Enfermedades por alteración de los peroxisomas

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CAPÍTULO 224 Enfermedades por alteración de los peroxisomas 
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Enfermedades por alteración 
de los peroxisomas
CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN
Los peroxisomas son orgánulos celulares presentes en todas las células 
eucariotas que desempeñan importantes funciones tanto catabólicas 
como anabólicas, como la oxidación de ácidos grasos, la síntesis de 
fosfolípidos éter y de ácidos biliares, o la detoxificación del glioxilato 
y de las especies reactivas del oxígeno. Las enfermedades peroxisomales 
son un grupo de patologías de causa genética caracterizadas por la 
deficiencia de una o varias de dichas funciones. Presentan un patrón 
de herencia autosómico recesivo, a excepción de la adrenoleucodis-
trofia ligada al cromosoma X (X-ALD), que es la enfermedad peroxi-
somal más frecuente, con una incidencia aproximada de 1/17.000. El 
espectro clínico de este grupo de patologías es amplio, y abarca desde 
formas leves de presentación adulta con afectación neurosensorial 
hasta formas neonatales graves con desenlace fatal antes del primer 
año de vida. La sintomatología clínica incluye alteraciones neurológicas 
(hipotonía, encefalopatía, convulsiones, ataxia, retinopatía, cataratas, 
pérdida de visión o auditiva), anormalidades esqueléticas (acortamiento 
de las extremidades proximales), dismorfias craneofaciales y/o dis-
función hepatointestinal (hepatitis neonatal, hepatomegalia, colestasis 
o cirrosis). Además, es importante tener en cuenta que el espectro
fenotípico de las enfermedades peroxisomales continúa expandiéndose
actualmente con la identificación de un número creciente de formas
atípicas de presentación más leve.
Las enfermedades peroxisomales se clasifican en dos grandes grupos 
en función de si la deficiencia afecta a una única vía metabólica (defi-
ciencias enzimáticas aisladas) o a múltiples vías (trastornos de biogénesis 
del peroxisoma o TBP) (tabla 224-1). Este último grupo incluye todos 
los defectos que afectan al ensamblaje, el mantenimiento funcional y 
la división del peroxisoma, y pueden llegar a estar afectadas la totalidad 
de sus funciones. La mayoría de los TBP los causan mutaciones en 
los genes PEX, que codifican para las peroxinas, proteínas implicadas 
en el transporte de otras proteínas al peroxisoma y cuyas deficiencias 
dan lugar a las enfermedades del espectro Zellweger y a la condrodis-
plasia punctata rizomélica (CDPR) de tipos 1 y 5. Hasta el momento 
se han descrito 16 genes PEX en humanos, 14 de los cuales están 
asociados a enfermedad. Además, en los últimos años, el uso de la 
secuenciación masiva ha permitido la identificación de un nuevo grupo 
de enfermedades, los trastornos de división del peroxisoma, causados por 
defectos en proteínas implicadas en la fisión peroxisomal. Algunas de 
estas intervienen también en la división de las mitocondrias, lo que 
determina el cuadro clínico en estos pacientes.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
El peroxisoma contiene alrededor de 50 enzimas que realizan múlti-
ples funciones, la mayoría de las cuales son únicas de este orgánulo. 
Interviene en múltiples procesos anabólicos, como la síntesis de fos-
folípidos éter (principalmente plasmalógenos), que son un importante 
componente de membrana en células del SNC, el corazón y el músculo 
esquelético, o la síntesis de ácidos biliares o del ácido docosahexaenoico 
(DHA), que es el ácido graso ω-3 más abundante en el cerebro y la 
retina. En cuanto a sus funciones catabólicas, el peroxisoma interviene 
en la oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML), 
del ácido fitánico proveniente de la dieta, y de los ácidos pristánico, 
pipecólico y dicarboxílicos de cadena larga. Además, tiene un papel 
clave en la detoxificación del glioxilato y de las especies reactivas del 
oxígeno. Así, una de las peculiaridades de este orgánulo, y por la cual 
recibe su nombre, es su capacidad para oxidar metabolitos a través de 
la producción de peróxido de hidrógeno, cuya detoxificación la lleva 
a cabo la catalasa en el mismo peroxisoma.
Las proteínas peroxisomales son dirigidas postraduccionalmente 
e incorporadas a la membrana o a la matriz del peroxisoma a través 
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procedimiento se practica tempranamente, cuando hay menos afec-
tación del sistema nervioso central. Actualmente, los tratamientos de 
sustitución enzimática con administración de la enzima recombinante se 
aplican en pacientes con las enfermedades de Gaucher, Fabry, en algunas 
mucopolisacaridosis (I, II, IVA VI y VII) y en la glucogenosis II, y están 
en fase de desarrollo para otros trastornos lisosómicos (Niemann-Pick 
de tipo B, α-manosidosis, leucodistrofia metacromática, mucopolisaca-
ridosis IIIB y IVB y ceroidolipofuscinosis de tipo II). Otra aproximación 
terapéutica basada en la limitación de la síntesis del sustrato se utiliza 
también en pacientes con la enfermedad de Gaucher y en pacientes con 
la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C. El empleo de chaperonas 
químicas, como terapia que estimula la actividad enzimática residual, 
también se utiliza en pacientes con distintas enfermedades que presentan 
mutaciones de cambio de sentido, las cuales afectan al plegamiento de la 
proteína (Fabry, Gaucher, gangliosidosis GM1 y GM2, principalmente). 
Otra aproximación específica para las enfermedades debidas a mutaciones 
en proteínas de transporte es la utilización de moléculas capaces de 
extraer el tóxico acumulado en el interior del lisosoma. Este es el caso de 
la cistinosis, en la que se utiliza la cisteamina para extraer del lisosoma los 
depósitos de cistina acumulados. Finalmente, se está avanzando mucho 
en el desarrollo de la terapia génica como futura terapia para distintas 
enfermedades lisosómicas.
En ausencia de un tratamiento eficaz o definitivo, el cuidado de 
estas enfermedades es básicamente sintomático. Dada la gravedad de 
las enfermedades lisosómicas y la limitación de recursos terapéuticos, 
es importante la prevención de nuevos casos en las familias afectas a 
través del consejo genético. Para ello es preciso haber llegado al diagnós-
tico bioquímico exacto, con el fin de poder ofrecer la información 
necesaria sobre el tipo de herencia, el riesgo de recurrencia, el curso 
clínico más probable y la disponibilidad de metodología para detectar 
heterocigotos y poder efectuar el diagnóstico prenatal. Este es factible 
en todas las enfermedades del grupo con el empleo de células de líquido 
amniótico cultivadas o biopsia de vellosidades coriónicas. También 
se han realizado diagnósticos prenatales a nivel preimplantacional en 
distintas enfermedades, como las de Tay-Sachs, Sandhoff, Gaucher y 
Niemann-Pick de tipo A/B, y en diversas mucopolisacaridosis. Cada 
enfermedad plantea problemas específicos, y su diagnóstico prenatal 
debe llevarse a cabo únicamente en los laboratorios especializados en 
estas enfermedades.
Coll MJ, Ribes A. The contribution of molecular genetics to hereditary neuro-
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BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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1796 SECCIÓN XV Metabolismo y nutrición
TABLA 224-1
Enfermedad/deficiencia 
enzimática Gen
Código 
OMIM
Alteraciones 
bioquímicas
Víasmetabólicas 
afectadas Cuadro clínico
Deficiencias enzimáticas aisladas
Adrenoleucodistrofia 
ligada al X (X-ALD)
ABCD1 300371 ↑ AGCML (PL) β-oxidación AGCML ALDC: adrenoleucodistrofia cerebral con 
desmielinización progresiva en la niñez
AMN: adrenomieloneuropatía progresiva 
de presentación adulta
Deficiencia de acil-CoA 
oxidasa 1 (ACOX1)
ACOX1 609751 ↑ AGCML (PL) β-oxidación AGCML Forma infantil: semejanzas clínicas con el 
EZ (seudo-ALDN). Hipotonía, convulsiones, 
retraso del crecimiento y psicomotor, sordera 
neurosensorial, hepatomegalia, ausencia 
de reflejos, y pérdida visual con retinopatía 
y desmielinización cerebral. Pueden aparecer 
caracteres dismórficos
Forma adulta con neuropatía progresiva
Deficiencia de proteína 
D-bifuncional (DBP)
HSD17B4 601860 ↑ AGCML, ↑-N ác. 
pristánico, ↑-N ác. 
fitánico (PL), ↑-N 
D-/THCA (PL, OR)
β-oxidación AGCML, 
β-oxidación de ácido 
pristánico, biosíntesis 
de ácidos biliares, 
biosíntesis de DHA
Forma neonatal-infantil (seudo-SZ): hipotonía, 
convulsiones, dismorfias craneofaciales, 
hepatopatía y retraso del desarrollo 
psicomotor
Forma juvenil: pérdida auditiva 
neurosensorial, ataxia y disgenesia ovárica 
en mujeres (síndrome de Perrault)
Deficiencia de proteína 
transportadora 
de esteroles-2 (SCP2)
SCP2 184755 ↑ Ác. pristánico 
(PL), ↑ D-/THCA 
(PL, OR) y alcoholes 
biliares (OR)
β-oxidación de ácido 
pristánico, biosíntesis 
de ácidos biliares
Leucoencefalopatía con distonía y neuropatía 
motora (un único paciente descrito)
Deficiencia de 
α-metilacil-CoA 
racemasa (AMACR)
AMACR 604489 ↑ Ác. pristánico 
(PL), ↑ D-/THCA, 
acumulación 
exclusiva de la 
forma (25R)-D-/
THCA (PL, OR), ↑-N 
ác. fitánico (PL)
β-oxidación de ácido 
pristánico, biosíntesis 
de ácidos biliares
Lactantes: hepatopatía grave
Adultos: neuropatía sensitivo-motora, 
retinitis pigmentosa, cataratas, epilepsia 
y encefalopatía intermitente
Deficiencia de ACBD5 ACBD5 616618 ↑ AGCML (PL) β-oxidación 
AGCML (contacto 
RE-peroxisoma)
Leucodistrofia progresiva, paladar hendido, 
ataxia y distrofia renal (un único paciente 
descrito)
Síndrome microdelecional 
de los genes contiguos 
ABCD1/BCAP31 (CADDS)
ABCD1, 
BACP31, 
(SLC6A)
300398 ↑ AGCML (PL) β-oxidación AGCML Hipotonía, fallo del crecimiento, retraso 
del desarrollo, disfunción hepática (infancia 
temprana)
Enfermedad de 
Refsum (deficiencia de 
fitanoil-CoA hidroxilasa)
PHYH 602026 ↑ Ác. fitánico, ↓ ác. 
pristánico (PL)
α-oxidación de ácido 
fitánico
Niños/adultos: retinitis pigmentosa, anosmia, 
pérdida auditiva neurosensorial, neuropatía 
periférica, ataxia, ictiosis, arritmias cardíacas
CDPR de tipo 2 
(deficiencia de 
glicerofosfato 
O-aciltransferasa, GNPAT)
GNPAT 602744 ↓ Plasmalógenos 
(ER)
Biosíntesis de 
plasmalógenos
CDPR de tipos 1-3 y 5: acortamiento 
simétrico de las extremidades proximales 
(rizomelia), dismorfias faciales, retraso 
del crecimiento y del desarrollo. Formas 
más leves con rizomelia ligera o ausente
CDPR de tipo 3 
(deficiencia de 
alquilglicerona-fosfato 
sintasa, AGPS)
AGPS 603051 ↓ Plasmalógenos 
(ER)
Biosíntesis de 
plasmalógenos
CDPR tipo 4 (deficiencia 
de ácido graso-CoA 
reductasa 1, FAR1)
FAR1 616107 ↓ Plasmalógenos 
(ER)
Biosíntesis de 
plasmalógenos
Discapacidad intelectual, epilepsia, 
microcefalia, cataratas congénitas y retraso 
del crecimiento y espasticidad
Deficiencia de ABCD3 ABCD3 170995 ↑ D-/THCA (PL, OR) Biosíntesis de ácidos 
biliares
Hepatoesplenomegalia y enfermedad 
hepática grave (un único paciente descrito)
Deficiencia de acil-CoA 
oxidasa 2 (ACOX2)
ACOX2 601641 ↑ D-/THCA (PL, OR) Biosíntesis de ácidos 
biliares
Elevación intermitente de las transaminasas, 
fibrosis hepática, ataxia leve y discapacidad 
intelectual
Forma leve con hipertransaminasemia aislada
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de las peroxinas, que constituyen un complejo molecular capaz de 
reconocer los péptidos señal específicos de orgánulo. Deficiencias 
en este proceso dan lugar a los TBP, que se caracterizan por una dis-
minución en el número de peroxisomas asociada a una formación 
defectuosa de los mismos, y puede llegar a existir una ausencia total 
en las formas más graves. La afectación multifuncional característica 
de estas entidades da lugar a un amplio y complejo espectro clínico 
causado por la acumulación tóxica de precursores, así como por una 
deficiencia de productos que, en último término, son las causantes de 
las graves afectaciones que presentan la mayoría de estas enfermedades. 
Así, los AGCML que se acumulan en muchas enfermedades peroxiso-
males son extremadamente hidrofóbicos, y dan lugar a la formación 
TABLA 224-1
(cont.)
Enfermedad/deficiencia 
enzimática Gen
Código 
OMIM
Alteraciones 
bioquímicas
Vías metabólicas 
afectadas Cuadro clínico
Deficiencia de ácido 
biliar-CoA:aminoácido 
N-aciltransferasa (BAAT)
BAAT 602938 ↑ Ácidos biliares no 
conjugados (PL, OR)
Conjugación de 
ácidos biliares
Colestasis neonatal y/o deficiencia 
de vitaminas liposolubles
Hiperoxaluria primaria 
de tipo 1
AGXT 604285 ↑ Oxalato y 
glicolato (OR)
Detoxificación 
de glioxilato
Nefrolitiasis, nefrocalcinosis, fallo renal 
progresivo
Deficiencia de glicolato 
oxidasa
HAO1 605023 ↑ Glicolato (OR) Detoxificación 
de glioxilato
Aciduria glicólica asintomática
Acatalasemia CAT 115500 — Detoxificación del 
peróxido de hidrógeno
Úlceras bucales crónicas
Síndrome de Mulibrey TRIM37 605073 — Función desconocida Síndrome dismórfico con retraso 
de crecimiento, constricción pericárdica 
y anomalías en el músculo, el hígado, 
el cerebro y los ojos (inicio prenatal)
Trastornos de biogénesis del peroxisoma (TBP)
Enfermedades del espectro Zellweger (EZ)
Deficiencia de PEX1 
(> 60% EZ)
PEX1 602136 ↑ AGCML, ↑-N 
ác. fitánico, ↑-N 
ác. pristánico (PL) 
↓-N plasmalógenos 
(ER), ↑ D-/THCA 
(PL, OR), ↑-N ác. 
Pipecólico (PL)
α-oxidación de 
ácido fitánico, 
β-oxidación AGCML 
y ácido pristánico, 
biosíntesis de ácidos 
biliares, biosíntesis 
de plasmalógenos, 
biosíntesis de DHA
Neonatal (incluye el SZ): hipotonía aguda, 
convulsiones, retraso del desarrollo, 
dismorfias craneofaciales, hepatomegalia, 
disfunción hepática, coagulopatía, problemas 
oculares y sordera neurosensorial
Infantil (incluye la ALDN): hipotonía leve, 
leucodistrofia, retraso del desarrollo y del 
crecimiento, hepatomegalia, disfunción 
hepática, coagulopatía, dismorfia craneofacial 
e insuficiencia adrenal
Adolescencia-edad adulta: retraso del 
desarrollo, neuropatía periférica, ataxia 
cerebelar, leucodistrofia, insuficiencia adrenal
Deficiencia de PEX2 PEX2 170993
Deficiencia de PEX3 PEX3 603164
Deficiencia de PEX5 PEX5 600414
Deficiencia de PEX6 
(10-16% EZ)
PEX6 601498
Deficiencia de PEX10 PEX10 602859
Deficiencia de PEX12 PEX12 601758
Deficiencia de PEX13 PEX13 601789
Deficiencia de PEX14 PEX14 601791
Deficiencia de PEX16 PEX16 603360
Deficiencia de PEX19 PEX19 600279
Deficiencia de PEX26 PEX26 608666
Condrodisplasia punctata rizomélica (CDPR) de tipos 1 y 5
CDPR de tipo 1 PEX7 601757 ↑ Fitánico (PL), 
↓ plasmalógenos 
(ER)
Biosíntesis de 
plasmalógenos 
y α-oxidación 
de ácido fitánico
Cuadro clínico similar a CDPR de tipos 2 y 3
CDPR de tipo 5 PEX5 
(isoforma 
PEX5L)
600414 ↑ Fitánico (PL), 
↓ plasmalógenos 
(ER)
Biosíntesis de 
plasmalógenos 
y α-oxidación 
de ácido fitánico
Enfermedades de fisión de los peroxisomas
Deficiencia de PEX11β PEX11B 603867 — División de los 
peroxisomas
Discapacidad intelectual, retraso psicomotor, 
ataxia, cataratas congénitas, pérdida 
neurosensorial auditiva precoz, debilidadmuscular, anomalías de la piel (EZ leve)
Deficiencia de DNM1L DNM1L 603850 N-↑ AGCML, ↑-N 
ácido láctico (PL)
División de los 
peroxisomas
Encefalopatía, epilepsia, retraso psicomotor
Deficiencia de MFF MFF 614785 — División de los 
peroxisomas
Encefalopatía
AGCML: ácidos grasos de cadena muy larga; ALDN: adrenoleucodistrofia neonatal; CDPR: condrodisplasia punctata rizomélica; DHA: ácido docosahexaenoico; 
D-/THCA: ácidos di- y trihidroxicolestanoico; ER: eritrocitos; EZ: espectro Zellweger; OR: orina; PL: plasma; RE: retículo endoplásmico; SZ: síndrome de Zellweger.
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1798 SECCIÓN XV Metabolismo y nutrición
de estructuras lipídicas citotóxicas que alteran la homeostasis de los 
ácidos grasos y la viscosidad de las membranas. Dichos efectos son 
especialmente importantes a nivel del sistema nervioso y de las células 
adrenocorticales, que pierden la sensibilidad a la estimulación por 
ACTH. Además, en muchas de estas enfermedades también se produce 
una acumulación progresiva en tejidos del ácido fitánico proveniente 
de la dieta, y afectan especialmente a la función cerebral. De manera 
similar, en los pacientes con deficiencias de la síntesis de ácidos biliares, 
la acumulación tóxica de los precursores di- y trihidroxicolestanoico 
(D-/THCA) contribuye a la enfermedad hepática y, dado que son 
capaces de cruzar la barrera hematoencefálica, generan también daño en 
el SNC. De manera análoga, la acumulación de ácido oxálico caracterís-
tica de algunas deficiencias da lugar a la formación de oxalato cálcico 
y de litiasis renal, mientras que una disminución del catabolismo del 
peróxido de hidrógeno incrementa el estrés oxidativo y el daño celular. 
En cuanto a las deficiencias de productos, la disminución en la síntesis 
de DHA afecta directamente al cerebro y a la retina, mientras que la 
deficiencia de plasmalógenos da lugar a anomalías en el desarrollo de 
los huesos, entre otras alteraciones.
DIAGNÓSTICO
Estudios bioquímicos
Ante la sospecha clínica de enfermedad peroxisomal, existe un panel 
de biomarcadores específicos que ha permitido el diagnóstico y la 
clasificación de estas enfermedades desde su descubrimiento, y que ha 
sido clave en la descripción de nuevas entidades. Las alteraciones bio-
químicas observadas en estos pacientes están directamente relacionadas 
con la acumulación de sustratos que son metabolizados normalmente 
por el peroxisoma, o bien con el déficit de productos sintetizados por 
el mismo, y pueden aparecer de manera aislada o combinada en fun-
ción del tipo y la gravedad de la enfermedad (v. tabla 224-1). Las 
metodologías mayormente utilizadas para su cuantificación incluyen 
la cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas (CG-
MS) y la cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en 
tándem (LC-MS/MS). El test habitual de primera línea consiste en la 
cuantificación plasmática de los AGCML, con la determinación de 
los ácidos cerótico (C26:0), lignocérico (C24:0) y behénico (C22:0) 
como indicadores de un déficit de β-oxidación peroxisomal presente 
en muchas de estas enfermedades. Además, en los últimos años, se 
han descrito nuevos biomarcadores de deficiencia de la β-oxidación, 
como la lisofosfatidilcolina del C26:0, que ha mostrado tener una 
mayor sensibilidad diagnóstica para la X-ALD y los TBP, y que ha 
sido implementada en algunos programas de cribado neonatal para la 
detección precoz de X-ALD. Otros biomarcadores de deficiencias del 
metabolismo peroxisomal son los ácidos fitánico y pristánico, el DHA 
o el ácido pipecólico, cuantificados preferentemente en el plasma, y 
los plasmalógenos eritrocitarios. Además, la excreción de glicolato y 
glioxilato puede valorarse en la orina, mientras que los precursores de 
ácidos biliares D-/THCA pueden cuantificarse tanto en el plasma como 
en la orina. No obstante, el estudio de estos biomarcadores presenta 
algunas limitaciones, ya que pueden ser normales en formas leves de 
enfermedad peroxisomal o bien normalizarse a lo largo de la vida del 
paciente, en cuyo caso se debe recurrir al estudio molecular o a los 
estudios en fibroblastos para llegar a un diagnóstico. En la tabla 224-1 
se detallan las alteraciones bioquímicas características de cada entidad, 
así como las vías metabólicas afectadas en cada caso.
Estudios genéticos
Los estudios genéticos permiten la confirmación diagnóstica de la 
enfermedad, bien a través de la secuenciación directa del gen candidato 
si la sospecha clínica es muy dirigida, bien mediante el estudio de 
paneles de genes o la secuenciación completa del exoma (WES) o del 
genoma (WGS). No obstante, hay que tener en cuenta que, cada vez 
más, los pacientes son diagnosticados directamente a través del estudio 
molecular. Esto es especialmente frecuente cuando el análisis genético 
se utiliza como primera línea diagnóstica o cuando, por diferentes 
motivos, no ha habido una sospecha clínica inicial de la enfermedad y 
se recurre al estudio molecular para llegar al diagnóstico. En estos casos, 
los estudios bioquímicos siguen siendo necesarios para la confirmación 
diagnóstica, así como para valorar la magnitud de la deficiencia y 
realizar el seguimiento de los pacientes.
Estudios en fibroblastos
Los estudios bioquímicos y funcionales en fibroblastos de piel cultivados 
a menudo resultan indispensables para el diagnóstico, para la valoración 
de la gravedad del defecto molecular, así como para la demostración 
de patogenicidad de variantes genéticas de significado incierto. Dichos 
estudios incluyen la cuantificación de metabolitos específicos, el estudio 
por inmunofluorescencia de proteínas específicas del peroxisoma, estu-
dios de expresión de proteínas o la medición de actividades enzimáticas. 
Además, en el caso de las formas leves de enfermedad peroxisomal, donde 
los análisis bioquímicos en fluidos biológicos pueden ser normales, los 
estudios en fibroblastos pueden poner de manifiesto las alteraciones 
subyacentes y resultar claves para el diagnóstico. Así, por ejemplo, es 
posible realizar la determinación de AGCML en fibroblastos o cuantificar 
el flujo metabólico a través de la α- y β-oxidación peroxisomal utilizando 
sustratos marcados como el C26:0, el ácido fitánico o el pristánico. De 
la misma manera, el estudio por inmunofluorescencia de proteínas pero-
xisomales como la catalasa permite estudiar la presencia de peroxisomas, 
así como evaluar su forma y tamaño.
CUADROS CLÍNICOS PRINCIPALES
Adrenoleucodistrofia ligada 
al cromosoma X
La X-ALD es la enfermedad peroxisomal más frecuente y presen-
ta un patrón de herencia ligada al cromosoma X. Está causada por 
mutaciones en el gen ABCD1, que codifica para la proteína ALDP, el 
transportador de membrana encargado de internalizar los AGCML al 
peroxisoma para su β-oxidación. Esta deficiencia da lugar a la acumu-
lación de AGCML en el plasma y los tejidos, y afectan especialmente 
al cerebro, la médula espinal y la corteza adrenal. La X-ALD presenta 
dos fenotipos clínicos principales, la adrenomieloneuropatía (AMN) 
y la adrenoleucodistrofia cerebral (ALDC). Las dos formas pueden 
ocurrir en una misma familia, de manera que no existe correlación 
entre el fenotipo y la alteración genética, lo que sugiere la existencia 
de otros factores modificadores. La ALDC es la forma clínica más 
grave y la más frecuente en la niñez y la adolescencia, de manera 
que entre un 35% y un 40% de niños varones con una mutación en 
ABCD1 desarrollarán esta forma de X-ALD. Se presenta durante la 
infancia con una desmielinización cerebral inflamatoria progresiva 
que da lugar a una discapacidad cognitiva y neurológica grave. En el 
inicio, los pacientes presentan lesiones desmielinizantes sin síntomas 
neurológicoshasta que estas se vuelven repentinamente inflamatorias, 
momento en el que la enfermedad inicia una progresión rápida que 
conduce a un estado vegetativo con desenlace fatal en 2-5 años desde 
el inicio de los síntomas. El 65% de los pacientes con ALDC presentan 
además insuficiencia adrenocortical (enfermedad de Addison), que 
puede debutar antes de que aparezcan los síntomas neurológicos, y 
es habitualmente el primer signo clínico. La AMN es la presentación 
clínica más frecuente en los hombres y la forma clínica de las mujeres 
heterocigotas sintomáticas, y se caracteriza por una mielopatía y una 
neuropatía periférica progresivas. Los primeros síntomas en los hom-
bres aparecen entre la segunda y la tercera décadas de vida, con una 
progresión inicial lenta y síntomas que incluyen paraparesia espásti-
ca progresiva, ataxia sensorial, alteración de los esfínteres e impotencia. 
La función gonadal puede estar también comprometida, con niveles 
de testosterona disminuidos y elevación de LH. Otras manifestaciones 
características son la presencia de un cuero cabelludo escasamente 
poblado y alopecia a edades tempranas. El agravamiento de la dis-
capacidad motora se produce a los 10-15 años desde el inicio de los 
síntomas, aunque un 35% de pacientes presentan una evolución rápida 
en los primeros 3-5 años desde el debut. Además, hasta un 20% de 
hombres adultos con AMN pueden desarrollar una forma cerebral des-
mielinizante. Al igual que en la ALDC, la insuficiencia adrenocortical 
está también presente en dos tercios de los hombres y puede llegar a 
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CAPÍTULO 225 Trastornos congénitos de la glicosilación 
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aparecer muchos años antes de los síntomas neurológicos. Por ello, es 
importante considerar el estudio de los AGCML en pacientes infantiles 
y adultos con insuficiencia adrenal primaria con autoanticuerpos frente 
a la corteza adrenal negativos o que presenten signos de mielopatía.
Hasta un 65% de las mujeres heterocigotas presentan síntomas de 
AMN con un debut más tardío que en los hombres, y con un espec-
tro clínico que va desde formas leves hasta formas equiparables a las 
observadas en los hombres. Aunque la insuficiencia adrenal y la des-
mielinización cerebral son excepcionales en las mujeres, hasta un 80% 
desarrollan signos y síntomas de mielopatía a los 60 años. Es importan-
te tener en cuenta que los AGCML en el plasma pueden ser normales 
en un 10%-15% de mujeres heterocigotas, por lo que, ante una sos-
pecha de X-ALD en mujeres, se debe recurrir al estudio molecular del 
gen ABCD1. También se han descrito pacientes varones asintomáticos 
que no presentaron insuficiencia adrenocortical hasta los 40-50 años 
de edad, mientras que, en el caso de las mujeres heterocigotas, hasta un 
tercio son totalmente asintomáticas durante toda su vida.
Para la mayoría de los pacientes no existe tratamiento curativo o 
preventivo de esta enfermedad, de manera que las opciones terapéuticas 
están limitadas al uso de terapia sustitutiva con corticosteroides para 
la insuficiencia adrenal. La administración oral de aceite de Lorenzo se 
ha empleado clásicamente para disminuir los niveles de C26, ya que el 
ácido erúcico contenido en el mismo es capaz de competir por la elon-
gación de los AGCML, disminuyendo así su formación. No obstante, 
su eficacia no ha podido demostrarse con claridad, lo que ha limitado 
actualmente su uso. En los últimos años, tanto el TPH alogénico como 
el TPH autólogo con terapia génica se han mostrado efectivos para 
estabilizar e incluso revertir la ALDC neuroinflamatoria cuando estos 
procedimientos se realizan en estadios iniciales de la enfermedad, con 
una supervivencia a los 5 años superior al 90%. Estos tratamientos 
son capaces de restablecer la microglia del tejido nervioso, que parece 
jugar un papel determinante en la detención del inicio y la progresión 
de la enfermedad, aunque no consiguen prevenir la aparición de la 
mielopatía y la neuropatía periférica durante la edad adulta.
Trastornos del espectro Zellweger
Los trastornos del espectro Zellweger son el grupo de enfermedades 
con una mayor heterogeneidad clínica, y presentan una incidencia esti-
mada de 1/50.000. Son causados por una deficiencia de peroxisomas 
funcionales debido a mutaciones en los genes PEX, que codifican para 
las peroxinas, las proteínas encargadas de la formación y el manteni-
miento funcional de los peroxisomas. La mayoría de las peroxinas, a 
excepción de la peroxina PEX7 y de la isoforma PEX5L, dan lugar a 
cuadros clínicos del espectro Zellweger. Aproximadamente un 60% de 
los pacientes presentan alteraciones en el gen PEX1, mientras que las 
mutaciones en PEX6 representan entre un 10% y un 16% de los casos.
Las enfermedades del espectro Zellweger clásicamente se han clasifi-
cado en tres presentaciones clínicas: el síndrome de Zellweger (SZ), que 
es la forma más grave, la adrenoleucodistrofia neonatal (ALDN) y la 
enfermedad de Refsum infantil (ERI). No obstante, la existencia de un 
espectro clínico continuo y la descripción reciente de nuevos fenotipos 
han dado lugar a su reclasificación según la edad de aparición de los 
síntomas. La presentación neonatal es la forma más grave e incluye el 
clásico SZ. Los pacientes habitualmente mueren durante el primer año 
de vida, y presentan hipotonía aguda, convulsiones, disfunción hepática 
con colestasis y coagulopatía. También aparecen signos dismórficos 
craneofaciales, que incluyen agrandamiento de la fontanela anterior, 
frente ancha, crestas supraorbitales poco profundas, pliegues epicánticos, 
paladar alto y arqueado, puente nasal ancho y nariz pequeña con narinas 
antevertidas. También pueden aparecer anomalías oculares, como cata-
ratas, glaucoma u opacidad corneal, así como sordera neurosensorial. La 
presentación infantil incluye la forma clásica de ALDN, y presenta una 
sintomatología más variada, que incluye retraso del desarrollo, anomalías 
oculares con pérdida de visión (retinitis pigmentosa, cataratas, glaucoma) 
y sordera neurosensorial. También puede existir hepatomegalia y dis-
función hepática con ictericia, coagulopatía e hipertransaminasemia. 
Las dismorfias craneofaciales son más leves que en la forma neonatal, 
y también pueden desarrollar insuficiencia adrenal y una leucodistrofia 
rápidamente progresiva. La mayoría de los pacientes mueren antes de la 
adolescencia. La presentación adolescente-adulta se caracteriza por un curso 
clínico progresivo lento. Los signos clínicos incluyen anomalías oculares, 
déficit auditivo neurosensorial y un retraso del desarrollo de gravedad 
variable. Es frecuente la insuficiencia adrenal primaria, y pueden apa-
recer otras alteraciones neurológicas, como neuropatía periférica, ataxia 
cerebelar y signos piramidales. Además, la disponibilidad actual de la 
secuenciación masiva ha permitido el diagnóstico de pacientes a edades 
más avanzadas con formas atípicas más leves o que presentan caracterís-
ticas aisladas típicas del espectro Zellweger, como déficits sensoriales por 
pérdida de audición o de visión, o ataxia cerebelar.
No existe un tratamiento curativo para estas enfermedades, de mane-
ra que las medidas de soporte para estos pacientes incluyen el tratamiento 
con corticosteroides para la insuficiencia adrenal, vitaminas liposolubles, 
fármacos antiepilépticos o audífonos, e implantes cocleares para tratar 
los problemas auditivos. El tratamiento dietético se basa en una dieta 
restrictiva en ácido fitánico y en la suplementación con ácidos biliares 
primarios (ácido cólico), con DHA y con precursores de plasmalógenos.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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Trastornos congénitos 
de la glicosilación
M. SERRANO GIMARÉ, B. MORALES ROMERO 
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CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN
Los trastornos congénitos de la glicosilación (CDG, del inglés Congenital 
Disorders of Glycosylation), son un grupo muy heterogéneo de enferme-
dades genéticas causadas por defectos en la síntesis y el anclaje de los 
azúcares de las glicoproteínas y los glicolípidos. Se estima que más de 
un 1% de genes intervienen en la glicosilación, lo que ilustra la gran 
importancia y complejidad de este proceso. El espectro clínico de estas 
enfermedades es extremadamente amplio, con una escala de gravedad 
que abarca desde la muerte intrauterina hasta formas adultas prácti-
camente asintomáticas. Aunque hay excepciones, estas enfermedades 
se caracterizan por presentar una afectación multiorgánica asociada 
frecuentemente con un componente neurológico importante. Por eso los 
trastornos de la glicosilación deben considerarse ante cualquier cuadro 
sindrómico sin diagnóstico. Además, existen también entidades con 
afectaciones limitadas únicamente a estructuras como la retina, la piel o 
la unión neuromuscular, entre otras. La mayoría de estas enfermedades 
presentan un patrón de herencia autosómico recesivo, aunque también 
existen deficiencias con herencia autosómica dominante o ligada al 
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