COVID-19 and the human innate immune system (1)

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La introducción del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en la población humana representa una tremenda crisis 
médica y económica. Inmunidad innata: como primera línea de defensa de
con hallazgos experimentales que se han hecho durante el primer año de la pandemia. Revisamos la evidencia
mediadores involucrados en la inmunidad innata es un requisito previo para el desarrollo de marcadores de diagnóstico y estrategias 
terapéuticas dirigidas a COVID-19. Sin embargo, esto también requerirá estudios adicionales que aborden la causalidad.
de acontecimientos, que hasta ahora van rezagados.
nuestro sistema inmunitario—desempeña un papel central en la lucha contra este nuevo virus. Aquí, proporcionamos un marco conceptual 
para la interacción del sistema inmunitario innato humano con el SARS-CoV-2 para vincular las observaciones clínicas.
que la variabilidad en los componentes del sistema inmunitario innato entre los humanos es uno de los principales contribuyentes a los 
cursos de enfermedad heterogéneos observados para la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), el espectro de la enfermedad inducida por
SARS-CoV-2. Una mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos observados para las células y solubles
Joachim L. Schultze1,2,3,* y Anna C. Aschenbrenner1,2,3,4
los coronavirus endémicos podrían ser en parte responsables de la evolución leve 
de la enfermedad en personas más jóvenes (Lipsitch et al., 2020). Un
mapas de interacción de proteínas virales con factores del huésped (Gordon et al.,
(Han et al., 2020), el propio huésped parece ser el principal factor que explica la 
gravedad de la enfermedad, las tasas de infección (Merad y Martin,
et al., 2020) (Cuadro 1). El virus en sí, el medio ambiente y el
(B.1.1.351), infectividad igualmente aumentada. En general, sin embargo,
RESUMEN
calidad de la infraestructura de salud pública, o gobernanza por estado
respaldado por hallazgos genéticos recientes (van der Made et al., 2020;
virus de influenza similares (Xu et al., 2010). Es posible que
riesgo de fatalidad con muchos sistemas de órganos diferentes involucrados en
INTRODUCCIÓN
protección parcial a nivel de la población debido a una exposición anterior a
otras células del sistema inmunitario innato y el sistema inmunitario adaptativo 
con células T y B (ver Sette y Crotty [2021]
coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (Kim et al., 2020; Wu et al., 2020;
sistema inmunitario para determinar la gravedad y el resultado de la enfermedad es
10%-20% de los pacientes sintomáticos que están en considerable
(Candido et al., 2020; Oude Munnink et al., 2020) sugieren que la diversidad 
genética viral, la evolución genética, la infectividad variable o la copatogénesis 
podrían contribuir a la infectividad y la mortalidad, pero no tanto a la heterogeneidad 
de la enfermedad observado por
mayor infectividad (Li et al., 2020). Dos clados, recientemente
estacionalidad, otros desastres naturales, degradación ambiental,
marcado contraste con la pandemia de influenza de 2009, que
(Marshall, 2020). La gravedad de la enfermedad y las tasas de mortalidad son 
significativamente más altas en las poblaciones de edad avanzada, lo que indica 
una falta de inmunidad adaptativa preexistente de larga duración generalizada por T o B
brazos del sistema inmunitario, el sistema inmunitario innato (Cuadro 1)
2020; Schulte-Schrepping et al., 2020). Aquí, proporcionamos un marco conceptual 
para determinar las interacciones huésped-virus de un
Fauci, 2020). Numerosas mutaciones identificadas hasta ahora por miles
heterogeneidad de la enfermedad, que deja al huésped y al medio ambiente como 
factores que influyen en el curso y el resultado de la enfermedad.
2020; Vabret et al., 2020) y consecuencias médicas a largo plazo
una respuesta inmunitaria eficaz contra el SARS-CoV-2 requiere tanto
2020), o análisis ómicos unicelulares de alta resolución (Chua et al.,
huésped puede contribuir a tal heterogeneidad de la enfermedad (Morens y
hay poca evidencia de que el virus sea el principal responsable de
Las autoridades tienen un impacto en la carga de enfermedad general para la sociedad.
protección cruzada a través de respuestas inmunitarias adaptativas contra
Severo Covid-19 GWAS Group et al., 2020; Zhang et al., 2020a),
diferentes combinaciones y con síntomas variables (Gupta
variante del virus D614G en la proteína espiga del SARS-CoV-2
surgido en el Reino Unido (B.1.1.7) y Sudáfrica
Yao et al., 2020; Zhang y Holmes, 2020) es una enfermedad bastante heterogénea. 
Los cursos de la enfermedad van desde cursos principalmente asintomáticos y 
leves hasta cursos más graves y críticos en
COVID-19. Aunque muchas mutaciones redujeron la infectividad, la
tasas de incidencia mucho más bajas en la población anciana, lo que indica
células contra el SARS-CoV-2 (Morens y Fauci, 2020). Esto es en
Enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) (Berlin et al., 2020; Gan dhi et al., 
2020), causada por el síndrome respiratorio agudo severo
incluyendo granulocitos, monocitos y macrófagos entre
para la inmunidad adaptativa frente al SARS-CoV-2). Un papel de lo innato
de secuencias virales obtenidas durante los primeros 9 meses del
Aunque existe evidencia de que factores ambientales como
COVID-19 y el sistema inmunológico innato humano
*Correspondencia: joachim.schultze@dzne.de
2Plataforma PRECISE para genómica y epigenómica unicelulares en la DZNE y la Universidad de Bonn, Bonn, Alemania
3Instituto de Genómica e Inmunorregulación, Ciencias Médicas y de la Vida (LIMES), Universidad de Bonn, Bonn, Alemania
Países Bajos
Celda 184, 1 de abril de 2021 ª 2021 Elsevier Inc. 1671
1Medicina de Sistemas, Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas (DZNE), Bonn, Alemania
4Departamento de Medicina Interna y Centro Radboud de Enfermedades Infecciosas (RCI), Centro Médico de la Universidad Radboud, Nijmegen, el
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Borde de ataque
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.029
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mailto:joachim.schultze@dzne.de
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.029
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y (4) respuestas al tratamiento y eventos adversos, tanto en el
resultado a largo plazo. Postulamos que tal conceptualización
el virus y el sistema inmunitario del huésped para vincularlos al
Korber et al., 2020). Por lo tanto, será importante monitorear a las personas 
infectadas para detectar posibles cambios en los primeros pasos.
estímulos
diferentes magnitudes de respuestas celulares y, por lo tanto, muy diferentes
la identificación de SARS-CoV-2 (Hoffmann et al., 2020; Wu
Vabret et al., 2020). Una parte importante de la inmunidad innata es la
son las células más comunes, pero muchas otras células inmunes innatas
Medicina de Sistemas. El objetivo a largo plazo de la Medicina de Sistemas
LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA DEL HUÉSPED Y EL VIRUS
que pueden ser relevantes para tal interacción inicial de un nuevo virus
un proceso circular iterativo entre (I) investigaciones clínicas,
debido a factores ambientales y genéticos dentro de la población humanay, por 
lo tanto, estos deben ser un enfoque importante en
preguntas abiertas más prioritarias.
enjambre de variantes genéticas y los procesos de infección y replicación del 
virus aún pueden estar sujetos a cambios genéticos importantes, por
Mientras que la mayoría de las respuestas inmunitarias involucran tanto al 
sistema inmunitario innato como al sistema inmunitario adaptativo que provoca
describir el resultado de la interacción, no es del todo sorprendente que los 
cursos de la enfermedad observados clínicamente muestren una enorme 
heterogeneidad (Berlin et al., 2020; Gandhi et al., 2020).
no tener una reacción cruzada extendida a otros virus del co
En tal experimento evolutivo, el sistema inmunitario innato
sistema inmunitario adaptativo con linfocitos T y B y el
de la interacción entre el sistema inmunitario innato y el virus
población y el nivel de paciente individual. Alta resolución,
diferentes fenotipos clínicos que permitan una mejor estratificación de los 
pacientes que favorecerá la derivación de procedimientos terapéuticos
de la respuesta inmune al virus, desencadenada principalmente por infectados
Medicina de Sistemas. En esta revisión, usamos el término Sistemas
efectos aguas abajo (p. ej., en el sistema inmunitario innato). En
amenaza pandémica con énfasis en el sistema inmune innato,
familia de ronavirus (Braun et al., 2020; Grifoni et al., 2020; Mateus
respuesta celular autónoma de las células que son infectadas por el virus, la cual 
está influenciada por la biología de los receptores y co-receptores para la entrada 
viral (Hoffmann et al., 2020; Wu et al., 2020;
También existen células que incluyen diferentes células dendríticas, innatas
es proporcionar mejoras medibles para los pacientes
LA INCUMPLIMIENTO: PUNTO DE ENTRADA DEL SARS-CoV-2
con una especie (Figura 1). Teniendo en cuenta que la mayoría de los pasos
(II) modelado multiescala computacional, seguido de (III) validación 
experimental de (1) mecanismos patogénicos, (2) enfermedad
nuestros esfuerzos para determinar el papel del sistema inmunitario innato
Como discutiremos, los enfoques de medicina de sistemas basados en 
hipótesis (Cuadro 1) tienen una gran probabilidad de descubrir rápidamente
que ciertas variantes de virus pueden lograr una ventaja evolutiva. Estos procesos 
están en pleno apogeo y se aceleran a medida que más
e inmunidad adaptativa, respectivamente, la medida en que ambos
Por ejemplo, la inducción de una respuesta de interferón por parte de una célula 
infectada podría seguir una distribución normal en la población.
Los principales determinantes de la respuesta inmunitaria innata del huésped son
se le debe asignar un papel muy especial en la defensa contra
sistema inmunitario innato con todos los demás tipos de células inmunitarias de
tecnologías de alto rendimiento y alto contenido, en particular
ayudará a centrarse primero en los pasos más críticos, que luego pueden
(Rajewsky et al., 2020).
células e interacciones tempranas con células inmunitarias innatas adyacentes.
La medicina como la implementación de enfoques de biología de sistemas en 
la investigación y la práctica médica. Una hipótesis dada
Figura 1, ilustramos importantes mecanismos inmunitarios innatos
destacar hallazgos importantes sobre el sistema inmunitario innato en
et al., 2020), la introducción del SARS-CoV-2 en el ser humano
Yao et al., 2020), así como todos los mecanismos celulares que determinan el 
ciclo de vida viral (Cyranoski, 2020). En el SARS-CoV-2
células linfoides o mastocitos. Aunque la mayoría de todas las especies 
poseen un sistema inmunitario innato, el convencional
salud.
Mirando la pandemia actual completamente desde un punto de vista biológico
de la interacción entre el virus y el huésped seguirá un
para la infectividad, la propagación viral y el curso de la enfermedad, sino también
progresión versus remisión, (3) cura o propagación de la enfermedad,
los pasos más críticos y variables en las interacciones entre
las personas se infectan (Callaway, 2020; Cyranoski, 2020;
brazos son reclutados para una respuesta inmune difiere entre
con respondedores bajos, intermedios y altos, lo que desencadena
dictado por el tropismo celular del virus y su capacidad para eludir las respuestas 
inmunitarias innatas (Morens y Fauci, 2020). Con
SARS-CoV-2 (Amor et al., 2020; Mantovani y Netea, 2020;
que granulocitos, monocitos, macrófagos y células NK
las tecnologías ómicas, se utilizan a menudo para alcanzar los objetivos de
validarse en estudios más amplios.
CONCEPTUALIZAR LA INTERACCIÓN ENTRE EL
Conceptualmente, cuando se abordan importantes mecanismos de defensa 
del huésped, es importante considerar todos los parámetros
con respecto a, por ejemplo, el papel de un sistema de órganos como el 
sistema inmunitario en una enfermedad como COVID-19 se responde mediante
que podría ser particularmente propenso a resultados heterogéneos—
COVID-19, y sugerir vías para futuras investigaciones sobre el
población es uno de los mayores eventos evolutivos en los últimos
pandemia, el virus se encuentra con la población humana como
distribución normal de atributos o parámetros requeridos para
El sistema inmunitario adaptativo está restringido a los vertebrados con mandíbula.
perspectiva y asumiendo que la mayoría de la humanidad no
cien años (Morens y Fauci, 2020; Morens et al., 2020).
Sistema inmunitario innato, células inmunitarias innatas e inmunidad innata. 
El sistema inmunológico se divide en dos brazos, el
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Categorías de gravedad de la enfermedad COVID-19. Además de las categorías nacionales, 
se utiliza ampliamente la categoría de gravedad de la enfermedad de la OMS. Aquí el
y/o sepsis y/o shock séptico). Una serie de otras complicaciones
Recuadro 1. Definición de la gravedad de la enfermedad, el sistema inmunitario innato y 
la medicina de sistemas
enfermedad crítica (con síndrome de dificultad respiratoria aguda [SDRA]
Las principales categorías son enfermedad leve, enfermedad moderada (principalmente 
caracterizada por neumonía), enfermedad grave (con neumonía grave) y
como embolia pulmonar aguda, síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular agudo
o delirio entre muchos otros incluyendo el síndrome de Guillain-Barré.
han sido descritos, particularmente para enfermedades severas y críticas tales
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(leyenda en la página siguiente)
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Curiosamente, otros receptores de miembros de la familia de 
coronavirus (AN PEP y DPP4) y varias proteasas (CTSL, CTSB y Furin) 
se expresan uniformemente dentro de la placenta durante el primer y 
segundo trimestre, y también se identificaron genes necesarios para la 
gemación y replicación viral, fuertemente lo que sugiere que la placenta 
es un objetivo vulnerable para la infección productiva (Ashary et al., 
2020). Sin embargo, según las observaciones clínicas, no hay evidencia 
de transmisión verticaldel virus de personas infectadas.
ni se une a la proteína espiga del SARS-CoV-2 ni sirve como 
carboxipeptidasa.
En ausencia de mapas de expresión específicos del tipo de célula 
de los genes asociados a la entrada viral del SARS CoV-2, la Red 
Biológica del Pulmón del Human Cell Atlas (HCA) investigó la prevalencia 
de ACE2 y TMPRSS2 en el cuerpo mediante el análisis de su expresión 
en ARN unicelular datos de secuenciación (scRNA-seq) de múltiples 
tejidos de donantes humanos sanos (Sungnak et al., 2020). 
Probablemente lo más importante para la alta eficacia de la transmisión 
del SARS-CoV-2 es la alta coexpresión de ACE2 y TMPRSS2 en las 
células epiteliales nasales, particularmente en dos tipos de células 
caliciformes y un subconjunto de células ciliadas, que muestran la 
expresión más alta entre todas las células del árbol respiratorio (Figura 
2A). Una observación interesante de este estudio fue la alta coexpresión 
de genes involucrados en los primeros pasos de las respuestas 
inmunitarias antivirales en estas células epiteliales, lo que indicó el 
potencial de estas células nasales especializadas para desempeñar un 
papel importante en la infección viral inicial, la propagación , pero 
potencialmente también, autorización. En el pulmón, la expresión de 
ACE2 y TMPRSS2 se ha identificado principalmente en células epiteliales 
alveolares de tipo II (Qi et al., 2020; Zou et al., 2020). TMPRSS2 se 
expresa más ampliamente que ACE2, y se identificaron células con 
expresión simultánea en el árbol respiratorio, la córnea, el esófago, el 
íleon, el colon, la vesícula biliar y el conducto biliar común (Sungnak et 
al., 2020), pero no hubo evidencia para la expresión simultánea en 
células inmunitarias. Extender estos estudios a conjuntos de datos aún 
más grandes, incluidas docenas de conjuntos de datos de scRNA-seq 
diferentes derivados de muchos grupos en todo el mundo, reveló el 
poder del análisis de metadatos basado en scRNA-seq (Muus et al., 
2021). Aquí, incluso fue posible predecir el impacto de los factores de 
riesgo clínicos, como el sexo, la edad y el historial de tabaquismo, entre 
otros, en el nivel de expresión génica de los genes asociados con la 
entrada viral. Un segundo estudio de HCA Lung Biological Network 
amplió los hallazgos iniciales a tejidos de primates no humanos y 
ratones, lo que indica la coexpresión de ACE2 y TMPRSS2 dentro de las 
células secretoras de copa nasal, neumocitos de pulmón tipo II y 
enterocitos de absorción ileal (Ziegler et al. ., 2020). En contraste con 
informes anteriores que sugerían que ACE2 era un gen estimulado por 
interferón (ISG), la evidencia más reciente mostró que una forma 
truncada de ACE2 denominada deltaACE2, pero no ACE2 en sí, es un ISG (Onabajo et al., 2020). DeltaACE2
Al aplicar una tubería computacional recientemente desarrollada 
llamada Viral-Track, se detectó ARN viral en transcriptomas unicelulares 
de muestras de líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes 
con COVID-19 con un curso de enfermedad grave, pero no leve (Bost et 
al., 2020 ), que sugiere una progresión diferencial de la infección en el 
pulmón. El mayor enriquecimiento de ARN viral se observó en 
progenitores ciliados y epiteliales. También se detectó ARN viral en un 
subconjunto de macrófagos (macrófagos SPP1+ ) (Bost et al., 2020; 
Chua et al., 2020). Si estas células mieloides están directamente 
infectadas o si estas células fagocitaron material celular que transportaba 
ARN viral requiere más investigación. Los macrófagos y las células 
dendríticas (DC) derivados de monocitos in vitro son susceptibles a la 
infección por SARS-CoV-2, que es abortiva, porque estas células no 
soportan la replicación del virus (Yang et al., 2020a). Curiosamente, 
como también se ha sugerido que las posibles coinfecciones podrían 
determinar el fenotipo clínico y el resultado de la enfermedad, se 
identificó la coinfección de monocitos en el BALF con metapneumovirus 
humano en uno de los pacientes con COVID 19 grave (Bost et al. , 
2020), y se postuló que tales coinfecciones podrían explicar, al menos 
en parte, los cursos críticos de la enfermedad COVID-19. Sin embargo, 
se necesitan con urgencia estudios mucho más amplios para verificar 
estos hallazgos importantes, pero aún preliminares.
madres al feto (Islam et al., 2020) argumentando a favor de un papel 
protector de la respuesta inmune materna, que requiere una mayor 
explotación.
La información sobre el papel de las células inmunitarias innatas 
como objetivos potenciales del SARS-CoV-2 o células mediadoras de la 
infección en órganos o tejidos distintos del tracto respiratorio aún es escasa.
Un hallazgo interesante es la expresión de ACE2 y TMPRSS2 en 
plaquetas, considerando que los pacientes presentan signos de
Dentro de la cavidad oral, hay poca evidencia de la expresión de ACE2, 
TMPRSS2 o Furin en otras células que no sean células epiteliales 
(Sakaguchi et al., 2020). Además, no ha habido evidencia del papel de 
las células inmunitarias innatas en el acceso del SARS-CoV-2 a la retina 
(de Figueiredo et al., 2020) o al cerebro (Song et al., 2021), aunque el 
virus se ha encontrado en ambos órganos. De manera similar, la placenta 
humana es altamente susceptible a la infección por SARS-CoV-2, pero 
solo las células no inmunes, incluidos los sincitiotrofoblastos en el primer 
trimestre y los trofoblastos extravellosos en el segundo trimestre, 
expresan ACE2 y TMPRSS2 y se han identificado como objetivos 
celulares para el ( Ashary et al., 2020).
et al., 2020; Yao et al., 2020), y en base a su estrecha relación con el 
coronavirus del SARS (SARS-CoV) (Coronaviridae Study Group of the 
International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020), quedó claro 
rápidamente que el receptor de superficie del SARS- CoV (Li et al., 
2003), la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), también fue un 
importante punto de entrada celular para el SARS-CoV-2 (Hoffmann et 
al., 2020). Similar al SARS-CoV (Matsuyama et al., 2010), el SARS-
CoV-2 emplea la serina proteasa celular TMPRSS2 para la preparación 
de la proteína S. Más recientemente, Neuropilin1 (NRP1) se identificó 
como un cofactor importante para la entrada, particularmente en células 
con un bajo nivel de expresión de ACE2 (Cantuti-Castelvetri et al., 2020). 
Varias otras proteasas, incluida Furin, también se han indicado como 
cofactores (Ou et al., 2020).
Figura 1. Conceptualización de la interacción entre la respuesta inmune del huésped y el virus Campos de investigación 
propuestos a lo largo de la trayectoria de la enfermedad en cinco fases que influyen en la fisiopatología con énfasis en la inmunidad innata. Las metodologías sugeridas para ser 
aplicadas para abordar ciertas áreas se representan como círculos codificados por colores. Estos reflejan métodos utilizados con frecuencia en estudios publicados anteriormente 
sobreCOVID-19. Esta es solo una selección y no pretendemos que esté completa. El concepto general podría extenderse al sistema inmunitario adaptativo y otros sistemas de 
órganos. CyTOF, citometría por tiempo de vuelo, citometría de masas; ELISA; OLINK, proteoma plasmático por ensayo de extensión de proximidad; scRNA-seq, secuenciación de 
ARN de una sola célula; seq, secuenciación; WGS, secuenciación del genoma completo.
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(C) Es muy probable que el SARS-CoV-2 sea reconocido por los PRR que reconocen el ARN extraño, incluidos TLR3 y TLR7 endosómicos, así como por RIG-I y MDA5 citoplásmicos.
Figura 2. Tropismo, infección y alarma del sistema inmunitario innato por SARS-CoV-2 (A) Principales sitios de entrada 
del SARS-CoV-2 a través de células dentro de la cavidad nasal y las vías respiratorias superior e inferior.
Interacciones entre proteínas derivadas del SARS-CoV-2 y mecanismos celulares o, en el caso de información derivada del mapeo de interacción, detección de interacción directa entre proteínas 
virales o del huésped. ORF3b se determinó funcionalmente para suprimir el IFN tipo I, pero no se identificó un objetivo directo (Konno et al., 2020). ACE2, enzima convertidora de angiotensina 2; 
IFNAR1, cadena alfa del receptor de interferón-alfa/beta; IkB, inhibidor de kB; IKKa/b/g/ÿ, IkB quinasa a/b/g/ÿ; IRAK1/4, quinasa 1/4 asociada al receptor de interleucina-1; IRF3/7/9, factor regulador 
de interferón 3/7/9; ISG, genes estimulados por interferón; MDA5, proteína 5 asociada a la diferenciación de melanoma, enzima helicasa de ARNbc del receptor similar a RIG-I; MyD88, respuesta 
primaria de diferenciación mieloide 88; NAP1, proteína 1 asociada a quinasa activadora de NF-kB; NRP1, neuropilina 1; NSP, proteínas no estructurales del SARS-CoV-2; ORF, marcos abiertos de 
lectura del SARS-CoV-2; p50/65, las dos subunidades de NF-kB; RIG-1, gen I inducible por ácido retinoico, un receptor de reconocimiento de patrones citoplasmáticos que reconoce ARN de doble 
cadena; RIP1, serina/treonina quinasa 1 que interactúa con el receptor;
(B) Determinantes moleculares durante la infección por SARS-CoV-2 de una célula.
Predicción de eventos de señalización aguas abajo basados en hallazgos de estudios genéticos, observaciones clínicas y funcionales, mapeo de interacción o pantallas CRISPR.
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aún no se ha abordado en detalle en el contexto de COVID-19.
Infección por SARS-CoV-2 que ilustra que los IFN tipo I no controlan
reconociendo el ARN de virus extraños (Figura 2B). Todos estos PRR
et al., 2020) argumentando en contra de CD147 como un receptor de entrada principal
respecto a su estado metabólico o de activación general) (Talemi y
onda transitoria de expresión de ISG en células del sistema inmunitario innato
en vesículas de doble membrana (Snijder et al., 2020). Aunque
la liberación de factores de coagulación, la secreción de sustancias inflamatorias
a través de los receptores de interferón (IFNAR) para activar Janus quinasa 1
solo niveles moderados de ISG y una firma única de citocinas proinflamatorias que 
incluye IL1B, IL6 y TNF, así como muchas quimiocinas (CCL20, CXCL1, CXCL2, 
CXCL3, CXCL5, CXCL6 y
consecuencia de una respuesta insuficiente de IFN tipo I que tiene
de los ''reguladores maestros'' IRF3 e IRF7. Posteriormente, tran
o BALF de pacientes graves con COVID-19 todavía permite varias explicaciones, 
incluida la fagocitosis de material celular derivado
la capacidad de afinar una respuesta de IFN es crítica porque tanto su
IFNa e IFNl en COVID-19 de leve a moderado, mientras que los niveles
involucrados en el reconocimiento del SARS-CoV-2 aún no están directamente 
determinados. Según los hallazgos de otros coronavirus, la mayoría
otros receptores, incluido el CD147 (BSG), pueden facilitar la entrada viral
genoma Cientos de ISG con varias funciones antivirales obtienen
que ilustra una falta de expresión de genes que codifican IFN tipo I
respuesta y evasión inmune
et al., 2020b). La exposición in vitro al SARS-CoV-2 o su proteína Spike potenció la 
agregación plaquetaria, la liberación de gránulos densos,
en muestras de sangre, pero parece infectar muchos órganos.
replicación del SARS-CoV-2 in vivo , pero son impulsores significativos de
Teniendo en cuenta la compleja regulación del sistema IFN, es
están vinculados a través de cascadas de señalización para inducir fuertes respuestas 
de interferón. RIG-I y MDA5 activan la proteína de señalización antiviral mitocondrial 
(MAVS) del adaptador aguas abajo en las mitocondrias, seguida de la activación de 
la proteína asociada al receptor del factor de necrosis tumoral.
para el SARS-CoV-2.
Ho¨ fer, 2018), es al menos en parte estocástico (Rand et al., 2012;
sistema, particularmente los monocitos, también fue determinado por
Los mecanismos de entrada viral están bien establecidos para el SARS-CoV-2
citocinas y la formación de agregados de leucocitos y plaquetas,
(JAK1) y tirosina quinasa 2 (Tyk2), activando STAT1, STAT2,
CXCL16) (Blanco-Melo et al., 2020). Un estudio inicial en pacientes informó que los 
IFN tipo I no se detectaron (particularmente
sido reconocido en los primeros estudios de COVID-19 (Acharya et al.,
ALTERACIONES DE CITOQUINAS Y CÉLULAS INMUNITARIAS INNATAS
de células infectadas, lo que requiere una evaluación adicional. similar
la sobreactivación y la subactivación son perjudiciales para el host
aumentó aún más particularmente durante la segunda semana en casos severos
candidatos probables son los receptores tipo Toll 3 (TLR3) y TLR7 en
queda por ver. CD147 se expresa ampliamente y el receptor
inducido, lo que puede conducir a más bucles de amplificación por parte de los ISG.
en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes con COVID-19 
y una onda temprana pero transitoria de expresión de ISG en células inmunitarias 
derivadas de sangre, que se correlacionó con un estallido temprano de
Se estableció un patrón común de entrada celular a través de endocitosis después 
de la unión del receptor para los coronavirus, que se sigue
regulación positiva de marcadores de activación (PAC-1, CD62P), plaquetas
Se induce la descripción de IFN tipo I y numerosos ISG (Loo
crítico para comprender la dinámica de la respuesta IFN tipo I en
respuestas patológicas (Israelow et al., 2020).
factor 3 (TRAF3), factor nuclear asociado a miembros de la familia TRAF
Colectivamente, todavía hay poca evidencia de que la inmunidad innata
Wimmers et al., 2018), varía entre diferentes tipos de células y microambientes, y 
muestra heterogeneidad interindividual
scRNA-seq (Schulte-Schrepping et al., 2020). un longitudinal
(Shang et al., 2020), los siguientes pasos aún no están del todo
que podrían ser mecanismos importantes que conducen a complicaciones 
tromboembólicas observadas en casos graves de COVID-19 (Ackermanne IRF9, que forman un complejo y se translocan al núcleo
IFNb) independientemente de la gravedad de la enfermedad o en niveles más bajos (IFNa) en
2020; Blanco-Melo et al., 2020; Sa Ribero et al., 2020). Por lo menos
RESPUESTAS DESPUÉS DE LA INFECCIÓN
no está claro si las plaquetas en la sangre podrían servir como una esponja
pacientes (Lucas et al., 2020). La dinámica de los IFN tipo I en pacientes graves está 
en línea con los hallazgos en un modelo murino de
(Mesev et al., 2019). El papel de estos mecanismos de ajuste fino
el endosoma (Mazaleuskaya et al., 2012) o los sensores citosólicos gen 1 inducible 
por ácido retinoico (RIG-I) y gen 5 asociado a la diferenciación de melanoma (MDA5) 
(Sa Ribero et al., 2020)
la expresión y la carga viral no parecen correlacionarse (Bost
Es importante señalar que la respuesta del IFN de tipo I puede ser bastante 
heterogénea. Dependiendo del estado de la celda que reacciona (p. ej., con
IFNa, probablemente de origen pulmonar (Arunachalam et al., 2020). Uno de los primeros
por la liberación de ARN viral en el citoplasma, la producción de proteínas virales y 
la formación de complejos de replicación/transcripción virales
propagación y retracción del coágulo. Además, el virus facilita
y Gale, 2011). Se conocen cascadas de señalización similares aguas abajo de TLR3 
y TLR7 (Figura 2C). Señal secretada de IFN tipo I
COVID-19. En modelos de infección in vitro que utilizan líneas celulares, el SARS 
CoV-2 indujo solo IFN de tipo I y II bajos, por lo que indujo
Como estrategia de evasión inmunitaria, el SARS-CoV-2 utiliza una estrategia 
múltiple para antagonizar el sistema IFN con el efecto clínico.
Activador de kB (NF-kB) que se une a la quinasa 1 (TBK1), junto con un inhibidor de 
la quinasa-ÿ de NF-kB (IKK), que conduce a la fosforilación
Las células son un objetivo principal de la infección productiva de SARS-CoV 2. La 
detección de ARN viral en células mieloides derivadas de pulmón
en cuanto a la amplitud y la cinética (Patil et al., 2015). los
El análisis confirmó un pico temprano con la subsiguiente disminución de
resuelto. Del mismo modo, los receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
et al., 2020; Gupta et al., 2020; Zhang et al., 2020b). Si
plasma derivado principalmente de pacientes con enfermedad grave (Had jadj et al., 
2020). Estas observaciones fueron ampliadas por
unirse a los elementos de respuesta estimulados por interferón (ISRE) en el
Alarmar al sistema inmunitario: reconocimiento, interferón
hiperactivación plaquetaria, particularmente en casos graves de COVID-19 (Zhang
para los virus, lo que podría explicar por qué los virus rara vez se detectan
1676 Celda 184, 1 de abril de 2021
todos
proteína de unión a quinasa 1 1/2; TAK1, quinasa activada por TGF-beta (codificada por MAP3K7); TBK1, quinasa 1 de unión a TANK; TLR3, receptor tipo Toll 3, CD283; TLR7/8,
SARS-CoV-2, síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2; STAT1/2, transductor de señales y activador de la transcripción 1/2; TAB1/2, TGF-beta activado
factor asociado al receptor 3/6; TRIF, interferón-b inductor de adaptador que contiene el dominio TIR; TYK2, tirosina quinasa 2; UNC93B1, Unc-93 homólogo B1.
complejo de receptores tipo Toll 7 y 8, TLR7 también conocido como CD287 y CD288, respectivamente; TMPRSS2, proteasa transmembrana, serina 2; TRAF3/6, TNF
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algunos de estos mediadores de la inflamación, particularmente IL-6 y
Conceptualmente, los factores solubles que incluyen citocinas, quimiocinas,
La tormenta de citoquinas se ha expandido a condiciones más allá de la sepsis
de la membrana mitocondrial externa), y ORF6 con
2020a; Wu y Yang, 2020; Yang et al., 2020b). Esto fue particularmente 
prominente durante la segunda semana después del inicio de la enfermedad y
para permitir opciones de tratamiento adaptadas al paciente, evitando así
la respuesta inmune en pacientes con COVID-19 correctamente (Sinha
receptores de helicasa, NSP1 conduce a la inhibición global del ARNm
Los genes proinflamatorios sobrerregulados en células inmunes innatas en 
pacientes graves o críticos pertenecían principalmente a la vía NF-kB
2020). Muerte celular inflamatoria en este estado hiperinflamatorio
y tejidos infectados, así como influyendo en su motilidad local
disfunción (Fajgenbaum y junio, 2020; Mangalmurti y
Fosforilación de STAT2 y translocación nuclear de STAT1,
2020; Ghandi et al., 2020). La elevación de citocinas en pacientes graves
de IFNg e IL-10 con niveles más altos de IFNg, particularmente en pacientes 
leves, es otro sello distintivo de COVID-19 (Hadjadj et al., 2020).
perfil también reveló cambios dinámicos en la concentración de
sugirió además que NSP13 interactúa con TBK1, NSP15 con
MCP-1, G-CSF, GM-CSF, IL-1RA, CCL2, CCL3, CCL5, CCL8,
dentro del sistema inmunológico. Se justifican estudios con perfiles longitudinales 
más profundos y estratificación por gravedad de la enfermedad.
El término tormenta de citocinas se ha utilizado rápidamente para describir la
anteriormente denominada "tormenta de citoquinas" o liberación de citoquinas
la acción antiviral del IFN (Figura 2C). Derivado del SARS-CoV-2
niveles elevados de citocinas como IL-1, IL-6, CXCL8 y
los factores de crecimiento, los factores inhibidores, las hormonas y los 
metabolitos influyen en las células inmunitarias innatas local y sistémicamente. 
Las células inmunitarias innatas sirven como emisor y receptor de mediadores 
solubles. Los factores solubles son mediadores importantes que dan forma a la enfermedad.
TNF, ha sido validado por transcriptómica en derivados de sangre
y, independientemente de las concentraciones absolutas de citoquinas, para incluir
KPNA2 o el complejo de exportación nuclear NUP98-RAE1 inducido por IFN, 
ambos involucrados en la translocación nuclear de factores de transcripción 
inflamatoria proinflamatoria como IRF3, IRF7 o STAT1,
más pronunciado en pacientes graves (Lucas et al., 2020), lo que resulta en una 
respuesta inflamatoria e inmunitaria excesiva, especialmente en los pulmones, 
que conduce al síndrome de dificultad respiratoria aguda
el desarrollo de la inmunopatología como base para la
et al., 2020), señalando que los niveles elevados de IL-6 observados son
traducción al unirse al ARN ribosomal 18S en el canal de entrada de ARNm, y 
NSP8 y NSP9 interfieren con el tráfico de proteínas
(Hadjadj et al., 2020). La acumulación de mediadores inflamatorios de proínas 
dependientes de NF-kB puede provocar una acumulación de neutrófilos y 
macrófagos inflamatorios patógenos en el pulmón,
se ha atribuido a la elevación concomitante de TNF y
y función La combinación, así como el tiempo (cinética)
Hunter, 2020), incluido el COVID-19. Otro sello distintivo de
(Konno et al., 2020; Lei et al., 2020; Xia et al., 2020).
la enfermedad se acompaña de parámetros de laboratorio clínico elevados, 
incluidos alanina aminotransferasa, lactato deshidrogenasa,
La siguiente fase, de "tormenta de citocinas"a
muchas citocinas, incluida la IL-6 (Lucas et al., 2020), destacando
NRDP1 (una ubiquitina ligasa E3 que controla el equilibrio entre
CXCL2, CXCL8, CXCL9 y CXCL16) (Blanco-Melo et al.,
para aclarar las preguntas que rodean la naturaleza del IFN temprano
Inmunopatología en COVID-19 grave. Las voces críticas han
(SRC) (Mulchandani et al., 2021; de la Rica et al.,
la proteína no estructural 16 (NSP16) suprime el ARNm global
TNF (Cao, 2020; Lucas et al., 2020; Wang et al., 2020a). Esta
células, demostrando la correspondiente elevación de IL-6 y TNF
cursos al desencadenar la liberación de células inmunitarias innatas de
todas las condiciones inflamatorias con citocinas circulantes elevadas
un mecanismo dirigido por muchos otros virus, incluida la influenza, todos 
antagonizando la señalización de IFN (Gordon et al., 2020; Xia
(SDRA), edema pulmonar, apoptosis de células epiteliales y
cursos de la enfermedad (Lee y Shin, 2020).
considerablemente menor que, por ejemplo, en shock séptico o CRS debido a otros
a la membrana celular; los tres mecanismos conducen de forma independiente 
a la reducción de la producción de IFN tipo I por parte de la célula afectada
perpetuando aún más las citocinas y quimiocinas proinflamatorias más altas en 
BALF (CCL2, CCL3, CCL4 y CXCL10) (Xiong et al.,
La evidencia acumulada indica que el SARS-CoV-2 está apuntando al sistema 
IFN tipo I en múltiples pasos, lo que interfiere fuertemente con una interacción 
bien orquestada entre antivirales y antivirales.
y las concentraciones (dinámica) de estos factores, guías
Al principio, se sugirió que COVID-19, particularmente grave
el modelo sugiere que el SARS-CoV-2 ingresa a los neumocitos tipo II
inmunosupresión
Proteína C reactiva (PCR), ferritina y dímeros D. Bioactividad de
la importancia del examen temporal de las características patológicas de esta 
nueva enfermedad. Por otra parte, la definición de
Degradación del receptor de citoquinas asociado a JAK2 y desprendimiento de 
ectodo principal), ORF9b con TOMM70 (un receptor importante
2020; Hadjadj et al., 2020; Huang et al., 2020; Wang et al.,
respuesta al SARS-CoV-2. Una mayor disección de este delicado equilibrio en 
los primeros pasos de una infección por SARS-CoV-2 para cada paciente 
individualmente podría ser fundamental para estratificar mejor a los pacientes y
desde que planteó preocupaciones sobre si la tormenta de citoquinas o CRS refleja
2020). Resumiendo muchos estudios observacionales, una corriente
empalme y disminuye el reconocimiento del ARN viral por intracelular
el hallazgo se recapituló in vitro en macrófagos derivados de monocitos, pero no 
en DC, lo que sugiere que estas células podrían ser una fuente importante de 
citoquinas proinflamatorias (Yang et al., 2020a).
firmas de respuesta en las células inmunitarias circulantes (Hadjadj et al.,
la médula ósea en la circulación, su reclutamiento a inflamado
que resultan en inflamación sistémica así como en órgano secundario
et al., 2020). Las pruebas funcionales respaldaron aún más la actividad de 
contrarresto de ORF3b, ORF6, NSP1 o NSP13 en la activación de IFN tipo I, de 
los cuales ORF6 suprimió particularmente STAT1 y
finalmente daño vascular y fallo multiorgánico (Berlin et al.,
IFNg es suficiente para desencadenar piroptosis, apoptosis y necrosis 
(PANoptosis) que provocan daño tisular y mortalidad en casos graves de 
COVID-19 (Karki et al., 2021). Regulación positiva simultánea
( Kox et al., 2020; Monneret et al., 2021). Sin embargo, longitudinal
(Banerjee et al., 2020; Gordon et al., 2020). Mapeo de interacciones
mecanismos de defensa proinflamatorios innatos y adaptativos
2020) pero también en circulación (IL-1, IFNg, IL-17, TNF, IP-10,
respuestas e interacciones celulares en COVID-19 (Figura 3).
cursos de la enfermedad, podría estar asociado con una inducción inadaptada 
de una respuesta inmune a la infección que conduce a lo que ha
Se han identificado diez proteínas del SARS-CoV-2 que contrarrestan
a través de ACE2 en el sistema respiratorio que conduce a una rápida replicación 
del virus, así como concomitantemente a un estado proinflamatorio con
todos
Celda 184, 1 de abril de 2021 1677
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la hiperactivación inmunitaria en la tormenta de citoquinas es la falta de 
resolución de la inflamación (Fajgenbaum y June, 2020).
Los niños a menudo experimentan síntomas leves o ningún síntoma 
en la infección por SARS CoV-2, pero pueden, en casos raros, presentar 
síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) 1 a 2 meses 
después de la infección. Síntomas como marcadores inflamatorios elevados,
Teniendo en cuenta la coexistencia de CRS en enfermedades graves 
con células inmunitarias innatas inmunosupresoras (Remy et al., 2020; 
Schulte-Schrepping et al., 2020), la terminología exacta de 
inmunopatología en casos graves de COVID-19 aún requiere más investigación.
ción La sepsis viral compleja con desviación inmunitaria se ha propuesto 
como una descripción alternativa actual (Riva et al., 2020).
todos
Figura 3. Mediadores solubles durante el curso de la enfermedad de COVID-19 Resumiendo 
los principios establecidos por muchos estudios observacionales que abordan el papel de los mediadores solubles del sistema inmunitario innato. En color rojo cursos de enfermedad severos 
(críticos y fatales), en amarillo cursos de enfermedad leves a moderados. (1) El término "días desde el inicio de los síntomas" se usa cada vez más para determinar la cinética de la 
enfermedad. Para este término, debe tenerse en cuenta que existe una variación en la interpretación, así como en el tiempo desde la infección hasta los primeros síntomas, lo que se ilustra 
con los colores que se desvanecen en el gráfico. (2 y 3) Las fases temporales de la COVID-19 no se han definido por igual en todos los estudios. Sin embargo, en la mayoría de los estudios, 
"temprano" (2) describe el período de hasta 10 días después del inicio de los síntomas, y "tardío" (3) el período de aproximadamente 11 a 25 días después del inicio de los síntomas. (4) 
Inicialmente se había utilizado el ingreso en el hospital, porque es un punto de datos concreto. Sin embargo, el tiempo desde la infección viral hasta el ingreso hospitalario puede variar 
significativamente, lo que complica la comparabilidad de los estudios longitudinales que utilizan el ingreso hospitalario como punto de partida. (5) Niveles de detección viral a lo largo del 
tiempo resumidos según los hallazgos informados en Lucas et al. (2020). (6) Las respuestas inmunitarias innatas locales tempranas son muy difíciles de capturar en un entorno clínico, ya 
que la mayoría de los pacientes no conocen el momento de la infección viral. La evidencia de los sistemas modelo indica que las respuestas de IFN tipo I y III son las más importantes; sin 
embargo, la magnitud y la cinética exacta de esta respuesta en casos de COVID-19 grave o leve todavía se debaten. (7) Respuestas inmunitariasinnatas locales (principalmente en el tracto 
respiratorio superior e inferior). Además de las quimiocinas, algunos informes también mencionan mediadores proinflamatorios. Los datos para puntos de tiempo posteriores aún son 
escasos. (8–10) Marcadores solubles mencionados con mayor frecuencia en plasma o suero de pacientes con enfermedad leve (8), de moderada a grave (9) o en estado crítico de pacientes 
con COVID-19 (incluidos los desenlaces fatales) (10), principalmente en el al final de la primera semana y al comienzo de la segunda semana, al final de la primera semana y al comienzo 
de la segunda semana, y en momentos posteriores, respectivamente. Se ha demostrado que las infecciones asintomáticas por SARS-CoV-2 exhiben niveles más bajos de citoquinas (Long 
et al., 2020). Según el diseño y la metodología del estudio, no todos los marcadores se midieron en todos los estudios y en todos los puntos temporales.
1678 Celda 184, 1 de abril de 2021
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Los números elevados de neutrófilos y células asesinas naturales (NK), 
así como las proporciones más bajas de células dendríticas y células T, 
fueron una característica de BALF de pacientes graves, mientras que las 
células T CD8+ expandidas clonalmente se encontraron en tales muestras 
de pacientes moderados (Liao et al. ., 2020). La disección adicional del 
compartimento aumentado de monocitos/macrófagos en pacientes graves 
reveló subpoblaciones de macrófagos que mostraban características 
inmunorreguladoras indicativas de resolución, pero que también mostraban 
expresión de los genes profibróticos TREM2, TGFB2 y SPP1 (Liao et al., 
2020).
la fiebre y la disfunción multiorgánica se superponen con la COVID-19 
aguda y grave en adultos o también con la enfermedad de Kawasaki, una 
vasculitis pediátrica, sin embargo, MIS-C tiene características inmunológicas 
distintas diferentes de las dos con respecto a los perfiles de citoquinas 
circulantes y la composición de el compartimento de células T (Carter et al., 
2020; Consiglio et al., 2020; Gruber et al., 2020). Aunque aún se desconoce 
la patogénesis, se ha informado la aparición de autoanticuerpos (Consiglio 
et al., 2020; Gruber et al., 2020).
Los pacientes con COVID-19 leve se caracterizaron por monocitos 
inflamatorios HLA DRhiCD11chi circulantes con una firma genética 
estimulada por interferón, mientras que en los casos graves aparecieron 
cantidades notables de precursores de neutrófilos circulantes, lo que indica 
mielopoyesis de emergencia, así como la presencia de CD274 disfuncional 
( Neutrófilos maduros que expresan PD-L1) (Schulte Schrepping et al., 
2020). Además, la pérdida de monocitos no clásicos, así como la aparición 
de monocitos clásicos S100hi disfuncionales con expresión de MHC clase 
II regulada a la baja, se asociaron con COVID-19 grave, lo que recuerda a
La infección respiratoria local inicial por SARS-CoV-2 conlleva 
alteraciones en las células circulantes en la sangre con cambios particulares 
en el compartimento innato. Se ha apreciado un aumento en los neutrófilos 
circulantes versus una disminución en los linfocitos como un sello distintivo 
de COVID-19 grave (Hadjadj et al., 2020; Mathew et al., 2020; Qin et al., 
2020; Schulte-Schrepping et al. , 2020).
mismos pacientes, también queda por ver si los cambios observados en la 
circulación reflejan los cambios individuales del paciente en órganos con 
alta carga viral conocida e infección, como el pulmón.
Cambios en el compartimiento de células inmunitarias innatas
En conjunto, todos estos hallazgos respaldan una interacción mucho 
más compleja entre el huésped y el patógeno, particularmente en la 
COVID-19 grave, que se resume mejor como sepsis viral, en la que la 
regulación al alza de los mediadores proinflamatorios es solo una parte de 
una respuesta inmunitaria innata descarrilada.
La respuesta inmune de la mucosa local a la infección por SARS-CoV-2 
se ha caracterizado por cambios celulares y transcripcionales en el tracto 
respiratorio superior (Chua et al., 2020) , así como en BALF que evalúa las 
partes inferiores y más distales del pulmón (Liao et al., 2020). Los pacientes 
con COVID-19, en general, mostraron la entrada esperada de células 
inmunes innatas, particularmente neutrófilos y monocitos en la mucosa 
nasofaríngea en la secreción de quimiocinas de las células epiteliales 
infectadas (p. ej., CXCL1, CXCL3, CXCL6, CXCL15, CXCL16 y CXCL17) . 
Los pacientes graves expresaron niveles elevados de quimiocinas y 
receptores de quimiocinas y exhibieron un marcado aumento de neutrófilos 
en el tejido (Chua et al., 2020). Además, se identificaron macrófagos 
proinflamatorios en los pulmones de pacientes críticos que posiblemente 
contribuyan a una inflamación excesiva al promover un mayor reclutamiento 
y diferenciación de granulocitos y monocitos (Chua et al., 2020; Liao et al., 
2020). Debido a que no se realizó un análisis funcional adicional, queda por 
determinar si estos macrófagos derivados de monocitos infiltrantes 
activados, además de los neutrófilos reclutados en pacientes en estado 
crítico, son capaces de ejercer funciones típicas de las células fagocíticas 
en los sitios de entrada viral y/o de en qué medida pueden contribuir al 
daño tisular. Además, debido a que las células inmunitarias en circulación 
no se estudiaron desde el
Además de las quimiocinas y citocinas clásicas, los mediadores solubles 
presentes en la circulación de los pacientes se han investigado en enfoques 
ómicos para identificar efectores sistémicos que indiquen aspectos 
novedosos de la patología grave de COVID-19 y para encontrar nuevos 
biomarcadores y/o factores terapéuticamente orientables. Los estudios 
proteómicos y metabolómicos en plasma también revelaron que las 
moléculas que anteriormente se había informado que estaban relacionadas 
con la inmunosupresión, como las quinureninas, están elevadas en 
enfermedades graves, mientras que numerosos lípidos estaban reducidos 
(Shen et al., 2020; Su et al., 2020). Si las quinureninas y otras moléculas 
potencialmente inmunosupresoras realmente ejercen tal función en 
COVID-19 requiere más pruebas funcionales. La profunda pérdida de 
lípidos, especialmente esfingolípidos, glicerofosfolípidos, colinas y derivados, 
podría contribuir a la pérdida de la función inmunitaria de las células 
inmunitarias innatas, en particular en las células derivadas de monocitos, 
como la transducción de señales, la regulación del crecimiento, la secreción 
de citoquinas, la migración celular, la adhesión , apoptosis, senescencia y 
respuestas inflamatorias. Las proteínas involucradas en el metabolismo de 
los ácidos grasos, como FETUB y CETP, conocidas por suprimir la 
inflamación, se redujeron en el suero, al igual que PI6, un supresor de la 
quimiotaxis (Shu et al., 2020). Otra clase importante de mediadores son las 
proteínas de fase aguda (APP), que están involucradas en estados 
tempranosde respuestas inmunitarias a infecciones virales. Además de 
CRP y las alarminas S100A8/A9 (Schulte-Schrepping et al., 2020; Silvin et 
al., 2020), los amiloides séricos A-1 (SAA1), A-2 (SAA2) y A-4 ( Se encontró 
que SAA4), el componente P del amiloide sérico (SAP/APCS) y la alfa-1-
antiquimotripsina (SERPINA3) estaban elevados en casos graves de 
COVID-19 (Shen et al., 2020; Shu et al., 2020). De manera similar, la 
elevación de los componentes y reguladores del sistema del complemento 
(complemento 6, factor B del complemento, owndina y cadena catalítica de 
carboxipeptidasa N) apuntan hacia la activación del complemento como un 
mecanismo temprano de activación inmunitaria innata (Shen et al., 2020). 
Además de la trombocitopenia, las quimiocinas derivadas de plaquetas, la 
proteína básica proplaquetaria (PPBP; también llamada factor de crecimiento 
derivado de macrófagos) y el factor plaquetario 4 (PF4) mostraron niveles 
reducidos en COVID-19 (Shen et al., 2020). Otra interacción entre la 
regulación de metabolitos y los mediadores inmunitarios en COVID-19 
podría ocurrir debido a la reducción del metabolismo de aminoácidos 
mediada por interferón (Shen et al., 2020).
espacio libre (Figura 4). El manejo de la infección en el tracto respiratorio 
superior (el principal punto de entrada del SARS-CoV-2), el manejo de la 
eliminación viral y la consiguiente resolución de la respuesta inmunitaria 
activa es un aspecto clave para la prevención de la diseminación viral hacia 
los pulmones y los pulmones. lesión (Newton et al., 2016).
El reconocimiento de la infección viral por parte de las células inmunitarias residentes en 
los tejidos da como resultado una respuesta inmunitaria innata local que conduce al 
reclutamiento de más células inmunitarias innatas con la intención de iniciar la infección viral.
Celda 184, 1 de abril de 2021 1679
todos
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Figura 4. Cambios celulares durante la COVID-19
de la mano con las complicaciones trombóticas 
y la coagulopatía que se encuentran con frecuencia
la circulación (Kuri-Cervantes et al.,
Schulte-Schrepping et al., 2020; Wilk
inmunoparálisis vista en sepsis (Arunachalam et al., 2020; Gia marellos-
Bourboulis et al., 2020a; Kuri-Cervantes et al., 2020;
respuesta general de IFN en todos los pacientes 
con COVID-19 con un fuerte componente temporal
(Aschenbrenner et al., 2021; Schulte Schrepping 
et al., 2020) , así como
DC (pDC), la principal fuente de IFNa,
2020). Aunque la abundancia y los cambios funcionales en el B
et al., 2019). Curiosamente, plasmacitoide
formación de trampas extracelulares (NET)
Las células inmunitarias innatas respaldan firmemente una
de IFN tipo I al inicio de la infección (Aruna 
chalam et al., 2020; Lucas et al., 2020).
(Guan et al., 2020; Huang et al., 2020),
et al., 2020; Lagunas-Rangel, 2020; Liu et al., 2020; Qin et al.,
correlacionado con la mortalidad (Bernardes
Las plaquetas y los neutrófilos pueden interactuar para
Pacientes con COVID-19 que sugieren el pulmón
porque la formación de NET puede sembrar immu
Además de un aumento en la circulación
2020; Wilk et al., 2020). Además, se identificaron niveles elevados de 
megacariocitos y células eritroides en casos graves de COVID-19,
en casos graves de COVID-19 (Klok et al., 2020),
2020) pero también deteriorado en la función en
et al., 2020).
Schulte-Schrepping et al., 2020; Silvin et al., 2020; Su et al.,
aumento de la formación de NET ex vivo (Middle 
ton et al., 2020). Estos hallazgos van de la mano
y el compartimiento de células T no son parte de esta revisión y son
no sólo se redujeron en abundancia en
(Lee et al., 2020; Lucas et al., 2020;
y se ha introducido un cociente elevado de neutrófilos/linfocitos como 
biomarcador de la gravedad de la enfermedad (Kuri-Cervantes
et al., 2020). Los neutrófilos en pacientes con 
COVID-19 mostraron perfiles de expresión 
asociados con activación y neutrófilos.
promover la formación de trombos (Pircher
neutrófilos, la linfopenia se ha identificado como 
un sello distintivo de COVID-19 grave
notrombosis (Veras et al., 2020), y
como fuente de los niveles plasmáticos elevados
transcriptómica unicelular de circulación
y los módulos de expresión asociados
todos
cursos, así como estratificados por ubicación (local
Se muestran los cambios asociados con COVID-19
KLRC1; pDC, célula dendrítica plasmacitoide; SPP1,
versus sistémico) y el tiempo. ISG, interferón
receptor expresado en células mieloides 2.
para las células inmunes innatas estratificadas por común
fosfoproteína 1 secretada (que codifica osteopontina); TGF-
B2, factor de crecimiento transformante beta
gen de respuesta; Mac, macrófago; CDm, mieloide
características de la enfermedad (columna central) o tal
2; TIM3, inmunoglobulina de células T y dominio de mucina 
que contiene 3 (también conocido como virus de la hepatitis A)
célula dendrítica; NKG2A, receptor de células NK (CD159a)
asociado con una enfermedad leve o grave
receptor celular 2, HAVCR2); TREM2, activación
codificado por el receptor C1 tipo lectina de lectina de células asesinas,
1680 Celda 184, 1 de abril de 2021
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locus de susceptibilidad en pacientes con COVID-19 con problemas respiratorios
expresión de PD-L1 en subpoblaciones de neutrófilos supresores
porque estos probablemente descubrirán nuevos objetivos farmacológicos para 
prevenir enfermedades graves, críticas y fatales. Sin embargo, nos
et al., 2020). Varios consorcios internacionales (COVID -19 Host Genetics Initiative 
[COVID-19 Host Genetics Initiative, 2020] o la
Con respecto a los subconjuntos de granulocitos menos frecuentes en circulación, 
se encontraron niveles elevados de eosinófilos en casos graves.
et al., 2020). Además, la desactivación de CCR1 en ratones respalda
y Crotty, 2021). Después de la inmunidad innata local inicial
pacientes con enfermedad grave fue del 3,5%. Estos hallazgos fuertemente
et al., 2020). El locus de riesgo de COVID-19 en los puertos del cromosoma 3
notado en casos severos de COVID-19, así como una mayor sur
solo podría tener una influencia menor en estos loci de genes.
respuestas (Zhou et al., 2020b). Curiosamente, la desregulación de la inmunidad 
celular de las células inmunitarias innatas, en particular los monocitos y
ellos con pacientes leves. Haciendo hincapié en los genes dentro de las vías que se 
asociaron con la susceptibilidad genética para otros
que las vías de señalización identificadas para inferir la susceptibilidad a otros
con la respuesta humoral (Rodriguez et al., 2020).
con variación genética en IFNAR2 y OAS2, dos genes implicados
casos. Además, la decisión, qué tipo de inmunidad innata
por alrededor del 50% de las personas en el sur de Asia y alrededor del 16% de las 
personas en Europa (Zeberg y Pa¨ a¨ bo, 2020). CCR1 es un receptor de
La observación clínica de que los individuos jóvenes por lo demás sanos
otra vía de diafonía adaptativa innata en COVID-19.
COVID-19(Su et al., 2020). En los primeros estudios sobre pacientes durante
et al., 2020a) (Figura 5). Los pDC de pacientes con deficiencia de IRF7 no produjeron 
IFN tipo I cuando se infectaron con SARS-CoV-2, y los fibroblastos de pacientes con 
deficiencias en TLR3, IRF7 e IF NAR1 fueron susceptibles a la infección por SARS-
CoV-2, lo que sugiere
Las células NK también se ven afectadas (Giamarellos-Bourboulis et al.,
posiblemente apoyando la linfopenia al inducir la apoptosis de los linfocitos (Schulte-
Schrepping et al., 2020). Además, la falta de
(Pairo-Castineira et al., 2020). Es necesario mencionar que
fracaso (Severe Covid-19 GWAS Group et al., 2020). Estos hallazgos fueron 
confirmados por la Iniciativa de Genética del Huésped COVID-19
postular que diferentes mecanismos moleculares podrían
Esfuerzo genético humano COVID [Casanova et al., 2020]) dirección
que este receptor protege de la inflamación excesiva
respuesta, la aparición de una respuesta inmunitaria sistémica
COVID-19 (Lucas et al., 2020) , así como un aumento transitorio temprano en una 
subpoblación de eosinófilos CD62L+, que recuerda a
apuntan hacia una relación causal entre el genotipo y
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD
frente a la expresión de NKG2A asociada con un fenotipo agotado funcionalmente, 
produciendo niveles más bajos de citoquinas en la estimulación generalmente 
necesaria para combatir las células infectadas por virus (Zheng
genes inmunitarios, incluidos CCR9, CXCR6, XCR1, CCR1 y
infecciones virales, particularmente influenza, identificaron 13, principalmente
DCs, parece mantenerse durante la convalecencia independientemente
las infecciones virales también podrían ser importantes para la COVID-19 (Ov 
syannikova et al., 2020). Uno de los primeros GWAS realizado en España
Desviaciones inmunitarias en el sistema inmunitario adaptativo observadas en
en los mecanismos de defensa antiviral, así como DPP9, TYK2 y
La respuesta a este virus parece ocurrir muy pronto después de la infección. Como 
consecuencia, los estudios de seguimiento en cohortes más grandes que determinan 
los mecanismos moleculares que explican la
varias quimiocinas (CCL3, CCL5, CCL7 y CCL23), algunas de
se encuentran entre los casos fatales que sugieren que la genética del huésped podría
convalecencia, se informó una mayor frecuencia de células NK
En general, surge un escenario con células inmunitarias innatas programadas de 
manera bastante diferente en enfermedad leve versus enfermedad grave
que los mecanismos inmunitarios innatos autónomos de las células no
2020a; Hadjadj et al., 2020; Kuri-Cervantes et al., 2020; Zheng
(Iniciativa de Genética del Huésped COVID-19, 2020) y la Genética de
moléculas coestimuladoras en CD convencionales pueden contribuir a
estos GWAS aún no han revelado ninguna relación causal,
convergen hacia un camino clínico perjudicial.
(Gerard et al., 1997) y disminuye la susceptibilidad a virus y hongos ( Blease et al., 
2000). Del estudio GenOMICC,
susceptibilidad genética ya sea por estudios de asociación de todo el genoma
componente parece ser independiente de la gravedad de la enfermedad, aunque
eosinófilos pulmonares, aunque el papel potencial de estas células proinflamatorias 
en el desarrollo del SDRA y el deterioro clínico repentino en pacientes graves aún 
justifica una evaluación adicional (Rodriguez et al., 2020). Se encontró que los 
basófilos estaban reducidos en
Factores genéticos que afectan la respuesta inmune a
et al., 2020a). Aumento de los niveles de citotoxicidad (PRF1), replicación del ADN 
(DDIT4) y disminución de la inhibición de la señalización de NF-kB
CCR2. La genómica comparativa sugirió fuertemente que este
de la gravedad de la enfermedad (Files et al., 2021; Zhou et al., 2020b). Más,
mutaciones de pérdida de función, asociadas con COVID-19 grave
e Italia identificaron un grupo de genes en el cromosoma 3 como una genética
CCR2, tres genes previamente asociados con la lesión pulmonar inflamatoria 
impulsada por el huésped, de los cuales IFNAR2, DPP9 y CCR2
se necesitan con urgencia diferentes respuestas y resultados clínicos,
COVID-19 grave podría estar directamente relacionado con los fenotipos 
inmunosupresores observados en las células inmunitarias innatas, como los 
monocitos HLA DRlo que impiden la presentación adecuada del antígeno, o la
contribuir a la susceptibilidad y gravedad de la enfermedad (Ovsyannikova
(Ni et al., 2020; Rodríguez et al., 2020).
que muestran expresión alterada con la gravedad de COVID-19 (Chua
Operacional. La estimación general de tales deficiencias entre
cursos (Figura 4), que también se acompaña con diferencias similares en la 
respuesta inmune adaptativa al SARS-CoV-2 (Sette
Mortalidad en Cuidados Críticos (GenOMICC) GWAS (Pairo-Castineira
et al., 2020a). La abundancia reducida de células NK circulantes fue
deterioro funcional de la activación de las células T que conduce a un retraso en el 
dominio de unión al receptor y en las células T específicas de la proteína de la nucleocápside
y los cocientes de probabilidades eran bastante bajos, lo que indica que la genética
El consorcio COVID Human Genetic Effort secuenció genomas de pacientes con 
COVID-19 grave y comparó
se propuso que la enfermedad crítica en COVID-19 está asociada
(GWAS) o secuenciación del genoma completo (WGS). fue postulado
COVID-19 (Laing et al., 2020), que se ha observado que se correlaciona
los cambios celulares difieren dramáticamente entre leves y severos
SARS-CoV-2
El locus de riesgo de COVID-19 se hereda de los neandertales y se transmite
debido a que se ha implicado a los basófilos en la potenciación de la respuesta 
inmune moral humana (Denzel et al., 2008), esto podría constituir
(COMMD6) en las células NK se asoció con la recuperación de
curso de la enfermedad en las vías TLR3, IRF7 e IRF9 (Zhang
discutido con mayor detalle en otro lugar (Sette y Crotty, 2021),
también fueron revelados por un estudio de asociación de todo el transcriptoma
Celda 184, 1 de abril de 2021 1681
todos
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Figura 5. Los factores genéticos de la susceptibilidad a la COVID-19 respaldan el papel central del sistema inmunitario innato
TLR7 como factores de susceptibilidad genética mediante la realización de
fenotipo y respaldan un papel importante para los IFN tipo I en la defensa contra 
el SARS-CoV-2. El papel del sistema IFN tipo I
o tratamiento temprano con IFN tipo I recombinantes para estos
ulación de PBMC con el ligando TLR7 imiquimod. Como consecuencia, también 
disminuyó la producción de IFNg.
Se ha descubierto que ACE2 y TMPRSS2, en las vías respiratorias, aumentan
de hombres entre pacientes con COVID-19 grave. La comprensión de tales 
fenómenos inmunológicos permitirá una mejor comprensión del paciente.
En ambas familias, las mutaciones de TLR7 dieron como resultado una regulación a la baja
COVID-19 (Richardson et al., 2020; Williamson et al., 2020).
La edad es el principal factor de riesgo clínicopara las enfermedades graves, críticas y mortales.
más frecuente en los hombres, lo que podría contribuir al exceso
debido a COVID-19 grave (van der Made et al., 2020) (Figura 5).
la respuesta inmune del huésped que facilita los cursos de enfermedades graves
fenocopia autoinmune de células B de inmunodeficiencia innata de IFN tipo I en 
más del 10 % de los pacientes con COVID-19 grave
análisis de segregación de varianza en dos familias con familia joven
Los niveles de ARN del SARS-CoV-2 difieren entre jóvenes, adultos y
pruebas para estratificar a los pacientes para medidas terapéuticas preventivas 
y novedosas basadas en mecanismos.
Otro enfoque identificó variantes del cromosoma X
Respuestas de IFN tipo II como importantes mecanismos inmunológicos que 
controlan la infección por SARS-CoV-2. Los estudios en curso ahora están 
analizando si la evaluación de estas variantes se puede integrar en puntajes de 
riesgo futuros utilizados para identificar individuos en
En conjunto, estos hallazgos establecen TLR3, TLR7, tipo I y
pacientes
con la edad (Muus et al., 2021), no hay evidencia hasta el momento de que
estratificación en un enfoque de medicina de precisión para adaptar las opciones 
terapéuticas como la plasmaféresis, el agotamiento de plasmablastos,
de genes aguas abajo, incluidos IRF7, IFNB1 e ISG15 en stim
Aunque la expresión de los factores de entrada del SARS-CoV-2, como
miembros (<35 años) admitidos en la unidad de cuidados intensivos (UCI)
(Bastardo et al., 2020). Los autoanticuerpos contra IFN tipo I fueron
Edad, inflamación y COVID-19
riesgo elevado de desarrollar COVID-19 grave o utilizado en clínica
pacientes mayores de COVID-19 (Jacot et al., 2020), lo que indica que es
fue subrayado aún más por la identificación de la presencia de
todos
se representan en negrita rosa con un círculo rosa. También se representa la fenocopia autoinmune de la inmunodeficiencia innata de IFN tipo I. Para abreviaturas, consulte la Figura 2
moléculas de señalización aguas abajo importantes para una respuesta de IFN de tipo I sólida y bien orquestada. Genes, para los cuales se identificaron mutaciones de pérdida de función,
leyenda.
Los estudios destacados ya identificaron varias mutaciones de pérdida de función en moléculas involucradas en el reconocimiento del SARS-CoV-2, así como importantes
1682 Celda 184, 1 de abril de 2021
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y monocitos en circulación y macrófagos inflamatorios
impacto de la vacuna BCG en la infancia resultó en resultados contradictorios
la inducción de inmunidad entrenada (Kleinnijenhuis et al., 2012)
et al., 2020), la infección por SARS-CoV-2 se asocia con enfermedades respiratorias 
más graves y neumonía mortal en comparación con jóvenes
et al., 2012). En principio, la exposición de las células inmunitarias innatas y
estado han sugerido incluyendo daño en el ADN, aumento
contra COVID-19 y 3 ensayos que evalúan VPM1002, otro
junto con un aumento de monocitos proinflamatorios y mayor
2013). Para una manifestación particularmente fuerte de todos estos
et al., 2013). Esto va acompañado de una producción reducida de IFN tipo I 
combinada con respuestas de citoquinas inflamatorias perturbadas a infecciones 
virales (Canaday et al., 2010; Molony et al., Sobre la base de la identificación de un gran número de células inmunitarias 
disfuncionales, postulamos que la mayor gravedad en los individuos de edad 
avanzada es causada por la desregulación, en lugar de la alteración, del sistema innato del huésped.
que la prevalencia de individuos con pruebas de sensibilidad a la tuberculina 
positivas, ya sea por exposición a Mycobacterium spp. o
Usando firmas derivadas de inflamación, se demostró que
Sistémicamente, el sistema inmunitario innato envejecido comparte otra
caso de infección por SARS-CoV-2, particularmente en aquellos grupos en
et al., 2018; Cunha et al., 2020; Franceschi et al., 2017).
de 2021 (M. Netea, comunicación personal). En este contexto, se
CXCL8, CCL2, CRP y PLA2GD (fosfolipasa A2 secretora del grupo IID), que a su 
vez se han relacionado directamente con la reducción
innato y el brazo adaptativo del sistema inmune han sido
tales correlaciones desencadenaron ensayos clínicos aleatorios que abordaron
Una forma especializada de adaptación inmune innata es la inducción
Gershwin, 2004; Frasca et al., 2017), es probable que sea uno de los
COVID-19. En ancianos, el número de células dendríticas (incluyendo
resultados sobre un papel beneficioso para la lucha contra el SARS-CoV-2
El estudio ilustró que la edad tiene un impacto en los mediadores inflamatorios 
presentes durante el COVID-19 (Angioni et al., 2020). Aquí,
en los tejidos (Ho et al., 2019). Para todas las células mieloides principales, un
exagerará las respuestas de citoquinas hiperinflamatorias observadas en casos 
graves de COVID-19, o si la inmunidad entrenada
animales A partir de experimentos con SARS-CoV, se ha postulado que las 
respuestas inmunes innatas particularmente alteradas en personas de edad avanzada
variaciones epigenéticas, liberación de ADN mitocondrial, relacionado con la edad
desarrollo de la antigua vacuna BCG, se registraron en
sus precursores de BCG o b-glucano conducen a su reprogramación, lo que induce 
una protección heteróloga contra otros patógenos, incluidos los virus (Arts et al., 
2018).
niveles basales de muchos mediadores proinflamatorios como IL 6 (Shaw et al., 
2013), se puede suponer que el iniciado
2017). Debido a que los autoanticuerpos contra el IFN tipo I se encuentran 
preferentemente en la población anciana, esto brinda una explicación causal.
inmunidad.
cambios, se acuñó el término inflamación (Boren y Gersh win, 2004; Franceschi et 
al., 2017). La inflamación se considera un
los cambios transcripcionales observados en las células inmunitarias de pacientes 
con COVID 19 recuerdan el fenotipo de envejecimiento (Schulte Schrepping et al., 
2020; Zheng et al., 2020b). Debido a que la inflamación es un factor de riesgo 
significativo para la inflamación relacionada con la edad
Vacunación BCG: se correlaciona inversamente con la incidencia de
sello distintivo de COVID-19 grave, a saber, aumento de la mielopoyesis
mayor riesgo de cursos de enfermedad graves (Netea et al., 2020b;
respuesta inmune innata durante COVID-19 exacerba el
También será importante ver si impulsar el potencial de
número y función de CD mieloides y pDC (Frasca y
investigado en varios modelos animales en el contexto de la infección por 
coronavirus (Channappanavar y Perlman, 2020; Pence, de la memoria inmunológica (también denominada inmunidad entrenada) (Netea et al.,
si la inmunidad entrenada adapta el sistema inmunitario innato para proteger una 
respuesta más favorable a las infecciones por SARS-CoV-2 (Ne tea et al., 2020b; 
O'Neill y Netea, 2020). A fines de 2020, 21 recién
factores de riesgo moleculares más importantes para COVID-19. En esto
pDC) y los macrófagos alveolares homeostáticos se reducen
disminución