia de la 
enfermedad reside en el efecto tóxico de la fructosa-1-fosfato o en la falta 
concomitante de ATP, por secuestro del fósforo inorgánico.
El tratamiento es la exclusión de la fructosa de la dieta y su control 
estricto hasta los 5-6 años. Después, los pacientes se autocontrolan, 
pues desarrollan aversión a los alimentos que contienen fructosa. El 
pronóstico es bueno en la mayoría de los casos. Los síntomas desapa-
recen en pocos días, excepto la hepatomegalia, que persiste varios años.
Deficiencia de fructosa-1,6-difosfatasa
Esta enzima es clave en la gluconeogénesis, pues facilita el paso de 
fructosa-1,6-difosfato a fructosa-6-fosfato (v. fig. 228-2), y su defi-
ciencia impide la formación de glucosa a partir de los precursores 
gluconeogénicos. Por ello, para mantener la normoglucemia durante 
el ayuno, estos pacientes dependen de la ingesta de glucosa y galactosa, 
y de la degradación del glucógeno hepático. Se asocia a las alteraciones 
del metabolismo de la fructosa, porque los pacientes, como en otros 
bloqueos de la gluconeogénesis, presentan intolerancia a la fructosa.
Los síntomas pueden aparecer en el período neonatal o en la prime-
ra infancia. El cuadro clínico se caracteriza por episodios de hiperven-
tilación, taquicardia, apneas, hipoglucemia, cetosis y acidosis láctica. 
Puede ser letal en el recién nacido. En otros casos, las manifestaciones 
son más tardías, después de los 6 meses, normalmente desencadenadas 
por condiciones de ayuno, cuadros febriles o ingesta de fructosa.
El diagnóstico se basa en pruebas funcionales de falta de respuesta al 
glucagón en ayunas. El defecto de actividad enzimática puede demos-
trarse en los leucocitos. Sin embargo, la actividad normal en estas 
células no descarta la deficiencia en el tejido hepático. Esta enfermedad 
tiene una gran heterogeneidad genética. El gen para esta enzima se loca-
liza en el cromosoma 9 (9q22.2-q22.3); se han detectado mutaciones 
diversas responsables de esta enfermedad, que se hereda con carácter 
autosómico recesivo.
El tratamiento debe ser sintomático en los episodios agudos. 
Debe seguirse una dieta rica en hidratos de carbono, evitar ayunos 
prolongados para prevenir hipoglucemia, restricción de fructosa y 
reducción de grasas y proteínas. Si se logran superar los episodios 
neonatales, el pronóstico es bueno. Con tratamiento, el desarrollo es 
normal, y la tolerancia al ayuno mejora con la edad. El diagnóstico 
prenatal sólo es posible por análisis del DNA si se conoce el genotipo 
del caso índice.
OTRAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO
DE LOS HIDRATOS DE CARBONO: 
DEFICIENCIA DE LXILULOSAREDUCTASA
O PENTOSURIA ESENCIAL
Esta deficiencia, que se hereda de forma autosómica recesiva, imposibi-
lita el metabolismo de la xilulosa, una pentosa que en tal caso se excreta 
en grandes cantidades. La enzima L-xilulosa-reductasa está localizada 
en el cromosoma 17. Esta entidad es totalmente benigna.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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Diabetes mellitus
CONCEPTO
D. Figuerola Pino
La diabetes mellitus (DM) se define como una alteración metabólica de 
causas múltiples caracterizada por una hiperglucemia crónica asociada 
a alteraciones en el metabolismo de hidratos de carbono, proteínas y 
grasas, que se producen como consecuencia de defectos en la secreción 
de insulina o de su acción, o de ambas cosas a la vez. La hiperglucemia 
crónica propia de la diabetes se asocia con disfunciones y lesiones a 
largo plazo de diversos órganos, especialmente los ojos, los riñones, 
el sistema nervioso, el corazón y los vasos sanguíneos. Los síntomas 
(sed, poliuria, polifagia, pérdida de peso) no son específicos y con 
frecuencia faltan. Diversos procesos patogénicos están involucrados 
en el desarrollo de la diabetes, desde la destrucción autoinmunitaria 
de las células β hasta la resistencia periférica a la acción de la insulina, 
aunque en último término la base es la deficiencia en la acción de la 
insulina en sus tejidos diana.
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1846 SECCIÓN XV Metabolismo y nutrición
CLASIFICACIÓN
A medida que han progresado los conocimientos sobre los factores 
etiológicos de la enfermedad se ha ampliado la lista de los distintos tipos 
de diabetes, lo que ha dado lugar a sucesivas clasificaciones. La última 
propuesta de la American Diabetes Association (ADA) se sintetiza en el 
cuadro 229-1. La diabetes de tipo 1 y tipo 2 son, a su vez, enfermedades 
heterogéneas con una presentación y una progresión que pueden variar 
considerablemente.
Diabetes de tipo 1
La diabetes de tipo 1 (DM 1) corresponde a la previamente denominada 
insulinodependienteo de comienzo juvenil, y constituye el 5%-10% de 
todas las formas de diabetes en el mundo occidental. Comprende la 
gran mayoría de los casos debidos a la destrucción de las células β de 
los islotes pancreáticos, que conduce a deficiencia absoluta de insulina. 
Esta forma incluye los casos atribuibles a patogenia autoinmunitaria 
(diabetes inmunomediada) y algunos de etiología desconocida, en los 
que no existe evidencia de autoinmunidad, y que se clasifican como 
DM 1 idiopática. La forma autoinmunitaria (autoanticuerpos frente 
a los islotes pancreáticos y frente a GAD, principalmente) tiene un 
ritmo de destrucción variable de las células β, rápida en general en los 
niños y más lenta en los adultos. La cetoacidosis puede ser la primera 
manifestación, pero también en otros casos se mantiene una reserva 
funcional que previene esta complicación durante años. La enfermedad 
suele presentarse antes de los 30 años, pero puede aparecer a cualquier 
edad. Se caracteriza por tendencia a la cetosis, ausencia de obesidad 
(aunque la presencia de obesidad no es incompatible con el diagnós-
tico), evidencia de fenómenos autoinmunitarios en su etiología y 
asociación con otras enfermedades autoinmunitarias, como enfermedad 
de Graves, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Addison, vitíligo, 
hepatitis autoinmunitaria, miastenia grave, hepatitis autoinmune, 
enfermedad celíaca y anemia perniciosa. Los factores genéticos son 
importantes, y se ha demostrado la asociación con algunos antígenos 
de histocompatibilidad. Se han postulado otros factores ambientales, 
como tóxicos, dietéticos, virus, superantígenos microbianos, nitritos, 
nitratos, nitrosaminas, vitamina D, gluten, cafeína y estrés. Los pacien-
tes con DM 1 idiopática no tienen una etiología conocida, y no existe 
evidencia de autoinmunidad. Pueden presentar insulinopenia grave 
y tendencia a episodios de cetoacidosis, aunque pueden alternarse 
con períodos de remisión completa. Los portadores de esta forma de 
diabetes, en su mayoría de origen asiático o africano, tienen una carga 
hereditaria importante, pero no asociada al complejo HLA.
Diabetes de tipo 2
La diabetes de tipo 2 (DM 2), conocida anteriormente como diabetes 
no insulinodependiente o de inicio en la edad adulta, es la forma más 
prevalente de diabetes (90%-95%), y el riesgo de desarrollarla aumenta, 
entre otros factores, con la edad, la obesidad y el sedentarismo. Resulta 
de la asociación de insulinorresistencia y secreción compensatoria 
deficiente de insulina, con posible predominio de una u otra, aunque 
ambas condiciones son necesarias.
Suele iniciarse de forma progresiva después de la cuarta década de 
la vida, aunque en los últimos años existe un incremento notable en 
personas jóvenes e incluso en niños. No tiende a la cetosis, aunque esta 
complicación puede desencadenarse en algunas circunstancias, como 
estrés o enfermedades intercurrentes. A menudo cursa con obesidad 
franca o cuando menos con una mayor proporción de grasa abdominal. 
Tiene pronunciada agregación familiar, causas múltiples y diferentes, 
la genética es compleja y no está totalmente definida. La etiología 
específica no es conocida, y no hay destrucción autoinmune de las 
células β, pero se van identificando procesos patogénicos específicos y 
defectos genéticos que permitirán una mejor clasificación.
Los pacientes permanecen a menudo sin diagnóstico y, como con-
secuencia, sin tratamiento durante años. Los síntomas están ausentes o 
se infravaloran, lo que puede dar lugar a que algunos pacientes tengan 
complicaciones crónicas en el momento del diagnóstico.
Diabetes gestacional
Se trata de una alteración hidrocarbonada que se reconoce por primera 
vez durante la gestación, por lo que las mujeres previamente diabé-
ticas que quedan embarazadas no deben incluirse en esta categoría. 
Igualmente, las mujeres diagnosticadas en el primer trimestre deben 
considerarse como con diabetes pregestacional. La diabetes gestacional 
propiamente dicha es la que se diagnostica en el segundo o tercer tri-
mestres de embarazo mediante la prueba de tolerancia a la glucosa oral 
(PTGO) (v. Diagnóstico). La diabetes gestacional a menudo revierte a 
la normalidad después del parto y complica aproximadamente el 7% 
de todos los embarazos, aunque esta cifra puede variar dependiendo 
de la población estudiada y de los métodos diagnósticos empleados. El 
reconocimiento clínico de esta situación es importante, porque estas 
pacientes tienen un riesgo aumentado de morbimortalidad fetal si no 
reciben el tratamiento adecuado y porque un porcentaje importante 
de las mismas desarrollarán diabetes en los siguientes 25 años (la inci-
dencia acumulada aumenta rápidamente en los primeros años pos-
parto, pasa del 2,6% a las 6 semanas a más del 70% a los 28 años). La 
diabetes gestacional se excluye o se diagnostica mediante la práctica 
de pruebas de laboratorio (v. Diagnóstico). Debe considerarse como 
tal independientemente del tratamiento necesario o de que persista 
o no después del parto. La mujer deberá reclasificarse a partir de las 
6-12 semanas después del parto. Para esta situación, la HbA1c no se 
recomienda como criterio diagnóstico.
Otros tipos específicos
Bajo este nombre se considera un cuarto subapartado. Varias de estas 
formas se asocian con defectos monogénicos en la función de las células 
β y suelen comenzar en edades tempranas, generalmente antes de los 
25 años. Una de ellas es el tipo MODY (del inglés maturity onset diabetes 
of the young) o diabetes del adulto de inicio juvenil (v. Patogenia). Se 
caracteriza por una alteración en la secreción de insulina con defectos 
mínimos de la acción de la insulina o sin ellos. Se hereda con un patrón 
autosómico dominante, y se han identificado al menos 13 genes de dis-
tintos cromosomas. Las formas más comunes son el MODY 2, MODY 3 
y MODY 1. Clínicamente, la MODY 2 se caracteriza por una hiper-
glucemia basal moderada y estable, que no requiere tratamiento salvo 
en el embarazo. Los pacientes con MODY 3 y MODY 1 responden 
a pequeñas dosis de sulfonilureas, que se consideran el tratamiento de 
elección. Globalmente no muestran un patrón homogéneo; pueden 
verse desde formas leves como las descritas hasta formas más graves, que 
suelen asociarse a complicaciones microvasculares y mayor frecuencia de 
requerimientos de insulina. Se han descrito varias mutaciones mitocon-
driales asociadas a diabetes y sordera, y como causas raras de diabetes se 
incluyen también las debidas a anormalidades en la conversión de proin-
sulina a insulina o la producción de moléculas de insulina mutantes.
Se incluyen también en este tipo la diabetes neonatal, que puede 
ser transitoria o permanente, los defectos genéticos en la acción de 
 • CUADRO 229-1 
Diabetes de tipo 1 (destrucción de la célula β que usualmente tiende 
a la deficiencia absoluta de insulina)
Diabetes de tipo 2 (debida a la pérdida progresiva de la secreción 
de la célula β frecuentemente sobre el fondo de la resistencia 
a la insulina)
Diabetes gestacional (diabetes diagnosticada en el segundo o tercer 
trimestre del embarazo que no existía claramente antes de la gestación)
Otros tipos específicos
Síndromes de diabetes monogénica (como diabetes neonatal 
y MODY)
Enfermedades del páncreas exocrino, como pancreatitis y fibrosis 
quística, hemocromatosis y otras
Inducida por medicamentos o agentes químicos, como 
glucocorticoides, tratamiento de sida o después de trasplante 
de órganos
MODY: diabetes del adulto de inicio juvenil.
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la insulina, anormalidadesasociadas con mutaciones en el receptor de la 
insulina, como la antiguamente llamada insulinorresistencia de tipo A, el 
leprechaunismo y el síndrome de Rabson-Mendenhall. La diabetes lipo-
atrófica no tiene alteraciones demostrables en la estructura o función 
del receptor de la insulina, de modo que se asume que en estos casos 
la lesión reside a nivel posreceptor. En realidad, cualquier proceso que 
afecte difusamente al páncreas puede causar diabetes; así, por ejemplo, 
la diabetes ocurre en el 20%-50% de los pacientes con fibrosis quís-
tica, en cuyo caso el defecto primario es la deficiencia se secreción 
de insulina. Además, diferentes hormonas que antagonizan la acción de 
la insulina pueden causar diabetes, y también algunos fármacos, virus y 
agentes químicos. La diabetes postrasplante de órganos (NODAT: 
new-onset diabetes after transplantation) se ha descrito como una entidad 
específica que tiene etiología multifactorial (estrés, inmunosupresores, 
corticoides).
Clasificación en cinco tipos
En un estudio publicado en The Lancet se analizaron 9.000 pacientes 
suecos y finlandeses con diabetes diagnosticada entre 2008 y 2016 
bajo seis variables (anticuerpos anti-GAD, edad del diagnóstico, BMI, 
HbA1c, péptido C y HOMA). El análisis reveló la presencia de cinco 
grupos con similar distribución entre varones y mujeres. Este abordaje 
permitiría —en el momento del diagnóstico— orientar un tratamiento 
más individualizado e identificar pacientes con mayor riesgo de com-
plicaciones. Los grupos identificados son:
(severe autoimmune diabetes): 
corresponde esencialmente al tipo 1 clásico (GAD +, BMI normal 
o bajo, insulinodeficiencia).
(severe insulin-deficient dia-
betes): igual que el grupo 1 pero GAD – y mayor incidencia de 
retinopatía.
(severe insulin resistent diabetes): 
BMI elevado, insulinorresistencia, alta incidencia de nefropatía.
(mild obesity-related diabetes): 
obesidad, edad joven, no insulinorresistencia.
(mild age-related diabetes): 
mayor edad, alteraciones metabólicas moderadas.
En el momento del diagnóstico, la asignación del tipo de diabetes 
suele ser clínica y en ocasiones la categorización no es fácil, de modo 
que puede ser de utilidad una determinación de péptido C basal y 
del test de HOMA para estimar el grado de resistencia a la insulina. 
De todos modos, lo que adquiere trascendencia real para el paciente 
y para el médico no es tanto el tipo particular de diabetes que tiene, 
sino entender su patogénesis e instaurar un tratamiento adecuado.
PREDIABETES
Es un término usado para definir a personas que no cumplen los crite-
rios diagnósticos de diabetes, pero cuya glucosa es demasiado alta para 
considerarse normal. Clásicamente se distinguían dos situaciones, la 
glucosa anómala y la tolerancia anormal a la glucosa. Recientemente se 
ha añadido la HbA1c entre el 5,7% y el 6,4%. La prediabetes no debe 
considerarse una entidad clínica, sino un factor de riesgo cardiovascular.
Tolerancia anormal a la glucosa
La tolerancia anormal a la glucosa (TAG) es una situación intermedia 
entre la normalidad y la diabetes. Los individuos con TAG (respuesta 
patológica a la sobrecarga de glucosa, pero sin alcanzar los valores 
diagnósticos de diabetes) presentan enfermedad cardiovascular, hiper-
tensión arterial, alteraciones electrocardiográficas y dislipemias más 
frecuentemente que la población general. Un porcentaje variable de 
estos pacientes evolucionan hacia una diabetes clínica en los años 
siguientes, pero una proporción notable no progresarán o incluso 
pueden volver a la normalidad, especialmente si adelgazan, practican 
actividad física y se tratan con fármacos que mejoran la sensibilidad 
a la insulina. Con estos datos, y para evitar el estigma psicológico y 
sociológico del término diabetes, se optó por la expresión diagnóstica 
tolerancia anormal a la glucosa en sustitución de antiguas denomina-
ciones como diabetes latente o prediabetes.
Glucosa en ayunas anormal
La glucosa en ayunas anormal (GAA) es también intermedia entre la 
normalidad y la diabetes, pero con la consideración sólo de la glu-
cemia de ayuno. Son personas que suelen permanecer prácticamen-
te euglucémicas en su vida diaria, por lo que pueden tener HbA1c 
normal o cercana a la normalidad. Al igual que la TAG, la GAA se 
asocia con obesidad, especialmente abdominal o visceral, dislipemia 
e hipertensión arterial. Existen criterios que deberían utilizarse para 
seleccionar a las personas asintomáticas en riesgo de tener TAG, GAA 
o DM. Principalmente, las personas con sobrepeso u obesidad, las 
pertenecientes a algunos grupos étnicos o que tengan factores de riesgo 
adicionales para DM, principalmente los mayores de 45 años. El grado 
de hiperglucemia puede cambiar con el tiempo, según la progresión 
del proceso, e incluso el proceso causal puede estar presente, pero no 
haber progresado lo suficiente como para causar hiperglucemia basal 
y mostrar sólo TAG o GAA. Como se ha mencionado, la alteración 
metabólica no necesariamente progresa con el tiempo, sino que en 
ocasiones puede retrogradar o mantenerse igual.
PREVALENCIA DE LA DIABETES
La DM es una de las enfermedades más frecuentes. Se estima que en el 
mundo supera al 8% de la población adulta, aunque existen notables 
diferencias entre determinadas zonas geográficas y, sobre todo, entre 
individuos de ciertos grupos étnicos, como los indios americanos del 
sur de Arizona, donde llega al 24,1%. En el caso de los indios pima 
—indígenas nativos del sur de Arizona y del norte de México—, la 
prevalencia ajustada por edad y sexo (datos de 2006) es muy diferente 
entre ambos grupos: del 38% en EE. UU. y del 6,9% en México, lo que 
permite analizar la importancia de factores no genéticos. La prevalencia 
de diabetes aumenta con la edad. A modo de ejemplo, en EE. UU. es 
del 0,25% entre los menores de 20 años, del 4,1% entre los individuos 
de 20 a 44 años, del 16,2% entre los de 45 a 64 años y del 25,9% en 
las personas mayores de 65 años. Casi la mitad de todos los adultos con 
diabetes tienen entre 40 y 59 años de edad. La diabetes se sitúa entre 
la cuarta o la quinta causa de muerte en la mayoría de los países de 
ingresos altos, y hay argumentos epidemiológicos para calificarla de una 
verdadera epidemia. Sin duda alguna es uno de los problemas sanitarios 
más importantes del siglo XXI, y lo será todavía más si no se adoptan 
medidas eficaces de prevención y control. Téngase en cuenta que el 80% 
de las personas con diabetes viven en países de ingresos medios y bajos.
La prevalencia mundial estimada se cifró en cerca de 400 millones 
de personas en el año 2018, y se calculan 592 millones para el año 
2035 (el 8,8% de los adultos). Las mayores prevalencias se observan en 
Tokelau, Micronesia, Islas Marshall, Kiribati, Islas Cook, Arabia Saudí, 
Kuwait y Catar. En Europa afecta a alrededor del 6,8% de la población; 
en América del Norte y el Caribe, al 9,6%; en América Central y del 
Sur, al 8,2%, y en África, al 5,7%.
Existen pocas diferencias por género: había unos 14 millones más de 
diabéticos hombres que mujeres en el mundo en el año 2013. Además 
de la DM declarada, la TAG constituye otro importante problema de 
salud pública. Se calcula que alrededor de 350 millones de personas 
en el mundo la padecían en 2018 y se prevé un notable incremento 
en los próximos años.
Epidemiología de la diabetes mellitus 
de tipo 2
La prevalencia continúa aumentando como consecuencia de varios 
factores, como la mayor longevidad de la población, los rápidos cam-
bios culturales y sociales, la urbanización, los cambios en la dieta, el 
progresivo incremento de la obesidad (el término diabesidad se ha 
acuñado para evidenciar la relación entre ambas enfermedades), el 
sedentarismo y el tabaquismo, que puede ser un factor importante por 
su contribución a la producción de insulinorresistencia. Un factor que 
condiciona su prevalencia es el origen étnico, de modo que algunos 
grupos tienen cifras muy elevadas, como los individuos deraza negra. 
Así, por ejemplo, en EE. UU. contrasta el 13,2% en los afroamericanos 
comparado con el 7,6% en los caucásicos. Es importante destacar que 
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1848 SECCIÓN XV Metabolismo y nutrición
se ha descrito un aumento de la prevalencia en muchas comunidades 
diferentes, como en los esquimales (en donde era excepcional hasta 
hace pocos años), algunos árabes, mexicoamericanos, coreanos, chinos, 
etc. Los grupos étnicos especialmente castigados tienen en general en 
común el hecho de haber sufrido importantes cambios en sus hábitos 
alimentarios en pocos años. La explosión de la enfermedad en estas 
comunidades se debe probablemente a la introducción de estos cambios 
alimentarios en un contexto de hiperinsulinismo de base genética. 
Las diferentes prevalencias pueden estar condicionadas, además de 
los factores comentados, por la residencia en áreas rurales o urbanas 
(menor prevalencia en áreas rurales) y por la altura sobre el nivel del 
mar a la cual vive esa población (parece menor en poblaciones ubicadas 
a más de 3.000 m sobre el nivel del mar, quizá en relación con la 
vasodilatación y la mayor sensibilidad a la insulina).
La incidencia y la prevalencia de la DM 2 dependen en gran medida 
del índice de masa corporal, la duración en años del exceso de peso 
y la actividad física. Es notable que la participación en actividades 
deportivas durante la juventud se correlacione negativamente con la 
posterior aparición de diabetes en cualquiera de los grupos de edad 
en que se analice. Finalmente, se ha comprobado que el bajo peso al 
nacer aumenta el riesgo de resistencia a la insulina en la edad adulta. 
Niños y jóvenes están expuestos cada vez más a la DM 2. En EE. UU., 
del total de nuevos casos diagnosticados por año de DM en menores 
de 20 años, cerca del 10% lo son de DM 2. Esto ocurre sobre todo 
entre los 10 y los 19 años, y en algunos grupos étnicos es aún mayor. 
Un aspecto epidemiológico que actualmente recibe mucha atención 
es la asociación entre diabetes, obesidad y cáncer. Los mecanismos 
potencialmente implicados son múltiples (hiperinsulinemia, hiper-
glucemia, inflamación, aumento de IGF-1, aumento de leptina, dis-
minución de adiponectina, cambios en las hormonas sexuales, entre 
otros). También se ha señalado una asociación inversa entre HDL-
colesterol y riesgo de cáncer en pacientes con DM 2. La obesidad es 
un factor importante que hay que tomar en consideración. El hecho 
clínico es que los estudios de relación entre diabetes y cáncer indican 
que los pacientes con diabetes tienen un riesgo aumentado de cáncer 
de hígado, colon, recto, páncreas, estómago, pulmón, mama en la 
posmenopausia, riñón, vejiga y endometrio, entre otros. La asociación 
con el cáncer de próstata podría ser negativa, ya que la incidencia en 
pacientes diabéticos está disminuida en algunos estudios. La utilización 
de metformina se ha asociado con reducción del riesgo de cáncer, con 
respecto a pacientes diabéticos que utilizan otras drogas antidiabéticas. 
De momento, es aventurado hablar de relaciones de causalidad.
Epidemiología de la diabetes mellitus 
de tipo 1
La incidencia y la prevalencia de la diabetes tipo 1 están aumentando 
en los últimos años. La incidencia en la infancia crece en muchos países 
del mundo, alrededor de un 3% anual, y además lo hace especialmente 
entre los niños de más corta edad. Se calcula que alrededor de 80.000 
niños de menos de 15 años desarrollan DM 1 cada año, y que en todo 
el mundo existen más de medio millón de afectados. La incidencia 
es notablemente diferente en distintos países. En España es variable 
entre distintas comunidades, y la media global es de alrededor de 13 
por cada 100.000 habitantes/año. En China es baja (menos de 2 por 
cada 100.000 y año), y en Cerdeña y Finlandia muy elevadas (50-70 
por cada 100.000 y año), por poner algunos ejemplos.
La edad es un factor condicionante de la aparición de DM 1, de 
modo que existen algunos «picos»; el más acusado se produce alrededor 
de los 12-14 años de edad, y otro menor, entre los 4 y los 6 años. Aun-
que se trata de una enfermedad clásicamente de niños y adolescentes, 
la aparición de casos nuevos a partir de los 20-30 años ha aumentado 
claramente en numerosos países, entre ellos España. Existen casos 
documentados de diabetes de tipo 1 inmunológica a los 70 años o más.
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Pettitt D, Dabelea D, Imperatore G, Lawrence J, Linder B, Mayer-Davis E, 
et al.; SEARCH for Diabetes in Youth Study. Prevalence of Diabetes in US 
Youth in 2009. Diabetes Care 2014;37:402-8.
PATOGENIA
A. Vidal-Puig
Desde un punto de vista pedagógico, la patogénesis de la DM se pue-
de dividir en dos grandes grupos: a) el tipo 1 (DM 1), que incluye 
formas de diabetes asociadas a destrucción inmunológica de la célula 
β pancreática, y b) el tipo 2 (DM 2), que engloba formas de diabetes 
típicamente resistentes a la insulina donde el fracaso de la célula β no se 
asocia a procesos autoinmunes. Sin embargo, esta división es artificial, 
dado que la DM es un síndrome que engloba un grupo heterogéneo 
de enfermedades y que, debido a los cambios ambientales relacionados 
con el estilo de vida, el incremento en la prevalencia de la obesidad y 
la asociación en los mismos individuos de factores de susceptibilidad 
genética para DM 1, DM 2 y MODY, produce formas híbridas de DM.
Diabetes mellitus de tipo 1
La DM 1 es una forma de diabetes caracterizada por la destrucción 
inmunológica de la célula β pancreática. Los factores relacionados con 
la destrucción selectiva de la célula β son: a) predisposición genética; 
b) factores ambientales, y c) respuesta autoinmune (fig. 229-1).
Factores genéticos
La DM 1 tiene un componente genético importante. El riesgo de 
desarrollar DM 1 en la población caucásica alcanza el 0,4%, mien-
tras que en familiares de primer grado aumenta hasta un 6%, con 
variaciones según quién sea el familiar afectado (padre, 3%; madre, 
5%; hermano, 8%). La concordancia para gemelos homocigotos se 
sitúa en cifras cercanas al 50%.
 Modelo hipotético de la patogenia e historia natural de 
la diabetes mellitus de tipo 1 (DM 1). En una primera fase sólo existe una 
predisposición genética asociada a alelos específicos del sistema HLA. 
En un momento determinado se produce un fenómeno precipitante 
(p. ej., infección vírica), que inicia una respuesta autoinmunitaria mediada 
por linfocitos T CD8+, CD4+ y macrófagos. En coincidencia con el inicio 
de la respuesta autoinmunitaria, se produce el aumento de anticuerpos 
antiinsulina (IAA) y antiislotes (ICA) en el plasma y la progresiva pérdida 
de reserva pancreática. Durante la progresiva destrucción de células β 
se pueden detectar alteraciones en la sobrecarga oral de glucosa, 
reflejo de una reserva pancreática disminuida. Sin embargo, el paciente 
mantendrá glucemias basales en límites normales durante un período 
de tiempo prolongado (años), hasta que se destruya el 80%-85% de 
la masa de células β. LT: linfocitos.
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CAPÍTULO 229 Diabetes mellitus
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La DM 1 sigue un modelo de herencia poligénica con 50 regiones 
identificadas a través de estudios de asociación de genoma completo 
(GWAS, del inglés Genome Wide Association Study) (tabla 229-1). La 
región HLA localizada en el cromosoma 6p21 (locus IDDM1) podría 
conferir hasta un 40% del riesgo genético. Uno de los mecanismos 
moleculares que relacionan alelos específicos del HLA con el desarrollo 
de DM 1 es el papel de las proteínas HLA en el control del proceso 
de presentación de antígenos y su influencia en la selección positiva/
negativa de células T autorreactivas. Las diferencias estructurales de 
los diferentes alelos HLA determinan el tipo de antígenos presentados 
y explica su efecto protector o potenciador de la enfermedad. Los 
alelos HLA asociados a mayor riesgo pertenecen al locus HLA II DR 
(DRB1 0301, 0401, 0402, 0404, 0405,0801) y DQ (DQA1 0301, 
0401, 0501; DQB1 0302 y 0201). Otros alelos (DRB1 1501, 1401, 
0701 y DQB1 0602, 0503, 0303) son protectores y tienen un efecto 
dominante sobre los alelos de susceptibilidad, lo que sugiere que el 
HLA podría tener un papel más importante en la protección que en la 
predisposición a la DM 1. Otros alelos que confieren predisposición a 
la DM 1 pertenecen a la clase II DP y a la clase I (A24, B38, B39); sin 
embargo, su importancia es menor y típicamente no se han incluido 
en los modelos de predicción de riesgo. Estos datos se refieren a la 
población caucásica. Otros grupos étnicos necesitan ser investigados.
Otros determinantes genéticos de la DM 1 son el gen de la insulina 
(locus IDDM2) en el cromosoma 11, el gen del antígeno 4 asociado a 
linfocitos T citotóxicos en el cromosoma 2 y la proteína tirosina fos-
fatasa N (PTPN2) (v. tabla 229-1). La región polimórfica del gen de 
la insulina representa un 10% de susceptibilidad genética y se conoce 
como Ins-VNTR (del inglés variable number tandem repeats). Se han 
identificado dos tipos de variantes alélicas. El alelo de riesgo es el 
Ins-VNTR de clase I pequeña (< 63 repeticiones), y el alelo protector 
presente en el 30% de la población es el Ins-VNTR de clase III grande 
(> 140 repeticiones). El efecto de estas variantes sobre el riesgo a la DM 
1 se produce en el timo, donde controlan la expresión de proinsulina 
y determinan la exposición autoantigénica y la selección negativa de 
clones autorreactivos determinantes de la respuesta autoinmunitaria.
La DM 1 también se asocia a polimorfismos en el gen CTLA-4 
(cytotoxic T lymphocyte antigen-4) localizado en el cromosoma 2 (2q33). 
La función del CTLA-4 es inactivar la respuesta de los linfocitos T al 
competir con el receptor CD28 por la glucoproteína B7 e impedir la 
producción de IL-2 y la proliferación de linfocitos T. Los polimorfismos 
de CTLA-4 asociados a DM 1 disminuyen su expresión y actividad, 
facilitando la progresión de la respuesta autoinmune.
Otras variantes alélicas asociadas a la DM 1 a través de GWAS se 
localizan en los genes PTPN22, AIRE (inmunomodulador), factor de 
transcripción FoxP3, stat 3, el gen de la helicase C domain 1 (IFIH1) 
inducida por interferón, el gen HIP14 (Huntingtin-interacting protein 1) 
y el receptor Erb-B2 receptor tyrosine kinase 3 (ERBB3).
Factores ambientales
La discordancia (60%) en gemelos homocigotos, el incremento pro-
gresivo en la incidencia de la DM 1 y otras evidencias epidemiológicas 
indican la contribución de factores ambientales al inicio y durante el 
desarrollo de la DM 1. Entre las influencias ambientales que potencian 
el desarrollo de DM 1 se han señalado las siguientes:
Hipótesis de la higiene. El aumento de la incidencia de DM 1 en 
países industrializados podría estar relacionado con la menor expo-
sición a microorganismos o sus productos. La existencia de cambios 
específicos en la microflora bacteriana intestinal del paciente T1DM 
(reducción de Firmicutes frente a Bacteroidetes) podría, a través de 
la producción, metabolización y absorción de bioproductos, regular 
la respuesta inmunitaria innata y prevenir el desarrollo de diabetes. 
También la ausencia de contacto con la flora vaginal durante el 
nacimiento por cesárea podría aumentar el riesgo de DM 1.
Factores dietéticos e infecciosos. Las proteínas de leche de vaca, y 
preservantes/compuestos N-nitrosos se han relacionado con el desa-
rrollo de la DM 1. Diversos estudios epidemiológicos han sugerido 
que las infecciones víricas podrían aumentar el riesgo de DM 1 en 
relación con mecanismos de mimetismo molecular y/o activación 
de la inmunidad innata hacia autoantígenos con similitud con virus 
antigénicos asociados a determinados alelos de predisposición. Por 
ejemplo, la proteína P2-C del virus de Coxsackie B4 mimetiza con 
la enzima GAD65 de la célula β. Otro ejemplo de mimetismo es 
el del péptido ABBOS (17 péptido, posiciones 152-167) de la 
leche de vaca, que actúa como un epítopo autorreactivo parecido 
a la proteína p69, proteína de la membrana de la célula β. Aunque 
existen evidencias epidemiológicas e inmunológicas para este efecto 
nutricional, los datos derivados de estudios prospectivos son con-
tradictorios y requieren confirmación.
Otros factores patogénicos ambientales. Podrían ser el estrés, las con-
diciones climáticas, la exposición al sol y el descenso de las concen-
traciones de vitamina D3 activa.
Aumento en los requerimientos de producción y secreción de insulina. 
En condiciones de obesidad y/o resistencia insulínica (RI), impone 
estrés de retículo endoplásmico en la célula β y acelera el proceso 
hacia su fracaso. Un factor que se debe tener en cuenta es que el 
incremento en la prevalencia de obesidad infantil ha hecho que 
la DM 2 sea ya una enfermedad infantil (p. ej., en China es del 
1,9%) y que pueda contribuir a la aceleración en el desarrollo de 
DM 1. Defectos genéticos (p. ej., WSF1) raros causantes de estrés 
de retículo endoplásmico pueden causar una DM 1. En resumen, 
no existen relaciones consistentes entre factores ambientales espe-
cíficos y desarrollo de la DM 1, y los mecanismos moleculares 
mencionados son todavía especulativos.
Respuesta autoinmunitaria
Aunque la DM 1 puede aparecer en el contexto de enfermedades 
autoinmunes complejas, la mayoría de los diabéticos de tipo 1 tienen 
TABLA 229-1 Loci
Locus Cromosoma
Gen 
candidato Marcadores LS
DDM1 6p21.3 Genes HLA HLA DRB1/
DQB1
3,42
IDDM2 11p15.5 Gen de la 
insulina
Ins-VNTR 1,3
IDDM3 15q26 — D15S107 1,4
IDDM4 11q13.3 MDU1, RT6, 
CD3
FGF3, 
D11S1917
1,07
IDDM5 6q25 SOD2, 
SUMO4
ESR 1,16
IDDM6 18q12-21 JK (Kidd) D18S64 1,1
IDDM7 2q31-33 NEUROD, 
IL1R1
D2S152 1,3
IDDM8 6q25-27 SOD2 D6S264 1,4
IDDM9 3q21-25 — D3S1576 1,3
IDDM10 10p13-q11 — D10S193 1,5
IDDM11 14q24-31 ENSA, 
SEL-1L
D14S67 —
IDDM12 2q33 CTLA-4 CTLA-4 1,6
IDDM13 2q34 IGFBP2, 
IGFBP5
D2S164 1,6
IDDM15 6q21 TNDM D6S283 1,34
IDDM16 14q32 IGH — —
IDDM17 10q25 — D10S1750 —
IDDM18 5q31-33 IL12B IL12B —
PTPN22 1p13 PTPN22 SNP = R620W —
LS: contribución de un determinado locus al riesgo heredado de padecer la 
enfermedad, igual al cociente entre la proporción teórica de parejas de hermanos 
que no comparten ningún alelo de determinado locus (25%) y la proporción real 
encontrada en la muestra de hermanos enfermos analizada (p. ej., para el HLA 
sería 0,25/0,073 = 3,42).
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1850 SECCIÓN XV Metabolismo y nutrición
una alteración inmunológica restringida a la célula β pancreática y 
presentan un HLA de clase 2 que les confiere riesgo y autoanticuerpos. 
La patogénesis de la DM 1 es predominantemente debase genética 
inmunológica. Independientemente de su etiología, la alteración inmu-
nológica determinante de la DM 1 requiere: a) la expansión de clones 
linfocitarios autorreactivos T CD4 y CD8; b) la existencia de linfocitos 
B productores de anticuerpos, y c) la activación del sistema inmunitario 
innato para la destrucción de las células β.
La existencia de linfocitos T autorreactivos es fundamental para la 
iniciación del proceso patogénico. Inicialmente, el páncreas es infil-
trado por células dendríticas y macrófagos y, poco después o simul-
táneamente, se produce la llegada de linfocitos T desde los ganglios 
linfáticos próximos, con lo que se inicia un proceso de amplificación 
con generación de nuevos autoantígenos y linfocitos T e infiltración de 
monocitos. Las células T pueden reconocer autoantígenos similares a 
los anticuerpos (insulina, GAD) o transportador de cinc (ZnT8). El 
repertorio de células T autorreactivas parece estar determinado por 
HLA específicos que contribuyen a la selección negativa defectuosa 
de células T en el timo. Ello sugiere un mecanismo centralizado de 
predisposición a la enfermedad relacionado con la reactividad a insulina 
como factor de predisposición.
Este proceso lleva asociada la producción de anticuerpos que pue-
den ser considerados marcadores de la actividad del proceso autoin-
munitario. Los anticuerpos antiislote (ICA) aparecen después de los 
primeros 6 meses, con un pico de incidencia entre 1-2 años de vida. 
Los anticuerpos antiinsulina (IAA) también aparecen tempranamente. 
Existen otros anticuerpos antiproteínas de la célula β pancreática 
(GAD 65-descarboxilasa del ácido glutámico, IA2-tirosina fosfatasa, 
carboxipeptidasa H, etc.). La aparición de un incremento agudo en la 
producción de anticuerpos debe ser interpretada como un marcador 
de progresión rápida en la destrucción de la masa de células β y, en 
consecuencia, una aceleración en la evolución de la enfermedad.
Los factores determinantes de la destrucción celular no están 
bien establecidos. Existe consenso en que el TNF-α, la perforina y 
la granzima B son críticos para los procesos patogénicos mediados 
por linfocitos T CD4 y CD8. Además de los linfocitos T, otros tipos 
celulares, como las células NK, los monocitos y las células β antígeno 
específicas también contribuyen a la destrucción celular. Otras células 
que podrían influir en este proceso son las células T reguladoras Foxp+ 
encargadas de prevenir respuestas autoinmunitarias y que se caracteri-
zan por producir citocinas moduladoras, como el TGF-β y la IL-10.
Diabetes mellitus de tipo 2
La DM 2 es un síndrome en el que se incluyen formas de DM no 
asociadas a procesos autoinmunitarios. La DM 2 engloba un conjunto 
heterogéneo de formas de DM (primarias y secundarias) con diversas 
alteraciones genéticas, metabólicas y clínicas (v. cuadro 229-1) y repre-
senta el 90%-95% de las diabetes. Para el estudio de la DM 2 con 
implicaciones diagnósticas y terapéuticas es útil diferenciar dos grandes 
grupos: a) DM 2 asociada a obesidad, y b) DM 2 no asociada a obesidad.
Diabetes mellitus de tipo 2 asociada 
a obesidad
Factores genéticos
La forma más común de DM 2 se asocia a obesidad (85%) y tiene un 
marcado componente genético, con una concordancia entre gemelos 
homocigotos del 80%, que llega hasta el 96% si se considera el estado 
de intolerancia hidrocarbonada. La concordancia entre hermanos 
gemelos monocigotos supera a la de dicigotos, lo que refuerza el carác-
ter genético sobre la influencia del ambiente intrauterino. La DM 2 
tiene una herencia poligénica y requiere la contribución de múltiples 
alelos diabetógenos. La contribución de cada variante al riesgo global 
es pequeña, a veces no claramente reproducible o variable según la 
población estudiada. Los alelos identificados hasta el momento no per-
miten explicar la predisposición genética a la DM 2, y es muy probable 
que el efecto de los genes diabetógenos dependa de su interacción con 
factores nutricionales y ambientales. Así, se ha observado una mayor 
incidencia en determinadas razas o grupos étnicos que comparten 
ambientes similares (el 4% en los blancos, el 6% en los afroamericanos, 
el 15% en los indios americanos, el 35%-80% en los indios pima). 
Las bases moleculares de la herencia de la DM 2 asociada a obesidad 
no han podido dilucidarse debido a su: a) heterogeneidad; b) comienzo 
tardío, que imposibilita el diagnóstico temprano y correcto y dificulta 
los estudios genéticos, y c) importante componente ambiental, que 
incluye factores como obesidad, actividad física, fármacos y carencias 
nutricionales intrauterinas. La elevada prevalencia (el 5% en los países 
occidentales) de esta enfermedad permite que en una misma familia 
pueda coexistir más de un tipo genético de diabetes. En conclusión, 
la DM 2 del obeso es una enfermedad de herencia poligénica cuyo 
fenotipo es el efecto acumulativo de la actividad defectuosa de más de 
un gen en el contexto de un ambiente específico.
Mecanismos patogénicos
La DM 2 está causada por la respuesta inadecuada de las células β pan-
creáticas al aumento de RI típicamente asociado con obesidad, envejeci-
miento y sedentarismo. En un contexto de balance energético positivo 
y obesidad, se produce la expansión y el almacenamiento de grasa en el 
tejido adiposo. Sin embargo, la acumulación excesiva de grasa puede llevar 
a la disfunción y el agotamiento de la capacidad de almacenamiento del 
tejido adiposo. La grasa que no se puede almacenar en el tejido adiposo 
produce un efecto inflamatorio en este órgano. Se caracteriza por la infil-
tración de macrófagos que liberan citocinas proinflamatorias que con-
tribuyen al desarrollo de RI no sólo en el tejido adiposo, sino también en 
órganos periféricos como el músculo o el hígado. Además de las citocinas, 
el fracaso de la capacidad de almacenamiento de grasa en el tejido adiposo 
hace que el exceso de lípidos se acumule de manera ectópica en el mús-
culo, el hígado y la célula β. Estos tipos celulares no están diseñados para 
almacenar nutrientes, y en ellos la acumulación de lípidos (diacilglicéridos 
y ceramidas) produce un efecto tóxico denominado lipotoxicidad, que 
contribuye a la RI y a una disfunción mitocondrial. La RI disminuye la 
utilización de glucosa en el músculo, y en el hígado aumenta la produc-
ción hepática de glucosa en relación con el aumento de la glucogenólisis 
y la gluconeogénesis secundaria al aumento de lactato, glicerol, alanina 
y ácidos grasos libres. La célula β también se ve afectada por el efecto 
tóxico del exceso de lípidos y glucosa, un fenómeno conocido como 
glucolipotoxicidad y que contribuye al fracaso de la célula β.
En este contexto de exceso de nutrientes, lipotoxicidad e infla-
mación en el tejido adiposo, el músculo, el hígado y la célula β, el 
desarrollo de las manifestaciones específicas del síndrome metabólico 
requiere y depende del grado de vulnerabilidad genética de los órganos 
metabólicos. Los individuos con vulnerabilidad genética al insulto 
nutricional en la célula β serán más proclives al desarrollo de diabetes. 
Igualmente, la vulnerabilidad en dotación genética del músculo será 
fundamental en el desarrollo de RI. Defectos en el repertorio genético 
del hígado determinarán el desarrollo de hígado graso, RI y predis-
posición a la esteatohepatitis.
La utilización de estrategias de análisis genómico amplio con el 
empleo de polimorfismos o de otras más antiguas, como GWAS, ha 
permitido identificar nuevos genes relacionados con el desarrollo de 
DM 2. Algunos de los genes identificados mediante GWAS incluyen: 
CdKAL1, CdKN2A, CdKN2B, HHEX, IGF2BP2, WFS1, MTNR1B, 
IRS1, SLC30A8, PPARg, KCNJ11 y TCF7L2. Este último es el más 
importante, dado que se asocia con diabetes de comienzo temprano 
y aumenta el riesgo de diabetes en 1,45-2,45, dependiendo de si se 
heredan uno o dos alelos. Aunque la función de estos genes no está 
perfectamente establecida, llama la atención que la mayoría de ellos 
están relacionadoscon la secreción de insulina, lo que confirma que los 
defectos genéticos en la célula β son predominantes para el desarrollo 
de hiperglucemia. Sin embargo, en este análisis existe un sesgo, dado 
que la identificación de genes relevantes en el desarrollo de RI hubiera 
sido más específica si el criterio escogido hubiera sido el de obesidad. 
En este contexto, la hiperglucemia típica de la DM 2 es el resultado 
de la falta de adecuación entre secreción y sensibilidad insulínica, 
modulada por la interacción entre diversos factores ambientales y un 
genoma que confiere susceptibilidad genética.
Factores ambientales: obesidad, nutrición 
y estilo de vida
Diversos factores ambientales influyen en la DM 2. La obesidad es 
un factor patogénico importante en el contexto de la DM 2 debido 
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a su asociación con inflamación y lipotoxicidad. Recientemente se 
ha sugerido que el factor más importante no es la cantidad de masa 
grasa acumulada en términos absolutos, sino la disfunción del tejido 
adiposo y el fracaso en su capacidad de expansión. Ello podría explicar 
la existencia de RI en individuos diabéticos delgados. La hipótesis de 
la incapacidad de expansión y de funcionalidad del tejido adiposo pro-
pone que es más importante y predictiva de RI y diabetes la capacidad 
residual para la expansión del tejido adiposo que la cantidad de masa 
grasa absoluta almacenada per se.
Se han sugerido diversos factores de riesgo de tipo nutricional, 
entre los que se pueden identificar: a) alteraciones en el porcentaje 
relativo de diversos tipos de lípidos; b) tipo de hidratos de carbono, 
particularmente los de alto índice glucémico; c) consumo de carne roja 
rica en hierro precursor de compuestos nitrosos de carácter tóxico para 
la célula β, y d) efecto beneficioso de la ingesta alcohólica moderada. 
En relación con el estilo de vida, la actividad física se asocia con mejora 
de la sensibilidad insulínica. La malnutrición fetal podría contribuir 
al desarrollo de DM 2 en la edad adulta mediante la reducción de la 
masa de células β pancreáticas, la facilitación del balance energético 
positivo y/o la disminución de la capacidad de expansión del tejido 
adiposo. Estos defectos determinarían la incapacidad de las células β 
para cubrir las necesidades de la demanda insulínica.
Diabetes mellitus de tipo 2 no asociada 
a obesidad
Diabetes mellitus del adulto de inicio juvenil
Existe una clase específica de diabetes con herencia monogénica que 
representa el 2%-5% de los pacientes con DM 2. Este subtipo, denomi-
nado MODY (del inglés mature onset diabetes of young; tabla 229-2), se 
caracteriza por su inicio temprano, su herencia autosómica dominante 
y por presentar una secreción defectuosa de insulina. Dentro de la cate-
goría MODY se han identificado hasta 11 subtipos, en relación con su 
marcada heterogeneidad genética. Aunque su prevalencia es poco cono-
cida, estudios realizados en poblaciones francesa y española sugieren 
que la forma más común es la MODY de tipo 2 (> 40%), caracterizada 
por presentar mutaciones en el gen de la glucocinasa. Defectos en este 
gen determinan un aumento del umbral glucémico para estimular 
la secreción insulínica y alteraciones hepáticas caracterizadas por un 
aumento de la glucemia posprandial y de la producción hepática de 
glucosa. La MODY de tipo 2 presenta manifestaciones clínicas poco 
agresivas, no se asocia a obesidad, hipertensión arterial o alteraciones 
lipídicas ni a un aumento de la frecuencia de complicaciones típicas de la 
diabetes. La MODY de tipo 3, la segunda en orden de frecuencia (> 25%), 
se asocia a defectos en el factor nuclear hepático 1 α (HNF-1α), y 
defectos en este gen se asocian a secreción defectuosa de insulina 
que resulta en una forma grave de DM de aparición pospuberal, que 
requiere tratamiento insulínico y se asocia a retinopatía y proteinuria; 
no se asocia a obesidad, dislipemia o hipertensión arterial. Otras formas 
menos frecuentes incluyen la MODY de tipo 1, por mutaciones en 
el gen del factor nuclear hepático 4 α (HNF-4α), que se caracteriza 
por presentar una diabetes grave con frecuente desarrollo de com-
plicaciones, y la MODY de tipo 5, por mutaciones en el gen HNF1β, 
que asocia alteraciones quísticas renales y hepáticas. Recientemente se 
ha identificado una forma de DM con insuficiencia pancreática por 
mutaciones en el gen CEL VNTR (v. tabla 229-2). En conjunto, las 11 
formas sólo explicarían hasta el 86% de los individuos con fenotipo 
MODY, lo que sugiere la existencia de otros defectos genéticos no 
conocidos hasta el momento.
Diabetes mellitus asociada a mutaciones 
en el gen de la insulina
Es una causa rara de DM, con herencia autosómica dominante, proba-
blemente letal en la forma homocigota, dado que todos los pacientes 
identificados son heterocigotos. Las manifestaciones clínicas son leves, 
ya que conservan un alelo normal del gen insulínico.
Diabetes mellitus asociada a mutaciones 
en el gen del receptor insulínico
Se han identificado más de 35 mutaciones de este gen, mayormente en 
familias con síndromes caracterizados por extrema RI. En conjunto, las 
mutaciones en el receptor insulínico sólo suponen un 0,1% del total 
de los casos de DM.
Otras formas de diabetes mellitus
Diabetes mellitus asociada a alteraciones 
genéticas mitocondriales
Las mutaciones en el DNA mitocondrial de diabéticos impiden la 
entrada de leucina en la mitocondria y se asocian con DM leve, sordera 
y típica herencia materna. También se ha descrito una forma menos 
frecuente (el 15% de las diabetes de patogenia mitocondrial), asociada 
a miopatía, encefalopatía, acidosis láctica y accidentes isquémicos 
cerebrales (MELAS).
Diabetes de comienzo neonatal
La diabetes neonatal (DN) es una enfermedad rara con una incidencia 
de menos de 1:400.000 recién nacidos vivos y que se asocia a retraso 
de crecimiento intrauterino. Desde el punto de vista clínico comienza 
antes de los 6 meses de vida y puede ser transitoria (el 50% de ellas 
recidiva posteriormente) o permanente. Las formas transitorias se 
asocian a alteraciones en la región 6q24 (isodisomías y duplicaciones) 
e imprinting. La DN no tiene etiología autoinmunitaria, y en los 
últimos años se ha visto que, al igual que la MODY, es una enfermedad 
genética. Hasta el presente, la forma permanente se ha asociado con 
mutaciones en los genes KCNJ11 y ABCC8, que codifican para las 
subunidades Kir6.2 y SUR1 de los canales pancreáticos de potasio 
sensibles a ATP (KATP) y que están implicados en la regulación de la 
secreción insulínica, etc. Desde el punto de vista terapéutico pueden 
necesitar insulina, aunque los pacientes con alteraciones en los canales 
KATP evolucionan de forma satisfactoria con sulfonilureas. Otras formas 
neonatales se asocian a defectos en el factor 1 del promotor de la 
insulina (IPF1) asociado a aplasia pancreática, y mutaciones en los 
genes FOXP3, GATA6 y EIF2AK3.
Diabetes autoinmunitaria latente del adulto 
y del adolescente
Este grupo, originalmente formado por jóvenes adultos (20-40 años) 
y que más recientemente incluye también a adolescentes (11-17 años), 
representa un problema diagnóstico difícil de clasificar debido a que 
tiene una base autoinmune, pero mantiene suficiente secreción insulíni-
ca para evitar la cetoacidosis durante períodos de tiempo prolongados. 
Por ello, a pesar de tener una patogenia y una susceptibilidad genética 
TABLA 229-2
MODY 
1
MODY 
2
MODY 
3
MODY 
4
MODY 
5
MODY 
6
MODY 
7
MODY 
8
MODY 
9
MODY 
10
MODY 
11
Gen HNF 4 α Glucocinasa HNF-1α IPF4 HNF-1αNeuroD1 Krupple 
11
CEL 
VNTR
PAX4 INSULIN BLK
Cromosoma 20q 7p 12q 13q 17q 2q32 2p25.1 9q34 7q32.1 8p23
Frecuencia < 5% > 40% > 25% < 1% < 1% < 1% < 1% — — — < 1%
Inicio de la 
hiperglucemia
Adolescencia Nacimiento Adolescencia Adulto 
joven
Adolescencia Adolescencia Adulto 
joven
— — — Adulto
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1852 SECCIÓN XV Metabolismo y nutrición
(HLA) similares a las de la DM 1, se presenta clínicamente como DM 2, 
en parte debido al estrés metabólico añadido causado por obesidad, 
sedentarismo y tabaco, lo que sugiere el papel del estilo de vida en sus 
manifestaciones clínicas.
Diabetes gestacional
Durante el embarazo, y especialmente en el tercer trimestre, aumentan 
los requerimientos insulínicos. Alrededor de un 2%-4% de las mujeres 
embarazadas pueden presentar un cuadro de diabetes, que habitual-
mente desaparece después del parto. La patogenia de esta forma de 
diabetes reside en el desequilibrio entre el incremento de la RI en el 
tercer trimestre del embarazo y una capacidad de secreción insulínica 
normal o disminuida. A pesar de que en la mayoría de las ocasiones la 
hiperglucemia se normaliza después del parto, la identificación de esta 
forma de diabetes es importante por su asociación a morbimortalidad 
fetal y por identificar entre las mujeres gestantes una población de 
riesgo a desarrollar diabetes en el futuro.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
American Diabetes Association 2. Classification and diagnosis of Diabetes. 
Standards of Medical Care in Diabetes – 2019. Diabetes Care 2019; 
42(Suppl.1):S13-28.
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Shulman G. Ectopic fat in insulin resistance, dyslipidaemia, and cardiometa-
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DIAGNÓSTICO
D. Figuerola Pino
El criterio básico para el diagnóstico es la hiperglucemia, aunque para 
definirla deben recordarse algunos aspectos técnicos. La glucemia basal 
es la concentración de glucosa en sangre en el período postabsortivo del 
ayuno nocturno; para su valoración correcta se requiere un ayuno de 
8-12 h. Debe conocerse el método practicado y sus límites de norma-
lidad, así como la procedencia de la muestra (venosa o capilar, sangre 
total, plasma o suero). La omisión de cualquiera de estos datos debería 
invalidar el resultado, ya que en muchas ocasiones (cuando no hay 
manifestaciones clínicas) el diagnóstico se basará sólo en el análisis. Por 
lo común, la sangre se obtiene por punción venosa y debe procurarse 
que la extracción se haga con la mínima estasis posible. En ayunas, la 
glucemia en la sangre capilar (que equivale a la de la sangre arterial) es 
idéntica a la de la sangre venosa, pero durante el período posprandial 
es más elevada, ya que los tejidos retiran glucosa para la nutrición 
celular. Aunque los laboratorios trabajan siempre con plasma o suero, 
debe recordarse que la glucemia en la sangre total es aproximadamente 
el 15% más baja que en el plasma y se modifica de forma inversa con 
el hematocrito. El método de la glucosa-oxidasa es un procedimiento 
enzimático que determina exclusivamente glucemia verdadera y, salvo 
que se indique lo contrario, las cifras proporcionadas corresponden a 
esta en el plasma de sangre venosa.
La glucemia también puede determinarse de forma aproximada en 
una gota de sangre capilar (que se obtiene del pulpejo del dedo o del 
lóbulo de la oreja por punción con una lanceta), con tiras reactivas 
impregnadas en glucosa-oxidasa, que se leen mediante reflectómetros 
domésticos. Este método, no obstante, no debería usarse para el diag-
nóstico, sino sólo para el seguimiento en pacientes ya diagnosticados.
Muchos fármacos actúan sobre el metabolismo de la glucosa por 
mecanismos diversos (aumento o disminución de la síntesis y liberación 
de insulina, interferencia con la insulina o los hipoglucemiantes orales) 
y a menudo desconocidos. Cuando la determinación de la glucemia se 
lleva a cabo con fines diagnósticos, estos fármacos deben suprimirse 
siempre que sea posible y es recomendable revisar los efectos secun-
darios de los medicamentos en todos los casos. En los cuadros 229-2 
y 229-3 se mencionan, respectivamente, los fármacos hiperglucemian-
tes e hipoglucemiantes más comunes.
La curva de glucemia o prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) 
consiste en la administración de una dosis oral de glucosa y la práctica 
de extracciones secuenciales de sangre para determinar la glucemia. Es 
sólo una prueba para el diagnóstico y, por tanto, nunca debe realizarse 
si ya está establecido. Tiene sentido sólo en pacientes que tienen una 
glucemia normal, pero con sospecha de diabetes, o bien en individuos 
 • CUADRO 229-2 
AINE
Analgésicos opiáceos
Glucocorticoides
Otros fármacos utilizados en reumatología
Febuxostat
Antipsicóticos atípicos y otros psicofármacos
Fenitoína
Duloxetina
Antiinfecciosos
Antirretrovirales
Fluoroquinolonas
Interferón α
Tiabendazol
Pirazinamida
Antineoplásicos
Asparaginasa
Cabazitaxel
Decitabina
Eribulina
Temsirolimus
Vorinostat
Ciproterona
Inmunodepresores
Tacrolimus
Ácido micofenólico
Ciclosporina
Fármacos para enfermedades cardiovasculares
Diuréticos tiazídicos
Bloqueantes β-adrenérgicos
Furosemida
Clonidina
Nifedipino
Estatinas
Epoprostenol
Simpaticomiméticos (adrenalina)
Broncodilatadores
Teofilina
Estimulantes β-adrenérgicos (salbutamol, terbutalina, salmeterol, 
formoterol)
Hormonas
Contraceptivos orales
Danazol
Levotiroxina
Octreótido
Otros
Inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida, dorzolamida)
Derivados de las fenotiazinas (acepromazina)
Tomado de Generalitat de Catalunya, 2013.
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CAPÍTULO 229 Diabetes mellitus
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que presentan una hiperglucemia basal inferior al límite diagnóstico. 
Los criterios de la OMS son los siguientes: a) administración de 75 g de 
glucosa (en niños, 1,75 g/kg) disuelta en 375 mL de agua e ingerida en 
5-10 min; b) extracciones de sangre a los 0 y 120 min, y opcionalmente 
a los 60 y 90 min; c) ayunas desde 12 h antes de la prueba, permanecer 
en reposo y abstenerse de fumar; d) dieta libre los 3 días previos a la 
prueba, con especial cuidado para no limitar los glúcidos a menos de 
200 g/día, y e) el paciente no debe padecer una enfermedad intercu-
rrente, estar convaleciente de algún proceso ni recibir medicación que 
pueda alterar la tolerancia hidrocarbonada.
El diagnóstico de DM se establece mediante alguna de las opciones 
(cuadro 229-4) que se exponen a continuación: a) síntomas típicos: 
poliuria, polidipsia y pérdida de peso sin motivo aparente o crisis 
hiperglucémica y una glucemia casual (en cualquier momento del día 
sin tener en cuenta el tiempo transcurrido desde la última ingesta) 
igual o superior a 200 mg/dL (11,1 mmol/L); b) glucemia en ayunas 
de 8 h o más igual o superior a 126 mg/dL (7 mmol/L); c) glucemia 
igual o superior a 200 mg/dL (11,1 mmol/L) a las 2 h de la sobrecarga 
de glucosa durante una PTGO. Los valores de glucemia se refieren a 
plasma venoso, y d) HbA1c superior o igual al 6,5% (en este caso, el 
test debe realizarse en un laboratorioque utilice un método certificado 
y estandarizado por el National Glycohemoglobin Standardization Pro-
gram comparable con el Diabetes Control and Complication Trial). Su 
utilidad permanece aún sin aclarar en niños y adolescentes. En ausencia 
de hiperglucemia inequívoca, el diagnóstico debe confirmarse con una 
repetición de la prueba con otra muestra. En las personas asintomáticas 
es esencial tener al menos un resultado de confirmación en los supuestos 
b), c) y d). Para estudios epidemiológicos, el criterio debe ser una glu-
cemia plasmática en ayunas igual o superior a 126 mg/dL (7 mmol/L). 
Esta recomendación se establece en aras de la estandarización y, además, 
para facilitar el trabajo de campo, particularmente cuando la PTGO 
es difícil de realizar. El uso de la glucemia basal como criterio único 
puede conducir a estimaciones de prevalencia levemente más bajas 
que las que se obtendrían por combinación de la glucemia plasmática 
de ayuno y la PTGO. Se reconoce también un grupo intermedio de 
sujetos cuyos valores de glucosa basal no alcanzan los criterios para el 
diagnóstico de diabetes, pero son demasiado elevados para conside-
rarse normales. Este grupo, denominado glucemia de ayuno anormal 
(GAA), se define por glucemias plasmáticas de ayuno desde 100 mg/
dL (5,6 mmol/L) hasta 125 mg/dL (6,9 mmol/L). El comité acepta 
el concepto previo de tolerancia alterada a la glucosa (TAG), es decir, 
glucemia a las 2 h de la PTGO desde 140 mg/dL (7,8 mmol/L) hasta 
199 mg/dL (11 mmol/L).
La HbA1c también identifica a personas con alto riesgo de DM. 
Personas con valores entre el 6% y el 6,5% tienen un riesgo de desa-
rrollar DM de entre el 25% y el 50% a los 5 años, mientras que los que 
están entre el 5,5% y el 6% tienen una incidencia acumulada de DM a 
los 5 años de entre el 9% y el 25%, apreciablemente más elevada que 
en la población general. Un balance de coste-beneficio sitúa el nivel de 
corte razonable para identificar a las personas en categorías de riesgo 
incrementado para desarrollar DM entre el 5,7% y el 6,4% de HbA1c. 
Estas personas deben ser informadas sobre el riesgo de diabetes y de 
enfermedad cardiovascular y aconsejadas sobre estrategias efectivas 
que deben adoptar para disminuir el riesgo. Las personas con valores 
inferiores al 5,7% también pueden estar en riesgo dependiendo de la 
presencia de otros factores, como obesidad o historia familiar. Se debe 
tener en cuenta que, en el caso de hiperglucemia aguda (p. ej., rápido 
desarrollo de DM 1), el valor de la HbA1c puede no estar significati-
vamente elevado a pesar de la diabetes franca. Se debe recordar que 
las concentraciones de HbA1c varían en personas con ciertas formas 
de anemia, hemoglobinopatías y recambio mayor que lo habitual de 
los glóbulos rojos. En estos casos, el diagnóstico no debería realizarse 
basándose en la HbA1c. El valor diagnóstico de la HbA1c no está uni-
versalmente aceptado.
La diabetes gestacional conlleva riesgos para la madre, el feto y 
el recién nacido. Este riesgo, además, aumenta de forma continua 
en función de la glucemia materna entre las semanas 24 y 28 de 
gestación, aún dentro del rango previamente considerado como 
normal. Estos resultados han conducido hace algunos años a una 
reconsideración de los criterios diagnósticos, que pueden evaluarse 
en uno o dos pasos:
Un paso: realizar una PTGO con 75 g de glucosa en las sema-
nas 24-28 de gestación a todas las mujeres no diagnosticadas 
previamente de diabetes declarada. El test debe realizarse por la 
mañana después de un ayuno de al menos 8 h. El diagnóstico de 
diabetes gestacional se establece cuando se alcanza alguno de los 
siguientes valores de glucemia: ayuno, superior o igual a 92 mg/dL 
(5,1 mmol/L); 1 h, superior o igual a 180 mg/dL (10 mmol/L), y 
2 h, superior o igual a 153 mg/dL (8,5 mmol/L).
Dos pasos: aproximación con glucemia 1 h después de 50 g de 
glucosa entre las semanas 24 y 28 en las mujeres no diagnosticadas 
previamente de diabetes. Si el valor de la glucemia 1 h después de 
la ingesta es superior o igual a 140 mg/dL (7,8 mmol/L), se pasa al 
segundo paso, que consiste en una PTGO con 100 g después de una 
noche de ayuno. El diagnóstico se establece cuando se alcanzan o 
superan al menos dos de los cuatro valores de glucemia establecidos 
como límite máximo. En este sentido, existen todavía dos criterios: 
a) el de Carpenter/Coustan: ayuno, 95 mg/dL (5,3 mmol/L); 1 h, 
180 mg/dL (10 mmol/L); 2 h, 155 mg/dL (8,6 mmol/L); 3 h, 
140 mg/dL (7,8 mmol/L), y b) el del National Diabetes Data Group: 
ayuno, 105 mg/dL (5,8 mmol/L); 1 h, 190 mg/dL (10,6 mmol/L); 
2 h, 165 mg/dL (9,2 mmol/L); 3 h, 145 mg/dL (8,0 mmol/L). Los 
diferentes criterios diagnósticos identifican distintas magnitudes de 
hiperglucemia materna y de riesgo materno/fetal, y condicionan 
diversas prevalencias. Las mujeres con diagnóstico de diabetes 
gestacional deben ser reevaluadas a las 6-12 semanas después del 
parto, utilizando los criterios diagnósticos de población general, 
salvo el de la HbA1c, que no se recomienda en esta situación. La 
frecuencia de los controles posteriores variará dependiendo de la 
presencia de otros factores de riesgo. Debe recordarse que estas 
mujeres tienen mayor riesgo de desarrollar DM 2 en el futuro.
 • CUADRO 229-3 
AAS
Anfetaminas
Ciproheptadina
Clofibrato
Etanol
Fenfluramina
Guanetidina
Haloperidol
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Marihuana
Oxitetraciclina
Propranolol
 • CUADRO 229-4 
Glucemia puntual igual o superior a 200 mg/dL (11,1 mmol/L) con 
clínica típica o crisis hiperglucémica (no es obligatorio confirmar)
Glucemia en ayunas:
Glucemia ≥ 126 mg/dL (≥ 7 mmol/L): diagnóstico provisional 
(debe confirmarse)
Glucemia entre 100 mg/dL (5,6 mmol/L) y 125 mg/dL (6,9 mmol/L): 
GAA
Glucemia < 100 mg/dL (< 5,6 mmol/L): normal
Glucemia a los 120 min de la PTGO:
Glucemia ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L): diagnóstico provisional 
(debe confirmarse)
Glucemia entre 140 mg/dL (7,8 mmol/L) y 199 mg/dL (11 mmol/L): 
TAG
Glucemia < 140 mg/dL (< 7,8 mmol/L): PTGO normal
HbA1c ≥ 6,5%: método estandarizado y certificado (debe confirmarse)
GAA: glucemia de ayuno alterada; PTGO: prueba de tolerancia a la glucosa oral; 
TAG: tolerancia alterada a la glucosa.
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1854 SECCIÓN XV Metabolismo y nutrición
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Mozzafarian D. Dietary and Policy Priorities for Cardiovascular Disease, 
Diabetes, and Obesity. A Comprehensive Review. Circulation 2016;133: 
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CUADRO CLÍNICO
D. Figuerola Pino
La DM es a menudo asintomática y se diagnostica en la mitad de los 
casos por un análisis de rutina. En ocasiones aparece en forma de cetoa-
cidosis grave de inicio relativamente súbito, mientras que otras veces la 
sospecha diagnóstica viene dada por una nicturia aislada, una balanitis 
o una vulvovaginitis rebeldes. Las formas de presentación se clasifican 
tradicionalmente en metabólica, no metabólica y asintomática.
Presentación metabólica
Es la forma clásica de presentación de la DM 1 y en algunos casos de 
la DM 2. El comienzo es brusco, con un período de pocas semanas 
o algunos meses entre elinicio de los síntomas y el diagnóstico. La 
presentación puede llegar a ser muy aguda, sobre todo en niños. 
La poliuria y la polidipsia son francas, y no es rara en niños la reapa-
rición de una enuresis. A menudo, el cuadro empeora porque la sed 
provoca la ingestión de grandes cantidades de bebidas azucaradas 
que aumentan aún más la hiperglucemia. La polifagia suele estar 
menos presente, pero destaca el hecho de que el paciente adelgaza 
a pesar de un apetito aumentado. La astenia es también constante 
y los niños pierden las ganas de jugar. Cuando se reconoce por 
primera vez, el paciente suele dar la impresión de enfermedad grave, 
y la riqueza de los síntomas debería ser suficiente para orientar 
el diagnóstico. Si el déficit de insulina es grave, la formación de 
cuerpos cetónicos excede su capacidad de utilización metabólica y 
aparecen náuseas, vómitos, taquibatipnea, alteraciones de la cons-
ciencia, deshidratación y coma.
Presentación no metabólica
Los síntomas metabólicos pueden ser mínimos o faltar cuando la 
glucemia es inferior a 200-250 mg/dL, en cuyo caso el diagnóstico se 
sospecha por fenómenos asociados, como infecciones o complicaciones 
de la enfermedad. El tiempo transcurrido entre los primeros síntomas 
compatibles y el diagnóstico puede ser de varios años. La poliuria y 
la polidipsia no suelen valorarse de forma adecuada en la entrevista 
con el paciente, ya que este no lo considera anormal, al igual que un 
excelente apetito. No suele haber astenia, y el peso no sufre variaciones 
significativas. En otros casos, la enfermedad la diagnostica el oftalmó-
logo por la observación de lesiones sugestivas de retinopatía diabética, 
mientras que otras es el dermatólogo que la sospecha frente a lesiones 
características, como necrobiosis lipoidea o dermopatía diabética. Por 
último, no es excepcional que el motivo de consulta sea una patología 
vascular, como la claudicación intermitente o la disfunción eréctil. La 
cicatrización de las heridas puede estar alterada, aunque esta alteración 
es poco frecuente. Las infecciones son más frecuentes entre las personas 
con diabetes que en el resto de la población, y la diabetes per se empeora 
el pronóstico de aquellas. Las infecciones de las vías genitourinarias 
y respiratorias son las más frecuentes. Mención especial merece la 
tuberculosis, cuya primoinfección o reactivación debe vigilarse en estos 
pacientes. La mayor sensibilidad a las infecciones se explica por la fre-
cuencia de lesiones vasculares tróficas en los tejidos y por la inhibición 
de la fagocitosis leucocitaria que produce la hiperglucemia. Las caries 
y las infecciones periodontales son frecuentes debido a la presencia de 
elevadas concentraciones de azúcar en la saliva y/o a lesiones tróficas 
en las encías.
Presentación asintomática
Constituye la forma más frecuente de diagnóstico de DM 2 debido a la 
profusión de análisis clínicos en exámenes médicos laborales, revisiones 
para pólizas de seguros y chequeos. Esta práctica permite un diagnós-
tico precoz, que es fundamental para modificar la historia natural de 
la enfermedad. Los programas de detección de la diabetes se deberían 
implantar en poblaciones de riesgo, ya que alrededor de la tercera 
parte de los casos siguen sin estar diagnosticados. La American Diabetes 
Association (ADA) recomienda el cribado sistemático de diabetes en 
todos los individuos de más de 45 años o bien con IMC superior a 
25 kg/m2 y uno o más factores de riesgo (cuadro 229-5).
COMPLICACIONES AGUDAS
Hasta la utilización terapéutica de la insulina a principios de 1922, la 
principal causa de mortalidad de la diabetes eran la cetoacidosis y el 
síndrome hiperglucémico hiperosmolar (SHH), que representaban la 
primera causa de muerte por diabetes (el 40% de los casos), seguidos 
por las infecciones y por las enfermedades cardiovasculares. La insulina, 
la sueroterapia y los antibióticos han cambiado radicalmente estos 
porcentajes, de modo que en la actualidad la enfermedad vascular es 
la primera causa de muerte (70%); las infecciones representan menos 
del 5%, y las complicaciones agudas ocupan, en el entorno occidental, 
un lugar relativamente residual.
Cetoacidosis diabética
Concepto
La cetoacidosis diabética (CAD) tiene una prevalencia y una incidencia 
muy variables dependiendo de la calidad de la asistencia y la educación 
a los pacientes con diabetes. Un metaanálisis de 2017 reveló 263 casos 
por cada 1.000 pacientes y año en China frente cifras de 50-100 en la 
mayoría de los países de Europa y América. Esta incidencia es virtual-
mente de cero en determinadas poblaciones (países con cobertura sani-
taria pública universal, niveles socioeconómico y educativo elevados, 
caucásicos). En EE. UU., la CAD causó 140.000 hospitalizaciones en 
2009, con un coste global estimado de 2,4 billones de dólares. Debe 
decirse que la CAD es evitable con una adecuada formación de los 
pacientes. En nuestro medio, la CAD constituye la forma de inicio de 
la enfermedad en la cuarta parte de los casos en los niños y adolescentes. 
 • CUADRO 229-5 
Sobrepeso (> 25 kg/m2) que tengan riesgos adicionales como:
Inactividad física
Familiares diabéticos de primer grado
Pertenecientes a etnias de alto riesgo
Mujeres que han tenido un recién nacido de más de 4 kg 
o previamente diagnosticadas de diabetes gestacional 
o afectas de SOP
Personas hipertensas (> 140/90 mm Hg) o en tratamiento
HDL colesterol < 35 mg/dL y/o triglicéridos > 250 mg/dL, 
HbA1c > 5,7% o TAG o GAA en análisis previos
Situaciones asociadas a IR, como obesidad grave 
o acantosis nigricans
Historia de ECV
En ausencia de cualquiera de estos criterios, el cribado debe hacerse a partir de 45 años.
Si los resultados son normales, el cribado debe repetirse a intervalos de 3 años como 
máximo.
ECV: enfermedad cardiovascular; GAA: glucosa de ayuno alterada; HDL: lipoproteínas de 
alta densidad; IR: insulinorresistencia; SOP: síndrome de ovario poliquístico; TAG: tolerancia 
alterada a la glucosa.
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De hecho, la CAD es la principal causa de muerte entre las personas 
diabéticas de menos de 24 años. La tasa de mortalidad bajó del 100% 
antes de 1922 al 29% en 1932, al 15% en los años cincuenta y sesenta, 
y actualmente se estima entre el 3% y el 9% según las series. Si bien la 
CAD es característica de los pacientes con DM 1, puede presentarse 
en pacientes con DM 2, especialmente en algunos grupos étnicos. En 
realidad, la tercera parte de los casos de CAD en los adultos se producen 
en personas con DM 2.
Etiología
La CAD sólo ocurre cuando las concentraciones de insulina son muy 
bajas, sea porque no se ha administrado en los días inmediatamente 
anteriores o porque sus necesidades han aumentado de forma impor-
tante. Los factores etiológicos más comunes son el uso inadecuado de 
la insulina, el inicio de la enfermedad (especialmente en niños) y las 
infecciones. Otras etiologías más raras son los accidentes cardiovas-
culares, la pancreatitis, traumatismos graves y la administración de 
algunos fármacos, como glucocorticoides, tiazidas, simpaticomimé-
ticos, pentamidina, diazóxido o carbonato de litio. El abandono de la 
insulina o su sustitución inoportuna por hipoglucemiantes orales, los 
errores en el control de la enfermedad, las infecciones leves, el inicio 
de la diabetes y la administración de fármacos hiperglucemiantes 
constituyen las CAD evitables, que representan alrededor del 95% 
de las que se observan. En las últimas décadas, el perfil del paciente 
cetoacidótico se ha modificado progresivamente: su frecuencia es 
inferior,