Insuciencias medulares

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como una quimiotaxis disminuida frente a este factor. Se caracteriza 
por infección gingival grave y prolongada que da lugar a pérdida de 
piezas dentales.
Síndrome de Shwachman-Diamond-Oski
Se trata en el apartado Neutropenias adquiridas idiopáticas, anterior-
mente.
Síndrome de Chédiak-Higashi
Se trata en el apartado Alteraciones morfológicas hereditarias, ante-
riormente.
Síndrome de Griscelli
Esta inmunodeficiencia muestra algunas similitudes con el síndrome de 
Chédiak-Higashi como albinismo parcial y defectos en la actividad de 
las células NK. El síndrome de Griscelli tipo 2, causado por mutación 
en RAB27A, muestra una actividad bactericida anormal de los PMN. 
Otros dos tipos de síndrome de Griscelli, caracterizados por hipome-
lanosis, no presentan manifestaciones inmunológicas y están causados 
por mutaciones en los genes MYO5A (myosin-Va) (tipo 1, OMIM: 
214450) y MLPH (melanofilin, Slac-2) (tipo 3, OMIM: 609227).
Defecto de la actividad micobactericida
Los individuos con defectos en los genes que codifican para la IL-12, 
su receptor, los receptores de IFN-γ o el factor STAT1, clave en la 
transducción de señales y procesos de transcripción mediados por 
IFN, presentan predisposición a infecciones por micobacterias atípicas. 
También está aumentada la predisposición a infecciones con BCG y en 
un 50% de los casos tienen salmonelosis no tifoideas de localización 
extraintestinal. El tratamiento con IFN suele ser eficaz. En casos de 
deficiencia grave y completa del receptor de IFN se ha conseguido 
corregir el defecto mediante TPH. Una forma adicional de predis-
posición a infección por micobacterias, entre ellas Mycobacterium 
tuberculosis, ligada al cromosoma X (OMIM: 300636), se ha descrito 
recientemente a causa de mutaciones en el gen IKBKG (inhibitor of 
nuclear factor kappa-B kinase subunit gamma) (Xq28; OMIM: 300248) 
que codifica un modulador esencial del factor transcripcional NF-κB. 
En 2007 se describió una segunda forma de la enfermedad ligada al 
cromosoma X que no presenta mutaciones en el gen IKBKG (OMIM: 
300645).
INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS
Mientras que las inmunodeficiencias primarias o innatas son raras, las 
inmunodeficiencias secundarias o adquiridas son frecuentes. Agentes 
o situaciones ajenas a las células fagocíticas pueden afectar a su fun-
cionalidad. Defectos en la generación de opsoninas, como C3b o Ac, 
alteran la quimiotaxis y la fagocitosis. Se han descrito alteraciones en 
la función de las células fagocíticas en numerosas enfermedades, entre 
ellas leucemias, linfomas, mieloma múltiple, sida, lepra, sarampión, 
varicela, gripe, artritis reumatoide, quemaduras extensas, diabetes 
mellitus, uremia, malnutrición, raquitismo y síndrome de Sweet. 
También pueden tener una causa yatrogénica, como el uso de quimio-
terapia citotóxica, glucocorticoides, anestésicos, radiaciones ionizantes, 
hemodiálisis y ciertos antibióticos.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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CAPÍTULO 203 Enfermedades del sistema leucocitario
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Insuficiencias medulares
APLASIA MEDULAR
La aplasia medular (AM) engloba un grupo heterogéneo de enferme-
dades que se caracterizan por pancitopenia, con médula ósea hipoce-
lular, sin evidencia de infiltración neoplásica ni de síndrome linfo- ni 
mieloproliferativo.
Las AM pueden ser parciales o selectivas y globales; estas últimas 
afectan a las tres líneas hematopoyéticas y se originan a partir de una 
alteración adquirida o constitucional.
Aplasia medular adquirida
Etiología
Las AM pueden estar causadas por agentes físicos y químicos, fármacos 
y virus, directamente o a través de mecanismos inmunitarios (cua-
dro 204-1). En más del 70% de casos no se identifica ninguna causa 
(forma idiopática).
La incidencia es bastante variable; es mayor en oriente que en 
occidente y parece estar ligada a factores ambientales y no genéticos. 
La incidencia es de 2-6 casos/1.000.000 de habitantes y año en la 
mayoría de los estudios. Ambos sexos se afectan por igual y se observa 
una distribución bimodal, con un pico al inicio de la tercera década y 
un segundo a partir de los 60 años.
Radiaciones ionizantes
Según la dosis y la extensión, la irradiación produce hipoplasia. La 
exposición aguda a dosis supraletales de irradiación corporal total, de 
10 Sieverts (Sv) o más, conduce a una AM fulminante acompañada 
de úlceras intestinales. Si el paciente sobrevive unas semanas, en ocasiones 
las células pluripotenciales escapan al efecto lesivo y regeneran la médula 
ósea. La exposición prolongada a pequeñas dosis determinará reducción 
progresiva de las células progenitoras hematopoyéticas, hipoplasia y 
finalmente aplasia, como se observó en radiólogos, en pacientes con 
espondilitis anquilosante tratados con radioterapia o que recibieron torio 
y en individuos expuestos a materiales fluorescentes como el de los relojes.
Medicamentos
Hay dos clases de fármacos que provocan AM: los que dependen de 
la dosis y el tiempo de exposición, como los citostáticos, y aquellos 
cuyo efecto es idiosincrásico. Los citostáticos reducen el número de 
células progenitoras de la médula ósea. Frecuentemente, la recuperación 
medular es completa después de su retirada. Los tratamientos repetidos 
con agentes alquilantes (p. ej., busulfán a altas dosis) pueden reducir 
irreversiblemente las células progenitoras. Diversos fármacos producen 
aplasia independientemente de la dosis, aunque en pocos casos este 
efecto está bien comprobado. En el cloranfenicol su toxicidad puede 
ser temprana, dependiente de la dosis y reversible, o bien tardía, en 
general a partir de 2 meses de su uso, y entonces es grave e irreversible. 
Con todo, en países donde este fármaco aún se vende libremente, su 
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1612 SECCIÓN XIV Hematología
asociación con aplasia no se ha confirmado. La dipirona (metamizol) 
es una causa de AM en los países en que aún se usa. Los AINE, como 
la fenilbutazona, la indometacina, el ibuprofeno, el sulindaco y otros, 
están relacionados probablemente con el desarrollo de AM, que parece 
depender de la dosis. Otros antirreumáticos, como las sales de oro, 
inducen AM en función de su dosis. Los neurolépticos, anticonvulsio-
nantes (hidantoínas y carbamazepina), antidepresivos y tranquilizantes 
provocan con frecuencia neutropenia, y sólo ocasionalmente AM.
Agentes químicos
Los derivados del benceno u otros hidrocarburos pueden inhibir la 
hematopoyesis de forma global o selectiva. La exposición puede ser 
industrial o no y la concentración ambiental no debe superar 10 ppm. 
Otros hidrocarburos, como el toluol, el xilol y algunos insecticidas, 
también se han relacionado con el desarrollo de AM, aunque no existen 
datos inequívocos.
Virus
Especies de virus de diferentes familias pueden infectar células de la 
médula ósea humana y afectar su a proliferación poracción directa o 
mediada por mecanismo inmune. Parvovirus, herpesvirus, flavivirus 
y retrovirus pueden determinar citopenias transitorias. La AM puede 
precederse o acompañarse de una hepatitis aguda. Estos pacientes 
presentan aplasia grave y pueden responder al tratamiento con inmu-
nodepresores o al TPH alogénico. En algunos casos no se ha podido 
identificar ninguno de los virus conocidos de la hepatitis (A, B, C, 
D, E y G).
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Esta enfermedad clonal hematológica se trata con detalle más adelante 
en este mismo capítulo.
Patogenia
No están perfectamente aclarados los mecanismos por los que se pro-
duce la AM, aunque se consideran tres: 1) lesión intrínseca de la célula 
progenitora hematopoyética; 2) participación inmune en el desarrollo 
y mantenimiento de las citopenias, y 3) alteración del microambiente 
de la médula ósea. Estos mecanismos intervienen probablemente en las 
diferentes causas de la aplasia, ya que la lesión de las células progenitoras 
parece ser el principal mecanismo en los casos de lesión directa del 
DNA por la exposición a radiaciones ionizantes, agentes alquilantes, 
metabolitos del benceno, quizá el cloranfenicol y con seguridad en la ane-
mia de Fanconi, donde el defecto genético reside en la falta de reparación 
del DNA. A favor de este mecanismo está la eficacia de los trasplantes 
singénicos, ya que en el 50% de los casos basta con la simple infusión 
de médula ósea de un gemelo idéntico para curar la AM. El mecanismo 
inmune mediado a través de expansión de los linfocitos T, que induce 
probablemente un aumento de la concentración de IFN-γ y el TNF-α, 
puede considerarse el fundamental en las aplasias que responden a los 
inmunodepresores (70% de los casos), donde probablemente los factores 
ambientales, los agentes químicos y los virus determinarían mediante 
lisis celular o apoptosis la muerte de células ya comprometidas, mientras 
que las pluripotenciales estarían prácticamente intactas. Recientemente 
se han descrito mutaciones genéticas en algunas familias con AM, por 
lo que debe considerarse también la predisposición genética como un 
eventual factor en el desarrollo de la AM. Estos mecanismos pueden 
ser simultáneos, ya que se detecta el desarrollo de enfermedad clonal 
hematológica tardía en el 40% de los pacientes que responden a los 
inmunodepresores, hecho no observado con el TPH.
Cuadro clínico
Las manifestaciones clínicas se relacionan directamente con las cito-
penias y dependen de su grado. El inicio es habitualmente insidioso. 
Característicamente, no se palpan esplenomegalia ni adenopatías. La 
intensidad de cada citopenia es variable, pero en general la clínica 
se debe a la combinación de las manifestaciones debidas a anemia, 
leucopenia y trombocitopenia. La anemia suele tolerarse bien, ya que 
su inicio es insidioso y el cuerpo desarrolla mecanismos de adaptación. 
Con frecuencia existen manifestaciones debidas a la trombocitopenia, 
como petequias, equimosis, gingivorragia, epistaxis y, a veces, hemo-
rragias retinianas. Las manifestaciones debidas a la neutropenia suelen 
ser las úlceras bucales y bacteriemias. Cuando la neutropenia es más 
prolongada pueden ocurrir infecciones fúngicas orales (candidiasis) o 
de los senos paranasales (Aspergillus, Mucor, Fusarium).
Exploraciones complementarias
El diagnóstico se sospecha por la detección de pancitopenia, la cual 
permite establecer la gravedad de la enfermedad. Habitualmente, la 
cifra de linfocitos es normal. La anemia es normocrómica y normocí-
tica y la cifra de Hb suele ser inferior a 80 g/L. La leucopenia se debe a 
la neutropenia, de intensidad variable. El recuento de plaquetas suele 
ser inferior a 50 × 109/L, y a veces es extremadamente bajo. Existe 
reticulocitopenia de grado variable. La morfología de los leucocitos 
es normal y las plaquetas tienen un tamaño normal. La sideremia 
está frecuentemente elevada, la transferrinemia puede estar normal, 
aumentada o disminuida y su saturación tiende a hallarse elevada 
debido a las transfusiones recibidas. Los depósitos de hierro están 
aumentados.
La médula ósea debe examinarse mediante aspirado y biopsia, pues 
los detalles citológicos se observan mejor con el aspirado y la celularidad 
global con la biopsia. En el aspirado, los grumos medulares están sus-
tituidos por grasa y se observan pocas células hematopoyéticas. La 
hipocelularidad puede ser completa, o bien pueden observarse focos 
ocasionales con celularidad conservada, donde suelen predominar los 
eritroblastos. Raramente se observan granulocitos y los megacariocitos 
suelen estar intensamente disminuidos. La celularidad está constituida 
por células del estroma macrófagos con pigmento férrico, linfocitos, 
plasmocitos y escasísimos elementos de las tres series hematopoyéticas. 
El estudio histológico de la médula ósea es esencial tanto para definir el 
grado de hipocelularidad como para excluir otros procesos que pueden 
cursar con pancitopenia (mielofibrosis, tricoleucemia, leucemias agudas 
y metástasis), especialmente cuando el aspirado es hipocelular o seco. 
El estudio con RM vertebral puede contribuir a la evaluación de la 
celularidad global de la médula ósea. Otros exámenes incluyen el 
estudio inmunofenotípico para identificar la hemoglobinuria paroxís-
tica nocturna y el estudio citogenético (estimulado con diepoxibutano, 
mitomicina C o cisplatino) para el diagnóstico de anemia de Fanconi, 
particularmente en pacientes jóvenes.
Pronóstico
Está directamente relacionado con la intensidad de las citopenias, 
sobre todo de la neutropenia y la trombocitopenia. Así, las aplasias 
 • CUADRO 204-1 Clasificación etiológica 
de la aplasia medular
Adquirida
Idiopática
Secundaria
Irradiación
Fármacos y agentes químicos
Dependientes de la dosis
Citostáticos
Benzol
No dependientes de la dosis
Cloranfenicol, AINE, anticonvulsionantes, sales de oro y otros
Virus
Epstein-Barr, HIV y virus de hepatitis
Inmunodeficiencias
Fascitis eosinofílica, hipogammaglobulinemias, timoma, carcinoma 
de timo y EICR
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Constitucional
Anemia de Fanconi
Disqueratosis congénita
Síndrome de Shwachman-Diamond-Oski
Disgenesia reticular
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; EICR: enfermedad del injerto contra el receptor; 
HIV: virus de la inmunodeficiencia humana.
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CAPÍTULO 204 Insuficiencias medulares
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se subdividen en muy graves, graves y moderadas. Los criterios 
para considerar como grave una aplasia son al menos dos de los 
siguientes: cifra de granulocitos inferior a 0,5 × 109/L, recuento 
de plaquetas menor de 20 × 109/L y reticulocitos inferiores al 1%, 
en presencia de anemia. La celularidad de la médula ósea debe ser 
inferior al 25% o menor del 50%, con menos del 30% de células 
hematopoyéticas. La forma muy grave incluye los mismos criterios 
anteriores, excepto una cifra de granulocitos inferior a 0,2 × 109/L. 
Los pacientes con una cifra de granulocitos inferior a 0,2 × 109/L 
y trombocitopenia intensa refractaria a las transfusiones cons-
tituyen un subgrupo con especial mal pronóstico por el riesgo de 
presentar complicaciones infecciosas o hemorrágicas fatales. Las 
formas moderadas incluyen las que presentan menos de dos criterios 
de aplasia grave.
Tratamiento
Cuidados generales
El diagnóstico rápido de la AM asociado al tratamiento de soporte 
inmediato reducirá las complicaciones que puedan ocurrir antes de 
que haya respuesta al tratamiento específico. Los pacientes con trom-
bocitopenia intensa (inferior a 20 × 109/L), asociada a manifestaciones 
hemorrágicas, deben recibirtransfusiones de plaquetas, con preferencia 
de donante único, para disminuir la sensibilización, particularmente 
en los candidatos a TPH. Las infecciones bacterianas son las más 
frecuentes y deben tratarse rápidamente con antibióticos de amplio 
espectro. Las infecciones fúngicas ocurren cuando la granulocitopenia 
es persistente y, sobre todo, cuando se emplean glucocorticoides. Se 
deben administrar concentrados de hematíes cuando la cifra de Hb sea 
inferior a 70 g/L. Obviamente, deberá suspenderse cualquier posible 
agente causal de la aplasia.
Trasplante de progenitores hematopoyéticos
El TPH alogénico y el tratamiento inmunodepresor son las únicas 
modalidades terapéuticas capaces de regenerar la médula ósea aplásica. 
El TPH es el tratamiento de elección para los casos de aplasia grave y 
muy grave que tengan edad inferior a 40 años y dispongan de donante 
HLA idéntico emparentado, habitualmente un hermano. Los resul-
tados dependen esencialmente del número de transfusiones previas al 
TPH, ya que los pacientes con menos de 15 unidades presentan una 
probabilidad de supervivencia y de curación del 90%, frente al 70% 
para los que han recibido más transfusiones (fig. 204-1). En estos 
últimos, las complicaciones infecciosas y el rechazo son las causas del 
menor índice de supervivencia. Si ocurre un rechazo, puede efectuarse 
un segundo TPH o bien tratamiento inmunodepresor. El régimen de 
acondicionamiento para el TPH incluye generalmente ciclofosfamida 
(200 mg/kg) y globulina antilinfocítica, mientras que en el 50% de 
casos de TPH singénico no hace falta acondicionamiento. Es posi-
ble también emplear esquemas de acondicionamiento de intensidad 
reducida con globulina anti-timocítica, fludarabina y busulfán. Los 
progenitores hematopoyéticos también pueden proceder de un donante 
no emparentado o de sangre de cordón umbilical. Estos TPH todavía 
están en fase experimental y los resultados son inferiores a los del TPH 
alogénico convencional, aunque con la mejor selección de donantes 
a través de tipificación HLA molecular y la realización de TPH más 
precozmente, los resultados pueden ser cada vez mejores. Los TPH de 
donadores haploidénticos han tenido un papel preponderante en los 
últimos años.
Tratamiento inmunodepresor
La globulina antilinfocítica/antitimocítica (ALG/ATG), la ciclosporina 
A (CsA) y los glucocorticoides son los fármacos más empleados. No 
se conoce el mecanismo por el que estos fármacos resuelven la aplasia. 
La combinación de dos de ellos proporciona índices de respuesta 
superiores a los obtenidos con uno solo, con unas tasas de respues-
ta parcial o completa del 70%, que se observan entre 4 y 20 semanas 
del inicio del tratamiento. Las respuestas pueden ser definitivas, pero 
algunos enfermos recaen y debe administrarse un segundo ciclo de 
tratamiento. Con estas terapias se obtienen curvas de supervivencia 
notables (fig. 204-2). El papel de la adición de factores estimulantes 
de colonias, como el G-CSF, es cuestionable por la controversia sobre 
sus beneficios y por su posible participación en el desarrollo de la 
enfermedad hematológica clonal.
La respuesta al tratamiento inmunodepresor raramente es completa, 
ya que con frecuencia persiste alguna citopenia residual y alteracio-
nes displásicas en la serie roja. Este tratamiento se recomienda para 
pacientes con más de 40 años y también para los menores de 40 años 
con granulocitos superiores a 0,5 × 109/L sin donante emparentado 
histocompatible.
El TPH y el tratamiento inmunodepresor presentan ventajas e 
inconvenientes. El TPH, a pesar del alto índice de curación, comporta 
el riesgo de muerte y la morbilidad derivada de la EICR. Con el trata-
miento inmunodepresor, la respuesta es habitualmente incompleta y 
el 20%-40% de los pacientes puede desarrollar una enfermedad hema-
tológica clonal como la HPN, un síndrome mielodisplásico (SMD) y 
una leucemia aguda (LA). Recientemente se ha demostrado la utilidad 
del eltrombopag, un agonista del receptor de la trombopoyetina, en el 
tratamiento de algunas formas de aplasia medular.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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APLASIAS CONGÉNITAS 
O CONSTITUCIONALES
Anemia de Fanconi
Inicialmente se describió como una AM asociada a malformaciones 
congénitas. Con el desarrollo de una prueba específica para su diag-
nóstico, se constató que algunos pacientes no presentan anomalías 
congénitas. El defecto en la reparación del DNA y la mayor sensibilidad 
a los radicales tóxicos del oxígeno (superóxido) determinan entrecruza-
mientos y roturas del DNA. Se han identificado 12 genes localizados en 
distintos cromosomas que determinan una alteración celular similar. En 
cada grupo se han identificado varias mutaciones puntuales, algunas de 
las cuales son bastante específicas para determinados grupos étnicos. La 
herencia es autosómica recesiva y la frecuencia de heterocigotos es de 
1:100-500 individuos. Las alteraciones hematológicas se detectan en el 
nacimiento en menos del 3% de los casos y en el 10% estas alteracio-
nes ocurren más allá de los 16 años. Normalmente, el diagnóstico se 
realiza entre los 7 y los 9 años. La trombocitopenia suele ser la primera 
alteración hematológica. Las anomalías congénitas asociadas son baja 
estatura, pulgares anormales, microcefalia, manchas cutáneas, hipo- o 
hiperpigmentadas (de «café con leche») y una facies característica con 
base nasal ancha, epicanto y micrognatia. Otras anomalías incluyen 
las esqueléticas, renales, cardiovasculares y gonadales. Aproximada-
mente en el 10% de los casos no hay anomalías. La anemia suele ser 
macrocítica y la HbF está aumentada, al igual que la α-fetoproteína. La 
médula ósea es hipocelular y puede haber signos displásicos. Durante 
la evolución pueden ocurrir un SMD y una LA, los cuales raramente 
son la primera manifestación hematológica.
El diagnóstico se efectúa mediante el estudio citogenético, con 
estimulación con diepoxibutano, mitomicina C o cisplatino, en el 
que se encuentran múltiples roturas cromosómicas e imágenes tri- 
y tetrarradiadas.En la fase de aplasia, la supervivencia es de 2 a 6 
años si únicamente se efectúa tratamiento de soporte. El TPH cambia 
la historia natural de la enfermedad, ya que corrige totalmente las 
alteraciones hematológicas. Tiene características peculiares, dado 
que la toxicidad puede ser muy intensa ante la alta sensibilidad a los 
regímenes de acondicionamiento (agentes alquilantes y radioterapia). 
Las dosis son más bajas y se tiende a eliminar la irradiación debido a 
que se sospecha su implicación en la aparición tardía de carcinomas. 
El TPH proporciona supervivencia prolongada con normalización 
hematológica en más del 80% de casos cuando se efectúa a partir 
de un donante HLA-idéntico emparentado y la aplasia es de corta 
duración. Los resultados son inferiores cuando se emplean donantes 
no emparentados o familiares sin identidad HLA completa.
Otras aplasias congénitas 
o constitucionales
La disqueratosis congénita es una forma rara de displasia ectodérmica. 
La tríada diagnóstica comprende hiperpigmentación reticulada dis-
tribuida en cara, nuca y hombros, uñas distróficas y leucoplasia en 
mucosas. Aparece en la primera y segunda décadas. La aplasia ocurre 
en el 50% de los casos, particularmente en la segunda década, y el 
10% de los pacientes desarrolla LA y tumores sólidos en la tercera y 
cuarta década de vida. Hay tres formas de herencia; la más común es 
la recesiva ligada al cromosoma X y, menos frecuentemente, puede 
haber herencia autosómica recesiva o dominante. El tratamiento de 
soporte es el mismo que el de las otras aplasias y el papel del TPH no 
está bien definido, a pesar de corregir íntegramente las alteraciones 
hematológicas.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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INSUFICIENCIAS MEDULARES SELECTIVAS
Hipoplasias de la serie roja
Se caracterizan por anemia normocítica normocrómica y reticuloci-
topenia, asociadas a eritroblastopenia en la médula ósea que, por lo 
demás, es normal en celularidad y producción de glóbulos blancos 
y plaquetas; sin embargo, hasta el 30% de los pacientes con hipo-
plasia de la serie roja (HSR) pueden desarrollar otras citopenias. Las 
HSR pueden ser congénitas o adquiridas, y estas últimas son las más 
frecuentes (tabla 204-1 y cuadro 204-2).
Eritroblastopenia congénita 
de Blackfan-Diamond
Comprende un grupo heterogéneo de pacientes, algunos con herencia 
autosómica dominante o recesiva y también ligada al cromosoma X, 
y la mayoría sin historia familiar. El 20% de los casos presenta otras 
anomalías asociadas (faciales, esqueléticas, viscerales y enanismo). El 
diagnóstico suele efectuarse al primer año de vida y excepcionalmente 
más allá de los 6 años. Los glucocorticoides (2 mg/kg de peso y día) 
inducen una buena respuesta en el 80% de los casos, con una respuesta 
reticulocitaria en 10-14 días. Las dosis se reducen progresivamente 
y con frecuencia 5 mg al día bastan para mantener la remisión. Es 
importante resolver la sobrecarga de hierro con fármacos apropiados 
quelantes de hierro. Para los casos resistentes, el TPH es la mejor opción 
terapéutica; los esquemas de acondicionamiento no mieloablativo 
permiten simplificar el TPH y hacerlo más accesible.
TABLA 204-1 Aplasias selectivas
Adquiridas Hereditarias
Aplasia pura de serie roja
Idiopática Anemia de Blackfan-Diamond
Inmunológica
Fármacos y tóxicos
Timoma
Parvovirus B19
Eritroblastopenia transitoria de la infancia
Neutropenia
Medicamentos Síndrome de Kostmann
Idiopática Síndrome de 
Shwachman-Diamond
Enfermedad linfoproliferativa T-γ Disgenesia reticular
Trombocitopenia amegacariocítica
Idiopática
Fármacos y tóxicos Trombocitopenia 
amegacariocítica con ausencia 
de radio
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CAPÍTULO 204 Insuficiencias medulares
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Hipoplasias adquiridas de la serie roja
Las causas más frecuentes (v. cuadro 204-2) de las formas agudas son la 
exposición a fármacos (anticonvulsionantes, isoniazida, clorpropamida, 
fenilbutazona, antipalúdicos, azidotimidina, imatinib y azatioprina, 
entre otros) y las infecciones. También pueden presentarse en sujetos 
con hemólisis crónica, en quienes la infección por varios agentes, entre 
ellos el parvovirus B19 (PV-B19), es capaz de causar una hipoplasia 
eritroide, también llamada crisis aplásica. Otros agentes infecciosos 
implicados son VHC, HIV, HTLV-1, los virus de la parotiditis, la 
rubéola y EBV y bacterias (meningococo, Salmonella y estreptococo). 
Las formas agudas de HSR se recuperan de manera espontánea; es 
imperativo eliminar los fármacos posiblemente involucrados en casos 
específicos. En algunos pacientes con infección por PV-B19 puede 
ser útil el uso de IgG humana. Los TPH a partir de donantes his-
tocompatibles pero incompatibles para antígenos ABO pueden causar 
también HSR.
Las formas crónicas de HSR ocurren habitualmente en mayores 
de 50 años, con timoma (previo, sincrónico o posterior) en más de la 
mitad de los casos y miastenia grave en una quinta parte. Las formas 
crónicas de HSR son de etiología multifactorial, con múltiples tras-
tornos inmunológicos asociados (Ac contra Ag nucleares o de mem-
brana de los eritroblastos, Ac contra la Epo, inhibición del crecimiento 
de progenitores eritroides mediada por células T, aumento de células T 
supresoras, aumento de células NK, producción por parte de célu-
las T de factores solubles inhibidores de los precursores eritroides, 
producción de IFN-γ). En la HSR asociada a linfocitosis crónica T 
la eritroblastopenia es causada por las células T CD8 monoclonales. 
Algunos pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) desarrollan 
HSR mediada aparentemente por mecanismos autoinmunes.
La Epo humana recombinante es útil en la HSR crónica causada 
por el HIV; curiosamente, el empleo de Epo o de darbepoyetina puede 
causar también HSR. Si existe un timoma es razonable practicar timec-
tomía; si no hay timoma o si persiste la HSR después de la timectomía, 
puede ser útil emplear inmunodepresores (IgG i.v., ciclofosfamida, 
azatioprina alemtuzumab, CsA, ATG, entre otros). El TPH alogénico 
puede considerarse en casos refractarios a los tratamientos menos agre-
sivos y los esquemas de acondicionamiento no mieloablativo también 
son de utilidad. En casos en que la HSR se asocia a otros padecimien-
tos linfoproliferativos como la LLC, el empleo de combinaciones de 
fármacos como el R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, 
vincristina y prednisona) puede ser de utilidad.
Trombocitopenias hipomegacariocíticas
Trombocitopenia amegacariocítica congénita
Se asocia a alteraciones esqueléticas, típicamente a ausencia bilateral de 
radio, de ahí la denominación de TAR (trombocitopenia con ausencia 
de radio). Es muy infrecuente y tiene herencia autosómica recesiva. El 
25% de los pacientes presenta complicaciones hemorrágicasfatales en 
el primer año de vida y, curiosamente, después de este período la cifra 
de plaquetas aumenta y desaparece la mortalidad de causa hemorrágica. 
En muchos casos se han identificado alteraciones en el receptor de 
la trombopoyetina en los megacariocitos. El tratamiento consiste en 
transfusiones de plaquetas; se han descrito respuestas con agonistas del 
receptor de la trombopoyetina como romiplostim o eltrombopag. El 
TPH también puede ser de utilidad en algunos casos.
Trombocitopenias hipomegacariocíticas 
adquiridas
La causa más frecuente de trombocitopenia hipomegacariocítica (TH) 
adquirida es la exposición a fármacos o tóxicos (v. cuadro 204-2). 
En la hipoplasia medular, la megacariocitopenia-trombocitopenia 
puede preceder hasta en 9 meses a las otras citopenias. Todos los 
medicamentos capaces de causar hipoplasia medular pueden producir 
TH a través de mecanismos similares; los antineoplásicos son causa 
frecuente de esta púrpura, así como las tiazidas (clorotiazida), alcohol, 
estrógenos, prednisona y el IFN. Otras causas de TH son las infecciones 
víricas (influenza, varicela, rubéola, VHB y VHC, PV-B19 y HIV). 
La trombocitopenia cíclica es una forma infrecuente de TH en la que 
la megacariocitopoyesis tiene oscilaciones cada 15 a 35 días. Algunas 
formas de TH pueden mejorar con tratamiento inmunodepresor, como 
CsA, ATG y rituximab. En otros casos pueden ser útiles los agentes 
con actividad trombopoyética como el romiplostim o el eltrombopag.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA
Concepto
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad 
adquirida y clonal de células progenitoras de la hematopoyesis. Se 
debe a la mutación somática del gen PIG-A (phosphatidylinositol glycan 
 • CUADRO 204-2 Clasificación 
de las hipoplasias de la serie roja 
y de las trombocitopenias hipomegacariocíticas
Hipoplasias de la serie roja (eritroblastopenias)
Congénitas (Blackfan-Diamond)
Adquiridas
Primarias
Autoanticuerpos
Contra precursores de la serie roja
Inhibidores de la eritropoyetina
Mecanismo desconocido
Secundarias
Timoma
Infecciones (EBV, parvovirus B19)
Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos 
incompatible en ABO
Fármacos o sustancias químicas
Anemias hemolíticas (crisis hipoplásicas)
Embarazo
Insuficiencia renal grave
Desnutrición grave
Lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide
Miastenia grave
Hipogammaglobulinemia
Neoplasias hematológicas y no hematológicas
Trombocitopenias hipomegacariocíticas
Congénitas
Con malformaciones (síndrome de TAR y otros)
Sin malformaciones
Adquiridas
Secundaria a medicamentos
Secundaria a infecciones
Asociada a lupus eritematoso sistémico
Idiopática
ABO: sistema de grupos sanguíneos ABO; EBV: virus de Epstein-Barr; TAR: trombocitopenia 
con ausencia de radio.
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1616 SECCIÓN XIV Hematología
complementation class A) que codifica, junto con otros genes, una 
enzima responsable de la síntesis de una estructura química, el grupo 
glucosilfosfatidilinositol (GPI), por el cual diversas proteínas se unen a 
la membrana celular. Esta mutación se acompaña de una expansión, 
no neoplásica, del clon o de los clones anormales.
Patogenia
El defecto siempre ocurre en la unión de la glucosamina al fosfoino-
sitol durante la biosíntesis de GPI. La biosíntesis está regulada por 
un grupo de más de 20 genes entre los que se encuentra el PIG-A. 
Este gen se localiza en el brazo corto del cromosoma X (Xp22.1) y el 
resto de genes en autosomas. Por esto, una única mutación del gen 
PIG-A puede provocar un fenotipo GPI deficiente (también en las 
mujeres debido a la inactivación-X), mientras que en el resto de genes 
se necesita la mutación en los dos alelos. Así se explica que se detecte 
la mutación del gen PIG-A en la práctica totalidad de los pacientes 
con esta enfermedad.
Las funciones de las proteínas que se unen a la membrana celular 
a través del GPI son muy variadas. En la actualidad se ha detectado 
disminución o desaparición de la expresión de más de veinte proteínas 
de membrana, que emplean el mismo sistema de anclaje, con una 
estructura fisicoquímica, distribución y función diferentes y en las que 
se incluyen moléculas de adhesión, enzimas y receptores. Algunas de 
las que tienen trascendencia clínica son:
el control de la activación del complemento en la superficie celular. 
Su defecto favorece la acción citolítica de la fracción C3b activada. 
Existe una rara alteración hereditaria, conocida como fenotipo 
eritrocitario Inab, que expresa el déficit aislado de esta proteína 
y que no tiene relación con la HPN ni sus hematíes tienen una 
sensibilidad alterada a la acción del complemento.
unión de C9 al complejo C5b-C8 del sistema del complemento.
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citos y es un ligando para la molécula de adhesión CD2.
de estas células a la endotoxina.
y de monocitos. Así, se entiende que la expresión clínica de la 
enfermedad dependa del tipo de proteína de membrana que falta, 
del grado de la alteración e importancia de su función y del tipo 
de célula sanguínea en donde se exprese.
El desarrollo de la enfermedad precisa, además de la mutación 
en PIG-A, de la expansión de los clones mutados. El mecanismo de 
la expansión es desconocido. De hecho, las personas sanas producen 
pequeñas cantidades de progenitores GPI deficientes pero incapacita-
dos para expandirse.
Cuadro clínico
Es una enfermedad muy poco frecuente y se desconoce la tasa anual 
de incidencia. Afecta por igual a los dos sexos y aparece a cualquier 
edad, si bien es algo más frecuente en adultos del sexo femenino. 
El inicio y el curso evolutivo son variables y se caracterizan por la 
presencia de: 1) anemia hemolítica crónica intravascular con ocasionales 
episodios de agudización nocturna, en coincidencia con infecciones o 
con la administración de medicamentos o transfusiones; 2) trombosis 
de territorios venosos; 3) un defecto hematopoyético que puede cursar 
con pancitopenia, y 4) una posible asociación de un defecto inmune con 
infecciones de repetición. La anemia hemolítica se debe a la acción 
del complemento activado sobre los eritrocitos defectuosos de, al 
menos, dos proteínas (CD55 y CD59) de la membrana. Puede aparecer 
de forma brusca, con dolor lumbar, ictericia y hemoglobinuria. Su 
intensidad depende de la proporción de eritrocitos alterados, de su 
grado de anormalidad (tradicionalmente se han descrito los hematíes 
tipo II y tipo III según la deficiencia parcial o completa de proteína 
GPI) y del grado de activación del C.
Las trombosis son frecuentes y pueden ser causa de muerte. Repre-
sentan el 30% y el 50% de las complicaciones a los 8 y 15 años del 
diagnóstico, respectivamente. El mecanismo es multifactorial y diversas 
observaciones coinciden en que la presencia de una proporción superior 
a un 10% de granulocitos con deficiencia completa GPI se asociaa un 
mayor riesgo trombótico. Si la proporción es superior al 50% requiere 
profilaxis antitrombótica. La localización más típica y grave es el sín-
drome de Budd-Chiari, pero también pueden afectar al cerebro, a los 
vasos intestinales y a cualquier otra zona venosa. La hemólisis crónica y 
prolongada determina un depósito de hierro en el parénquima renal y 
provoca una disfunción del túbulo proximal con una disminución del 
aclaramiento de creatinina, hipertensión arterial, hematuria, proteinu-
ria e incapacidad para concentrar la orina y que puede finalizar en una 
insuficiencia renal crónica. En ocasiones se produce insuficiencia renal 
aguda por necrosis tubular. Las infecciones suceden por neutropenia y 
por defecto funcional granulocitario. La inmunodepresión por defecto 
funcional linfocitario es rara.
El Grupo Internacional de Estudio de HPN reconoce tres formas 
de presentación: 1) clásica, con hemólisis; 2) asociada a otra enfermedad 
hematopoyética (aplasia medular, SMD o mielofibrosis), y 3) subclínica, 
con deficiencia de GPI-AP medido en leucocitos y hematíes pero sin 
evidencia clínica o biológica de hemólisis (generalmente asociada a 
aplasia medular o SMD).
Existe una relación entre HPN e hipoplasia medular. Así, una HPN 
puede evolucionar hacia una insuficiencia medular de tipo aplásico y, 
por otro lado, pacientes afectos de aplasia medular pueden presentar 
durante la regeneración hematopoyética, sobre todo tras terapias con 
ALG/ATG, alguna forma de HPN. En algunos países la forma hipo-
plásica de la HPN es la más frecuente.
Diagnóstico
Existe anemia, leucopenia y trombocitopenia de intensidad variable. Se 
constatan signos de hemólisis (incremento de la cifra de reticulocitos, 
elevación de LDH y de bilirrubina y descenso de la cifra de hapto-
globina). Existe ferropenia por hemosiderinuria crónica. En la médula 
ósea se observa hiperplasia de la serie roja o aplasia global según el 
grado de insuficiencia hematopoyética acompañante. La prueba de 
Ham-Dacie (hemólisis eritrocitaria provocada en un medio acidificado) 
ha sido durante años la prueba diagnóstica cuando resultaba positiva, 
si bien su eficacia es limitada (porcentaje de hematíes afectos, falsos 
negativos por el efecto de transfusiones previas, positividad en la ane-
mia diseritropoyética congénita tipo II o HEMPAS). La prueba de la 
sacarosa (fijación del C y disminución de la fuerza iónica del medio 
mediante la adición de sacarosa) también utilizada tradicionalmente 
es sensible pero poco específica. Hoy en día, la identificación de los 
defectos proteicos de la membrana celular, mediante técnicas de citome-
tría de flujo, es un método sensible y específico y en el que se basa 
el diagnóstico en el momento actual. Hay que mencionar en este 
sentido, la variabilidad de la expresión del clon HPN y la persistencia 
de hematopoyesis normal en pacientes con esta enfermedad. Por ello 
se aconseja el uso de, por lo menos, dos anticuerpos diferentes, y el 
análisis de dos ventanas citométricas en al menos dos líneas celulares 
maduras. Los AcMo habitualmente utilizados son CD55 y CD59 
(serie roja, granulocitos y monocitos), CD66b, CD157 (granulocitos) 
y CD14, CD157 (monocitos). Es aún más específica de la enfermedad 
la demostración de anormalidades en la proteína «ancla» (GP1) que 
conecta a la superficie celular con los antígenos CD55 y CD59, lo 
que idealmente debe hacerse por medio de citometría de flujo. La 
anormalidad linfocitaria y el defecto plaquetario son menos detectables 
o complicados de diagnosticar.
Pronóstico
La esperanza de vida a los 5, 10 y 15 años del diagnóstico es del 78%, 
66% y 58% de los pacientes, respectivamente. Las principales causas de 
muerte son las trombosis, las infecciones y la aparición de neoplasias. 
Hasta un 10% de las causas de fallecimiento se deben a aplasia medular. 
El riesgo de aparición de una leucemia aguda varía entre el 1% y el 
7% según las series y en ocasiones aparece sobre el clon anormal. Un 
último grupo de complicaciones (hemosiderosis, hepatitis vírica y otras) 
se relaciona con los tratamientos administrados. Se han descrito casos 
de remisión espontánea de la enfermedad.
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CAPÍTULO 205 Biología y clasificación de las neoplasias hematológicas
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Biología y clasificación 
de las neoplasias hematológicas
M. ROZMAN JURADO, E. CAMPO GÜERRI 
205
INTRODUCCIÓN
Este capítulo ofrece una introducción a las diferentes neoplasias hema-
tológicas que se desarrollan con detalle en los siguientes capítulos de 
esta sección. Dado que la clasificación es compleja y que las neoplasias 
hematológicas constituyen una gran parte de las enfermedades de la 
especialidad, hemos considerado útil redactar el presente capítulo 
a modo de guion. Según la clasificación de la OMS, las neoplasias 
hematológicas pueden ser de origen mieloide o linfoide.
NEOPLASIAS MIELOIDES
Las neoplasias mieloides son procesos clonales de las células hemato-
poyéticas. Existen cuatro grupos fundamentales, que se diferencian 
entre ellos en función de si: 1) las células proliferantes no maduran 
y, por tanto, se quedan estancadas en un estadio madurativo poco 
diferenciado, o 2) sí maduran. Cuando maduran, pueden hacerlo 
a su vez de forma eficaz, para dar lugar a un aumento de elementos 
sanguíneos, o de forma ineficaz, que provoca aborto intramedular 
y citopenias periféricas. Así, si las células no maduran, provocan 
leucemias mieloides agudas; cuando maduran de forma eficaz, 
originan neoplasias mieloproliferativas crónicas; si maduran de 
forma ineficaz, son causantes de síndromes mielodisplásicos. Final-
mente, si la maduración es eficaz en una o dos líneas e ineficaz en 
las restantes, se originan las neoplasias mielodisplásicas/mielo-
proliferativas. La clasificación de las neoplasias mieloides se recoge 
en el cuadro 205-1.
Neoplasias mieloproliferativas crónicas
Las neoplasias mieloproliferativas crónicas tienen su origen en una 
célula madre hematopoyética pluripotencial, por lo que suelen 
proliferar las tres series hematopoyéticas, aunque en distinto grado 
según el tipo. Las células malignas maduran adecuadamente, lo que 
conduce a un aumento en la médula ósea de granulocitos, eritroblastos o 
megacariocitos para producir en la sangre leucocitosis, poliglobulia 
o trombocitosis.
La leucemia mieloide crónica se caracteriza por una proliferación de 
la serie granulocítica. Se asocia a la traslocación t(9; 22)(q34; q11.2), 
de la cual resulta un derivativo del cromosoma 22 conocido como 
cromosoma Philadelphia o simplemente Ph, y a una fusión de los 
genes BCR y ABL1. La proteína resultante de esta fusión, con actividad 
tirosín-cinasa incrementada, es suficiente por sí sola para causar la 
leucemia, que responde a fármacos con actividad antitirosín-cinasa. 
Por todo ello, la leucemia mieloide crónica constituye el paradigma 
de la identificación y clasificación de las neoplasias mieloides, y como 
consecuencia las restantes neoplasias mieloproliferativas crónicas clá-
sicas se conocen como Philadelphia o Ph negativas.
La policitemia vera se caracteriza por una proliferación princi-
palmente de la serie roja, que se traduce en poliglobulia y síntomas 
relacionados. En la trombocitemia esencial prolifera la línea mega-
cariocítica, que produce trombocitosis y clínicamente trombosis o, 
paradójicamente, hemorragia (las plaquetas aumentadas en número 
producen trombosis, pero además no funcionan adecuadamente, y 
causan también hemorragias). La mielofibrosis primaria se caracteriza 
por una proliferaciónde las tres líneas hematopoyéticas o panmielosis, 
junto con una producción anómala y exagerada de tejido conectivo 
que da lugar a la fibrosis medular intensa.
Otras neoplasias mieloproliferativas crónicas son muy poco frecuen-
tes e incluyen la leucemia neutrofílica crónica y la leucemia eosinofílica 
crónica.
La clasificación de la OMS de las neoplasias mieloides comprende 
también las mastocitosis y, debido a sus características clínico-biológicas 
distintivas, la última revisión las considera una categoría independiente, 
por lo que han dejado de incluirse entre las neoplasias mieloprolife-
rativas crónicas.
Las neoplasias mieloides y linfoides que cursan con eosinofilia y 
algunos reordenamientos genéticos concretos son extremadamente 
raras y, debido a la asociación altamente específica entre los aspectos 
clínico-citológicos y genético-moleculares, estas enfermedades forman 
un capítulo separado.
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Tratamiento
Son útiles las transfusiones de componentes sanguíneos desleucocita-
dos como soporte de la anemia intensa y de la trombocitopenia. Se 
recomienda el empleo de heparina o dicumarínicos a partir del primer 
episodio de trombosis. La inmunodepresión con CsA o suero antilinfo-
citario se reserva para los casos de asociación a una aplasia medular. En 
los casos en que la presentación clínica es primordialmente hemolítica, 
se han obtenido resultados excelentes con el empleo de eculizumab, un 
AcMo humanizado que se une al C (C5) para impedir la formación de 
C5a y de C5b-9. Su administración se acompaña de una disminución 
de la hemólisis, de un incremento de hematíes deficientes tipo III, 
de una mejoría de la anemia, de una disminución del 90% de los 
requerimientos transfusionales y de una reducción de la incidencia 
de trombosis. Los pacientes tratados con eculizumab presentan un 
incremento del riesgo de infecciones por Neisseria, particularmente 
en su presentación meningocócica, por lo que deben de ser vacunados 
previamente, al menos 2 semanas antes de recibir la primera dosis del 
Ac, y considerar esta posibilidad durante la evolución. La suspensión 
de la administración de eculizumab puede provocar una hemólisis 
brusca y grave debido al incremento de la proporción de hematíes GPI 
de clase III durante el tratamiento. El único tratamiento curativo es el 
TPH, pero la morbimortalidad que conlleva esta maniobra aconsejan 
reservarlo para las formas clínicas de peor pronóstico, como son las asocia-
das a fallo grave de la hematopoyesis. El uso de esquemas de acondiciona-
miento de intensidad reducida para trasplantar a pacientes con HPN ha 
disminuido considerablemente la morbimortalidad del procedimiento.
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