Gammapatías monoclonales

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1686 SECCIÓN XIV Hematología
INTRODUCCIÓN
Las gammapatías monoclonales (GM) constituyen un grupo de tras-
tornos caracterizados por la proliferación clonal de células plasmáti-
cas que producen una proteína homogénea de carácter monoclonal 
(componente M). El componente M se manifiesta en forma de una 
banda densa, estrecha y homogénea en el proteinograma electrofo-
rético (fig. 212-1). Por el contrario, las hipergammaglobulinemias 
policlonales dan lugar a una banda difusa, heterogénea y ancha en la 
zona de las gammaglobulinas (v. fig. 212-1). Para identificar el tipo de 
proteína monoclonal debe efectuarse una inmunofijación sérica. La 
cuantificación de las distintas Ig por nefelometría también resulta 
de interés en la valoración de las GM. En todo paciente afecto de una de 
estas enfermedades se debe determinar la proteinuria de 24 h y efectuar 
un uroproteinograma e inmunofijación de una muestra de orina.
Dentro del término GM se engloban las denominadas gammapatías 
monoclonales de significado incierto (GMSI), que, en el momento del 
diagnóstico, no se asocian a una proliferación maligna. En el resto de 
los casos, la presencia del componente M traduce la existencia de una 
neoplasia linfoide B (GM malignas, de las que la más frecuente es el 
mieloma múltiple [MM]). En el cuadro 212-1 se expone la clasificación 
de las GM.
La etiopatogenia no está bien establecida. Las radiaciones ionizantes 
pueden desempeñar un papel etiológico en algunos casos. En trabajos 
recientes no se ha encontrado una frecuencia mayor de enfermedades 
crónicas en los individuos con mieloma que en la población general 
de igual edad y sexo. Por otro lado, hasta el 30% de los pacientes a 
los que se ha efectuado un trasplante renal y que reciben tratamiento 
inmunodepresor presentan GM transitorias, cuya frecuencia aumenta 
con la edad. La aparición de estas GM transitorias también se observa 
hasta en el 50% de los pacientes en los que se ha realizado un TPH. 
Estos hechos apoyan la hipótesis actual según la cual las GM son 
consecuencia de un trastorno de la regulación del sistema inmune 
relacionado con la edad. Hay estudios que sugieren que oncogenes 
como C-MYC, RAS y, posiblemente, genes supresores como RB, P53 
o P16 pueden estar implicados en la patogenia del MM. Por otra parte,
hoy en día se considera clave la interacción entre la célula mielomatosa 
y el microambiente medular. Esta interacción favorece mecanismos de 
supervivencia y expansión celular, angiogénesis y resistencia a fármacos.
MIELOMA MÚLTIPLE
Concepto
El MM, mielomatosis o enfermedad de Kahler, es el prototipo de 
gammapatía monoclonal maligna. Las manifestaciones se deben a la 
proliferación tumoral plasmocelular (lesiones esqueléticas, anemia, 
infiltración de diversos órganos y tejidos), a la producción de la pro-
teína monoclonal por parte de las células mielomatosas (insuficiencia 
renal, predisposición a las infecciones, síndrome de hiperviscosidad) y 
a la producción de citocinas por las propias células plasmáticas o por 
células de estroma (lesiones óseas, hipercalcemia).
El MM constituye la neoplasia de células plasmáticas más frecuente. 
Su incidencia es de 4 casos/100.000 habitantes y año. Representa el 
1% de todas las neoplasias y el 15% de las hemopatías malignas. La 
edad mediana se sitúa en los 65-70 años. Sólo el 15% y el 2% de los 
pacientes tienen menos de 50 y 40 años, respectivamente. No existe 
un claro predominio sexual.
Cuadro clínico
En la tabla 212-1 se recoge la frecuencia de los síntomas y signos ini-
ciales en la serie de 914 pacientes incluidos en dos ensayos terapéuticos 
consecutivos del grupo cooperativo español PETHEMA (Programa 
Español de Tratamiento en Hematología). Los dolores óseos cons-
tituyen el síntoma más frecuente. El dolor se localiza preferentemente 
en la columna vertebral y en la parrilla costal y presenta características 
mecánicas. La anemia también es una manifestación clínica frecuente. 
Puede existir afección del estado general, con astenia y pérdida de peso. 
La fiebre debida a la propia enfermedad es excepcional. En muchos 
casos, la primera manifestación del MM la constituyen infecciones 
de repetición, entre las que destaca la neumonía neumocócica. Otras 
Gammapatías monoclonales
Figura - Electroforesis sérica. 1, electroforesis normal; 2, banda 
ancha y heterogénea en la zona de gammaglobulinas, correspon-
diente a una hipergammaglobulinemia policlonal; 3, banda estrecha 
y homogénea (monoclonal) en la zona de las gammaglobulinas en un 
caso de mieloma múltiple. La punta de flecha señala la zona de las 
gammaglobulinas.
• CUADRO 212-1 Clasificación
de las gammapatías monoclonales
Gammapatías monoclonales malignas
Mieloma múltiple (IgG, IgA, IgD, IgE y cadenas ligeras)
Formas especiales de MM (mieloma quiescente, leucemia de células 
plasmáticas, mieloma no secretor, mieloma osteosclerótico, 
mieloma en pacientes jóvenes)
Plasmocitoma óseo solitario
Plasmocitoma extramedular
Macroglobulinemia de Waldenström
Enfermedades de las cadenas pesadas (γ, α, µ, δ)
Amiloidosis (primaria o asociada a mieloma)
Gammapatías monoclonales de significado incierto
Gammapatía monoclonal idiopática (IgG, IgA, IgM y rara vez cadenas 
ligeras)
Gammapatías monoclonales transitorias (infecciones, trasplante 
de progenitores hematopoyéticos, trasplante renal)
MM: mieloma múltiple.
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CAPÍTULO 212 Gammapatías monoclonales
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veces, la enfermedad se manifiesta con insuficiencia renal o con sin-
tomatología secundaria a hipercalcemia (náuseas, vómitos, poliuria, 
polidipsia, estreñimiento, cefaleas, somnolencia, irritabilidad e incluso 
coma). La diátesis hemorrágica, en forma de epistaxis, hematuria o 
equimosis, es rara. En ocasiones, el motivo de consulta es la palpación 
de una tumoración sobre el cráneo, las clavículas, la parrilla costal o 
el esternón. En algún caso, la compresión de la médula espinal cons-
tituye la primera manifestación. También existen casos asintomáticos 
(mieloma quiescente o smoldering myeloma) en los que el hallazgo de 
una VSG aumentada acelerada o de un componente M conduce al 
diagnóstico de mieloma. En alrededor del 5% de los casos existe una 
amiloidosis asociada, que se puede manifestar por insuficiencia cardíaca 
congestiva, síndrome nefrótico, neuropatía periférica, afección hepática 
o síndrome del túnel carpiano.
El dato exploratorio más característico es el dolor óseo al presionar 
las regiones afectas. La palidez cutáneo-mucosa se halla en relación 
con el grado de anemia. La hepatomegalia y la esplenomegalia son 
infrecuentes. La exploración neurológica puede poner de manifiesto 
una paraparesia espástica o un cuadro radicular, principalmente en 
forma de ciatalgia. Si existe amiloidosis asociada, pueden encontrarse 
macroglosia, síndrome del túnel carpiano o neuropatía periférica. Los 
plasmocitomas extraóseos se observan en el 15% de los casos.
Afección esquelética
El 80% de los pacientes con MM tiene alteraciones radiológicas en 
forma de osteoporosis, osteólisis o fracturas patológicas en el momen-
to del diagnóstico. En el 70% de los casos hay lesiones osteolíticas. 
Las regiones que con mayor frecuencia se afectan son el cráneo, la 
columna vertebral, las costillas, el esternón, la pelvis y los huesos largos 
proximales (fig. 212-2). Las lesiones típicas son puramente osteolíticas 
(fig. 212-3). La afección de la caja torácica también es muy frecuente 
(fracturas costales, osteólisis, costillas insufladas o masas tumorales que, 
a partir de la superficie interna de una costilla, simulan una tumora-
ción pulmonar o pleural).En la columna vertebral suele existir una 
osteoporosis intensa, que origina vértebras en forma de «cuña». Los 
hundimientos vertebrales son a menudo múltiples y pueden afectar a 
vértebras distantes entre sí, lo que puede provocar disminución de la 
talla del paciente. Sólo en el 1%-2% de los casos se registran lesiones 
osteoscleróticas. El diagnóstico diferencial se debe establecer con las 
metástasis. La TC de baja dosis está sustituyendo a la radiología ósea 
convencional en el estudio de la afección esquelética. La RM resulta 
útil en la evaluación de compresión medular por plasmocitomas. La 
exploración con PET/TC es de gran utilidad para demostrar afección 
extramedular. En la patogenia de las lesiones óseas intervienen una 
serie de citocinas (IL-6, TNF-α, MIP-1 y RANKL) que favorecen la 
activación de los osteoclastos y la subsiguiente reabsorción ósea.
Afección renal
Una cuarta parte de los pacientes con MM tiene insuficiencia renal en 
el momento del diagnóstico. En su mayoría presentan proteinuria de 
cadenas ligeras, que precipitan en los túbulos renales, para dar lugar 
al denominado riñón del mieloma. Se han descrito casos de acidosis 
tubular renal y síndrome de Fanconi del adulto, ocasionados por tras-
tornos tubulares específicos relacionados con la excreción de cadenas 
ligeras. Los glomérulos están preservados, excepto en dos situaciones: 
cuando existe amiloidosis y en la denominada enfermedad por depósito 
de las inmunoglobulinas. En ambos casos suele existir una proteinuria 
de tipo glomerular y con valores de síndrome nefrótico, a diferencia 
del patrón tubular, que se observa en el típico riñón del mieloma. La 
hipercalcemia es el factor desencadenante de la insuficiencia renal en 
el 50% de los casos. La práctica de una urografía i.v., los procesos 
infecciosos (neumonías, infecciones urinarias, gastroenteritis), así como 
las intervenciones quirúrgicas, pueden provocar una deshidratación 
Figura - Zonas esqueléticas de distribución preferente del 
mieloma (en color intenso) y menos frecuentes (punteado).
Figura - Radiografía lateral de cráneo con múltiples focos 
osteolíticos (flechas) en un caso de mieloma múltiple.
TABLA 212-1 Datos clínicos iniciales en la serie 
de 914 casos del grupo cooperativo PETHEMA
CASOS
Hallazgos N.° %
Dolores óseos 694 76
Síndrome anémico 186 20
Pérdida de peso 196 21
Infección 123 13
Diátesis hemorrágica 43 5
Hepatomegalia 76 8
Esplenomegalia 20 2
Plasmocitomas extramedulares 87 10
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1688 SECCIÓN XIV Hematología
y ser desencadenantes de una insuficiencia renal aguda. Cuan-
do la insuficiencia renal es moderada (creatinina de 2-4 mg/dL 
[177-354 mmol/L]) o se debe a hipercalcemia, es reversible en alrede-
dor de la mitad de los casos. Por el contrario, la insuficiencia renal grave 
(creatinina igual o superior a 4 mg/dL [354 mmol/L]) casi siempre es 
irreversible y tiene un pronóstico letal a corto plazo. Un 5% de los 
enfermos con MM requiere tratamiento sustitutivo con diálisis. Con 
los tratamientos actuales la reversibilidad de la insuficiencia renal y el 
pronóstico han mejorado.
Afección neurológica
La compresión medular o de las raíces nerviosas es la complicación 
neurológica más frecuente del MM. La radiculopatía es la compli-
cación más habitual y suele ser de localización lumbosacra. El dolor 
radicular es consecuencia de la compresión nerviosa por afección mie-
lomatosa o por aplastamiento vertebral. La compresión de la médula 
espinal o de la cola de caballo por un plasmocitoma extradural se da 
en el 5%-10% de los casos y puede ocasionar una paraplejía irreversi-
ble si no se efectúa un tratamiento inmediato. Otras complicaciones 
neurológicas raras del MM son la polineuropatía sensitivomotora, 
la afección intradural y la mielomatosis meníngea. La hipercalcemia 
puede ocasionar encefalopatía con cefalea, somnolencia, convulsiones 
e incluso coma, y requiere un tratamiento de urgencia.
Infecciones
Las infecciones bacterianas constituyen la principal causa de mor-
bimortalidad en los pacientes con MM. Las más frecuentes son las 
pulmonares y las urinarias. El neumococo es el agente etiológico más 
común de las infecciones pulmonares, mientras que los bacilos gram-
negativos lo son de las urinarias. Algunos pacientes padecen neumonías 
neumocócicas de forma recurrente. Alrededor del 10% de los enfermos 
presenta herpes zóster. De hecho, cuando se administra tratamiento 
con bortezomib, se debe efectuar siempre profilaxis con aciclovir. 
El aumento de la predisposición a las infecciones es multifactorial. 
Probablemente, la disminución de las Ig policlonales es el factor más 
importante en las infecciones por neumococo. La adición de otros 
factores, como hospitalización, inmovilización, administración de 
quimioterapia e insuficiencia renal, facilita las infecciones por gérmenes 
gramnegativos.
Datos de laboratorio
Parámetros hematimétricos y de médula ósea
En el 90% de los pacientes la VSG está muy elevada. Sin embargo, en el 
10%-15% de los casos (MM de cadenas ligeras con escaso componente M) 
la VSG es inferior a 25 mm en la primera hora. El 60%-70% de los 
pacientes presenta anemia por infiltración medular. El recuento de 
leucocitos suele ser normal. En el 10% de los pacientes existe tromboci-
topenia. La detección de células plasmáticas en la sangre periférica por 
morfología es poco frecuente (< 5% de los casos); por el contrario, si 
se utilizan técnicas de alta sensibilidad (citometría de flujo y PCR), en 
la mayoría de los enfermos con MM (70%-90%) se detectan células 
plasmáticas circulantes. En la extensión de sangre periférica es típico 
que los hematíes se agrupen para formar pilas de monedas (rouleaux). 
El síndrome clínico de hiperviscosidad es muy raro en el MM. En 
la tabla 212-2 se resume la frecuencia de las principales alteraciones 
analíticas de la casuística de los autores.
En el aspirado de médula ósea por definición debe haber una infil-
tración por células plasmáticas superior al 10%. Aunque existen casos 
de MM bien demostrado que cursan con una plasmocitosis medular 
muy discreta (5%-10%), en esos casos se requiere hacer biopsia ósea 
para excluir infiltración parcheada o un mieloma con afectación funda-
mentalmente extramedular. Siempre en esas situaciones hay que excluir 
un error diagnóstico. En los casos de MM la morfología de las células 
plasmáticas es muy heterogénea, desde células plasmáticas maduras 
(pequeño tamaño, núcleo excéntrico, con cromatina en rueda de carro) 
hasta plasmoblastos (núcleo central con cromatina laxa y nucléolos), 
junto con células plasmáticas de gran tamaño con asincronismo madu-
rativo núcleo/citoplasmático, multinuclearidad y citoplasma flameado. 
A veces muestran grandes inclusiones proteicas redondeadas en su 
citoplasma (cuerpos de Russell) o agregados de esférulas de aspecto vacío 
(células en forma de mórula o células de Mott). El microscopio elec-
trónico pone de manifiesto un retículo endoplásmico muy desarrollado, 
característico de las células que sintetizan proteínas. La actividad proli-
ferativa de las células plasmáticas (labelling index [LI]) es un parámetro 
pronóstico importante que se puede evaluar por inmunohistoquímica 
con AcMo frente a bromodesoxiuridina o mediante citometría de flujo 
que emplea yoduro de propidio. No obstante, su interés clínico ha 
decaído en los últimos años.
Inmunofenotipo
La célula plasmática representa el último estadio de diferenciación lin-
foide B caracterizado por la pérdida de expresión de inmunoglobulinas 
de superficie y su internalización en el citoplasma. Los marcadores más 
característicos de célula plasmática son la expresión intensa del antígeno 
CD38 y la reactividad con CD138. Apesar de su origen linfoide B, las 
células plasmáticas mielomatosas suelen carecer de antígenos pan-B, 
especialmente CD19, a diferencia de las células plasmáticas normales, 
que son mayoritariamente CD19 positivas. Otros antígenos que suelen 
perderse durante la transformación mielomatosa de células plasmáticas 
normales son el marcador panleucocitario CD45 y los antígenos de 
activación y memoria linfocitaria CD81 y CD27, respectivamente. 
Otro marcador interesante es CD56 (tradicionalmente asociado a 
células NK), que está presente en una elevada proporción de células 
mielomatosas y es negativo en la gran mayoría de los plasmocitos norma-
les. CD117 o c-kit, un receptor de factores de crecimiento presente en 
mastocitos y células madre hematopoyéticas se encuentra presente 
en los plasmocitos aberrantes de aproximadamente el 25% de los 
pacientes con mieloma múltiple, estando ausente en las CP normales. 
Además, la expresión clonotípica de las cadenas ligeras κ o λ, en las 
células fenotípicamente aberrantes contribuye a confirmar la clonalidad 
de las mismas. El perfil de aberraciones antigénicas de la célula plas-
mática mielomatosa, frente a la normal, tiene gran importancia para 
la detección de enfermedad mínima residual.
Parámetros electroforéticos
El proteinograma sérico revela una banda homogénea en el 85% de 
los casos. En el 15% restante la electroforesis sérica es normal o tiene 
sólo una pequeña banda (mielomas de cadenas ligeras —Bence-Jones 
puro—, algunos casos de mielomas IgG con escaso componente M 
y los raros casos de mieloma IgD y no secretor). En los mielomas 
tipo IgG, el componente M suele migrar hacia la zona de las gamma-
globulinas para dar lugar a una banda estrecha, mientras que en los 
IgA lo hace hacia la zona de las β-globulinas para formar una banda 
más ancha. La proteinuria de Bence-Jones constituye un hecho muy 
característico, que se encuentra en la mitad de los casos de mieloma 
IgG o IgA. Esta situación no debe confundirse con el llamado mieloma 
de Bence-Jones, en el que sólo se producen cadenas ligeras. El estudio 
cualitativo de las Ig mediante inmunofijación resulta imprescindible 
para identificar la clase que se produce en exceso y para confirmar 
su carácter monoclonal. El estudio cuantitativo o dosificación de las 
distintas Ig se efectúa habitualmente por nefelometría. Además del 
aumento de la Ig monoclonal, en el 75% de los casos de MM existe 
una disminución de las Ig policlonales normales. La distribución del 
TABLA 212-2 Principales parámetros 
hematológicos y bioquímicos de la serie 
de 914 pacientes del grupo cooperativo PETHEMA
Parámetro
Número 
de casos Media Valor límite (%)
Hemoglobina (g/L) 913 100 < 90 (37)
Leucocitos (× 109/L) 910 6,6 < 4 (13)
Plaquetas (× 109/L) 910 218 < 100 (7)
Células plasmáticas 
de médula ósea (%)
892 48 > 40 (56)
Creatinina (mg/dL) 906 1,9 > 2 (23)
Calcio (mg/dL) 895 10 > 11,5 (14)
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MM según el tipo de Ig es la siguiente (tabla 212-3): IgG (50%-60%), 
IgA (20%-30%), cadenas ligeras —Bence-Jones puro— (10%-20%), 
IgD (2%), no secretor (1%-2%); los tipos IgM e IgE son excepcionales. 
La relación de cadenas ligeras κ:λ suele ser 2:1.
La determinación de cadenas ligeras libres es imprescindible en 
los mielomas oligosecretores y en el seguimiento de la enfermedad.
Parámetros bioquímicos y citocinas
Una cuarta parte de los pacientes presentan IR en el momento del 
diagnóstico y el 20% hipercalcemia. La β2-microglobulina constituye 
un parámetro pronóstico de gran interés, ya que refleja tanto la función 
renal como la masa tumoral. La determinación de citocinas como IL-6 
o marcadores de resorción ósea (NTX, CTX, RANK-L, OPG, DKK1) 
no tiene clara aplicación en la práctica clínica.
Citogenética y biología molecular
Aproximadamente el 40%-60% de los MM presentan alteraciones 
citogenéticas, cifra que se incrementa hasta el 80% cuando se utilizan 
técnicas de hibridación in situ o hibridación genómica comparada. Las 
anomalías citogenéticas más frecuentes son las numéricas: trisomías 
de los cromosomas 1, 3, 5, 8, 9 y 11, así como las monosomías de los 
cromosomas 13 y 17. En cuanto a las traslocaciones cromosómicas, 
las más frecuentes son t(11;14), t(4;14) y t(14;16), que se dan en el 
20%, el 15% y el 5% de los casos, respectivamente. Las deleciones 
13q (RB) y 17p (P53) se observan en el 45% y el 8% de los casos, 
respectivamente. Las anomalías del cromosoma 1 (ganancias de 1q, 
pérdidas de 1p) constituyen la alteración genética más frecuente en el 
MM. A diferencia de otras enfermedades como la tricoleucemia o la 
macroglobulinemia, que se caracterizan por presentar una mutación 
característica, en el MM los estudios de secuenciación masiva han 
puesto de manifiesto que el perfil mutacional es heterogéneo, con 
pocas mutaciones recurrentes, siendo las más frecuentes las que afectan 
a genes como N-RAS, K-RAS, BRAF, TP53, ACTG1, RB1, PRDM1, 
TRAF3, FAM46C y CYLD, entre otros.
Formas clínicas especiales
Mieloma quiescente (smoldering myeloma)
Es una forma de mieloma descrita por Kyle y Greipp en 1980 y en la 
que se incluyen los pacientes que presentan un componente M sérico 
superior a 3 g/dL (30 g/L) o más del 10% de células plasmáticas en 
médula ósea, sin anemia, osteólisis, insuficiencia renal ni otras manifes-
taciones debidas a la GM. La mayoría de estos pacientes evolucionan 
a MM sintomática. Recientemente, se ha identificado el mieloma 
quiescente con alto riesgo de progresión en los 2 años siguientes al 
diagnóstico; estos pacientes podrían beneficiarse de un tratamiento 
más temprano (v. más adelante).
Leucemia de células plasmáticas
La leucemia de células plasmáticas es una forma poco común de dis-
crasia de células plasmáticas que puede presentarse de novo (leucemia 
de células plasmáticas primaria) o a lo largo del curso evolutivo de 
un MM (secundaria). Para su diagnóstico se exige la presencia en 
sangre periférica de una cifra absoluta de células plasmáticas superior a 
2 × 109/L o una proporción superior al 20% en la fórmula leucocitaria. 
Su incidencia se sitúa entre el 1% y el 5% del total de los casos de MM. 
Los pacientes con leucemia de células plasmáticas, en comparación 
con los enfermos con MM convencional, tienen más alteraciones 
citogenéticas (del17p, t[11;14]), suelen tener un contenido de DNA 
diploide o hipodiploide y un fenotipo más inmaduro. La evolución de 
la leucemia de células plasmáticas es aguda y la respuesta al tratamiento 
desfavorable, con un pronóstico infausto a corto plazo. Los pacientes 
con leucemia de células plasmáticas primaria responden mejor a las 
combinaciones que contienen bortezomib. Sin embargo, las respuestas 
siguen siendo de corta duración.
Mieloma no secretor
En alrededor del 1% de los pacientes con MM no se puede detectar 
componente M en suero ni en orina (mielomas no secretores). Sin 
embargo, en la mayoría se puede demostrar, por métodos inmunoci-
toquímicos o inmunofluorescencia, la presencia de la Ig monoclonal 
en el citoplasma de las células plasmáticas (MM «no excretor»). Se han 
descrito casos en los que no se ha podido objetivar la producción de Ig 
por parte de las células plasmáticas (MM «no productor» o no secretor 
auténtico). La clínica, la respuesta al tratamiento y la supervivencia son 
similares a las del resto de los pacientes con MM.
Mieloma osteosclerótico o síndrome POEMS
El dato clínico más característico es una polineuropatía periférica de 
predominio motor. Las lesiones osteoscleróticas pueden ser únicas o 
múltiples. La proporción de células plasmáticasen médula ósea suele 
ser inferior al 5%. En la mayoría de los casos, el componente M es de 
tipo IgA y la cadena ligera suele ser de tipo λ. La presencia de com-
ponente monoclonal y polineuropatía es obligatoria para el diagnós-
tico. Criterios mayores son la presencia de lesiones osteoscleróticas, la 
enfermedad de Castleman y el aumento de VGEF. Para el diagnós-
tico se requiere la presencia de los dos criterios obligatorios y de al 
menos un criterio mayor y otro menor (poliglobulia, hiperplaquetosis, 
lesiones cutáneas, endocrinopatía —distinta a diabetes o alteraciones 
tiroideas—, retención hídrica, edema de papila, acropaquia). Se han 
referido muy buenos resultados terapéuticos con TPH autogénico. La 
evolución a MM es rara.
Mieloma en pacientes jóvenes
Se han descrito algunos casos de MM en pacientes menores de 30 años. 
En estos casos, la enfermedad suele ser atípica (afección esquelética 
politópica, a veces con extensión extraósea, con poca infiltración plas-
mocelular de la médula ósea y escaso componente M). La progresión 
de la enfermedad suele ser lenta y la supervivencia prolongada. Sin 
embargo, se han descrito casos de MM en pacientes jóvenes con com-
portamiento clínico agresivo y supervivencia corta. En una amplia serie 
de pacientes menores de 40 años, la presentación clínica fue similar a 
la de los pacientes de todas las edades, aunque se registró mayor fre-
cuencia de afección extramedular, y un tercio de los casos tenía un MM 
de cadenas ligeras. Aunque la respuesta al tratamiento fue similar a la de 
otras series, la supervivencia es más prolongada.
Plasmocitomas localizados
Existen plasmocitomas que se presentan en una sola localización, ya 
sea en hueso (mieloma solitario) o en tejidos blandos (plasmocitomas 
extramedulares). Representan menos del 5% de los tumores de células 
plasmáticas. El diagnóstico de plasmocitoma se establece por el hallazgo 
de una histopatología plasmocelular monoclonal (demostrada por 
inmunohistoquímica), y los criterios de que el tumor está localizado 
son: tumor solitario (óseo o extramedular) y ausencia de infiltración 
de la médula ósea por células plasmáticas y de componente M sérico 
y urinario (o está presente en escasa cuantía).
El mieloma solitario se localiza en la columna vertebral o en los 
huesos largos periféricos. La mediana de supervivencia es superior a 
10 años. Sin embargo, la supervivencia libre de enfermedad a los 10 
años oscila en las distintas series entre el 15% y el 42%. El resto sufre 
recidiva local (12%), una nueva lesión solitaria a distancia (15%) o 
evoluciona a MM (58%). Los pacientes con mayor riesgo de evolución 
a MM son los que tienen más de una lesión en la exploración PET/
TC, junto con un cociente anómalo entre cadenas ligeras κ/λ o un 
inmunofenotipo patológico de las células plasmáticas en médula ósea.
TABLA 212-3 Distribución según el tipo de cadenas 
pesadas y ligeras en la serie de 914 pacientes 
del grupo cooperativo PETHEMA
Tipo
Número 
de casos
Proporción 
(%)
Proporción 
(κ:λ)
IgG 488 53,4 62:38
IgA 257 28,1 62:38
Bence-Jones 136 14,8 43:57
Otros* 33 3,7 —
*IgD: no secretor; IgM: biclonal.
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1690 SECCIÓN XIV Hematología
Los plasmocitomas extramedulares pueden afectar a muchos órga-
nos, pero sus localizaciones más frecuentes son las vías respiratorias 
superiores y la cavidad oral (80% de los casos). El tratamiento se basa 
en medidas locales tales como exéresis quirúrgica y radioterapia. El 
40%-75% de los pacientes sobreviven libres de enfermedad a los 10 
años del diagnóstico. Las recaídas suelen producirse en los 5 años que 
siguen al diagnóstico. La evolución a MM se registra entre el 8% y el 
30% de los casos.
Diagnóstico
En general, el MM no plantea dificultades diagnósticas, puesto que 
casi todos los pacientes presentan síntomas o alteraciones analíticas 
propias de la enfermedad junto con la siguiente tríada: componente M 
sérico o urinario, infiltración medular por células plasmáticas y lesiones 
osteolíticas. Recientemente se han revisado los criterios diagnósticos 
de MM e incluyen: 1) la presencia de > 10% de células plasmáticas 
clonales en médula ósea o un plasmocitoma óseo o extramedular 
confirmado por biopsia, más 2) al menos uno de los siguientes criterios: 
a) hipercalcemia (> 11 mg/dL); b) insuficiencia renal (aclaramien-
to de Cr < 40 mL/min o creatinina sérica > 2 mg/dL); c) anemia 
(Hb < 10 g/dL o > 2 g por debajo del límite normal), y d) lesiones 
óseas osteolíticas demostradas por radiología simple o tomografía com-
putarizada. En ausencia de criterios del grupo 2, también se consideran 
mielomas activos, candidatos a recibir tratamiento, aquellos enfermos 
con > 60% de células plasmáticas en médula, un cociente de cadenas 
ligeras libres > 100 o > 1 lesión focal grande (> 1 cm) en la RM. Las 
principales dificultades diagnósticas se pueden plantear con la GMSI, 
la amiloidosis primaria y las metástasis óseas de neoplasias sólidas. El 
diagnóstico diferencial entre MM y la GMSI no suele resultar difícil, 
ya que esta última suele constituir un hallazgo casual en individuos 
que se encuentran asintomáticos, sin anemia, osteólisis ni insuficiencia 
renal y en los que el componente M y la infiltración medular por células 
plasmáticas son escasos.
Es importante reconocer a los individuos con mieloma quies-
cente (infiltración medular por células plasmáticas superior al 10% 
y/o componente M superior a 3 g/dL). Estos sujetos en principio 
no deben tratarse hasta que existan claros signos de progresión de la 
enfermedad, si bien este concepto está en revisión para los pacientes 
con mieloma quiescente de alto riesgo. Los límites entre MM con 
amiloidosis asociada y amiloidosis primaria son también arbitrarios, 
ya que ambos procesos forman parte del amplio espectro en el que 
pueden manifestarse las proliferaciones plasmocelulares malignas. Sin 
embargo, en la amiloidosis primaria la infiltración medular por células 
plasmáticas suele ser inferior al 30%, no existen lesiones osteolíticas 
y la proteinuria de Bence-Jones es escasa, mientras que predominan 
las manifestaciones sistémicas debidas a la insuficiencia cardíaca, la 
renal o la neuropatía. Aunque para el diagnóstico de mieloma no es 
imprescindible la presencia de componente monoclonal (mielomas no 
secretores u oligosecretores), hay que desconfiar siempre del diagnós-
tico de MM si no hay componente M en el plasma ni en la orina. Así, 
por ejemplo, ante un paciente con dolores óseos y lesiones osteolíticas, 
sin componente M y en el que la sospecha de MM reside en el examen 
histopatológico de una biopsia, hay que pensar antes en una neo-
plasia metastásica, como el hipernefroma, que en el raro mieloma no 
secretor. Por otra parte, ante un paciente con sintomatología general 
y lesiones osteolíticas, con un componente M sérico pequeño y escasa 
plasmocitosis medular, cabe sospechar la existencia de una neoplasia 
metastásica con una GM asociada antes de establecer el diagnóstico 
de MM.
Pronóstico
El pronóstico del mieloma múltiple varía mucho de unos enfermos 
a otros, ya que, mientras que algunos fallecen a los pocos meses del 
diagnóstico, otros gozan de una supervivencia superior a los 10 años. 
La mediana de supervivencia hasta la década de los noventa era de 
alrededor de 3 años; sin embargo, esta cifra se ha multiplicado por 2-3 
veces gracias a la introducción de nuevos fármacos con mecanismo de 
acción distinto al de la quimioterapia convencional, especialmente los 
inhibidores de proteosoma (bortezomib) y los inmunomoduladores 
(talidomida, lenalidomida y pomalidomida). Los principales factores 
pronósticos adversos se resumen en el cuadro 212-2 e incluyen: mal 
estado general (ECOGsuperior a 2), insuficiencia renal (creatinina 
mayor de 2 mg/dL o aclaramiento inferior a 50 mL/min), anemia (Hb 
por debajo de 10 g/dL), hipercalcemia (11 mg/dL), hipoalbuminemia 
(superior a 3,5 mg/dL), β2-microglobulina elevada (superior a 3,5 mg/
dL) y alteraciones citogenéticas como t(4;14) y t(14;16) y, en especial, 
la deleción de 17p (p53). Aunque algunos estudios indican un pronós-
tico adverso para las alteraciones de 1q o 1p, este dato no está todavía 
bien establecido. Conviene insistir en que todos los enfermos deberían 
disponer en el diagnóstico de estudio citogenético, mediante técnica de 
FISH realizada en células plasmáticas purificadas, por su importancia 
en la evolución de la enfermedad. La clásica clasificación en estadios de 
Durie y Salmon ha sido sustituida por una clasificación internacional 
basada en dos parámetros muy sencillos: B2M y albúmina. Se establecen 
tres estadios: I (B2M inferior a 3,5 y albúmina superior a 3,5 mg/dL), 
II (B2M de 3,5-5,5 o albúmina menor de 3,5) y III (B2M superior a 
5,5 mg/dL). Esta clasificación ha sido revisada (ISS-R) conjugando la 
citogenética con los parámetros bioquímicos estableciendo los siguien-
tes tres estadios: I-R (ausencia de factores adversos: LDH normal, 
estadio I, ausencia de 17p, t(4;14), t(14;16); II-R (no estadio I-R ni 
III-R), III-R (estadio III junto con citogenética de alto riesgo o LDH 
elevada). Con todo, el factor pronóstico más importante es la respuesta 
al tratamiento inicial. En este sentido, la supervivencia disminuye pro-
gresivamente desde los enfermos que alcanzan remisión completa (RC) 
(desaparición del componente monoclonal por inmunofijación y de 
las células plasmáticas en médula ósea) a los que sólo logran respuesta 
parcial (disminución del componente M entre el 90% y el 50%), las 
respuestas menores (menos del 25% de disminución) y los enfermos 
resistentes al tratamiento. No obstante, hoy se sabe que el beneficio 
de alcanzar RC se debe fundamentalmente a haber logrado negativizar 
la enfermedad mínima residual (EMR). Esta se puede estudiar por 
técnicas de citometría o moleculares de nueva generación (NGF o 
NGS) que permiten detectar una célula mielomatosa entre un millón 
de células normales.
Los pacientes con mieloma múltiple pueden pasar por las distintas 
fases evolutivas esquematizadas en la figura 212-4. Aproximadamente 
en un tercio de los casos el diagnóstico es casual, por un hallazgo de 
laboratorio de una VSG o unas proteínas elevadas que conducen a 
la identificación de un componente monoclonal y, posteriormente, a la 
confirmación de infiltración en médula ósea con > 10% de células 
plasmáticas. Estos mielomas asintomáticos o quiescentes, o smoldering, 
hoy por hoy no se tratan hasta que evolucionan a mieloma sintomático; 
el riesgo de transformación es del 10% anual. No obstante, hay algunos 
enfermos cuyo riesgo de transformación es mucho mayor (> 50% en 
los 2 primeros años), serían los MM quiescentes de alto riesgo. Estos 
enfermos se pueden identificar en el momento del diagnóstico por la 
presencia de algunas de las siguientes características: a) coexistencia 
de > 10% de células plasmáticas y > 3 g/dL de componente mono-
clonal; b) > 10% de células plasmáticas en las que casi la totalidad 
(> 95%) son clonales junto con inmunoparesia; c) aumento progre-
sivo del componente monoclonal (evolving); d) presencia de t(4;14) 
o del(17p), y e) proteinuria BJ > 500 mg/24 h. En estos pacientes 
con MM quiescente de alto riesgo, un estudio del grupo español ha 
demostrado que el tratamiento precoz disminuye el riesgo de progresión 
 • CUADRO 212-2 Factores pronósticos 
desfavorables en el mieloma múltiple
Insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dL o > 177 µmol/L)
Anemia (Hb < 85 g/L)
Hipercalcemia (calcio sérico > 11,5 mg/dL o > 2,86 mmol/L)
Hipoalbuminemia (albúmina < 40 g/L o < 4 mg/dL)
Morfología plasmoblástica
Tipo Bence-Jones λ o IgD
Destrucción esquelética extensa
β2-microglobulina sérica > 6 mg/L
Índice proliferativo (labelling index) elevado
Ausencia de respuesta al tratamiento (progresión de la enfermedad)
Alteraciones citogenéticas: del17p, t(4;14), t(14;16)
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CAPÍTULO 212 Gammapatías monoclonales
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y aumenta la supervivencia. No obstante, hasta que estos datos no se 
reproduzcan, la recomendación es no tratar fuera de ensayos clínicos 
bien controlados, salvo quizás cuando coincidan varios de los paráme-
tros antes señalados. En el resto de los casos, el mieloma debuta con 
alguno de los síntomas que acabamos de señalar y se debe iniciar 
tratamiento de forma precoz. La duración de la respuesta inicial es 
variable, pero prácticamente todos los pacientes acaban por recaer; la 
duración de las siguientes respuestas es cada vez más corta, hasta que la 
enfermedad es refractaria. El paciente puede fallecer por complicaciones 
intercurrentes, básicamente infecciones e insuficiencia renal, o por 
progresión de la enfermedad caracterizada por el deterioro del estado 
general, pancitopenia con médula ósea hipercelular (intensa infiltración 
por células plasmáticas) y, en ocasiones, fiebre no infecciosa y aparición 
de plasmocitomas extramedulares de crecimiento rápido.
Tratamiento
En los enfermos con mieloma sintomático el tratamiento debe ins-
taurarse precozmente, mientras que en los mielomas quiescentes o 
smoldering el tratamiento no debe iniciarse hasta que exista evidencia 
de progresión de la enfermedad. Antes de disponer de los agentes 
alquilantes, la mediana de supervivencia de los pacientes con MM 
era inferior a 1 año. La introducción de melfalán representó el pri-
mer avance importante en el tratamiento de esta enfermedad. Con el 
empleo de melfalán, ya sea aislado o combinado con prednisona, la 
proporción de respuestas se sitúa alrededor del 50%, con una mediana 
de supervivencia que oscila entre 2 y 3 años. El melfalán debe tomarse 
en ayunas, debido a la variabilidad de su absorción.
Con el fin de aumentar la eficacia de la quimioterapia, a lo largo de 
los años ochenta se diseñaron múltiples esquemas de poliquimioterapia 
que incluían fármacos como vincristina, ciclofosfamida, prednisona, 
BCNU y adriamicina, en combinación con melfalán. En la mayoría de 
los estudios, incluido el realizado por el grupo PETHEMA, se observó 
que los regímenes poliquimioterápicos aumentaban la tasa de respues-
tas, sin traducción en incrementos significativos en la supervivencia. 
La introducción de nuevos agentes, como inhibidores de proteoso-
ma (bortezomib o carfilzomib), inmunomoduladores (talidomida, 
lenalidomida o pomalidomida) y anticuerpos monoclonales anti-
CD38, ha dado lugar a un cambio sustancial en el tratamiento de esta 
enfermedad. En la actualidad, el tratamiento de los pacientes de nuevo 
diagnóstico se estratifica según la edad (inferior o superior a 65-70 
años), que, junto con la existencia o no de comorbilidades, divide a 
los pacientes en candidatos o no a trasplante. Según estas premisas se 
analizarán las distintas opciones terapéuticas.
Pacientes candidatos a trasplante autogénico
En los enfermos de menos de 65 años, o incluso hasta 70 años sin 
comorbilidad, el tratamiento actual consiste en 4-6 ciclos de inducción 
seguidos de consolidación con altas dosis de melfalán y TPH autogé-
nico y, posteriormente, de mantenimiento.
Tratamiento de inducción
El régimen VAD (vincristina, adriamicina y dexametasona) ha sido el 
estándar hasta la introducción de nuevos fármacos, que han demos-
trado neta superioridad. Así, en tres ensayos aleatorizados basados 
en combinaciones de talidomida (T) con adriamicina (A) o ciclofos-
famida (C) ydexametasona (D) (TAC o TCD), y en dos ensayos con 
bortezomib (B) (BD o BAD), la tasa de respuestas parciales era superior 
al 80%, con el 10%-30% de respuestas completas, frente al 60% de 
respuestas parciales y el 10% de respuestas completas obtenidas con 
VAD. En cambio, el esquema TD (talidomida + dexametasona) es 
equivalente a VAD y, por tanto, subóptimo. El régimen de inducción 
más eficaz en la actualidad es BTD (bortezomib, talidomida y dexa-
metasona) o BLD (con sustitución de la talidomida por lenalidomida). 
La recogida de células madre para el TPH autogénico no se ve afectada 
por el uso previo de talidomida o bortezomib, mientras que con lena-
lidomida pueden disminuir las células CD34, por lo que se aconseja 
su recolección temprana al objeto de evitar ese problema potencial. 
En el momento actual, el tratamiento de inducción que se considera 
más idóneo es BLD (bortezomib, lenalidomida y dexametasona); se 
está investigando si la adición de daratumumab (anti-CD38) al BLD 
mejora los resultados.
Trasplante autogénico
Dos estudios efectuados por los grupos cooperativos francés e inglés 
demostraron que el empleo de altas dosis de quimioterapia (general-
mente, 200 mg/m2 de melfalán) tras el tratamiento de inducción era 
superior a continuar con quimioterapia convencional, ya que aumen-
taba significativamente la tasa de respuestas completas, supervivencia 
libre de progresión y supervivencia global. No obstante, ni el estudio 
del grupo español ni el americano corroboraron la ventaja en supervi-
vencia global. Las discrepancias entre estos estudios pueden deberse a 
diferencias tanto en el diseño como en la duración e intensidad de la 
rama de quimioterapia. La eficacia de los nuevos fármacos antimieloma 
ha abierto un importante debate sobre la necesidad de realizar TPH 
autogénico en esta fase inicial en la enfermedad o posponerlo hasta la 
recaída. Para responder a esta pregunta se han efectuado dos ensayos 
clínicos aleatorizados, en los que se demuestra que el estándar debe 
seguir siendo el uso del TPH como intensificación precoz, dado que 
eleva la tasa de respuestas completas obtenida con los nuevos fármacos 
(por tanto, serían estrategias complementarias más que alternativas) y 
proporciona una larga supervivencia libre de progresión con excelente 
calidad de vida. Por el contrario, el empleo de doble trasplante «en 
tándem» tras la inducción está decayendo, mientras que aumenta 
la realización de segundos trasplantes en el momento de la primera 
recaída, siempre que la duración de la respuesta al primer TPH haya 
sido superior a 2 años. El trasplante «en tándem» o doble trasplante 
como parte del tratamiento inicial debería restringirse a pacientes 
con citogenética del mal pronóstico del 17p, t(4;14) o t(14;16). En 
el campo del TPH también deben señalarse los esfuerzos por mejorar 
Figura - Posibles fases evolutivas del mieloma múltiple. GMI: gammapatía monoclonal idiopática.
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1692 SECCIÓN XIV Hematología
la eficacia del régimen de acondicionamiento clásico (melfalán 200) a 
través de la combinación con otros quimioterápicos (p. ej., busulfán) 
o fármacos nuevos como bortezomib.
Consolidación y mantenimiento
Se refirió que la administración tras TPH autogénico de 2-3 ciclos de 
consolidación, por ejemplo, con VTD, aumenta la tasa de respues-
tas completas, incluidas las respuestas moleculares. Sin embargo, dos 
estudios aleatorizados recientes han mostrado resultados discordantes, 
por lo que el papel del tratamiento de consolidación postrasplante no 
está todavía establecido. Con respecto al mantenimiento, el empleo de 
interferón o corticosteroides ha sido prácticamente abandonado en favor 
de los nuevos fármacos, especialmente aquellos en formulación oral 
(talidomida y lenalidomida). Seis ensayos aleatorizados han demostrado 
la capacidad de la talidomida para prolongar la supervivencia libre de 
progresión, pero sólo en dos de ellos esto se traducía en un aumento de la 
supervivencia global. La lenalidomida es un fármaco más atractivo por su 
excelente tolerancia, y en dos importantes estudios aleatorizados muestra 
beneficio en supervivencia libre de progresión. Además, en metaanálisis se 
ha demostrado una prolongación significativa de la supervivencia global. 
Con los resultados anteriores, la lenalidomida se ha aprobado como 
tratamiento de mantenimiento postrasplante en el mieloma múltiple.
Trasplante alogénico
Aunque es una opción con potencial capacidad curativa, su alta mor-
bimortalidad (hasta el 30%-40% con regímenes mieloablativos) ha 
motivado que su uso se limite a ensayos clínicos o pacientes en recaída; 
a su vez, ha propiciado la investigación de acondicionamientos de 
intensidad reducida (Alo-RIC) con el fin de disminuir la toxicidad. 
Estos últimos regímenes basan su eficacia en el efecto injerto frente 
a mieloma y, aunque su mortalidad es inferior, las recaídas son más 
frecuentes. Con el fin de disminuirlas se ha explorado la eficacia del 
trasplante en tándem: TPH autogénico seguido de Alo-RIC. Esta 
estrategia se ha comparado con doble TPH autogénico en cinco ensayos 
aleatorizados; sólo en dos de ellos la primera opción mostró ventaja 
significativa, por lo que respecta a supervivencia libre de enfermedad y 
global. Por todo ello, el trasplante alogénico en MM se considera aún 
experimental y debe efectuarse en centros altamente experimentados. 
En la actualidad, su primera indicación sería en pacientes en recaída 
precoz tras TPH autogénico y en los enfermos de muy alto riesgo en 
el momento del diagnóstico (citogenética adversa junto con estadio III de 
la clasificación internacional o LDH elevada), en los que la eficacia 
de los nuevos fármacos está siendo muy limitada.
Pacientes de nuevo diagnóstico 
no candidatos a trasplante
El objetivo del tratamiento en estos enfermos debe ser encontrar un 
equilibrio entre eficacia, toxicidad, calidad de vida y costes. En este 
sentido, es clave evaluar las comorbilidades y la fragilidad para elegir 
el tratamiento más adecuado. Asimismo, se debe intentar alcanzar la 
mejor respuesta posible (incluyendo EMR negativa, ya que esta es 
incluso más relevante que en los pacientes trasplantados) debido a que 
muchos de estos enfermos sólo suelen tener opción de una o dos líneas 
de tratamiento ulterior.
En los pacientes no candidatos a trasplante, el tratamiento estándar 
durante más de 40 años ha sido melfalán + prednisona (MP) con 
medianas de supervivencia global entre 2 y 3 años. Sin embargo, la 
introducción de los nuevos fármacos ha modificado totalmente este 
panorama. Los primeros estudios con estos fármacos mantuvieron MP 
con parte del esquema. Así, la combinación de talidomida + MP (MTP) 
frente a MP se comparó en seis estudios aleatorizados, observándose 
una prolongación de aproximadamente 6 meses en la supervivencia 
global y libre de progresión, lo que dio lugar a la aprobación de MTP 
como un nuevo estándar terapéutico. Los efectos secundarios más 
importantes de la talidomida, al margen de la teratogenicidad, es la 
neurotoxicidad y el incremento de riesgo trombótico (por lo que debe 
hacerse tromboprofilaxis). El bortezomib (Bz) en combinación con 
MP (BzMP) durante nueve ciclos se asoció también con una ventaja 
significativa en el tiempo hasta progresión (TTP) (24 frente a 16,6 
meses) y una prolongación de 1 año en la supervivencia global (SG) 
(56 frente a 43 meses) en comparación con MP; sobre la base de estos 
resultados, BzMP se aprobó como otro estándar de tratamiento. La 
elevada incidencia de neuropatía periférica (14%) observada con Bz 
se ha reducido al 4%-5% al pasar a dosis semanal y administración 
subcutánea. El carfilzomib, un inhibidor de proteosoma de segundageneración, se ha combinado también con MP, mostrando una eficacia 
similar a la de BzMP tanto en supervivencia libre de progresión (SLP) 
(22,3 frente a 22,1 meses) como en SG. La lenalidomida también 
se ha combinado con MP y, aunque mostró ventaja en PFS, esta se 
debía fundamentalmente a que los pacientes de la rama experimental 
además recibían lenalidomida de mantenimiento. Ninguna de estas 
dos combinaciones se utiliza en la práctica habitual. El grupo inglés 
ha empleado como agente alquilante la ciclofosfamida en lugar del 
melfalán, tanto en combinación con talidomida como en combinación 
con lenalidomida (CTD y CRD), siendo estos esquemas superiores al 
clásico MP, aunque de uso muy restringido.
El empleo de esquemas libres de agentes alquilantes tiene mucho 
atractivo en EE. UU.; en este sentido, la combinación de lenali-
domida con dexametasona (Rd) se ha convertido en otro estándar 
terapéutico al demostrar superioridad sobre el esquema MPT en SLP 
(26 frente a 21,9 meses) y SG (59 frente a 49 meses). El esquema 
Rd aprobado es hasta progresión, si bien un tratamiento limitado a 
18 meses muestra SG similar, aunque PFS más corta. La lenalido-
mida, a diferencia de la talidomida, no suele producir neuropatía, 
pero también requiere tromboprofilaxis y se asocia con un discreto 
incremento de segundas neoplasias. En Europa, hasta 2019, los 
dos esquemas más populares para pacientes no candidatos a tras-
plante eran BzMP y Rd. En un intento de aprovechar las ventajas de 
ambos, el grupo español combinó BzMP (nueve ciclos) seguido de 
Rd (nueve ciclos) logrando una SLP de aproximadamente 3 años. En 
esta misma línea de combinar bortezomib con lenalidomida, el grupo 
americano SWOG ha analizado la eficacia de un esquema basado en 
bortezomib junto con Rd (VRd) tanto en pacientes jóvenes como 
en pacientes mayores de 65 años. En este segundo grupo de enfermos 
VRd mostró también una ventaja significativa sobre Rd en SLP (34 
frente a 24 meses) y SG (65 frente a 56 meses). Actualmente, se están 
investigando otros inhibidores de proteosoma como carfilzomib e 
ixazomib en combinación con Rd.
La introducción de anticuerpos monoclonales ha significado un 
paso importante en el tratamiento del MM. Los resultados de un estu-
dio en fase III comparando daratumumab + BzMP frente al estándar 
BzMP han demostrado que la adición del anticuerpo monoclonal 
duplica la PFS (mediana no alcanzada frente a 18 meses), lo cual se 
asociaba con una mayor profundidad en las respuestas incluyendo un 
aumento significativo en la cifra de RC (42,6% frente al 24,4%) y 
EMR negativas (22% frente al 6%) sin que ello conllevara un aumento 
en la toxicidad. Asimismo, el daratumumab se ha combinado con Rd 
mostrando una clara ventaja en la PFS frente a Rd (71% frente al 56% 
a los 30 meses); nuevamente, esta ventaja se asociaba con respuestas más 
profundas (RC: 48% frente al 25%; EMR negativa: 24% frente al 7%).
Los pacientes mayores representan una población muy heterogénea 
y, de hecho, independientemente de su edad biológica, la existencia de 
comorbilidades (diabetes, insuficiencia renal, enfermedad cardiovascular, 
etc.), la fragilidad física y mental condicionan en gran medida el trata-
miento. Por ello, es clave una evaluación cuidadosa de todos estos paráme-
tros a la hora de elegir el régimen más oportuno para cada enfermo.
Tratamiento de las recaídas y nuevos 
fármacos
Ante un paciente en recaída es importante considerar cinco aspectos: 
1) estado general del paciente y capacidad para tolerar nuevos trata-
mientos; 2) características de agresividad de la recaída; 3) eficacia de 
los tratamientos previos; 4) toxicidades de los tratamientos anteriores, 
y 5) disponibilidad de fármacos alternativos a los ya empleados. La 
primera opción en una recaída sería cambiar de clase de fármaco: si el 
paciente ha recibido un esquema basado en inhibidores de proteosoma, 
se cambiaría a inmunomoduladores, y a la inversa. Sin embargo, esta 
opción está en revisión, ya que algunos de los fármacos de segunda o 
tercera generación de una misma familia son eficaces como rescate.
Si el enfermo es joven y la recaída se ha producido dentro del primer 
año del TPH autogénico, se podría plantear un trasplante alogénico 
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CAPÍTULO 212 Gammapatías monoclonales
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con régimen de intensidad reducida, siempre y cuando el enfermo 
responda al tratamiento de rescate. En caso de recaídas tardías (más 
allá de 3 años tras el TPH autogénico), una opción frecuente consiste 
en realizar una reinducción seguida de un segundo TPH autogénico.
Hasta el año 2015 las únicas opciones de tratamiento de rescate 
aprobadas eran combinaciones de lenalidomida o bortezomib con 
dexametasona (Ld, Bzd), que lograban medianas de SLP entre 9 y 18 
meses. Sin embargo, en los últimos años se han aprobado numerosas 
nuevas combinaciones, muchas de ellas basadas en la adición de un 
tercer fármaco a Ld o Bzd, que han demostrado una ventaja signifi-
cativa en estudios randomizados. De las tripletas basadas en Ld (la 
mayoría de ellas investigadas en pacientes tras 1-3 líneas previas), la 
que ha obtenido resultados más positivos es la combinación con el 
anticuerpo monoclonal anti-CD38 daratumumab (Dara). Al comparar 
Dara-Ld frente a Ld se observó un incremento de 27 meses en la SLP 
(44 frente a 17 meses) con una tasa de remisiones completas del 51%. 
El efecto secundario más frecuente con daratumumab son las reacciones 
infusionales que generalmente aparecen con la primera infusión, son 
moderadas y no suelen repetirse. El carfilzomib (K) es un inhibidor de 
proteosoma de segunda generación, que no suele provocar neuropatía, 
aunque sí trastornos cardiovasculares; la comparación de KRd con Rd 
se asoció con una clara ventaja en la SLP de 26,3 frente a 17,6 meses y 
un incremento de 8 meses en la SG (48 frente a 40 meses), junto con 
una tasa de respuestas del 87% (32% de RC). Los resultados también 
fueron favorables para el inhibidor de proteosoma oral ixazomib (I) 
que tiene buena tolerancia sin neuropatía; la SLP de IRd fue de 20,6 
frente a 14,7 meses para Rd. El anticuerpo monoclonal elotuzumab 
(SLAMF7) asociado a lenalidomida dexametasona también ha demos-
trado superioridad frente a sólo Rd (SLP, 19 frente a 14,9 meses, y 
SG, 43,7 frente a 39,6 meses), si bien las diferencias con respecto a 
la rama control son inferiores a las observadas con daratumumab. En 
los pacientes que han recaído tras tratamiento con lenalidomida, la 
opción más lógica sería utilizar una combinación basada en un inhi-
bidor de proteosoma. En un ensayo randomizado se compararon dos 
inhibidores de proteosoma frente a frente: Kd vs. Bzd, objetivándose 
una duplicación en la SLP en favor de Kd (18,7 frente a 9,4 meses). 
Bzd se ha combinado con daratumumab con una ventaja en SLP de 
16,7 frente a 7 meses frente a Bzd. Sin embargo, en estos dos estudios 
el porcentaje de pacientes refractarios a lenalidomida era muy pequeño. 
En este último contexto el estudio más representativo es el que compara 
pomalidomida (inmunomodulador de tercera generación) junto con 
Bzd frente a Bzd con SLP de 11,2 frente a 7,1 meses. El conjunto 
de estos datos indica que la mayoría de las tripletas son superiores 
a los clásicos dobletes y, de hecho, fármacos como daratumumab o 
pomalidomida, que inicialmente fueron aprobados como agentes 
únicos para tratamiento de rescate en pacientes con enfermedad muy 
avanzada, sobre la base de respuestas en torno al 30% y medianas de 
SLP de 4 meses, en enfermos que habían recibido más de tres líneas 
de tratamiento y eran doblerresistentesa bortezomib y lenalidomida, 
han pasado a ser utilizados, como hemos visto, en recaídas precoces 
(tras 1-3 líneas previas de tratamiento). Más aún, nuevas combinacio-
nes experimentales muy atractivas, como Dara-Kd, Dara-PomaDex, 
Poma-Kd están siendo investigadas; en este sentido, un ensayo en fase 
2 comparando Elo-Poma-Dex y Poma-Dex en pacientes doblerre-
fractarios a lenalidomida y bortezomib ha demostrado una diferencia 
de 10,3 frente a 4,7 meses a favor de la rama experimental.
Aunque los inhibidores de histona-desacetilasa han mostrado 
eficacia en MM en recaída (panobinostat en combinación con Bzd es 
superior a Bzd con PFS de 12 frente a 8 meses); sin embargo, su uso 
en la práctica clínica es limitado, probablemente debido a su toxicidad 
(fatiga, diarrea) y a la mayor eficacia de otros compuestos.
A estas combinaciones hay que añadir otros nuevos agentes entre 
los que destaca venetoclax, inhibidor de Bcl2 que ha logrado un 21% 
de respuestas en pacientes tras cinco líneas previas de tratamiento y 
que llegan a un 65% en aquellos enfermos que presentan la t(11;14) 
o que tienen sobreexpresión de Bcl2. El selinexor es un inhibidor de 
exportina que en combinación con dexametasona ha alcanzado un 
30% de respuestas en pacientes pentarrefractarios. Pero, sin duda, la 
mayor revolución en el tratamiento del MM viene de la mano de la 
inmunoterapia. Los anticuerpos monoclonales anti-BCMA (B-cell 
maturation antigens) conjugados con toxinas (monometilauristatina) 
han logrado un 60% de respuestas en pacientes que incluso habían 
sido refractarios a combinaciones basadas en daratumumab. Asimis-
mo, los anticuerpos biespecíficos (anti BCMA-CD3) han demostrado 
importante actividad (28% de respuestas en la serie global y 83% 
cuando se alcanzó la dosis óptima). Finalmente, el empleo de linfocitos 
T modificados genéticamente (CAR-T, chimeric antigen receptor T) 
constituye una revolución en el concepto terapéutico del mieloma. Los 
más efectivos están dirigidos frente al antígeno BCMA y en pacientes 
en los últimos estadios de la enfermedad han logrado tasas de respuesta 
superiores al 80%, con SLP en torno al año. El efecto segundario más 
importante de este tratamiento es el síndrome de liberación de citosinas 
que aparece aproximadamente en el 70% de los pacientes, pero que 
suele ser bien controlado con inhibidores de IL-6, mientras que la 
neurotoxicidad debida al CAR-T es mucho menos frecuente que en 
otras neoplasias hematológicas.
En etapas avanzadas de la enfermedad, la mejor alternativa es 
ofrecer al enfermo la posibilidad de participar en algún ensayo clínico 
con fármacos experimentales. Si no es candidato a ninguno de ellos 
y se opta por un tratamiento más paliativo, nuestra preferencia es un 
esquema oral basado en ciclofosfamida (50 mg/día) y prednisona.
Tratamiento de soporte
El control de los síntomas y de las complicaciones es de suma impor-
tancia en el MM. De hecho, parte de la mejoría en la supervivencia 
de los pacientes debe ser atribuida a la disminución de la mortalidad 
derivada de infecciones, hipercalcemia o insuficiencia renal.
Tratamiento del dolor óseo. Para combatir el dolor óseo, lo más eficaz 
es controlar la enfermedad de base, si bien es frecuente tener que 
recurrir a los analgésicos, desde el paracetamol a la morfina, asociados 
o no a antiinflamatorios y relajantes musculares. Dados los proble-
mas renales de estos pacientes, se prefiere evitar los AINE. Si el dolor 
es por una lesión localizada, puede emplearse radioterapia (2.000-
3.000 cGy); si es por aplastamiento vertebral, están indicadas la 
vertebroplastia o la cifoplastia, sin olvidar los accesorios ortopédicos.
Fracturas óseas y compresión medular. Lo mejor es prevenirlas 
mediante ejercicio físico regular y el uso de bisfosfonatos (ácido 
zoledrónico, 4 mg por vía intravenosa cada mes), que disminuyen 
las complicaciones óseas y retrasan su aparición. Una complicación 
importante de los bisfosfonatos es la osteonecrosis de mandíbu-
la, que debe prevenirse mediante examen odontológico previo y 
extirpación de piezas dentarias en mal estado, y se debe limitar su 
administración a un máximo de 2 años, para volver a reintroducirlos 
cuando reaparezca enfermedad activa. Las lesiones de huesos largos 
son subsidiarias de fijación ortopédica. La compresión medular es 
una urgencia que se trata con dexametasona y radioterapia local; si 
es el síntoma de presentación y todavía no hay diagnóstico de MM, 
deben realizarse cirugía descompresiva y estudio anatomopatológico.
Hipercalcemia. Es otra urgencia en el mieloma, ya que favorece la 
aparición de insuficiencia renal. Siempre hay que garantizar una 
buena hidratación (suero fisiológico, 2-4 mL/kg/h) y son beneficio-
sos los diuréticos de asa y los glucocorticoides, pero el tratamiento 
actual más eficaz (respuesta en más del 90%) es el ácido zoledrónico 
en dosis única de 4 mg en infusión i.v. de 15 min.
Insuficiencia renal. Hay que prevenirla con hidratación, alcaliniza-
ción de la orina, corrección de la hipercalcemia, así como con con-
trol de las infecciones, y evitando el uso de nefrotóxicos. Si el pacien-
te se presenta con insuficiencia renal aguda, es preciso usar medidas 
habituales e iniciar inmediatamente el tratamiento del mieloma, 
especialmente con esquemas basados en bortezomib y altas dosis de 
glucocorticoides por su rápido efecto antitumoral, aunque también 
son eficaces los inmunomoduladores. Si se utiliza lenalidomida, su 
dosis se ajustará a la función renal. Si es necesario, se deben indicar 
hemodiálisis o diálisis peritoneal. Cuando la insuficiencia renal es 
grave e irreversible y el mieloma responde al tratamiento, se debe 
usar la diálisis crónica sin desestimar la posibilidad de un trasplante 
renal en los pacientes que alcancen una remisión completa estable.
Anemia. En el mieloma, generalmente la anemia es moderada y suele 
mejorar con el tratamiento de la enfermedad de base. Si esto no se 
produce y una vez descartado déficit de hierro, ácido fólico, B12 o 
sangrado, puede plantearse el uso de agentes estimulantes del receptor 
eritropoyético (eritropoyetinas) hasta alcanzar cifras de Hb de 12 g/dL.
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1694 SECCIÓN XIV Hematología
Infecciones. La neutropenia grave es poco frecuente, por lo que el uso 
de G-CSF sólo se justifica en casos seleccionados. En presencia de 
infecciones hay que emplear antibióticos de amplio espectro (p. ej., 
ciprofloxacino y amoxicilina/ácido clavulánico, piperacilina/tazobac-
tam u otros), evitando nefrotóxicos como los aminoglucósidos. La 
profilaxis antibiótica puede ser una opción, especialmente durante 
los primeros 3 meses tras el diagnóstico o en las recaídas. Además, 
en los pacientes que reciben bortezomib debe efectuarse profilaxis 
para herpes virus (aciclovir). El empleo de Ig no está recomendado 
y, en lo que se refiere a las vacunaciones, aunque su eficacia es cues-
tionable, se aconseja vacunar frente a gripe y neumococo.
MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM
Concepto
Consiste en una proliferación monoclonal de células linfoides B secreto-
ras de IgM. Es una enfermedad poco común (0,5 casos nuevos/100.000 
habitantes y año) que, al igual que el MM, afecta a individuos de edad 
avanzada. El 70% de los pacientes son varones.
Cuadro clínico
Los síntomas más frecuentes son astenia, diátesis hemorrágica y tras-
tornos visuales o neurológicos. La proliferación tumoral da lugar a 
anemia por desplazamiento medular, adenopatías periféricas de mediano 
tamaño, esplenomegalia y hepatomegalia. Se han descrito casos aislados 
con afección cutánea, pleuropulmonar o esquelética. Por otra parte, 
el componente monoclonal IgM, por su forma y tendencia a formar 
polímeros, puede ocasionar unsíndrome de hiperviscosidad, cuyas 
manifestaciones clínicas reflejan las alteraciones microcirculatorias en 
distintos órganos. Cabe destacar que cada paciente tiene un «umbral 
individual» que no siempre se correlaciona con la cuantía del compo-
nente M. Las manifestaciones clínicas más frecuentes del síndrome 
de hiperviscosidad son: a) diátesis hemorrágica (epistaxis, púrpura, 
hemorragia difusa en mucosas); b) oculares (alteraciones o pérdida 
de visión, que se observa en el examen del fondo de ojo, distensión y 
tortuosidad de las venas retinianas, así como hemorragias y exudados); 
c) neurológicas (cefaleas, vértigos, accidentes vasculares cerebrales e 
incluso coma paraproteinémico), y d) cardiovasculares (hipervolemia, 
insuficiencia cardíaca congestiva, neuropatía periférica). La IgM también 
puede comportarse como una crioglobulina y ocasionar un síndrome de 
Raynaud o como una crioaglutinina y provocar una anemia hemolítica. 
Puede haber hemorragias porque la paraproteína interfiera en factores de 
la coagulación o recubra las plaquetas. El depósito de paraproteína puede 
ocasionar una neuropatía por desmielinización y rara vez amiloidosis.
Datos de laboratorio
En las tres cuartas partes de los pacientes la cifra de Hb es inferior 
a 120 g/L. En todos los casos existe componente M sérico de tipo 
IgM, que en el 60% de los pacientes supera los 30 g/L. La médula 
ósea tiene un aspecto muy polimorfo, con infiltración por linfocitos, 
células plasmáticas y células linfoplasmocitarias; es característica la 
presencia de células cebadas en las zonas de grumo aplastado. Desde el 
punto de vista inmunofenotípico, se trata de una proliferación clonal 
linfoide B madura (CD19+, CD20+, que generalmente expresa CD25 
y CD27). Las alteraciones citogenéticas son raras, aunque se ha des-
crito la pérdida del cromosoma 6q21 en hasta el 50% de los casos. La 
existencia de mutación de MYD88 se ha convertido en el marcador 
molecular característico, al estar presente en la práctica totalidad de los 
enfermos (90%). Un tercio de los casos tienen también mutaciones de 
CXCR4. El diagnóstico diferencial debe plantearse con la GMSI y los 
síndromes linfoproliferativos B que cursan con paraproteína IgM. La 
cuantía del componente M de tipo IgM y las manifestaciones clínicas 
facilitan su discriminación, pero sobre todo el patrón infiltrativo de la 
médula ósea, ya que en las GMSI IgM por definición hay < 10% de 
infiltración medular y ausencia de síntomas. También existe una forma 
quiescente de macroglobulinemia en la que la infiltración es > 10% 
y/o el CM es > 3 g/dL, pero no hay síntomas.
Pronóstico y tratamiento
La mediana de supervivencia de los pacientes con macroglobulinemia 
de Waldenström es superior a 10 años. Los pacientes asintomáticos no 
deben ser tratados hasta que presenten signos claros de progresión de 
la enfermedad. Los datos que indican enfermedad activa que debe ser 
tratada son: presencia de sintomatología general, anemia intensa (Hb 
inferior a 10 g/dL), plaquetas < 100 × 109/L, síndrome de hipervisco-
sidad, neuropatía periférica, crioglobulinemia sintomática, aglutininas 
frías o fenómenos autoinmunes, hepatoesplenomegalia intensa o gran-
des masas adenopáticas. El tratamiento más empleado hasta hace unos 
años era el clorambucilo de forma continua (0,1 mg/kg de peso y día) 
o intermitente (0,4 mg/kg de peso y día 2 días cada 2 semanas) según 
la tolerancia hematológica. La fludarabina y la 2-clorodesoxiadenosina 
(2CdA) representaron alternativas eficaces con mayor tasa de respuesta 
y supervivencia que el clorambucilo, pero mayor riesgo de neoplasias 
secundarias. Sin embargo, estas opciones se han abandonado por la 
mayor eficacia de nuevas alternativas.
El anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab) se ha convertido 
en una pieza clave en el tratamiento de la macroglobulinemia. Como 
agente único produce el 25%-40% de las respuestas, debiéndose tener 
en cuenta el hecho de que puede aumentar el componente monoclo-
nal y la hiperviscosidad en la primera infusión. Este tratamiento está 
especialmente indicado en enfermos con neuropatía o crioglobulinas 
o aglutininas frías como único síntoma (y de características leves). Sin 
embargo, en enfermos con citopenias u organomegalias o hiperviscosidad 
es preferible utilizarlo en combinación con ciclofosfamida-dexametasona 
o bortezomib o bendamustina. La cifra de respuestas es del 80%-90% 
con supervivencias libres de progresión de 3-6 años y supervivencia 
global del 70%-90% a los 5 años. El descubrimiento de la mutación de 
MYD88 y su papel en la activación del crecimiento tumoral a través 
de las vías BTK e IRAK han estimulado la búsqueda de terapias dirigidas; 
en este sentido, el empleo de inhibidores de la tirosín-cinasa de Bruton 
(BTK), como ibrutinib, representa una oportunidad excelente. En 
pacientes en recaída o refractarios, la tasa de respuestas es del 89% (la 
mayoría sólo parciales). Estas respuestas disminuyen en los pacientes que 
tienen mutaciones de CXCR4. En un reciente ensayo randomizado se ha 
comparado ibrutinib + rituximab frente a rituximab objetivándose una 
ventaja para la rama experimental en términos de respuestas mayores: 
el 72% frente al 32%, con PFS a los 30 meses del 82% frente al 28%. 
Actualmente, se está investigando la eficacia de venetoclax (con resulta-
dos preliminares positivos) y daratumumab en estos pacientes.
En pacientes jóvenes (< 70 años) con respuestas subóptimas o en 
recaída tras esquemas basados en rituximab-dexametasona-ciclofos-
famida o bortezomib o bendamustina debe plantearse la realización 
de un TPH autogénico, si bien esta opción debe ser revisada a la luz de 
la eficacia de ibrutinib en pacientes en recaída. Por último, no se debe 
olvidar que las plasmaféresis son útiles en casos de hiperviscosidad.
ENFERMEDADES DE LAS CADENAS PESADAS
Las enfermedades de las cadenas pesadas son trastornos linfoproli-
ferativos de células B que se caracterizan por la producción de un 
componente M anómalo compuesto por moléculas incompletas de 
cadenas pesadas desprovistas de cadenas ligeras. Su diagnóstico se 
basa en la demostración por métodos inmunoquímicos de la molécula 
incompleta de Ig en el suero, el citoplasma de las células proliferantes, 
el jugo intestinal o la orina. El componente M sérico suele ser de escasa 
cuantía, por lo que con frecuencia pasa inadvertido en la electroforesis. 
Además, cuando el componente M se detecta en la electroforesis, no 
suele dar lugar a una banda estrecha, como ocurre en el MM, sino a 
una banda ancha, a menudo en la zona de las gammaglobulinas. El 
diagnóstico se efectúa por inmunofijación en la que se demuestra la 
existencia de un componente M que reacciona frente a una cadena 
pesada determinada, pero no con antisueros frente a las cadenas ligeras.
Enfermedad de las cadenas pesadas γ
Se presenta como un síndrome linfoproliferativo crónico. Los datos 
iniciales más frecuentes son astenia, fiebre, adenopatías, esplenomegalia 
y hepatomegalia. Puede observarse edema palatino y de la úvula, debido 
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CAPÍTULO 212 Gammapatías monoclonales
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1695 
a infiltración del anillo de Waldeyer. En la mitad de los pacientes existe 
proteinuria, en general inferior a 1 g/24 h. En dos tercios de los casos 
hay una infiltración linfocitaria polimorfa de la médula ósea y los gan-
glios linfáticos. El diagnóstico se establece al demostrar la naturaleza del 
componente M por inmunofijación. El curso clínico es muy variable. El 
tratamiento es poco eficaz y puede ir desde la abstención terapéutica en 
los casos asintomáticos hasta la monoterapia alquilantecon clorambucilo 
o ciclofosfamida o incluso poliquimioterapia en los casos más agresivos.
Enfermedad de las cadenas pesadas α
Es la enfermedad de las cadenas pesadas más frecuente. A diferencia 
de lo que sucede con las otras GM, la mayoría de los pacientes son 
jóvenes (10-30 años). Puede presentarse según dos formas clínicas: la 
intestinal, que se da en áreas geográficas donde la infestación intestinal 
por parásitos, bacterias y virus es frecuente, y la respiratoria, que es 
mucho menos común. La localización intestinal (denominada antes 
linfoma mediterráneo) forma parte del espectro de trastornos incluidos 
hoy en día bajo el término de enfermedad inmunoproliferativa del intes-
tino delgado. El cuadro clínico es el de un síndrome de malabsorción 
que cursa con diarrea crónica y dolor abdominal. La malabsorción se 
debe a una infiltración linfoplasmocitaria de la mucosa intestinal y de 
los ganglios mesentéricos. Si bien el diagnóstico se efectúa mediante 
el examen histopatológico de una biopsia intestinal obtenida a través 
del fibroscopio, esta suele ser demasiado superficial para identificar 
cambios linfomatosos, por lo que a menudo se requiere la laparotomía. 
El diagnóstico definitivo se establece por la demostración en suero 
o jugo intestinal de la Ig patológica, constituida por una parte de la 
cadena pesada α desprovista de cadenas ligeras.
Los pacientes con lesiones en estadio inicial, limitadas al área ente-
romesentérica, deben tratarse con tetraciclina a una dosis diaria de 2 g, 
junto con la erradicación de cualquier infestación intestinal. Con ello 
se han conseguido mejorías espectaculares e incluso curaciones. Si no se 
obtiene una clara mejoría en 6 meses o no se consigue la remisión com-
pleta después de 1 año de tratamiento, se deben administrar citostáticos, 
en general según las pautas utilizadas para los linfomas de alto grado 
de malignidad (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona).
Enfermedad de las cadenas pesadas µ
Casi todos los pacientes con enfermedades de las cadenas pesadas µ 
tienen un síndrome linfoproliferativo crónico, en especial leucemia 
linfática crónica. Las principales diferencias con esta última son: 
a) la escasa frecuencia de adenopatías periféricas; b) la presencia en la 
médula ósea de células plasmáticas vacuoladas, y c) la eliminación de 
grandes cantidades de cadenas ligeras µ por la orina en la mayoría 
de los pacientes. El diagnóstico se efectúa por inmunofijación. La 
mediana de supervivencia es de 2 años. El tratamiento es el propio del 
síndrome linfoproliferativo y dependerá de su agresividad.
GAMMAPATÍA MONOCLONAL 
DE SIGNIFICADO INCIERTO
El término gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) 
indica la presencia de una proteína monoclonal en individuos que 
no presentan criterios de MM, macroglobulinemia de Waldenström 
ni de otros síndromes linfoproliferativos. Las principales caracterís-
ticas de la GMSI se exponen en el cuadro 212-3. Algunos pacientes 
pueden presentar una pequeña cantidad de cadenas ligeras en orina. Su 
prevalencia es considerable y tiene una clara relación con la edad, ya que 
se observa en más del 3% de los individuos mayores de 50 años y en 
alrededor del 6% de las personas con más de 70 años. Los aspectos de 
mayor interés de la GMSI consisten en realizar el diagnóstico diferencial 
con el MM (aspecto ya comentado en el apartado de diagnóstico de esta 
enfermedad), así como en intentar determinar si la GMSI permanecerá 
estable o, por el contrario, evolucionará a un MM sintomático. En este 
sentido, en la serie de 1.184 pacientes con GMSI seguidos en la Clínica 
Mayo, la probabilidad actuarial de aparición de MM, macroglobuli-
nemia de Waldenström o amiloidosis primaria fue del 12%, el 25% y 
el 30% a los 10, 20 y 25 años de seguimiento, respectivamente. Con 
todo, la probabilidad real de evolución a una gammapatía monoclonal 
maligna, si se tienen en cuenta las causas competitivas de muerte, es del 
11%. En la mayoría de los casos el componente M había permanecido 
estable durante más de 5 años y el MM se presentó de forma brusca 
tras un largo período de observación. Los factores predictivos de trans-
formación en la GMSI son: la cuantía del componente M, el tipo de 
componente monoclonal (más frecuente en el tipo IgA), el cociente 
anormal de cadenas ligeras κ/λ y el patrón evolutivo del componen-
te M (progresivo desde el inicio frente a estable). Potencialmente, el MM 
viene precedido en todos los casos por una GMSI.
AMILOIDOSIS PRIMARIA
Concepto
En la amiloidosis primaria las fibrillas que componen la sustancia ami-
loide están constituidas por una porción variable de una cadena ligera 
(κ o λ). La cadena ligera es con mayor frecuencia λ que κ (relación 2:1). 
La incidencia anual es de 0,9 casos nuevos por 100.000 habitantes y año. 
Los síntomas más frecuentes son cansancio y pérdida de peso. También 
se pueden observar disnea, edemas, parestesias, síncope, hipotensión 
ortostática o cambios en el tono de la voz. Una cuarta parte de los casos 
presenta hepatomegalia y el 10% macroglosia. La púrpura en cara y 
cuello, particularmente en párpados superiores, es un hallazgo frecuente.
Cuadro clínico y exploraciones 
complementarias
Los síndromes que se asocian a la amiloidosis primaria son: síndrome 
nefrótico y del túnel carpiano, insuficiencia cardíaca congestiva, neu-
ropatía periférica e hipotensión ortostática. Manifestaciones menos 
frecuentes son síndrome de malabsorción y hepatomegalia gigante. La 
existencia de cualquiera de estos síndromes en presencia de un com-
ponente M sérico o urinario es muy sugestiva de amiloidosis primaria. 
La insuficiencia cardíaca congestiva se presenta en cerca del 30% de los 
casos. El electrocardiograma muestra con frecuencia voltajes bajos y 
arritmias. El ecocardiograma o la resonancia magnética cardíaca son téc-
nicas muy útiles en la evaluación de la miocardiopatía amiloidótica. La 
biopsia endomiocárdica es positiva en la práctica totalidad de los casos. 
Una sexta parte de los pacientes presenta hipotensión ortostática. El 
síndrome nefrótico aparece en un tercio de los pacientes en el momento 
del diagnóstico, pero rara vez durante la evolución de la enfermedad. El 
80% de los casos presenta proteinuria y en un 20% la cifra de creatinina 
es superior a 2 mg/dL. Alrededor del 15% de los pacientes presenta 
neuropatía periférica. La neuropatía es más sensitiva que motora y es, 
generalmente, de predominio distal, simétrica y progresiva. Los pocos 
pacientes con ictericia colestásica tienen un pronóstico infausto.
La electroforesis sérica muestra una discreta banda homogénea en 
la mitad de los casos e hipogammaglobulinemia en una cuarta parte, 
mientras que en el resto es normal. Cuando se efectúa inmunofijación 
sérica y urinaria se encuentra un componente M en el 90% de los casos. 
La mediana de células plasmáticas en médula ósea es del 6%. La mayoría 
de los pacientes tienen una elevación significativa de la cadena ligera 
libre amiloidogénica en suero y un cociente κ/λ anómalo. Alrededor 
del 15% de los pacientes presentan déficit de factor X de la coagulación.
Diagnóstico
El diagnóstico de amiloidosis se basa en la demostración de sustancia 
amiloide en los tejidos. La posibilidad de amiloidosis primaria debe 
considerarse en todo paciente con un componente M sérico o urinario 
 • CUADRO 212-3 Características de la 
gammapatía monoclonal de significado incierto
Componente M < 30 g/L
Plasmocitosis medular < 10%
Ausencia de lesiones osteolíticas
Cifra de hemoglobina normal
Función renal normal
Ausencia de síntomas atribuibles a la gammapatía monoclonal
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1696 SECCIÓN XIV Hematología
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