Neoplasias mieloproliferativas crónicas

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CAPÍTULO 206 Neoplasias mieloproliferativas crónicas
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Neoplasias mieloproliferativas 
crónicas
GENERALIDADES
El término neoplasias mieloproliferativas crónicas incluye un conjunto de 
hemopatías con origen en una célula madre (stem cell) pluripotencial 
de la hematopoyesis que comparten características hematológicas, 
clínicas y evolutivas, fundamentalmente la leucemia mieloide crónica 
(LMC), la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la 
mielofibrosis primaria (MFP). Fue Dameshek quien acuñó en 1951 
el término síndromes mieloproliferativos crónicos para integrar dichas 
entidades en una misma posición nosológica, idea que han confirmado 
los hallazgos de biología molecular.
Como se ha señalado, las citadas afecciones se originan en una célula 
madre pluripotencial de la hematopoyesis, común a las series granulocíti-
ca, eritroide, megacariocítica y, al menos, a algunos linfocitos. Ello explica 
que en todas exista una panmielosis, es decir, una proliferación excesiva de 
las tres series hematopoyéticas. Por otra parte, en todas puede observarse 
fibrosis de la médula ósea como fenómeno reactivo a la proliferación 
neoplásica. Esta última, debido al incremento del recambio celular que 
produce, determina la aparición frecuente de hiperuricemia y el aumento 
en los valores séricos de lactato-deshidrogenasa (LDH). Son, asimismo, 
comunes el incremento en las concentraciones séricas de vitamina B12 y 
sus proteínas transportadoras. Desde el punto de vista clínico, los indi-
viduos con neoplasias mieloproliferativas crónicas presentan a menudo 
esplenomegalia (debida a la metaplasia mieloide del bazo), trombosis 
o propensión a sufrir hemorragias (en relación con el funcionalismo
anómalo de sus plaquetas). Además, no es raro observar la transformación
de una entidad en otra. Así ocurre con la transición de la PV o la TE
a mielofibrosis o de la TE a la PV. Por otra parte, estas entidades, en
especial la LMC, tienden a evolucionar a leucemia aguda. Los estudios
citogenéticos y de biología molecular permitieron diferenciar la LMC
de las neoplasias mieloproliferativas crónicas cromosoma Philadelphia
negativas, las cuales en una elevada proporción de los casos presentan la
mutación V617F del gen JAK2 en las células hematopoyéticas.
El origen clonal de las neoplasias mieloproliferativas crónicas se 
pudo demostrar gracias a los estudios del grupo de Fialkow sobre las 
variantes de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD). De esta 
enzima, ligada al cromosoma X, existen dos isoenzimas, A y B. De 
acuerdo con la hipótesis de Lyon, en las mujeres heterocigotas para la 
G-6-PD se produciría, en una fase temprana del desarrollo embriona-
rio, la inactivación de uno de los cromosomas X de cada célula. De esta
forma, una célula determinada y toda su descendencia serían capaces
de sintetizar un único tipo de isoenzima. Dicha inactivación ocurre al
azar, pero, como resultado de ella, cada tejido queda constituido por un
50% de células con la isoenzima A y otro 50% con la B. Cuando una
mujer heterocigota presenta una NMPC las células neoplásicas tienen
una única isoenzima (A o B), a diferencia del resto de los tejidos, en
los que la mitad de las células tiene la isoenzima A y la otra mitad la
B, lo que permite deducir que la neoplasia se ha originado en una sola
célula o, lo que es lo mismo, que es una proliferación clonal.
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(CD45) y los antígenos de líneas B y T, aunque mantienen la expresión 
débil de factor de transcripción determinante de la línea B PAX5. En 
algunos casos, puede detectarse expresión de antígenos B como CD20 o 
CD79. Aunque las células tumorales tienen reordenamiento clonal del 
gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas, por razones no muy 
bien conocidas, tienen una disminución en la expresión de genes del 
programa de diferenciación B. En muchos casos, las células tumorales 
están infectadas por EBV.
Se reconocen cuatro subtipos de LH clásico atendiendo a la pre-
sencia de células de R-S o a alguna de sus variantes y la celularidad 
acompañante. La esclerosis nodular se presenta frecuentemente en el 
mediastino de mujeres jóvenes y se caracteriza por la presencia de 
una variante de la célula de R-S, denominada célula lacunar, que es 
mononucleada o multinucleada con un citoplasma claro que se retrae 
con facilidad para dejar un espacio claro alrededor del núcleo (laguna). 
El segundo aspecto morfológico característico de este subtipo es la 
presencia de fibrosis colágena que tiende a delimitar nódulos linfoides. 
La celularidad acompañante puede ser variable con predominio de 
células linfoides o una mezcla de células inflamatorias.
El subtipo de LH clásico rico en linfocitos se caracteriza por un 
borrado difuso de la arquitectura con presencia de ocasionales células de 
R-S que pueden ser difíciles de observar en el seno de una gran cantidad 
de linfocitos de aspecto maduro que son predominantemente de tipo 
T. Se presenta clínicamente en forma de linfadenopatía localizada. En 
el LH de tipo celularidad mixta, las células de R-S se acompañan de una 
mezcla de linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos y polimorfonu-
cleares. Se suelen ver formas mononucleares de las células R-S, que 
se denominan células de Hodgkin. Finalmente, el LH de tipo depleción 
linfocítica se suele presentar en estadios avanzados, frecuentemente 
retroperitoneales, y se caracteriza por una gran cantidad de células R-S 
y variantes mononucleares y muy escasas células inflamatorias acom-
pañantes. A veces se acompaña de fibrosis. El diagnóstico diferencial 
con otros linfomas puede ser difícil.
Linfoma de Hodgkin de predominio 
linfocítico nodular
Esta forma de LH, en clasificaciones previas, se ha denominado paragra-
nuloma nodular. En estos casos no existen células de R-S clásicas. En su 
lugar aparecen células grandes con núcleos lobulados, pero de cromatina 
fina y nucléolos pequeños (células L-H). El fenotipo es diferente, ya que 
expresan constantemente antígenos de línea B, el antígeno epitelial de 
membrana (EMA), y pueden expresar inmunoglobulinas citoplásmicas. 
Son negativas para CD15 y el CD30 puede ser débil o negativo. El EBV 
es negativo. Estas células L-H aparecen en el seno de nódulos linfoides, 
generalmente con histiocitos, que parecen corresponder a folículos 
linfoides expandidos con presencia de células foliculares dendríticas. 
Estos hallazgos sugieren que podría tratarse de una neoplasia peculiar del 
folículo linfoide y que no guardaría una relación patogenética con el LH 
de tipo clásico. Clínicamente, también se comportan de forma diferente, 
con una presentación más localizada y un curso más indolente. Algunos 
casos pueden evolucionar a linfomas de células grandes.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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1624 SECCIÓN XIV Hematología
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Concepto
La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloprolife-
rativa crónica con origen en una célula madre pluripotencial común 
a las tres series hematopoyéticas, si bien el cuadro clínico, biológico e 
histológico de la enfermedad se halla dominado por una intensa proli-
feración de la serie granulocítica en la médula ósea, la sangre periférica 
y otros órganos hematopoyéticos (sobre todo, el bazo). En casi todos 
los pacientes existe una anomalía cromosómica en los progenitores 
hematopoyéticos (el cromosoma Philadelphia o Ph) y en todos una 
alteración molecular (el oncogén BCR/ABL), lo que confiere a la LMC 
una gran personalidad. La enfermedad, dejada a su evolución o tratada 
de manera convencional, sigue un curso bifásico, con un período inicial 
o fase crónica, fácil de controlar, que tiende a evolucionar a otro final o 
crisis blástica, similar a una leucemia aguda, pero de peor pronóstico. 
En algunos pacientes, entre ambos períodos se intercala la denominada 
fase de aceleración. El empleo de los inhibidores de tirosín-cinasa ha 
hecho que esta evolución sea infrecuente en la actualidad.
Etiopatogenia y epidemiología
La etiología de la LMC se desconoce. Aunque esta enfermedad puede 
aparecer tras la exposición a radiaciones ionizantes o a ciertos agentes 
químicos, como el benceno, pocas veces existe un antecedente de 
este tipo. La presencia del cromosoma Ph no sólo en los precursores 
granulocíticos, sino también en los eritrocíticos, los megacariocíticos 
y los linfocitos B (y en algunos de los T), indica que el trastorno que 
origina la LMC radica en la célula madre común a todas las células 
hematopoyéticas. El estudio de las isoenzimas de la G-6-PD en mujeres 
heterocigotas para dicha enzima apoyaría esta hipótesis, ya que, mien-
tras que en las células hematopoyéticas se detecta una única isoenzima, 
los fibroblastos y el resto de las células tienen tanto la isoenzima A 
como la B. Evidencia adicional del carácter clonal de la LMC la ha 
proporcionado el estudio cromosómico de pacientes con mosaicismo 
sexual (es decir, con coexistencia de dos líneas celulares con diferente 
dotación cromosómica, p. ej., XY y XXY), ya que sólo presentan el 
cromosoma Ph en una de las líneas celulares del mosaico. El cromo-
soma Ph es un trastorno adquirido. Consiste en un cromosoma 22 de 
menor tamaño, debido a la pérdida de parte del material de sus brazos 
largos por traslocación al cromosoma 9.
El desarrollo de las técnicas de análisis molecular ha permitido 
reconocer que la traslocación entre los cromosomas 22 y 9 es recíproca, 
ya que el cromosoma 9 transfiere a su vez una pequeña porción de sus 
brazos largos al 22. Dicho material constituye el protooncogén ABL que, 
al unirse a la región BCR (breakpoint cluster region) del cromosoma 22, 
da origen al oncogén BCR-ABL. Este sintetiza un RNA mensajero 
quimérico, que codifica la síntesis de una proteína con actividad tirosín-
cinasa aumentada (por lo general, la p210). Dicha proteína regula el 
crecimiento celular y parece ser la responsable de la transformación neo-
plásica de las células hematopoyéticas, hipótesis reforzada por estudios 
experimentales en ratones, en los cuales la incorporación del gen de la 
proteína p210 a las colonias hematopoyéticas y la posterior infusión de 
estas induce la aparición de una enfermedad similar a la LMC.
La LMC representa el 15%-20% del total de las leucemias y su 
incidencia en los países occidentales se estima en 1 caso por 100.000 
habitantes y año. Debido a la eficacia terapéutica de los inhibidores 
de tirosín-cinasa, la supervivencia de los pacientes se ha alargado nota-
blemente, lo que ha hecho que la prevalencia de la enfermedad vaya en 
aumento. La LMC aparece a cualquier edad, pero es más frecuente en 
las edades media y avanzada de la vida y rara en la infancia. La edad 
mediana de aparición es de 55-60 años y la incidencia máxima se da 
entre los 30 y los 70. Predomina ligeramente en varones.
Cuadro clínico
El diagnóstico de LMC se precede a veces de un período de varios meses 
en que los pacientes presentan síntomas inespecíficos (astenia, anorexia, 
pérdida de peso, febrícula, sudoración nocturna), atribuibles a un 
estado de hipermetabolismo provocado por el aumento del recambio 
granulocítico, o molestias por la esplenomegalia (dolores abdominales, 
sensación de repleción posprandial, dolor agudo en el hipocondrio 
izquierdo irradiado al hombro y debido a infarto esplénico, y diarreas). 
Otras manifestaciones clínicas, como dolores óseos, hemorragias, crisis 
de gota, litiasis renal, priapismo o síntomas de leucostasis por hiperleu-
cocitosis (cefalea, obnubilación, insuficiencia respiratoria, angina) son 
menos frecuentes. Con todo, la práctica generalizada de exámenes de 
revisión ha hecho que en la actualidad en más de la mitad de los casos 
el descubrimiento de la LMC sea casual, al detectarse leucocitosis en 
una analítica de revisión.
Una forma de presentación poco habitual de la LMC (5% en la 
serie del autor) es la crisis blástica inicial, en pacientes en quienes la 
fase crónica de la enfermedad ha pasado inadvertida. En algunos casos 
el cuadro remeda una leucemia aguda y en otros, con localización 
extramedular de la crisis blástica (especialmente en ganglios), puede 
confundirse con un linfoma. La presencia de datos como esplenomega-
lia, basofilia, mielemia o trombocitosis permite sospechar el diagnóstico 
de LMC, que confirmará la demostración del cromosoma Ph en la 
médula ósea o el órgano afecto.
El dato más constante de la exploración física es la esplenomegalia, 
presente inicialmente en menos del 50% de los pacientes. Su tamaño 
suele guardar relación con la cifra de leucocitos. En menos del 10% 
de los casos se detecta hepatomegalia, por lo general moderada. Las 
adenopatías o lesiones cutáneas infiltrativas y las osteólisis en el estudio 
radiológico son extremadamente infrecuentes y obligan a pensar en una 
posible crisis blástica extramedular.
Formas clínicas
Tradicionalmente se distinguían dos formas de LMC: convencional (Ph-
positiva) y Ph-negativa. La aplicación de criterios más precisos para el 
diagnóstico de los síndromes mielodisplásicos, así como la introducción 
de las técnicas de análisis molecular, ha hecho que se cuestione la exis-
tencia de la LMC Ph-negativa, pues muchos de estos pacientes presentan 
en realidad una mielodisplasia (por lo general, leucemia mielomonocí-
tica crónica en su variante mieloproliferativa), mientras que en otros se 
detecta reordenamiento BCR-ABL. Por ello, pocos pacientes (menos 
del 3% del total) tienen una LMC Ph-negativa, conocida actualmente 
como LMC atípica e incluida en el grupo de las neoplasias mielodis-
plásicas/mieloproliferativas, y presentan una evolución diferente (con 
menor frecuencia de crisis blástica) y un peor pronóstico.
En la infancia se reconocen dos tipos de LMC: la forma adulta y 
la denominada forma juvenil. La primera afecta a niños mayores de 5 
años, es Ph-positiva y resulta indistinguible de la LMC del adulto. La 
forma juvenil es en realidad una leucemia mielomonocítica subaguda o 
crónica de la infancia, con ciertos rasgos característicos, como la edad 
de los pacientes inferior a 5 años, la frecuente presencia de erupciones 
cutáneas (a veces en forma de xantomas), adenopatías u otras locali-
zaciones leucémicas extramedulares, el menor grado de leucocitosis, 
la ausencia de basofilia, la monocitosis, la frecuente plaquetopenia, la 
existencia de alteraciones en los antígenos eritrocitarios y aumento de 
la HbF, la resistencia al tratamiento y la corta supervivencia.
La crisis blástica inicial de la LMC, en sus dos variantes deseu-
doleucemia aguda y seudolinfoma, ya ha sido objeto de comentario.
Se ha descrito una forma neutrofílica de la LMC, semejante a la 
leucemia neutrofílica crónica, pero Ph-positiva, y asociada por lo 
general al transcrito c3/a2 (e19/a2) del gen BCR-ABL, que codifica la 
proteína tirosín-cinasa p230.
Diagnóstico
El dato más característico es la leucocitosis, por lo general entre 50 
y 150 × 109/L. No obstante, debido a la práctica generalizada de 
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análisis de revisión, cada vez es más frecuente encontrar leucocitosis 
más moderadas. Es típico observar todos los estadios madurativos 
de los granulocitos (fig. 206-1). La proporción de blastos en sangre 
periférica es habitualmente pequeña (0%-5%). La basofilia es constante 
y la eosinofilia más rara. A veces, se observan eritroblastos circulantes. 
Suele existir anemia moderada. Las plaquetas son casi siempre normales 
o están elevadas (40% de los casos) y presentan alteraciones en su 
funcionalismo, lo que explica la tendencia a las hemorragias. Pueden 
observarse desgranulación de los neutrófilos, seudo-Pelger-Huët y 
anisocitosis y poiquilocitosis. Un parámetro característico es la dis-
minución de la actividad de la FAG, a menudo de 0. El aumento en 
los valores séricos de vitamina B12, transcobalaminas y LDH es cons-
tante y, como el del ácido úrico, refleja el incremento del recambio 
granulocitario.
En el examen del aspirado medular se observa un intenso aumento 
de la celularidad hematopoyética, en especial de la serie granulocíti-
ca, con una relación mieloeritroide notablemente aumentada. Los 
mielocitos y los metamielocitos son los elementos predominantes y la 
proporción inicial de blastos pocas veces supera el 5%. Con frecuen-
cia se evidencia una notable hiperplasia megacariocítica. No es raro 
observar histiocitos de color azul marino o macrófagos que recuerdan 
a las células de Gaucher. Aunque la disminución del hierro medular 
y de los sideroblastos es habitual, ello no suele traducir un auténtico 
estado de ferropenia. Por otra parte, en la biopsia medular, además de 
la intensa hiperplasia celular en general y granulopoyética en particular, 
se observan una notable disminución o la ausencia de grasa. Junto con 
las células granulocíticas maduras predominantes es frecuente observar 
focos de células granulocíticas inmaduras. Es frecuente encontrar 
fibrosis, pero rara vez tan intensa como en la mielofibrosis.
El estudio citogenético de la médula ósea demuestra la existencia 
del cromosoma Ph (fig. 206-2) en el 95% de los casos. En la crisis 
blástica se añaden otras anomalías cariotípicas en el 60%-80% de los 
casos; las más frecuentes son la trisomía 8, la aparición de un segundo 
cromosoma Ph, el isocromosoma 17q y la trisomía 19. Las técnicas 
de análisis molecular demuestran reordenamiento BCR-ABL en todos 
los casos de LMC Ph-positiva y en un tercio de los casos de LMC 
Ph-negativa.
Pronóstico
La supervivencia mediana de los individuos con LMC era de 5 años si 
se trataban con hidroxiurea y de 6 años si recibían interferón (IFN). 
El seguimiento de los pacientes tratados con imatinib ha demostrado 
una prolongación sustancial de su supervivencia, que se sitúa en torno 
al 83% a los 10 años; de hecho, actualmente fallecen más pacientes 
por causas no relacionadas con la leucemia que por la enfermedad en 
sí. Además, el imatinib y los nuevos inhibidores de tirosín-cinasa han 
cambiado la historia natural de la LMC, ya que, al contrario de lo que 
ocurría con otros tratamientos, a partir del tercer año de tratamiento 
es rara la progresión de la enfermedad a sus fases finales. En los años 
ochenta se identificaron los factores pronósticos de la LMC, lo que per-
mitió reconocer a los pacientes con elevado riesgo de evolución rápida 
a crisis blástica. Según un estudio internacional liderado por Sokal, los 
factores iniciales que determinan un pronóstico más desfavorable son la 
edad más avanzada, el mayor tamaño del bazo, la trombocitosis intensa 
(superior a 700 × 109/L) y un mayor porcentaje de blastos circulantes. 
Estos factores permiten reconocer tres grupos de pacientes con diferente 
pronóstico. Aunque el índice de Sokal continúa siendo utilizado en la 
práctica clínica, considerando que en la actualidad más de la mitad de 
los fallecimientos en la LMC se deben a causas no relacionadas con la 
enfermedad, se ha elaborado un nuevo índice pronóstico derivado de 
pacientes tratados con imatinib, el ELTS (del inglés EUTOS long-term 
survival), que predice la probabilidad de muerte debida a la LMC y 
reconoce asimismo tres grupos pronósticos basándose en los mismos 
factores que el índice de Sokal, pero con diferente ponderación.
Fase de aceleración y crisis blástica
Durante la fase crónica la LMC es fácil de controlar y permite una vida 
normal. Sin embargo, al cabo de un período variable (habitualmente 
de unos años), con el tratamiento convencional en todos los casos y 
con los inhibidores de tirosín-cinasa en una minoría, la enfermedad 
entra en una fase agresiva y resistente al tratamiento. Este período final 
sigue dos grandes patrones clínico-hematológicos: la fase de aceleración 
y la crisis blástica.
En la fase de aceleración cambian las características de la enfermedad, 
sin que la proporción de blastos en sangre periférica o médula ósea sea 
aún suficiente para el diagnóstico de crisis blástica. Si bien no existen 
unos criterios de aceptación generalizada, la aparición de alguno de los 
siguientes datos permite diagnosticar con bastante seguridad esta fase: 
Figura - Leucemia mieloide crónica. (May-Grünwald-Giemsa, 
×1.000.)
Figura - Cariotipo de médula ósea correspondiente a un 
paciente con leucemia mieloide crónica, en el que se observan el 
cromosoma Ph (flecha larga) y la traslocación al cromosoma 9 (fle-
cha corta).
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1626 SECCIÓN XIV Hematología
esplenomegalia progresiva y resistente al tratamiento, trombocitope-
nia no atribuible al tratamiento, basofilia superior al 20% en sangre 
periférica, blastosis del 10%-20% en sangre periférica o médula ósea 
y aparición de anomalías citogenéticas adicionales al cromosoma Ph. 
Los pacientes presentan fiebre o sudoración nocturna inexplicadas, 
dolores óseos persistentes, pérdida de peso y anemia no atribuible 
al tratamiento. Algunos mueren por infección o hemorragia, pero la 
mayoría evolucionan a la crisis blástica. Cabe resaltar que las crisis blás-
ticas de fenotipo linfoide no van precedidas por una fase de aceleración.
La crisis blástica consiste en el paso de la fase crónica a un cuadro 
superponible al de la leucemia aguda, con la invasión más o menos rápida 
de la médula ósea, la sangre periférica y, a veces, otros órganos por blastos. 
La crisis blástica sin fase de aceleración previa se da en el 60% de los 
pacientes. Para el diagnóstico de crisis blástica se exige la presencia de 
uno de los siguientes criterios: a) blastos en proporción igual o superior 
al 20% en sangre periférica o médula ósea; b) blastos más promielocitos 
en proporción igual o superior al 30% en sangre periférica o igual o 
mayor del 50% en médula ósea, y c) infiltración blástica extramedular 
(crisis blástica extramedular) en ganglios linfáticos, periostio, SNC, piel 
o partes blandas. Desde el puntode vista clínico se observa un rápido 
empeoramiento de los enfermos, que presentan anorexia, astenia, pérdida 
de peso, fiebre, sudación profusa, dolores óseos, molestias por el creci-
miento masivo del bazo, síndrome anémico, infecciones, hemorragias o 
síntomas de leucostasis. Estas tres últimas complicaciones constituyen las 
causas habituales de muerte. Aparte de la blastosis periférica, aparecen 
anemia y trombocitopenia. Los blastos son de estirpe mieloide en el 50% 
de los pacientes, linfoide en el 35% y megacarioblástica o, más raramente, 
eritroide en el resto, mientras que en el 60%-80% de los casos se observan 
nuevas anomalías citogenéticas (trisomía 8, duplicación del cromosoma 
Ph, isocromosoma 17q, trisomía 19). La supervivencia mediana es de 
sólo 6 meses desde el diagnóstico de la crisis blástica, mayor (12 meses 
de mediana) en los pacientes con blastos de fenotipo linfoide.
Tratamiento
Cuando la LMC se deja a su libre evolución, sin tratamiento, la super-
vivencia mediana de los enfermos es de unos 30 meses. El tratamiento 
quimioterápico convencional (hidroxiurea) la alarga hasta 5 años y 
mejora la calidad de vida de los pacientes. El IFN prolonga algo más 
la supervivencia, mientras que el TPH alogénico es la única terapéutica 
con potencial curativo. La introducción de imatinib mesilato y otros 
inhibidores de tirosín-cinasa revolucionó el tratamiento de la LMC, 
dada la alta frecuencia e intensidad de las respuestas moleculares que 
permiten obtener y su notable efecto sobre la supervivencia.
Fase crónica
Quimioterapia convencional
La hidroxiurea es un fármaco de administración oral que bloquea la 
síntesis del DNA y provoca la detención de las células en la fase S del 
ciclo celular. Su efecto es muy rápido, por lo que es útil en los casos de 
leucocitosis extrema, pero rápidamente reversible, lo que obliga a una 
administración continua. La dosis inicial es de 30-50 mg/kg de peso y 
día (1,5-3,5 g/día) y la de mantenimiento oscila entre 0,5 y 1,5 g/día, 
según la sensibilidad individual. El principal efecto secundario de la 
hidroxiurea es la inducción de macrocitosis y megaloblastosis. Es 
posible que sea teratogénica durante el primer trimestre del embarazo. 
En la actualidad, el uso de la hidroxiurea ha quedado reservado a la 
fase inicial de la enfermedad (como tratamiento previo al imatinib en 
caso de leucocitosis intensa) o para los pacientes de edad avanzada que 
no toleran los inhibidores de tirosín-cinasa.
Con el fin de prevenir la nefropatía hiperuricémica, el tratamiento 
citorreductor debe complementarse con la administración de alopu-
rinol (5 mg/kg de peso y día), una ingestión hídrica abundante y la 
alcalinización de la orina. Otra modalidad terapéutica de escasa apli-
cación actual son las leucoaféresis (reservadas para reducir rápidamente 
la leucocitosis en el embarazo y el priapismo).
Interferón
El IFN-α constituyó el tratamiento de primera línea de la LMC hasta 
la introducción del imatinib. Con ese fármaco se obtenían respuestas 
citogenéticas completas (desaparición de las células Ph-positivas de la 
médula ósea, aunque con persistencia de enfermedad a nivel molecular) 
en el 10% de los casos. En los pacientes con respuesta citogenética 
mayor (disminución de las metafases Ph-positivas hasta ≤ 35%), se 
alargaba significativamente la supervivencia. Sus efectos secundarios 
son importantes. Actualmente, la única indicación del IFN en la LMC 
es en las pacientes embarazadas, ya que no pueden recibir inhibidores 
de tirosín-cinasa.
Trasplante alogénico de progenitores 
hematopoyéticos
La única medida que ha logrado hasta ahora curar la LMC es el TPH 
alogénico, en el que los progenitores proceden de la médula ósea o 
la sangre periférica de un donante HLA-idéntico al paciente (por lo 
general, un hermano, a veces otro familiar o un donante no empa-
rentado procedente de los registros internacionales). Para que este 
procedimiento tenga posibilidades de éxito debe realizarse en la fase 
crónica y en pacientes menores de 65 años. De esta forma se obtiene 
una supervivencia del 60% a los 5 años, con una probabilidad de 
recaída del 25% a los 20 años. Los resultados son mejores en los indi-
viduos más jóvenes y peores cuando el donante no es un familiar. En 
la mayoría de las recaídas es posible inducir una nueva remisión estable 
mediante la infusión de linfocitos del donante, merced al efecto del 
injerto contra la leucemia que provoca. Actualmente se está evaluando 
el papel de los inhibidores de tirosín-cinasa en las recaídas postras-
plante. Los buenos resultados del tratamiento con dichos fármacos 
y la morbimortalidad asociada al TPH alogénico han hecho que este 
procedimiento se considere únicamente en los pacientes en crisis blás-
tica, en fase de aceleración aparecida bajo tratamiento con inhibidores 
de tirosín-cinasa o en fase crónica con resistencia a los inhibidores de 
tirosín-cinasa de segunda generación.
Imatinib mesilato y otros inhibidores de tirosín-cinasa
El imatinib mesilato es un inhibidor de la transducción de señal espe-
cífico de la proteína tirosín-cinasa BCR/ABL. Actúa en competencia 
con el ATP para unirse a la cinasa ABL, lo que impide la fosforilación 
de la proteína tirosín-cinasa. Ello da lugar a la pérdida de actividad 
de dicha proteína y, como resultado, a la pérdida de viabilidad de 
las células leucémicas. La administración de imatinib, en dosis 
de 400 mg/día, induce respuestas hematológicas completas en el 98% de 
los pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico, lo que 
se acompaña de una respuesta citogenética completa en el 87% de los 
casos, si bien casi siempre persiste enfermedad a nivel molecular. El 
logro de una respuesta citogenética completa dentro de los primeros 
12 meses de tratamiento, sobre todo si se acompaña de una respuesta 
molecular mayor (es decir, cuando la ratio de los transcritos del gen 
BCR/ABL con respecto al gen control es igual o menor del 0,1%), 
protege de la aparición de la crisis blástica y ha prolongado de forma 
sustancial la supervivencia de los pacientes, para convertir la LMC 
en una enfermedad auténticamente crónica, con una esperanza de 
vida prácticamente superponible a la de la población normal. Ello ha 
permitido establecer el imatinib como tratamiento de primera línea de 
la LMC. El imatinib se administra por vía oral y es, por lo general, bien 
tolerado. Puede producir toxicidad hematológica (fundamentalmente 
neutropenia y, en menor medida, plaquetopenia) o extrahematológica 
(calambres, mialgias, edema periorbitario, epigastralgias, náuseas, 
diarrea, dolores óseos, erupción cutánea u otros), pero habitualmente 
moderada y en los primeros meses del tratamiento. Dado que en la 
mayoría de los pacientes se consigue una respuesta citogenética com-
pleta, para el seguimiento de la enfermedad residual es preciso utilizar 
técnicas cuantitativas de biología molecular (PCR cuantitativa).
Los inhibidores de tirosín-cinasa de segunda generación dasatinib, 
nilotinib y bosutinib producen respuestas hematológicas en el 80%-
90% de los pacientes resistentes a imatinib y respuestas citogenéticas 
mayores (la mayoría de ellas completas) en más de la mitad de los casos. 
Dado su éxito en muchos de los pacientes resistentes a imatinib, se 
realizaron ensayos clínicos comparando estos fármacos con imatinib 
como tratamiento de primera línea de la LMC, que demostraron su 
superioridad en la obtención de respuestas moleculares más precoces y 
profundas. Sin embargo, ello no se acompaña de mayor supervivencia 
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CAPÍTULO 206 Neoplasias mieloproliferativas crónicas
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global ni mayor supervivencia libre de progresión, mientras que una 
proporción de los pacientes presentan toxicidades de mayor gravedad 
que las de imatinib. Por ello, el uso generalizado de los inhibidores de 
tirosín-cinasa de segunda generación como tratamiento de primera 
línea de la LMC es objeto de debate.
El ponatinib es un inhibidor de tirosín-cinasa de tercera generación 
diseñado para tratar la resistencia debida a la mutación T315I del gen 
BCR/ABL; también es eficaz en la resistencia por otras mutaciones o 
sin mutaciones. Su principal inconveniente es su toxicidad vascular 
en forma de isquemia.
Fase de aceleración
La fase de aceleración, cuando constituye la forma de presentación 
de la LMC, se trata con imatinib en dosis de 600-800 mg/día o con 
dasatinib en dosis altas (140 mg/día), con lo que se consigue con-
trolar la enfermedad en una proporción apreciable de casos, si bien 
a medio plazo hay una pérdida de respuesta en algunos pacientes. 
En cambio, cuando la fase de aceleración aparece en un paciente que 
recibe inhibidores de tirosín-cinasa, el tratamiento de elección se basa 
en el uso de otro inhibidor seguido del TPH alogénico si el paciente 
es elegible para el procedimiento.
Crisis blástica
No existe un tratamiento auténticamente efectivo para la crisis blástica. 
Las combinaciones de fármacos eficaces en la leucemia aguda mielo-
blástica provocan aplasias intensas y prolongadas y rara vez consiguen 
la remisión. Cuando el fenotipo de los blastos es linfoide, se obtiene 
una remisión temporal en el 60% de los casos mediante la asociación 
de vincristina, prednisona y adriamicina. El tratamiento con imatinib, 
en dosis de 800 mg/día, permite obtener remisiones en menos del 
20% de las crisis blásticas mieloides y en más del 60% de las linfoides, 
pero la duración de las mismas es generalmente corta. Los resultados 
han mejorado algo con los nuevos inhibidores de tirosín-cinasa, en 
especial con dasatinib en dosis altas (140 mg/día) y con ponatinib, que 
consiguen respuestas con relativa frecuencia, pero habitualmente de 
escasa duración. Por ello, se considera su uso como un paso intermedio 
para la realización de un TPH alogénico cuando ello es posible.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, Hochhaus A, Soverini S, Apperley JF, 
et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of 
chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013;122:872-84.
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Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. 
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nib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl 
J Med 2010;362:2251-9.
POLICITEMIA VERA
Concepto
Los términos policitemia y poliglobulia se utilizan para expresar que 
existe un aumento del volumen total de los hematíes circulantes. Sin 
embargo, un aumento de las cifras de Hb, hematocrito o hematíes no 
significa necesariamente que exista un aumento absoluto de la masa 
eritrocitaria, hallazgo que define la poliglobulia o eritrocitosis. El 
aumento de dichas cifras puede obedecer a tres mecanismos diferentes: 
a) incremento absoluto de la masa globular, de forma primaria y sin 
aumento acompañante de la Epo (policitemia vera); b) aumento de 
la masa globular como respuesta a un aumento, fisiológico o no, de la 
producción de Epo (poliglobulias secundarias), y c) disminución del 
volumen plasmático, con normalidad de la masa globular, lo que da 
lugar a un aumento relativo de esta (poliglobulia relativa). Por tanto, 
únicamente la determinación mediante métodos radioisotópicos de la 
masa globular, el volumen plasmático y la volemia permite saber con 
certeza si existe o no una eritrocitosis. Se considera que un paciente 
presenta eritrocitosis cuando el hematocrito es superior a 0,48 L/L 
en la mujer y a 0,52 L/L en el varón. Un hematocrito superior a 
0,56 L/L y 0,60 L/L en el sexo femenino y masculino, respectivamente, 
se asocia casi siempre a un aumento absoluto de la masa eritrocitaria. 
En la tabla 206-1 se expone una clasificación fisiopatológica de las 
eritrocitosis.
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa crónica 
clonal, con origen en una célula madre común a las tres series hema-
topoyéticas. Esta panmielosis explica que, si bien el predominio de la 
proliferación eritrocitaria es el hecho característico de la enfermedad, 
la trombocitosis y la leucocitosis neutrofílica sean también frecuentes. 
En la PV la eritropoyesis es independiente de los mecanismos que 
intervienen en su regulación, por lo que los valores séricos de Epo 
suelen estar disminuidos.
Etiología y epidemiología
Las causas de la transformación maligna se desconocen. La descripción 
en 2005 de una mutación adquirida (V617F) del gen JAK2 en el 95% 
de los pacientes con PV ha permitido conocer mejor la patogenia de la 
enfermedad. La incidencia de la PV es de 0,7-2,6 casos por 100.000 
habitantes y año. Predomina ligeramente en los varones, a diferencia 
TABLA 206-1 Clasificación fisiopatológica 
de las eritrocitosis
Eritropoyetina
Eritrocitosis absoluta (aumento de la masa eritrocitaria)
Trastornos genéticos
 Policitemia congénita y familiar primariaa N/D
 Policitemia Chuvashb A
Policitemia verac D/N
Aumento fisiológico de la Epo
 Por disminución de la cantidad de O2 A
 Altura
 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
 Cortocircuitos derecha-izquierda
 Síndrome de la apnea del sueño
 Síndrome de Pickwick (obesidad)
 Por disminución de la liberación de O2 A
 Hemoglobinas con aumento de afinidad 
por el O2
d
 Déficit congénito de 2,3-BPGe
 Aumento de carboxihemoglobina (fumadores)
Aumento no fisiológico de la Epo A
 Tumores (hipernefroma, hemangioblastoma 
del cerebelo, hepatoma, fibromas uterinos)
 De causa renal (quistes, hidronefrosis, 
trasplante renal)
Eritrocitosis relativa (masa eritrocitaria normal)
Policitemia relativa (sinónimos: de estrés, espuria 
o síndrome de Gaisböck)
N
Deshidratación N
aMutación del gen del receptor de la eritropoyetina.
bMutación del gen VHL.
cMutación adquirida V617F del gen JAK2.
dHerencia autosómica dominante.
eHerencia autosómica recesiva.
2,3-BPG: 2,3-bisfosfoglicerato; A: aumentada; D: disminuida; N: normal.
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1628 SECCIÓN XIV Hematología
de la poliglobulia espuria, que es un trastorno casi exclusivamente 
masculino. La máxima incidencia de la PV se da entre los 50 y los 70 
años y es rara antes de los 40 años (4% de los casos).
Cuadro clínico
El inicio de las manifestaciones clínicas suele ser insidioso. Junto con 
síntomas generales (astenia, adelgazamiento), los signos y síntomas 
más frecuentes están relacionados con el aumento de la viscosidad 
sanguínea y de la volemia (cefalea, visión borrosa, diplopía, acúfenos, 
sensación vertiginosa, parestesias en las extremidades, hipertensión 
arterial). Un síntoma muy frecuente es el prurito, que aparece de 
forma característica tras el baño o la ducha (prurito hidrogénico o 
acuagénico). La exploración física pone de manifiesto una espleno-
megalia, de tamaño moderado, en menos del 20% de los pacientes. 
La eritrosis o plétora facial acompañada de quemosis conjuntival es 
también frecuente.
Las complicaciones más graves y frecuentes son los fenómenos 
trombóticos, tanto arteriales (dos tercios de los casos) como venosos. 
Las trombosis comprenden desde los accidentes vasculares cerebrales 
hastala angina o el infarto de miocardio, la trombosis de venas abdo-
minales (portal, esplénica, mesentérica, síndrome de Budd-Chiari, 
del cual la PV constituye la primera causa) o de las extremidades, la 
tromboembolia pulmonar y la claudicación intermitente. Las com-
plicaciones hemorrágicas aparecen en menos del 20% de los pacientes 
en el curso de la enfermedad, en forma de hemorragia digestiva (los 
individuos con PV tienen una incidencia aumentada de úlcera péptica), 
epistaxis o hemorragia postoperatoria en los pacientes sin un control 
adecuado de la enfermedad. La predisposición a la hemorragia se 
atribuye a las alteraciones cualitativas de las plaquetas, acentuadas en 
ocasiones por la administración de antiagregantes o antiinflamatorios.
Exploraciones complementarias
El dato más destacado es el aumento de la cifra de hematíes, que 
suele superar los 6 × 1012/L, la Hb (180-220 g/L) y el hematocrito 
(0,53-0,65 L/L). Los hematíes suelen ser microcíticos e hipocrómicos, 
debido al consumo férrico excesivo por la hiperplasia eritroide. La VSG 
es baja. En el 40% de los pacientes se observa leucocitosis neutrofílica, 
en ocasiones con mielemia y basofilia, así como trombocitosis, que en el 
10% de los casos es superior a 1.000 × 109/L. El índice de FAG se halla 
aumentado. La vitamina B12 sérica y la uricemia acostumbran a estar 
elevadas. Las pruebas de hemostasia básicas pueden estar artefactadas 
por el aumento del hematocrito. La Epo sérica se halla disminuida y 
es recomendable determinarla en el momento del diagnóstico, pues 
puede normalizarse con las sangrías terapéuticas.
El aspirado medular revela un aumento de las tres series hema-
topoyéticas. La tinción para el hierro evidencia disminución de los 
depósitos. La biopsia medular es hipercelular en el 85% de los casos y se 
caracteriza por una proliferación trilineal (panmielosis) con hiperplasia 
megacariocítica, con agrupaciones de elementos de tamaño grande y 
núcleo hiperlobulado. Puede apreciarse fibrosis reticulínica. El estudio 
citogenético convencional de médula ósea detecta alteraciones en el 
10% de los pacientes en el momento del diagnóstico. Las anomalías 
más habituales son, por este orden, las del cromosoma 9 (alteraciones 
de 9p o trisomía 9), la deleción de 20q, la trisomía 8, el reordenamiento 
de 13q, las alteraciones de 1q y las que afectan a los cromosomas 5 y 7.
La mutación V617F del gen JAK2 está presente en el 95% de los 
pacientes con PV cuando se determina por técnicas sensibles como la 
PCR alelo-específica o la PCR cuantitativa en tiempo real (un tercio 
de los pacientes son homocigotos). Si la mutación V617F es negativa, 
debe descartarse que la mutación de JAK2 esté localizada en el exón 12 
(2% de los pacientes). El gen JAK2 codifica la proteína que regula al 
receptor de la Epo. La mutación de este gen es adquirida y hace que el 
citado receptor esté permanentemente activado, independientemente 
de la Epo. Junto con las concentraciones de Epo, la mutación de JAK2 
constituye un elemento diagnóstico imprescindible en la evaluación 
de una eritrocitosis.
Diagnóstico
En el cuadro 206-1 se exponen los criterios diagnósticos recientemen-
te propuestos por la OMS. Como puede verse, se establecen como 
criterios mayores una concentración de Hb superior a 165 g/L en el 
varón o a 160 g/L en la mujer (o un hematocrito superior a 0,49 y 
0,48 L/L, respectivamente) o el aumento de la masa globular deter-
minada mediante métodos isotópicos (por encima del 25% del límite 
superior de la normalidad), la presencia de panmielosis en la biopsia 
de médula ósea, con hiperplasia eritroide y megacariocitos maduros, 
y la mutación V617F de JAK2 (situada en el exón 14) o la mutación 
en el exón 12 de JAK2. Además, se considera como criterio menor la 
disminución de la Epo sérica. El diagnóstico de PV exige la presencia 
de los tres criterios mayores o de los dos primeros criterios mayores y 
del criterio menor.
Diagnóstico diferencial
En el diagnóstico diferencial de una eritrocitosis debe primar el sen-
tido común clínico para orientar el diagnóstico etiológico. Dado que 
la mutación de JAK2 identifica la existencia de una hematopoyesis 
clonal en la gran mayoría de los pacientes con PV, el diagnóstico de 
una eritrocitosis que presenta características clínicas sugestivas de PV 
(esplenomegalia, leucocitosis y/o trombocitosis, prurito hidrogénico o 
antecedentes de trombosis) y se acompaña de la mutación de JAK2 no 
supone mayor dificultad. Por el contrario, el diagnóstico de una eri-
trocitosis no clonal (JAK2-negativa) puede ser laborioso por la multitud 
de posibilidades existentes (tabla 206-2). Es recomendable orientar el 
diagnóstico en términos fisiopatológicos y determinar la masa globular 
(si la Hb está aumentada, pero no sobrepasa los valores antes citados) y 
la Epo como primeros elementos del diagnóstico diferencial.
El síndrome de Gaisböck, o poliglobulia espuria o de estrés, consiste 
en una disminución del volumen plasmático, con volumen globular 
normal o próximo al límite superior de la normalidad. Se trata de un 
síndrome que se observa en varones, casi siempre fumadores, hiperten-
sos, que consumen alcohol y con sobrepeso. Sólo requiere tratamiento 
sintomático. Es posible que dentro de este síndrome se hayan incluido 
un buen número de casos de la poliglobulia del fumador, debida al 
aumento de la carboxihemoglobina. Una concentración de más del 
5% de carboxihemoglobina en sangre debe hacer sospechar una poli-
globulia por tabaquismo. En la talasemia menor, aunque existe un 
número de hematíes aumentado, la Hb y el hematocrito son bajos 
y la electroforesis de Hb confirma el diagnóstico. Si la saturación de 
oxígeno es inferior al 92%, deben buscarse causas que cursan con 
aumento fisiológico de la eritropoyetina, tales como insuficiencia 
respiratoria, cortocircuitos derecha-izquierda, obesidad, síndrome 
de la apnea del sueño y, como causas menos frecuentes, las hemo-
globinopatías con aumento de la afinidad por el oxígeno o el déficit 
congénito de 2,3-bisfosfoglicerato. Debe tenerse en cuenta que pueden 
coexistir mecanismos diferentes en un mismo paciente, por ejemplo, 
enfermedad pulmonar grave y PV. Cuando el enfermo no reúne las 
condiciones previamente citadas, la investigación se dirigirá hacia 
las enfermedades que ocasionan aumentos no fisiológicos de la Epo 
(tumores, alteraciones renales). Con el término eritrocitosis idiopática 
o primaria se denomina a aquellos casos de masa globular aumentada 
que no cumplen criterios diagnósticos de PV y en los que no existe una 
causa identificable de poliglobulia secundaria. Se trata de una entidad 
heterogénea que incluye pacientes en los que no puede hallarse una 
causa aparente. En la tabla 206-2 se resumen los principales criterios 
que ayudan en el diagnóstico diferencial de las eritrocitosis.
 • CUADRO 206-1 Criterios diagnósticos 
de la policitemia vera según la OMS (2016)
Mayores
Hb > 165 g/L en el varón o > 160 g/L en la mujer, 
hematocrito > 0,49 L/L en el varón o > 0,48 L/L en la mujer 
o masa eritrocitaria > 25% del valor normal
Biopsia medular hipercelular con hiperplasia trilineal
Mutación V617F de JAK2 o mutación del exón 12 de JAK2
Menor
Disminución de la Epo sérica
Diagnóstico de PV: presencia de los tres criterios mayores o de dos criterios mayores 
y del criterio menor.
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CAPÍTULO 206 Neoplasias mieloproliferativas crónicas
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Pronóstico
Los pacientes con PV sin tratamiento tienen una mediana de super-
vivencia de tan sólo 18 meses, dada la elevada frecuencia de com-
plicaciones vasculares. Con un tratamientoadecuado, su supervivencia 
es de más de 15 años, aunque se considera que la supervivencia global 
es inferior a la de una población control. En un 8%-10% de los 
pacientes, la PV evoluciona hacia la denominada fase estable, como 
resultado del aumento de la fibrosis medular y de la disminución 
de la capacidad proliferativa de la médula ósea. La mayoría de estos 
pacientes presentan finalmente un cuadro típico de mielofibrosis, con 
acusada hepatoesplenomegalia por metaplasia mieloide. En esta fase de 
la PV (spent polycythemia o policitemia «quemada») se da la paradoja 
de que el tratamiento debe dirigirse a la corrección de las citopenias, 
fundamentalmente de la anemia, mediante Epo o anabolizantes y 
transfusiones.
La evolución leucémica se observa en una pequeña proporción de 
pacientes tratados únicamente con sangrías, lo que indica que dicha 
evolución forma parte de la historia natural de la PV. La leucemia 
suele ser mieloblástica, rara vez con fase preleucémica, y es resistente 
al tratamiento. En los primeros protocolos terapéuticos del Polycy-
themia Vera Study Group, el uso de clorambucilo y P32 se asoció a un 
incremento de neoplasias hematológicas (leucemia aguda, linfoma) 
y no hematológicas (neoplasias del tubo digestivo). En un estudio 
europeo (European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia 
Vera [ECLAP]) sobre 1.638 pacientes, la edad avanzada fue un factor 
pronóstico independiente del riesgo de evolución a leucemia aguda. 
La exposición a P32, busulfán y pipobromano, pero no a hidroxiurea, 
se asoció a un mayor riesgo leucémico cuando estos pacientes se com-
pararon con los pacientes tratados sólo con sangrías o IFN. En dicha 
cohorte de pacientes, las causas de mortalidad fueron las siguientes: 
41%, trombosis; 13%, transformación hematológica (a mielofibrosis 
o leucemia aguda); 4%, hemorragia; 20%, otras neoplasias, y 22%, 
otras causas.
Tratamiento
Sangrías
Constituyen el tratamiento fundamental de la PV. Su objetivo es redu-
cir de forma rápida el riesgo trombótico causado por el aumento de 
la masa globular. Se efectúan a razón de 450 mL cada 3-4 días hasta 
conseguir un hematocrito igual o inferior a 0,45 L/L. En pacientes 
de edad avanzada o con problemas cardiovasculares es aconsejable 
no reducir el hematocrito tan rápidamente y realizar sangrías de 200-
300 mL una o dos veces por semana. Una vez normalizado el hemato-
crito, los controles cada 10-12 semanas establecerán la frecuencia de 
futuras sangrías.
Antiagregantes
Las dosis habituales de AAS están contraindicadas en la PV por pro-
vocar un aumento en la incidencia de hemorragia gastrointestinal. Por 
el contrario, las dosis bajas de AAS (100 mg/día) en el estudio ECLAP 
redujeron el riesgo de complicaciones trombóticas no mortales (infarto 
de miocardio, infarto cerebral, TEP o muerte por causa cardiovascular), 
aunque no la mortalidad global o de causa cardiovascular.
Quimioterapia
Actualmente, la hidroxiurea es el agente más utilizado en el tratamiento 
de la PV y constituye el tratamiento citorreductor de primera línea. Se 
administra por vía oral y en dosis de 15 mg/kg de peso y día consigue 
un control adecuado de la enfermedad en el 70% de los pacientes. Su 
principal efecto secundario consiste en la aparición de úlceras orales o 
en las piernas, generalmente cuando se utilizan dosis altas. El busulfán 
en dosis bajas (2 mg/día) puede lograr una mielodepresión prolongada, 
por lo que su administración es intermitente. Su principal indicación 
es en pacientes de mayores de 75 años con resistencia o intolerancia 
a la hidroxiurea. Su mayor inconveniente reside en su potente acción 
alquilante (riesgo de aplasia medular si no se controla de cerca y tam-
bién de leucemia aguda) y en los efectos tóxicos extrahematológicos, 
como la fibrosis pulmonar.
Fósforo radiactivo
Su principal indicación es en pacientes de edad muy avanzada (más de 
80 años) que no puedan seguir controles con la regularidad adecuada o 
toleran mal la hidroxiurea. Se administra a razón de 2,7 mCi/m2, por 
vía intravenosa, en una dosis (máximo, 5 mCi). Su efecto se observa a 
los 2-3 meses. Si a los 3 meses no se han normalizado los parámetros 
hematológicos, puede administrarse otra dosis, un 25% superior a la 
previa, sin sobrepasar una dosis total anual de 15 mCi.
Interferón
El IFN-α pegilado (de administración semanal) constituye una 
alternativa de citorreducción no quimioterápica en los pacientes 
jóvenes. En general, se precisan varios meses de tratamiento para 
conseguir una respuesta hematológica. Durante el primer año pueden 
necesitarse sangrías para controlar el hematocrito. Se ha descrito que 
el IFN es capaz de reducir de forma valorable la cantidad de alelos 
mutados V617F del gen JAK2 en pacientes con PV, pero el significado 
clínico a largo plazo de este efecto se desconoce. Un tercio de los 
pacientes abandonan el tratamiento por los efectos secundarios a 
corto o largo plazo.
Inhibidores de JAK2
El ruxolitinib, un inhibidor de JAK1 y JAK2 de administración oral, 
ha sido aprobado recientemente para los pacientes con resistencia o 
intolerancia a la hidroxiurea. Es especialmente eficaz para el prurito 
hidrogénico resistente al tratamiento quimioterápico. La dosis reco-
mendada es de 10 mg cada 12 h. Es un fármaco bien tolerado, si bien 
aún se carece de información sobre sus resultados y efectos a largo plazo.
Otras medidas
La hiperuricemia debe tratarse con alopurinol (300 mg/día). Si el 
prurito no remite con el tratamiento de la PV, pueden administrarse 
ciproheptadina (4-16 mg/día), pizotifeno (1,5 mg/día) o colestiramina 
(4 g/día). Otras medidas que pueden considerarse son el PUVA, los 
antidepresivos como la paroxetina e incluso el IFN-α. El prurito resis-
tente al tratamiento convencional suele responder al ruxolitinib.
TABLA 206-2 Diagnóstico diferencial 
de las eritrocitosis
Policitemia 
vera
Eritrocitosis 
secundaria
Eritrocitosis 
relativa
Hematocrito A A A
Masa 
eritrocitaria
A A N
Volumen 
plasmático
A/N N D
Volemia A A/N D/N
Esplenomegalia Sí No No
Saturación 
arterial de O2
Na D/N N
Trombocitosis Sí No No
Leucocitosis Sí Nob Nob
Basofilia Sí No No
Fosfatasa 
alcalina 
granulocítica
A N N
Epo D/N A N
Crecimiento 
endógeno 
de colonias 
eritroides
Sí No No
Mutación V617F 
del gen JAK2
Sí No No
aDisminuida si coexiste con neumopatía.
bPosible en fumadores.
A: aumentado; D: disminuido; N: normal.
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1630 SECCIÓN XIV Hematología
La intervención quirúrgica electiva se pospondrá hasta que se haya 
controlado la enfermedad durante al menos 2 meses. No es aconsejable 
administrar hierro para no estimular rápidamente la eritropoyesis y 
aumentar el riesgo trombótico. Se debe interrumpir el AAS 7-10 días 
antes y realizar anticoagulación con heparina de bajo peso molecular 
en dosis profilácticas durante las 6 primeras semanas del período 
postoperatorio.
Estrategia general de tratamiento
El tratamiento de la PV debe individualizarse según la edad y las mani-
festaciones clínicas actuales o previas. Las recomendaciones terapéuticas 
actuales en las que existe mayor consenso son las siguientes:
Sangrías. Son necesarias en todos los pacientes, independientemente 
de su edad. El hematocrito debería situarse por debajo de 0,45 L/L.
AAS. En dosis bajas (100 mg/día) se recomienda en todos los 
pacientes sin historia de hemorragia, intolerancia gástrica o trom-
bocitosis extrema (cifra de plaquetas superior a 1.500 × 109/L).
Tratamiento citorreductor. Se halla indicado en las siguientes circuns-
tancias: edad superior a 60 años, historia de trombosis, escasa tole-
rancia a las sangrías o requerimiento frecuente de las mismas, activi-
dad mieloproliferativa (esplenomegalia, leucocitosisy trombocitosis 
intensas, prurito) o cifras de plaquetas superiores a 1.500 × 109/L.
Hidroxiurea. Es el tratamiento citorreductor de elección. En 
pacientes jóvenes (menos de 40 años) el IFN es una alternativa a 
considerar, mientras que en pacientes de edad avanzada (más de 
80 años) el fósforo radiactivo es una opción válida.
Ruxolitinib. En los pacientes con resistencia o intolerancia a hidro-
xiurea.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, et al. 
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TROMBOCITEMIA ESENCIAL
Concepto
La trombocitemia esencial (TE) es una neoplasia mieloproliferativa 
crónica con origen en una célula madre pluripotencial hematopoyética 
caracterizada por una trombocitosis persistente que cursa con hiperplasia 
megacariocítica en la médula ósea y una tendencia a presentar complica-
ciones trombóticas, microvasculares y, en menor medida, hemorrágicas.
Etiología y epidemiología
Aunque un 50%-60% de los pacientes con TE presentan la mutación 
V617F de JAK2, un 20% tienen mutaciones en el gen de la calreticu-
lina (CALR) y un 3% en el gen del receptor de la trombopoyetina (MPL), 
la alteración molecular primaria de la enfermedad se desconoce. Su 
incidencia es de 0,59 a 2,53 casos por 100.000 habitantes y año. La 
mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 60 años, con 
un marcado predominio femenino (2/3 de los pacientes son mujeres). 
El 15%-20% de los pacientes tienen menos de 40 años.
Cuadro clínico
La práctica generalizada de exámenes de revisión ha hecho que cada 
vez sean más frecuentes las formas asintomáticas, que en algunas series 
constituyen hasta el 70% de los casos. La sintomatología más común 
y característica de la enfermedad se debe a trastornos oclusivos de la 
microcirculación en forma de dolor isquémico en los dedos de los 
pies o en las plantas y las palmas —eritromelalgia—, acrocianosis, 
parestesias, alteraciones visuales atípicas, cefalea pulsátil, vértigo y 
acúfenos. La trombosis arterial es más frecuente que la venosa y, por 
orden de frecuencia, afecta a los territorios vascular cerebral, vascular 
periférico y coronario. Las trombosis venosas se observan en las venas 
de las extremidades inferiores y con menor frecuencia en el territorio 
venoso esplácnico (trombosis portal, esplénica, mesentérica, síndrome 
de Budd-Chiari) y en los senos cerebrales. Las complicaciones hemo-
rrágicas (cutáneo-mucosas, gastrointestinales, metrorragias) son menos 
frecuentes. En la exploración física se detecta una ligera esplenomegalia 
en menos del 10% de los pacientes.
Exploraciones complementarias
La trombocitosis, superior a 450 × 109/L, es el dato más destacable. La 
cifra de leucocitos es normal o existe una ligera leucocitosis neutrofílica, 
rara vez con basofilia o mielemia. La Hb suele ser normal y la LDH y 
la vitamina B12 sérica pueden estar algo aumentadas. La ferritina sérica 
es normal. En ocasiones se observa una hiperpotasemia espuria, debido 
a la liberación de potasio por las plaquetas in vitro.
El aspirado medular pone de manifiesto una intensa hiperplasia 
megacariocítica. El cariotipo de médula ósea acostumbra a ser normal. 
La biopsia medular es normocelular o discretamente hipercelular, con 
conservación del tejido adiposo y aumento de megacariocitos de gran 
tamaño y núcleo polilobulado. La reticulina es normal o moderada-
mente aumentada.
Un 50%-60% de los pacientes con TE presentan la mutación 
V617F de JAK2, por lo general en forma heterocigota (sólo un 1%-3% 
son homocigotos). Los pacientes con dicha mutación presentan cifras 
iniciales más elevadas de Hb, leucocitos y neutrófilos, concentraciones 
más bajas de Epo y ferritina, y mayor tendencia a la microcitosis, 
es decir, un fenotipo hematológico más similar al de la PV. Por el 
contrario, el 20%-25% de los pacientes con mutaciones de CALR 
presentan una trombocitosis más intensa y una menor frecuencia de 
trombosis. Un 3% de los pacientes presentan una mutación adquirida 
del gen MPL.
Diagnóstico
En ausencia de un marcador molecular propio de la TE el diagnóstico 
de esta enfermedad únicamente puede establecerse por exclusión, tras 
descartar todas las situaciones clínicas que se asocian a un aumento 
persistente de la cifra de plaquetas. La OMS propuso en 2016 unos 
criterios diagnósticos basados en la demostración de clonalidad y en 
la exclusión tanto de las trombocitosis acompañantes al resto de las 
neoplasias mieloproliferativas crónicas y a los síndromes mielodis-
plásicos como de las trombocitosis secundarias. Dichos criterios pueden 
resumirse en: a) trombocitosis persistente por encima de 450 × 109/L; 
b) biopsia medular con proliferación megacariocítica a base de ele-
mentos maduros de núcleo polilobulado; c) ausencia de criterios para 
PV, LMC, MFP o síndrome mielodisplásico, y d) demostración de 
la mutación V617F del gen JAK2 o de otro marcador de clonalidad 
(como las mutaciones de CALR o MPL) o, a falta de estas mutaciones, 
ausencia de causas de trombocitosis reactiva (ferropenia, inflamación, 
infección, neoplasia, esplenectomía u otras).
Pronóstico
La supervivencia de los pacientes con TE no difiere de la de una pobla-
ción control, al menos durante los 10 primeros años. La edad superior 
a 60 años y el antecedente de trombosis son los principales factores 
pronósticos para la aparición de trombosis y para la supervivencia. La 
mutación de JAK2 y la existencia de factores de riesgo cardiovascular 
(hipertensión arterial, tabaquismo, hipercolesterolemia, diabetes) 
se asocian, asimismo, a un riesgo más aumentado de trombosis. La 
leucemia aguda es muy infrecuente como parte de la evolución natural 
de la enfermedad, pero el riesgo de transformación aumenta con la 
utilización de ciertos agentes quimioterápicos.
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Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
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CAPÍTULO 206 Neoplasias mieloproliferativas crónicas
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A largo plazo puede observarse la evolución a mielofibrosis (3%-8% 
a los 10 años). Las causas de fallecimiento por orden de frecuencia en 
una casuística de más de 2.000 pacientes fueron: 3,1%, trombosis; 
1,1%, leucemia aguda; 0,3%, hemorragia, y el resto, neoplasias sólidas 
y otras causas.
Tratamiento
Cualquier decisión respecto al tratamiento debe considerar que la TE 
es una neoplasia mieloproliferativa crónica que, en general, afecta más 
a la calidad de vida (por la tendencia a las complicaciones vasculares) 
que a la supervivencia de los pacientes. No existe relación entre el 
grado de trombocitosis y la propensión trombótica. En la elección 
del tratamiento debe sopesarse la necesidad de prevenir la aparición 
de complicaciones trombóticas o hemorrágicas frente al peligro de 
yatrogenia (en especial, leucemia aguda).
La hidroxiurea es el agente más utilizado y representa el estándar 
del tratamiento citorreductor en los pacientes demás de 40 años 
que requieren tratamiento citorreductor. La dosis inicial es de 
0,5-1 g/día, con ajuste posterior de la dosis hasta conseguir el 
control de la trombocitosis sin producir anemia ni leucopenia. 
La tolerancia clínica y hematológica a largo plazo es buena. La 
macrocitosis y la neutropenia son los efectos más frecuentes a corto 
plazo. En ocasiones puede ocasionar úlceras maleolares u orales, 
que obligan a su interrupción. En el 3%-8% de los pacientes se 
observa a largo plazo evolución a mielofibrosis. En un 3%-4% de 
los enfermos tratados con hidroxiurea se observa la evolución a 
leucemia aguda o síndrome mielodisplásico a los 5-10 años del ini-
cio del tratamiento. Existe, no obstante, controversia acerca del 
potencial leucemógeno de la hidroxiurea. Debe evitarse siempre su 
administración secuencial con agentes alquilantes (busulfán, fósforo 
radiactivo) por el elevado riesgo de segundas neoplasias observado 
con dicha asociación.
La anagrelida es una imidazoquinazolina que actúa selectivamente 
sobre la maduración y diferenciación megacariocítica, lo que inhibe 
la producción plaquetaria. La dosis inicial es de 1-1,5 mg/día, con 
aumento de la dosis no más de 0,5 mg/día por semana, hasta conseguir 
el control de la cifra de plaquetas. Los principales efectos secundarios 
incluyen palpitaciones, taquicardia, cefaleas, diarrea y retención de 
líquidos. La historia de cardiopatía contraindica su uso y es recomen-
dable efectuar una evaluación cardiológica antes de su administración. 
No posee potencial leucemógeno.
El IFN puede estar indicado en mujeres embarazadas que precisen 
citorreducción plaquetaria, pues, a diferencia de la hidroxiurea y la 
anagrelida, no atraviesa la barrera placentaria. También en pacientes 
jóvenes que hayan presentado trombosis para evitar el posible riesgo 
a largo plazo de la administración de hidroxiurea. El TPH puede 
considerarse en los pacientes con evolución a mielofibrosis con datos 
de mal pronóstico.
Estrategia general
La elección del tratamiento se basa en la asignación del paciente a una 
categoría de riesgo trombótico o hemorrágico. La edad superior a 60 
años, la historia de trombosis o de hemorragia grave y la presencia de 
trombocitosis superior a 1.500 × 109/L son los factores fundamentales 
para definir la categoría de alto riesgo y, por tanto, la indicación de 
citorreducción plaquetaria. En contraposición, los pacientes de bajo 
riesgo tienen menos de 60 años y no presentan ninguna característica 
de alto riesgo. Este grupo de pacientes no debería ser tratado o como 
máximo debería recibir tratamiento con AAS en dosis bajas (100 mg/
día), especialmente si la mutación de JAK2 es positiva. En cualquier 
caso, es obligado un control estricto de los posibles factores de riesgo 
cardiovascular o trombofilia familiar.
En caso de citorreducción, la hidroxiurea debe ser la primera 
opción en pacientes de más de 40 años. Cuando se observa into-
lerancia o resistencia, la anagrelida es la siguiente opción. En los 
pacientes de menos de 40 años el IFN puede considerarse como 
primera línea de tratamiento. El AAS en dosis bajas está indicado 
en pacientes con síntomas por oclusión microvascular y en los 
que hayan presentado una complicación isquémica o trombótica 
grave. En caso de cirugía, se aconseja realizar anticoagulación con 
heparina de bajo peso molecular en las primeras semanas del perío-
do postoperatorio.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, Passamonti F, Silver RT, Hoffman R, et al. 
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MIELOFIBROSIS PRIMARIA
Concepto
La aparición de fibrosis en la médula ósea puede ser consecuencia 
de diversas causas, tales como ciertas infecciones (tuberculosis), las 
radiaciones ionizantes, la osteopetrosis, la enfermedad de Paget, algunas 
neoplasias hematológicas (linfoma, enfermedad de Hodgkin, trico-
leucemia, síndromes mielodisplásicos o neoplasias mieloproliferativas 
crónicas) o la carcinomatosis diseminada. En la mayoría de los casos, el 
examen cuidadoso de la médula ósea permite establecer el origen secun-
dario de la fibrosis al evidenciar el proceso subyacente; es característica 
su reversibilidad al remitir el proceso de base con el tratamiento. Es más 
raro que la mielofibrosis secundaria sea lo suficientemente intensa como 
para originar la aparición de hematopoyesis extramedular (metaplasia 
mieloide) compensatoria. Cuando no se detecta ninguna causa que 
justifique dichos hallazgos, se habla de mielofibrosis primaria (MFP), 
también conocida como mielofibrosis idiopática, mielofibrosis con meta-
plasia mieloide o metaplasia mieloide agnogénica, que es una panmielosis 
de carácter clonal con origen en una célula madre de la hematopoyesis 
incluida en el grupo de las neoplasias mieloproliferativas crónicas. 
Además de la forma primaria (MFP), la mielofibrosis puede aparecer 
como evolución de la PV o la TE (mielofibrosis post-PV o post-TE).
Epidemiología y etiopatogenia
La MFP es una entidad poco frecuente, pues su incidencia es de 0,4 a 
0,6 nuevos casos por 100.000 habitantes y año. La edad mediana en 
el momento del diagnóstico es de 65 años, aunque algo más del 20% 
de los pacientes tiene menos de 55 años y ocasionalmente hay casos 
infantiles. Es más común en varones que en mujeres. En la mayor parte 
de los pacientes no es posible registrar un eventual agente etiológico, 
aunque en algunos enfermos existe el antecedente de exposición a 
derivados del benceno, insecticidas o radiaciones ionizantes.
Está bien establecido que el cuadro clínico-hematológico de la MFP 
es el resultado de la proliferación clonal de una célula madre pluripo-
tencial de la hematopoyesis; en realidad, la fibrosis y la reacción del 
estroma medular surgen de un fenómeno reactivo a la misma. La teoría 
más aceptada postula que la fibrosis y la reacción del estroma medular 
aparecerían como consecuencia de la liberación en el microambiente 
medular de ciertas citocinas y factores de crecimiento producidas 
fundamentalmente por los megacariocíticos (como el PDFG o platelet 
derived growth factor y el TGF-β o transforming growth factor β), los 
monocitos (factor tisular monocitario y TGF-β) y las células madre 
hemopoyéticas. Estas sustancias estimularían la proliferación de los 
fibroblastos y su producción de colágeno, al tiempo que inhibirían 
la colagenasa, enzima que regula la degradación del colágeno. Por su 
parte, las células CD34-positivas liberarían productos como el 
M-CSF o monocyte colony stimulating factor, el stem cell factor y la IL-6, 
que favorecerían la proliferación mieloide, mientras que las células 
endoteliales producirían el VEGF o vascular endotelial growth factor, 
que favorecería la proliferación vascular o angiogénesis.
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1632 SECCIÓN XIV Hematología
Cuadro clínico
En la actualidad cerca del 30% de los pacientes con MFP se diagnos-
tican con el paciente asintomático, debido al hallazgo de alteraciones 
analíticas o de esplenomegalia. Las manifestacionesmás comunes en el 
momento del diagnóstico son, por este orden, la sintomatología ané-
mica (astenia, disnea de esfuerzo, ángor), la constitucional (febrícula, 
sudación o pérdida de peso), debida al hipermetabolismo propio de 
la proliferación, y la relacionada con la esplenomegalia (malestar en el 
cuadrante superior izquierdo del abdomen o dolor agudo en el hipo-
condrio izquierdo irradiado al hombro, propio del infarto esplénico, 
sensación de plenitud, estreñimiento o diarrea). Con menor frecuencia 
se observan hemorragias, trombosis, gota aguda, dolores óseos o prurito 
tras la ducha (tabla 206-3).
En la exploración física el aspecto de los pacientes oscila entre la 
apariencia normal y, en los casos más extremos, la caquexia. Se palpa 
esplenomegalia inicialmente en el 80%-90% de los casos, en muchos 
de ellos de forma acusada (más de 10 cm por debajo del reborde cos-
tal). Cuando no se detecta en la palpación, la esplenomegalia puede 
ponerse de manifiesto mediante pruebas de imagen. En el 50% de los 
enfermos existe hepatomegalia, por lo general, moderada. En el 30% 
de los pacientes se observan signos físicos o alteraciones cardiovasculares 
en relación con la anemia (palidez, taquicardia, soplos funcionales, 
edema en extremidades inferiores). Puede haber una ligera ictericia. 
Las trombosis, entre ellas el síndrome de Budd-Chiari o las trombosis 
del eje esplenoportal, son más infrecuentes. Las adenopatías pueden 
observarse ocasionalmente en los casos de larga evolución, en los que 
también pueden existir nódulos cutáneos de color rojizo como expre-
sión local de hematopoyesis extramedular.
En general, la sintomatología constitucional, la esplenomegalia, la 
fibrosis y las citopenias empeoran a lo largo de la evolución de la MFP. 
En la mayoría de los casos la muerte se debe a evolución a leucemia 
aguda, caquexia, infecciones, hemorragias, trombosis y segundas neo-
plasias. En el curso de la enfermedad casi todos los pacientes necesitan 
transfusiones frecuentes de concentrados de hematíes, por lo que la 
sobrecarga férrica es un problema. Además, la mayoría de los enfermos 
acaban por presentar trombocitopenia.
El tamaño del bazo aumenta a lo largo de la evolución de la enfer-
medad, lo cual contribuye al empeoramiento de las citopenias. La 
hepatomegalia aumenta de manera paralela. La esplenectomía puede 
provocar el crecimiento de la hepatomegalia por metaplasia mieloide 
compensatoria.
Otras complicaciones que se observan son: 1) hipertensión portal 
con varices esofágicas y ascitis, que ocurre en el 10%-20% de los 
pacientes, como resultado de un marcado incremento del flujo san-
guíneo por el aumento del espacio vascular en el bazo, así como por la 
metaplasia mieloide hepática y, en algunos casos, la trombosis de las 
venas del eje esplenoportal; 2) insuficiencia hepática por metaplasia 
mieloide masiva del hígado sin signos de hipertensión portal, que se 
ve en el 10% de los casos; 3) insuficiencia cardíaca (10%-30% de los 
enfermos), debida a la sobrecarga férrica por las transfusiones y, en 
parte, al marcado aumento del volumen vascular, y 4) fase blástica, 
en el 20% de los pacientes, que, al igual que en la LMC, suele ser de 
estirpe mieloide y con frecuencia es resistente a la quimioterapia. Otras 
complicaciones menos comunes son los infartos esplénicos, el síndrome 
de Budd-Chiari y los tumores extramedulares de tejido mieloide que 
causan compresión de la médula espinal u obstrucción bronquial, 
intestinal o urinaria, según su localización.
Exploraciones complementarias
Sangre periférica
La mayoría de los pacientes tienen anemia en el momento del diagnós-
tico. La morfología eritrocitaria está alterada y es típica la presencia de 
dacriocitos (hematíes en lágrima), además de la anisopoiquilocitosis y 
la policromasia. Se observan eritroblastos en casi todos los pacientes, 
aunque su número no suele ser muy elevado (1-5 por 100 leucocitos) 
y aumenta notablemente después de la esplenectomía. El recuento de 
leucocitos es normal o se halla moderadamente disminuido en el 70% 
de los casos. Una leucocitosis moderada es relativamente común; la 
leucocitosis marcada (superior a 50 × 109/L) es más rara. Típicamente 
se observan en la sangre periférica granulocitos en diferente grado 
de maduración (promielocitos, mielocitos, metamielocitos), lo que 
se conoce como mielemia, y más raramente blastos. La eosinofilia 
y la basofilia son poco frecuentes. La combinación de mielemia y 
eritroblastos circulantes, conocida como síndrome leucoeritroblás-
tico, es un hallazgo característico de la MFP. Los granulocitos pueden 
tener signos de displasia, como desgranulación y cuerpos de Döhle. 
El recuento de plaquetas está disminuido en el 20% de los casos, es 
normal en el 50% de los pacientes y se halla aumentado en el 30% res-
tante. Tanto la trombocitopenia como la trombocitosis son, en general, 
moderadas. Las plaquetas tienen anomalías morfológicas y funcionales. 
La agregación plaquetaria suele estar alterada. Es característico de la 
MFP el aumento en el número de progenitores hematopoyéticos circu-
lantes (células CD34+). Como resultado del aumento de la actividad 
hematopoyética, son frecuentes la hiperuricemia y el incremento de 
los niveles de vitamina B12 y de sus proteínas transportadoras. La LDH 
está aumentada con elevada frecuencia, como reflejo de la hemólisis 
moderada y de la eritropoyesis ineficaz propias de la enfermedad. Es 
habitual la hipocolesterolemia, que guarda relación con el tamaño del 
bazo. En algunos pacientes pueden detectarse alteraciones autoin-
munes, tales como complejos inmunes circulantes, crioaglutininas, 
anticuerpos antitisulares, y, más raramente, una prueba de Coombs 
directa positiva o anticoagulantes circulantes tipo lupus.
En el estudio molecular de los leucocitos de sangre periférica el 60% 
de los pacientes con MFP presentan la mutación V617F del gen JAK2; 
un 25%, mutaciones de CALR, y un 5%-8% de ellos, la mutación del 
gen MPL (gen del receptor de la trombopoyetina).
Médula ósea
Con frecuencia el aspirado de médula ósea no permite la obtención 
de material, lo que se conoce como punción seca o blanca (del inglés 
dry tap).
La biopsia medular es difícil de obtener por la dificultad en penetrar 
el hueso debido a su dureza, pero resulta imprescindible para establecer 
el diagnóstico de MFP, pues permite determinar la presencia y el grado 
de fibrosis, junto con la presencia de agregados de megacariocitos 
altamente displásicos, hallazgo característico de la enfermedad. La 
histopatología de la médula ósea se resume en cuatro lesiones funda-
mentales: hiperplasia hematopoyética, fibrosis reticulínica, fibrosis colá-
gena y neoformación ósea (mielosclerosis). La heterogeneidad de estos 
parámetros es muy amplia y ha dado lugar a diversas clasificaciones, 
todas ellas muy parecidas. En la actualidad, la clasificación histológica 
más utilizada es la de la OMS, que reconoce tres fases de la MFP en 
función de la presencia y el grado de extensión de la fibrosis reticulínica 
o colágena o de la existencia de mielosclerosis. Además, reconoce una 
cuarta fase, la llamada forma prefibrótica de la MFP, en la que no 
existiría fibrosis, y pocas veces esplenomegalia, anemia o síndrome 
TABLA 206-3 Principales síntomas y signos 
al diagnosticar mielofibrosis primaria (n = 200)
Manifestación clínica Porcentaje de casos
Ausencia de síntomas 29
Sintomatología anémica 29
Sintomatología constitucional 28
Síntomas por la esplenomegalia 18
Hemorragia 4
Trombosis 4
Prurito 4
Gota 1
Dolores óseos 1
Otros < 1
Esplenomegalia 84
Hepatomegalia 50
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CAPÍTULO 206 Neoplasias mieloproliferativas crónicas
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