Anomalías cromosómicas

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MECANISMOS DE LAS ANOMALÍAS 
CROMOSÓMICAS
La citogenética es la rama de la genética que estudia los cromosomas 
y sus propiedades, así como las alteraciones que se producen en los 
mismos. La preparación de cromosomas para su análisis se basa en 
tres pasos fundamentales: el crecimiento mitótico de células vivas de 
cualquier origen tisular, la detención del ciclo celular en metafase para 
la que se usa colchicina (rompe el huso mitótico por intercalado en 
microfilamentos) y la rotura de las células sobre un portaobjetos con 
extensión de los cromosomas para su análisis al microscopio tras tin-
ciones específicas. De cada célula se obtiene una metafase que permite 
elaborar un cariotipo. El cariotipo consiste en la disposición ordenada 
por forma y tamaño de los 46 cromosomas, agrupados en 23 pares 
(2n). En la figura 151-1 se muestra el idiograma representativo de cada 
cromosoma y su patrón de bandas estándar tras tinción con Giemsa 
(bandas G) (A), así como un cariotipo normal de varón con fórmula 
46,XY(B). Existe una nomenclatura consensuada para definir la dota-
ción cromosómica o cariotipo de cada individuo con una fórmula 
precisa y relativamente fácil de descifrar (fig. 151-2 A y tabla 151-1). 
Esta nomenclatura se revisa y publica periódicamente en International 
System for Human Citogenomic Nomenclature (ISCN).
Cualquier variación en el número o en la forma de los cromosomas 
de un individuo constituye una anomalía cromosómica. Las anomalías 
pueden ser numéricas o estructurales. Las alteraciones numéricas cons-
tituyen cambios en la dotación total o individual de cromosomas. 
Cuando el número de cromosomas es un múltiplo exacto del número 
haploide (n) y excede el número normal diploide (2n), se habla de 
poliploidía, por ejemplo, triploidía 3n o tetraploidía 4n. Cuando los 
cromosomas de más o de menos no corresponden a un juego completo 
se habla de aneuploidías. En general, se trata de un cromosoma en 
exceso o defecto y recibe el nombre de monosomía (2n – 1) o trisomía 
(2n + 1), respectivamente. La mayoría de los casos se debe a errores 
Anomalías cromosómicas
 A. Idiograma representativo del patrón de bandas cromosómicas (bandas G) en un cariotipo humano. B. Representación del 
cariotipo real obtenido de una metafase procedente de un varón normal (46,XY).
 A. Ejemplo de nomenclatura de 
un cariotipo convencional en un individuo varón 
portador de una traslocación robertsoniana entre 
los brazos largos de un cromosoma 14 y un 
cromosoma 21, indicando los puntos de rotura. 
B. Nomenclatura en un cariotipo molecular con
una trisomía parcial de los brazos cortos del
cromosoma 3 indicando exactamente los pun-
tos del genoma implicados y el origen materno.
Ambas nomenclaturas según ISCN 2016.
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en la separación o disyunción de los cromosomas durante la división 
celular, fundamentalmente en la meiosis. Las anomalías estructurales 
son aquellas en las que se altera la forma o el tamaño de uno a más 
cromosomas. El resultado puede ser una alteración cromosómica equili-
brada, cuando el contenido total de material genético se conserva, o 
desequilibrada, si se gana o se pierde material.
Los efectos sobre el fenotipo de una alteración cromosómica están 
relacionados básicamente con la alteración de funciones reguladoras 
y de dosis en los genes implicados. En general cualquier variación del 
cariotipo normal puede implicar un efecto fenotípico, cuyo grado 
dependerá de la cantidad de material implicado y de la relevancia 
del mismo (si se trata de un autosoma o gonosoma [cromosomas 
sexuales] o si implica zonas de heterocromatina o eucromatina). Cuando 
el material cromosómico implicado es eucromatina, comporta gene-
ralmente consecuencias, entre las que deben destacarse la discapacidad 
intelectual y alteraciones en el desarrollo, como las más generales, y las 
características dismorfológicas y/o malformaciones debidas a los genes 
perdidos o duplicados, que a menudo darán un patrón característico 
de una alteración cromosómica determinada, para constituir un sín-
drome cromosómico.
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS
Uno de cada 200 niños nace con una anomalía cromosómica numérica, 
y estudios en biopsia coriónica y líquido amniótico muestran un 10% 
y un 2% de fetos, respectivamente, con alteraciones cromosómicas.
Anomalías numéricas de los autosomas
Las anomalías numéricas de los autosomas en su mayoría son invia-
bles en los primeros estadios del desarrollo embrionario. Las únicas 
alteraciones de un cromosoma completo compatibles con la vida son 
las trisomías que presentan una mayor viabilidad que las monosomías. 
Generalmente todas las células del individuo presentan la misma fór-
mula cromosómica, lo que se conoce como línea pura, pero cuando 
coexisten dos o más líneas celulares procedentes de un mismo origen 
se habla de mosaico cromosómico. Los individuos con una alteración 
en mosaico con una línea celular normal en general presentan una 
atenuación en las manifestaciones clínicas respecto al individuo que 
tiene la alteración en línea pura.
En la mayoría de los casos, el origen de las anomalías numéricas es 
debido a una no disyunción durante la división celular y es mucho más 
frecuente en meiosis que en mitosis. La frecuencia de no disyunción 
aumenta con la edad materna, debido a las peculiaridades de la com-
pleción de cada meiosis en la mujer y al fracaso de los mecanismos de 
control con el paso del tiempo. Toda anomalía numérica que implica 
a los autosomas se asocia a discapacidad intelectual y a otras anomalías 
múltiples del desarrollo. La ausencia de una copia de un cromosoma 
completo actualmente se considera inviable.
Trisomía 21: síndrome de Down
La trisomía 21 es la más frecuente (1 de cada 600-800 nacimientos) y 
es la alteración cromosómica responsable del síndrome de Down. El 
95% de los síndromes de Down presentan una fórmula cromosómica 
47,XX o XY, + 21, el 4% de los casos resultan de una segregación 
desequilibrada de una traslocación parental y aproximadamente el 3% 
son mosaico, con una línea normal.
El cromosoma 21 fue el primero en secuenciarse por completo y 
contiene poco más de 200 genes. El fenotipo de esta cromosomopatía 
en nacidos vivos se caracteriza por discapacidad intelectual, oblicuidad 
superoexterna de las hendiduras palpebrales, epicanto, macroglosia, 
braquicefalia, pliegue simiesco y cardiopatías congénitas (persistencia 
del conducto arterioso y defectos del tabique ventricular). La expecta-
tiva de vida depende de la gravedad de las malformaciones asociadas. 
Después de la segunda década se desarrollan signos de degeneración 
cerebral que recuerdan la enfermedad de Alzheimer. Los varones son 
estériles y las mujeres pueden mantener su capacidad reproductora. En 
las personas con síndrome de Down existe mayor riesgo de padecer 
leucemia aguda.
Trisomía 18: síndrome de Edwards
Es la segunda trisomía autosómica más frecuente (1 de cada 
6.000/8.000 nacimientos). El cromosoma extra casi siempre proviene 
de la madre, y la edad materna avanzada aumenta el riesgo. Sólo los 
fetos femeninos llegan a término, y tan sólo un 10% de los nacidos llega 
a los 3 meses de vida; los efectos fenotípicos más característicos son bajo 
peso, tórax en escudo, cardiopatía congénita, anomalías renales, dedos 
en flexión, hipertonía y pies en mecedora. Los parámetros ecográficos 
para la sospecha de esta cromosomopatía son muy sugerentes: retraso 
de crecimiento, dedos en flexión higroma nucal o hidrops fetalis en 
el primer trimestre. Los casos de mosaicismo presentan una mayor 
supervivencia.
Trisomía 13: síndrome de Patau
La trisomía 13 se observa en 1 de cada 7.000-11.000 nacimientos. 
Se asocia a una alta mortalidad en el segundo y tercer trimestres de 
gestación. El 20% de las trisomías 13 resultan de un desequilibrio 
cromosómico en la segregación de una traslocación parental. El feno-
tipo se caracteriza por microcefalia, labio leporino y polidactilia. La 
arrinencefaliay la holoprosencefalia están presentes tanto en trisomías 
totales como parciales. Los pacientes con mosaicismo para la trisomía 
13 son infrecuentes y en los pocos casos descritos sus efectos fenotípicos 
están atenuados.
Las frecuencias de estas trisomías en recién nacidos actualmente 
están muy disminuidas debido a los programas de cribado neonatal.
Anomalías de los gonosomas
Las anomalías en los cromosomas sexuales tienen una repercusión 
fenotípica menor que las de los autosomas y una incidencia mayor. 
Las principales características que comportan las gonosomopatías son 
las alteraciones en la diferenciación sexual y la esterilidad. Hay cuatro 
gonosomopatías debidas a una aneuploidía completa y son síndrome 
de Turner (45,X), síndrome de Klinefelter (47,XXY), síndrome triple X 
(47,XXX) y síndrome doble Y (47,XYY).
Síndrome de Turner
El síndrome de Turner tiene una prevalencia de 1 por cada 2.000 
mujeres. Supone el 3% de las concepciones, el 90% de los abortos 
TABLA 151-1
Abreviatura Significado
p Brazo corto
q Brazo largo
c Centrómero
h Heterocromatina
Ace Fragmento acéntrico
del Deleción
Ins Inserción
Ic Dicéntrico
I Isocromosoma
mar Cromosoma marcador
t Traslocación
der Cromosoma derivativo
dup Duplicación
inv Inversión
fra Sitio frágil
ish Hibridación in situ
min Minuta acéntrica
rob Traslocación robertsoniana
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1155 CAPÍTULO 151 Anomalías cromosómicas
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subclínicos, un 10% de los abortos espontáneos del primer trimestre. 
En el 70%-80% de los casos, el cromosoma que se pierde es de origen 
paterno. Se caracteriza por talla baja (135-150 cm), disgenesia gonadal, 
amenorrea primaria, pterygium colli y cubitus valgus. Otras manifestacio-
nes clínicas frecuentes son linfedema en las recién nacidas, coar-
tación aórtica y acortamiento del cuarto metacarpiano. Por ecografía 
(o laparoscopia) se puede evidenciar la presencia de cintillas gonadales 
y un útero hipoplásico.
El desarrollo intelectual de la mayoría de las pacientes es normal. 
Presentan distintas alteraciones en el cariotipo; la más típica (40%-
60% de los casos) es la monosomía del cromosoma X (45,X). Otras 
alteraciones incluyen: 46,X,i(Xq), isocromosoma del brazo largo, que 
supone una monosomía para el brazo corto y una trisomía para el 
largo; 46,X,delXp, deleción del brazo corto; 46,X,delXq, deleción del 
brazo largo, y otras alteraciones estructurales del cromosoma X, como 
cromosoma X en anillo 46,X,r(X), 46,X,i(Xp) isocromosoma del brazo 
corto, traslocaciones del cromosoma X a un autosoma e inversiones. 
En casos de cromosoma X en anillo o traslocaciones que implican un 
autosoma t(X; A), los mosaicismos son muy frecuentes, tanto que, de 
hecho, actualmente se acepta que todos los casos de síndrome de Turner 
son mosaicos con alguna línea celular normal y que el cariotipo 45,X 
en línea pura es letal. Mediante la amplificación por PCR de genes 
localizados en el cromosoma Y, se pone de manifiesto que en el 8% 
de los casos se detecta la presencia de parte del gonosoma Y. El interés 
de su detección radica en que el 30% de las mismas desarrollará un 
gonadoblastoma o disgerminoma sobre la gónada displásica si no se 
interviene.
Síndrome de Klinefelter
El síndrome de Klinefelter (1 de cada 700 varones recién nacidos) 
se presenta en varones con displasia gonadal e hipogonadismo que 
poseen como mínimo dos cromosomas X y un Y. El 10% de los varones 
estériles corresponden a este síndrome. Es la causa más frecuente de 
hipogonadismo y esterilidad en varones. En general, los pacientes 
afectos son de estatura elevada, tienen hipoplasia testicular y producen 
concentraciones bajas de testosterona, con lo que desarrollan de forma 
pobre los rasgos sexuales secundarios; el 40% de los casos desarro-
lla ginecomastia. La incidencia de discapacidad intelectual en este 
síndrome es la misma que la observada en la población general. El 
tratamiento con testosterona puede mejorar las características sexuales 
secundarias, aunque persiste la esterilidad. El cariotipo es 47,XXY, y se 
detecta en mosaicismo en el 15% de los casos.
Se han descrito también polisomías X (48,XXXY o 49,XXXXY) 
que pueden formar parte de mosaicos con líneas normales de 46,XY o 
47,XXY. El caso del mosaicismo 47,XXY/46,XY es el único que puede 
dar lugar a una espermatogénesis completa. El cromosoma X extra es 
de origen materno en el 50% de los casos.
Síndrome del triple X
El síndrome del triple X se presenta en una de cada 1.000 mujeres, la 
mayoría asintomáticas, aunque alrededor del 15% puede presentar una 
discapacidad intelectual leve. Generalmente se debe a una ausencia de 
disyunción materna en meiosis I. Se han descrito casos con fórmula 
48,XXXX y 49,XXXXX, con cocientes de inteligencia entre 50 y 
70. Cerca del 75% de los casos es fértil y el porcentaje de hijos sin 
cromosomopatía es superior al esperado.
Síndrome del doble Y
Afecta a 1 de cada 1.000 varones recién nacidos. En la mayoría de los 
casos no se aprecian ni características físicas alteradas ni problemas 
médicos.
Los pacientes son en general altos y pueden presentar problemas 
de aprendizaje, aunque son más frecuentes los problemas de compor-
tamiento. Los pacientes se reproducen normalmente y estudios de 
meiosis revelan la formación de un bivalente sexual normal con un 
solo gonosoma Y.
Varones XX
Se detecta un cariotipo normal de mujer, mientras que el sexo corres-
ponde a un varón. Se presenta con una incidencia de 1 de cada 20.000 
recién nacidos y con un fenotipo parecido al del síndrome de Klinefelter, 
aunque con una talla media inferior y ginecomastia menos frecuente. 
El individuo presenta caracteres masculinos mayormente debido a la 
presencia del gen SRY, existen varones XX en los que no se pone de 
manifiesto la presencia del gen SRY y es debido a la presencia de un gen 
autosómico dominante determinante de factor testicular (TDFA), que 
puede tener una expresión variable en los individuos XX, a menudo 
para causar una ambigüedad sexual o un hermafroditismo verdadero.
Cribado neonatal
Dado que las trisomías 13, 18 y 21, así como las gonosomopatías, 
tienen una incidencia elevada, se realiza un test de cribado a todas las 
embarazadas a fin de estimar el riesgo de una determinada condición. 
En primer lugar se realiza un cribado bioquímico y ecográfico que 
permite identificar a aquellas gestantes con una mayor probabilidad de 
ser portadoras de un feto con una anomalía cromosómica numérica y, 
dependiendo del resultado, se indica una prueba posterior que puede 
ser un procedimiento invasivo o no. Recientemente se ha desarrollado 
un test no invasivo de cribado, non invasive prenatal testing (NIPT), que 
incluye un estudio con técnicas de secuenciación de nueva generación 
y que tiene una fiabilidad del 99% para T21 y del 97% para T13 y 
T18 y algo más baja respecto a las gonosomopatías.
Siempre es recomendable completar el estudio citogenético de las 
gonosomopatías con los estudios moleculares, para clarificar posibles 
alteraciones estructurales asociadas y poner de manifiesto la presencia 
de mosaicismos de baja frecuencia.
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS 
ESTRUCTURALES
Las anomalías cromosómicas estructurales son aquellas que afectan 
a la morfología del cromosoma y pueden ser de dos tipos: desequili-
bradas, con ganancia o pérdida de material genético (duplicaciones y 
deleciones), lo que repercute en un efecto fenotípico para el portador, 
o equilibradas, sin ganancia ni pérdida de material (traslocaciones, 
inversiones), lo que puede que ocasione o no repercusión fenotípica en 
el portador, pero probablemente tenga repercusión ensu descendencia. 
En general, se originan por roturas de doble cadena en la molécula de 
DNA. En la mayoría de los casos las roturas son reparadas mediante 
recombinación homóloga o por unión no homóloga de los extremos 
rotos y no tiene consecuencias, pero cuando no hay reparación o esta 
es defectuosa dan lugar a una alteración cromosómica.
Las deleciones consisten en la pérdida de una parte del cromosoma, 
para dar como resultado una monosomía para la parte delecionada. Una 
única rotura dará lugar a una deleción terminal cuyo extremo cohesivo 
será cubierto por adición de repeticiones teloméricas, ya sea por acción 
de la telomerasa o por traslocaciones crípticas. Cuando se producen 
dos roturas a un mismo lado del centrómero con posterior unión de los 
extremos, se origina una deleción intersticial. Cuando las roturas ocurren 
a ambos lados del centrómero, la posterior unión de los extremos da 
lugar a un cromosoma en anillo. Otra posibilidad es la formación de un 
cromosoma, que posee dos centrómeros (cromosoma dicéntrico) y es el 
resultado de dos roturas en dos cromosomas distintos y de la posterior 
reunión de los dos fragmentos que incluyen el centrómero.
Cuando el reordenamiento implica una ganancia de material, se 
les denomina duplicaciones.
Las inversiones se producen como resultado de dos roturas en un 
mismo cromosoma; el fragmento roto gira 180° y se reinserta en el 
cromosoma. El material que contiene este cromosoma es el mismo 
que en su forma original, pero su orden es distinto.
Cuando se producen dos roturas en cromosomas distintos, dan 
lugar a reorganizaciones cromosómicas. Las alteraciones más comu-
nes son las traslocaciones, consistentes en intercambios de fragmentos 
generalmente entre cromosomas distintos. En algunos casos pueden 
producirse reorganizaciones complejas en las que pueden estar implica-
dos múltiples cromosomas, y en algunos casos al producto resultante 
se le denomina cromosoma marcador, ya que se trata de cromosomas 
anormales supernumerarios.
Algunos de los reordenamientos cromosómicos (deleciones, dupli-
caciones, inversiones o traslocaciones) son recurrentes y están mediados 
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por recombinación no alélica entre secuencias homólogas (fig. 151-3). 
Se denominan isocromosomas a los cromosomas en los que un brazo es la 
imagen especular del otro, de manera que está formado por dos brazos 
idénticos, ya sean los dos cortos o los dos largos. Su formación tiene 
lugar durante el período de división y se debe a que el centrómero se 
divide de forma transversal en vez de hacerlo longitudinalmente, como 
sucede de modo habitual.
Cariotipo molecular (CM)
El desarrollo de nuevas técnicas moleculares como la reacción en cadena 
de la polimerasa fluorescente cuantitativa (QF-PCR) (fig. 151-4), el 
MLPA (amplificación ligación múltiple de sondas), la hibridación 
in situ con sondas fluorescentes (FISH), la hibridación genómica 
comparada (CGH) y las micromatrices o microarrays de CGH (aCGH) 
han conducido a la Citogenética Molecular y de forma destacable 
al cariotipo molecular (CM) (fig. 151-5). Estas técnicas se han mos-
trado como métodos rápidos y con mayor resolución para la detección 
de variaciones del número de copia (CNV) en el genoma humano 
(fig. 151-6). El estudio de las anomalías estructurales ha variado mucho 
a partir del año 2010 con la introducción del cariotipo molecular, de 
manera que ahora pequeñas deleciones y duplicaciones son detectables.
El CM consiste en un análisis de todo el genoma de deleciones y 
duplicaciones de DNA cromosómico mediante hibridación genómica 
comparada (CGH) convirtiéndose en un diagnóstico genético de últi-
ma generación. Se compara el DNA del paciente con un DNA control 
(normal). El test sólo requiere un análisis de una muestra de sangre de 
la que se obtiene el DNA y permite diagnosticar anomalías cromosó-
micas con una resolución muy superior a las técnicas convencionales, 
detectando alrededor de un 7% más de anomalías. Actualmente tanto 
en el diagnóstico prenatal como en el posnatal el CM está sustituyendo 
al cariotipo convencional. Está dirigido a evaluar especialmente tras-
tornos del neurodesarrollo, discapacidad intelectual, autismo y múlti-
ples anomalías congénitas. También está indicado en la caracterización 
de traslocaciones y anomalías estructurales complejas, aplicable en el 
estudio de alteraciones en hematooncología y finalmente en el diagnós-
tico prenatal y preimplantacional. Sin embargo, no detecta anomalías 
equilibradas ni indica la posición de la alteración cromosómica. La 
nomenclatura se revisa y publica periódicamente en International 
System for Human Citogenomic Nomenclature (ISCN). La fórmula 
correspondiente a un varón normal sería arr(1-22)x2, (XY)x1, y 
la correspondiente a una mujer normal, arr (1-22,X)x2. La fig. 151-2 B 
muestra un ejemplo de alteración cromosómica.
En la tabla 151-2 se resumen las indicaciones de un estudio cromo-
sómico (cariotipo convencional o molecular) y la tabla 151-3 resume 
las características de las distintas técnicas empleadas actualmente en el 
diagnóstico de alteraciones cromosómicas.
La repercusión clínica de las alteraciones estructurales depende de 
la región cromosómica afectada y, por tanto, del defecto o el exceso de 
dosis de los genes que contiene la región. Algunos de los síndromes 
cromosómicos debidos a deleciones son visibles mediante un cariotipo 
convencional, como el síndrome de cri du chat (maullido de gato), causado 
por una deleción terminal en el brazo corto del cromosoma 5, 5p- o 
del(5)(p15-pter), afecta a 1/50.000 recién nacidos y se caracteriza por 
microcefalia, discapacidad intelectual grave, hipertelorismo, pliegues 
epicánticos, cara de luna llena que con la edad se alarga progresivamente, 
hipotonía y llanto más agudo de lo normal. El síndrome de Wolf- 
Hirschhorn o 4p-, causado por una deleción terminal del brazo corto del 
 Mecanismos moleculares de producción de algunos reordenamientos cromosómicos estructurales, mediados por recombinación 
homóloga no alélica. Los distintos tipos de recombinación (intercromosómica, intracromosómica o intracromátida) dependen de la disposición 
de las secuencias facilitadoras o duplicaciones segmentarias, con generación de deleciones (a, d, f, g), duplicaciones (a, d, f), inversiones (b, f, 
h, i), cromosomas acéntricos o dicéntricos (c, e) o reordenamientos complejos (f, i).
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cromosoma 4, es algo menos frecuente que el anterior con una incidencia 
mínima de 1/95.000 recién nacidos. Los pacientes presentan un retraso 
acusado de crecimiento, discapacidad intelectual, microcefalia con facies 
típica «en casco de guerrero griego» y defectos de cierre como fisura 
palatina, labio leporino, coloboma ocular o defectos septales del corazón.
El CM ha permitido la detección de microdeleciones, microdu-
plicaciones, traslocaciones —intersticiales en cualquier localización 
del genoma—, identificándose nuevos síndromes resultantes de la 
alteración en la dosis o la función de genes independientes que se hallan 
contiguos en el cromosoma; por ello, se clasifican como síndromes de 
genes contiguos o de aneusomía de segmento. Un porcentaje reducido 
(3%-5%) se debe a reorganizaciones cromosómicas, como traslocacio-nes o inversiones, y el resto a deleciones o duplicaciones intersticiales 
que sólo son visibles con técnicas moleculares: CM o mediante FISH.
En la tabla 151-4 se muestran algunos síndromes microdeleciones 
reconocibles clínicamente causados por la pérdida de genes contiguos 
de la región delecionada. En cada síndrome se indica el número OMIM 
y ORPHANET donde se puede obtener información.
Las repeticiones de bajo número de copia (LCR), también conocidas 
como duplicaciones segmentarias (SD), son elementos de secuencias 
altamente homólogas dentro del genoma que normalmente tienen una 
longitud de 10 a 300 kb y tienen una identidad de secuencia superior 
al 95%. Estas secuencias de alta homología median los cambios recu-
rrentes en el número de copias (CNV) a través de la recombinación 
homóloga no alélica meiótica. El estudio de pacientes con discapacidad 
intelectual mediante CM ha puesto de manifiesto la existencia de más 
cuadros causados por deleciones recurrentes en regiones genómi-
cas inestables ricas en duplicaciones segmentarias. Sus características 
principales, frecuencia y genes potencialmente implicados se exponen 
en la tabla 151-5.
Los avances en biología molecular han revelado que el genoma 
humano es genéticamente más variable de lo esperado. Estas variaciones 
pueden abarcar desde una única base hasta cambios de cientos o miles 
de kilobases. Los cambios de un único nucleótido o SNP (single nucleo-
tide polymorphism) se habían considerado como la fuente de variación 
genética más importante del genoma humano hasta el descubrimiento 
de las CNV. El 20% del genoma humano codifica para estas regiones 
con una diferencia de tamaño entre dos genomas considerados como 
«normales» que puede ser de varias megabases, representando una de 
las principales fuentes de variación genómica con un papel importante 
en la evolución del genoma humano. Estas CNV contienen genes y, 
aunque la mayoría son benignas, heredadas de un progenitor y sin una 
consecuencia fenotípica clara, algunas pueden conducir a enfermedad. 
Esto puede ser debido a que afectan a un gen dosis sensitivo, a un efecto 
de posición, a un elemento regulador o pueden actuar como un factor 
de susceptibilidad. Las CNV benignas están descritas en población con-
trol (Database of Genomic Variants, http://projects.tcag.ca/variation/).
Las CNV patogénicas suelen ser de novo y corresponden a regio-
nes con relevancia clínica reconocida, afectan a regiones asociadas 
a síndromes microdelecionales o duplicacionales (v. tabla 151-5) 
DECIPHER (http://www.sanger.ac.uk/PostGenomics/decipher/), 
ISCA (https://www.iscaconsortium.org/). La presentación de estos 
síndromes que afectan globalmente a 1 de cada 1.000 recién nacidos 
es esporádica, pero cuando se detectan casos familiares siguen un 
patrón de herencia dominante. Como ejemplo la región 22q11.21 
contiene un grupo de repeticiones LCR, denominadas LCR22A-H, 
que median la recombinación homóloga no alélica meiótica, lo que 
da lugar a deleciones o duplicaciones de la región. La deleción da 
lugar al síndrome de DiGeorge (DGS)/velocardiofacial y constituye la 
microdeleción recurrente más común en humanos, con una incidencia 
estimada de ∼1:4.000 nacimientos. Se cree que los genes críticos 
candidatos para las principales características de DGS incluyen HIRA, 
TBX1, COMT, CRKL, MAPK1, ERK2 y SMARCB1, este último es un 
gen crítico relacionado con tumores rabdoides malignos. Por otra parte, 
 A. Cariotipo representativo de una trisomía 21 primaria causante de síndrome de Down, 47,XY + 21. B. Detección de tres alelos en 
los marcadores del cromosoma 21 por reacción en cadena de la polimerasa fluorescente cuantitativa (QF-PCR) en el diagnóstico rápido de aneu-
ploidías. C. La localización de los marcadores usados en el análisis de QF-PCR se muestra sobre un esquema representativo del cromosoma 21.
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se produce el síndrome de microduplicación 22q11.2 (dup22q11.2) 
complementario al síndrome DGS, «síndromes en espejo». (En la 
tabla 151-5 se describen varios de estos síndromes en espejo para los 
que se conoce tanto la deleción como la duplicación.) La expresividad 
es muy variable y la penetrancia reducida, por lo que hay individuos 
con cardiopatías, anomalías urogenitales, insuficiencia velofaríngea 
(con o sin paladar hendido) y manifestaciones clínicas múltiples y 
otros individuos tan sólo presentan leves problemas en el aprendizaje, 
o incluso son normales. Debido a las características superpuestas de 
individuos y a la gran variabilidad en el número de copias y el tamaño 
de las mismas de 22q, las correlaciones genotipo-fenotipo no se pueden 
predecir con precisión (v. fig. 151-6).
Se han descrito varios trastornos genómicos resultantes de CNV 
recurrentes para los cromosomas 2, 7, 15, 16, 17 y 22. Algunos de 
estos cuadros recurrentes, como los síndromes de microdeleción de 
1q21.1, 16p11.2 y 15q13.3, cursan con trastornos del neurodesarro-
llo con expresividad muy variable e incluso penetrancia incompleta. 
En algunos casos se han detectado polimorfismos estructurales en la 
región, que son más prevalentes entre progenitores de pacientes con 
los síndromes de Williams, de Angelman y varios otros cuadros de 
microdeleción (15q13.3 y 17q21.31).
Finalmente hay unas CNV que por el momento debemos clasificar 
como de significado clínico incierto que muchas veces son heredadas de 
un progenitor sano (penetrancia reducida) y pueden estar asociadas 
con otra alteración genética que haga que manifiesten su efecto adverso.
Anomalías estructurales del cromosoma Y
El cromosoma Y contiene la información necesaria para la adecuada 
diferenciación sexual, así como la formación de espermatozoides. Tan 
sólo contiene unos 20 genes, entre ellos el denominado SRY. Como 
regla general podría decirse que las deleciones del brazo largo del 
cromosoma Y no afectan a la determinación testicular, por lo que los 
pacientes son fenotípicamente varones, mientras que las deleciones 
del brazo corto que provocan la pérdida del gen SRY dan lugar a un 
fenotipo femenino. La alteración estructural más frecuente son las 
microdeleciones, se estima que el 10% de los varones con alteracio-
nes en el seminograma pueden tener ausencia de ciertas regiones del 
cromosoma Y. Estos pacientes, con microdeleciones, deben recibir un 
adecuado consejo genético, todos sus hijos varones heredarán dicha 
alteración y, por tanto, también sufrirán problemas de fertilidad. Sería 
recomendable realizar el estudio a los hermanos varones para conocer 
si son o no portadores de tal microdeleción.
Traslocaciones
Las traslocaciones son el resultado de roturas y reorganizaciones de 
segmentos cromosómicos entre cromosomas distintos, un segmento 
de un cromosoma se desplaza a un nuevo lugar en el genoma. Repre-
sentan la anomalía estructural más frecuente entre los individuos vivos 
(1/1.000). Según el segmento traslocado y el cromosoma implicado, el 
riesgo para la descendencia varía y puede dar lugar a distintas propor-
ciones de hijos normales (portadores o no de la traslocación), pérdidas 
gestacionales, mortinatos e hijos con malformaciones.
En traslocaciones recíprocas se produce un intercambio de segmen-
tos cromosómicos entre cromosomas no homólogos. A mayor tamaño 
de segmentos intercambiados, menor viabilidad de los desequilibrios 
cromosómicos. Los portadores de traslocaciones recíprocas donde los 
segmentos intercambiados son pequeños tienen mayor riesgo de tener 
hijos malformados a término.
Las traslocaciones equilibradas son aquellas en las que no hay ni 
pérdida ni ganancia de material, pero la utilización de técnicas de 
 Cariotipo molecular por micromatrices (microarrays) 
dehibridación genómica comparada (CGH) con oligonucleótidos y dos 
resoluciones diferentes para el análisis de alteraciones cromosómicas. 
A. Idiograma del cromosoma 22 y patrón de hibridación de sondas 
correspondientes con pérdida de dosis (deleción) en la región terminal 
de 22q. B. Idiograma del cromosoma 5 y patrón de hibridación de 
sondas correspondientes con ganancia de dosis (duplicación) en la 
región terminal de 5p.
 Región 22q11.21 observada mediante un array de oligonucleótidos dirigido al análisis de regiones asociadas a síndromes 
clínicamente reconocidos. A. Microdeleción 22q11.21 responsable del síndrome de DiGeorge/velocardiofacial. B. Síndrome microduplicacional 
«en espejo». En la imagen se muestra la del/dup, la fórmula cromosómica correspondiente y los genes incluidos en la región.
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1159 CAPÍTULO 151 Anomalías cromosómicas
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microarrays de CGH (CM) ha puesto de manifiesto que el 30%-40% 
de los casos de traslocaciones que se muestran como aparentemente 
equilibradas (cariotipo convencional) pueden presentar algún dese-
quilibrio (deleción o inserción) en los puntos de rotura, y podrían 
explicar alteraciones fenotípicas en estos pacientes. Lo relevante de 
una traslocación equilibrada es que puede dar problemas en la des-
cendencia como resultado del desequilibrio cromosómico derivado de 
una segregación anormal en la meiosis.
En las traslocaciones desequilibradas se produce una pérdida o 
ganancia en el número de copias y, por lo tanto, hay un efecto feno-
típico.
Las traslocaciones robertsonianas (ROB) son las más comunes y se 
producen entre dos cromosomas acrocéntricos, de los grupos D (13-
15) y/o G (21-22). Al reordenarse dos cromosomas acrocéntricos, se
forma un cromosoma derivativo (der) que está formado por los brazos
largos de los dos cromosomas implicados. La traslocación robertsoniana
más común es la t(13; 14) con una frecuencia de 1 en 500 individuos
adultos; el resto de las combinaciones son raras. El 90% de estas tras-
locaciones son heredadas y los portadores de esta traslocación tienen
un riesgo de un 30% de que en su descendencia se produzcan pérdidas
gestacionales. Menos de un 2% presentarán una trisomía 13 y el 60%
de su descendencia presentarán la traslocación en equilibrio o un
cariotipo normal. La segunda traslocación más frecuente es la t(14; 21) 
(v. fig. 151-2 A). Los portadores de esta traslocación tienen un riesgo 
de trisomía 21 para la descendencia del 8% si la madre es la portadora 
y del 1% si el portador es el padre. Aunque sean aparentemente equili-
bradas, cuando en un diagnóstico prenatal se detecta una traslocación 
implicando a los cromosomas 14 y 15 (cromosomas improntados) es 
recomendable realizar un estudio de disomía uniparental.
Ante un portador de una traslocación, aunque sea en equilibrio, es 
necesario remitirlo a una unidad de asesoramiento genético.
Las transposiciones o inserciones se producen cuando un segmento 
cromosómico se inserta en otro cromosoma. Son las menos frecuentes y 
los portadores de estas anomalías presentan efectos fenotípicos adversos.
Imprinting y disomías uniparentales
Cada individuo hereda una copia de cada par de cromosomas de cada 
progenitor y la mayoría de los genes autosómicos expresan ambos alelos, 
el paterno y el materno. Llamamos imprinting (impronta genética) a un 
fenómeno por el que un gen se expresa de manera diferente dependiendo de 
si su origen es materno o paterno. Los genes improntados mues-
tran expresión de sólo uno de los alelos, paterno o materno, y su 
expresión está determinada durante la formación de los gametos. 
TABLA 151-2
Diagnóstico Indicaciones Muestra Técnica
Preimplantacional Riesgo de anomalías cromosómicas en el feto 2.° corpúsculo polar
Uno o dos blastómeros
FISH/SNPa
Prenatal Riesgo de anomalías cromosómicas en el feto
Anomalías morfológicas o estructurales en el feto
Retraso de crecimiento intrauterino
Pérdidas gestacionales
Translucencia nucal aumentada
Historia familiar de anomalía cromosómica
Cribado neonatal positivo
Vellosidades coriónicas 10-12 sem
Líquido amniótico 16 sem
Sangre de cordón
19-20 sem
Cariotipo molecular
QF-PCR
Cariotipo convencional
FISH interfase
Otras para validación
Posnatal Trastornos del neurodesarrollo
Discapacidad intelectual (DI)
DI + malformaciones
Sospecha de síndrome cromosómico
Retraso de crecimiento
Ambigüedad genital
Hipogonadismo
Amenorrea primaria/secundaria
Infertilidad/esterilidada
Historia familiar de alteraciones cromosómicasb
Sospecha de inestabilidad cromosómicac
Sangre periférica
Piel u otro tejido
Cariotipo molecular
Cariotipo
FISH
MLPA
Técnicas de alta 
resolución: CGH, aCGH, 
FISH y MLPA específicos
aCGH: microarrays de CGH; CGH: hibridación genómica comparada; FISH: hibridación in situ con fluorescencia; MLPA: amplificación y ligación múltiple de sondas; QF-PCR: reacción 
en cadena de la polimerasa cuantitativa fluorescente; sem: semanas de gestación; SNPa: cariotipo molecular por microarrays de polimorfismos de tipo polimorfismo de nucleótido simple.
aCariotipo convencional, es de esperar que se trate de alteración equilibrada.
bTambién en espermatozoides del eyaculado; técnica: cariotipo fundamentalmente.
cCariotipo tras inducción con fármacos o exposición a radiaciones.
TABLA 151-3
Cariotipo convencional Cariotipo molecular QF-PCR MLPA
Muestra Células en división DNA 1 mg DNA 30 ng DNA 1 mg
Tiempo para 
obtener el resultado
4-15 días 3-7 días 24 h 5 días
Información 
aportada
Cualquier alteración 
cromosómica de > 5-10 Mb, 
equilibrada o no equilibrada
Pérdidas o ganancias 
de resolución variable 
> 10 Kb UPD si SNPa
Alteraciones 
numéricas de los 
cromosomas 13, 
18, 21, X, Y*
Alteraciones numéricas 
en zonas específicas 
del genoma según 
diseño
Coste aproximado 150 € 250-500 € 80 € 100-200 €
MLPA: amplificación y ligación múltiple de sondas; QF-PCR: reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa fluorescente; UPD: disomía uniparental.
*Son el 98% de las cromosomopatías diagnosticadas en la etapa prenatal.
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1160 SECCIÓN IX Genética médica
El imprinting genómico es borrado en ambas líneas germinales y 
se vuelve a determinar en el nuevo zigoto, dependiendo del origen 
parental, lo que conduce a una expresión diferencial a lo largo del 
desarrollo. Se cree que los genes improntados representan sólo una 
pequeña parte de todos los genes (menos del 1%; hasta el momento, 
unos 150 identificados). Estos genes se encuentran formando clus-
ters y regulados por centros de imprinting. Los genes improntados 
juegan un papel fundamental en la embriogénesis, el desarrollo y la 
viabilidad.
Cuando se produce la herencia de dos cromosomas del mismo pro-
genitor, se habla de disomía uniparental (UPD); si afecta a cromosomas 
improntados, se produce un defecto fenotípico: en general, cuando 
ambos cromosomas son de origen paterno se potencia su efecto en el 
desarrollo (p. ej., síndrome de Prader-Willi) y cuando son de origen 
materno se reprime (p. ej., síndrome de Silver-Russell).
La UPD se refiere a la herencia de dos cromosomas homólogos 
procedentes del mismo progenitor. Se denomina isodisomía cuan-
do se trata del mismo cromosoma duplicado y heterodisomía cuando 
son los dos cromosomas diferentes. El mecanismo de producción de 
la UPD más frecuente es la no disyunción en meiosis queorigina una 
trisomía y para corregir este error se elimina un cromosoma extra. 
También es posible que se produzca por complementación gamética, 
es decir, la fecundación de un gameto nulisómico para determinado 
cromosoma por otro disómico para el mismo cromosoma, lo que 
también originaría heterodisomía. La disomía uniparental puede ser 
parcial y, en estos casos, el mecanismo de producción más probable es 
la recombinación mitótica.
Los posibles efectos de las UPD son: 1) aparición de enfermeda-
des recesivas, con un único padre portador (isodisomías), o mujeres 
homocigotas para enfermedades recesivas ligadas al X; 2) existencia de 
transmisión varón a varón de enfermedades ligadas al X, y 3) anomalías 
del desarrollo si hay regiones con impronta genómica en la región 
disómica.
Los cromosomas en los que hay regiones improntadas y para los 
cuales se conoce un efecto fenotípico en caso de UPD son: 6, 7, 11, 
14, 15, 16 y 20. Dando lugar a los siguientes síndromes: diabetes 
mellitus neonatal transitoria (UPD6 paterno), síndrome de Russell-
Silver (UPD7 y 11 materno), síndrome de Beckwith-Wiedemann 
(UPD11 materno) y disomía uniparental del cromosoma 14 (UPD14), 
síndrome de Prader-Willi (UPD15 paterno), síndrome de Angelman 
(UPD15 materno), UPD materna del cromosoma 16 y UPD materna 
y paterna del cromosoma 20.
Aunque se trata de una alteración cromosómica, la UPD tan sólo 
es detectada mediante técnicas de biología molecular como el estudio 
de segregación de marcadores genéticos polimórficos (microsatélites 
o SNP) o mediante arrays de SNP (fig. 151-7). En la isodisomía se
detecta homocigosis a lo largo de todo el cromosoma o región, mien-
tras que en la heterodisomía se detecta heterocigosis idéntica a la de
un progenitor, sin ningún alelo del otro progenitor.
Mosaicismo
Cuando coexisten dos líneas celulares procedentes de un mismo zigoto 
en un individuo o tejido, se denomina mosaico. Cuando las dos líneas 
celulares proceden de dos zigotos distintos, se denomina quimera 
(p. ej., el caso de un trasplante). El mosaicismo se produce por un 
error en la división celular que ocurre muy temprano en el desarrollo 
fetal. Se requiere que haya existido una mutación poscigótica, durante 
el crecimiento de las células somáticas. Las alteraciones cromosómicas 
presentan una tasa mutacional muy alta, por lo que es posible que 
aparezca mosaicismo para alteraciones cromosómicas de todo tipo. El 
origen del mosaicismo, no obstante, parece haberse producido durante 
el desarrollo embrionario en células pluripotenciales que permanecen 
quiescentes hasta etapas posteriores. Cuando las alteraciones somáticas 
se seleccionan positivamente y proliferan, suponen la base molecular 
de muchos cánceres, como se trata en el capítulo 155, Genes, herencia 
y cáncer.
Cuando las células germinales están afectadas, se denomina mosai-
cismo germinal y puede ser transmitido a la descendencia.
Datos obtenidos mediante cariotipado molecular por microarrays 
muestran que es relativamente frecuente encontrar mosaicismo para 
diversas alteraciones cromosómicas en muestras de sangre de personas 
adultas (v. fig. 151-7).
Por otra parte, hay mosaicismos confinados a la placenta, lo que 
se puede producir por diferentes mecanismos: 1) por la aparición 
de una mutación de novo en células placentarias, o 2) por el rescate 
(normalmente en células fetales y no placentarias) de una mutación exis-
tente en el zigoto. Este último mecanismo, sobre todo en relación 
TABLA 151-4
Síndrome OMIM
ORPHANET Manifestaciones clínicas Alteración Genes implicados
Tumor de 
Wilms-aniridia (WAGR)
194072
893
Tumor de Wilms, aniridia, 
malformaciones genitourinarias y DI
Deleción en 11p13.5, mutaciones 
en WT1
PAX6 (aniridia) WT1 
(anomalías genitourinarias 
y tumor de Wilms)
Langer-Giedion
150230
502
Síndrome triconorrinofalángico (TRPI) 
con múltiples exóstosis cartilaginosas
DI
Deleción 8q24.1 TRPS1 (síndrome 
triconorrinofalángico)
EXT1 (exóstosis)
Miller-Dieker
247200
531
Lisencefalia, facies característica 
y otras malformaciones
Microdeleciones 17 p13.3 LIS1 (lisencefalia)
Potocki-Shaffer
601224
52022
Aumento de los foramina parietales, 
exóstosis múltiples y DI
Microdeleciones de tamaño variable 
del cromosoma 11p11.2
ALX4 (foramina)
EXT2 (exóstosis)
Beckwith-Wiedemann
130650
116
Hipercrecimiento de origen 
prenatal onfalocele, macroglosia, 
hipoglucemia y riesgo de cáncer
Alteraciones varias en la región 
11p15.5 imprinting
H19
CDKN1C
IGF2
KCNQ1OT
NSP1
Silver-Russell
180860
813
Hipocrecimiento de origen prenatal, 
facies triangular, asimetrías, 
clinodactilia
Hipometilación 11p15.5 afectado 
al gen H19 (30%-60% de los casos)
Disomía uniparental del cromosoma 
7 (UPD7) (10% de los casos)
H19, IGF2, otros
Único síndrome causado 
por alteraciones de 
imprinting en dos 
cromosomas diferentes
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SECCIÓN IX
TABLA 151-5
Locus Tamaño (kb) DEL/DUP Síndrome descrito
Discapacidad 
intelectual Otros rasgos
Gen o genes 
candidatos OMIM/ORPHA
Otro mecanismo 
patogénico
1q21.1 1.350 del De leve a moderada Microcefalia, cataratas, esquizofrenia, 
cardiopatía, puede incluir TAR
GJA5, GJA8 
(cardiopatía), 
CHD1L
612474
250989
1.350 dup De leve a moderada Macrocefalia, autismo, cardiopatía GJA5, GJA8 
(cardiopatía), CHD1L
612475
250994
3q29 1.500 del De leve a moderada Dismorfia, autismo, trastorno bipolar PAK2, DLG1 609425
65286
1.500 dup De leve a moderada Microcefalia, obesidad PAK2, DLG2 611936
251038
5q35 1.500 del Sotos De leve a grave Hipercrecimiento, dismorfia, edad ósea 
avanzada
NSD1 117550
1627
Mutaciones 
puntuales NSD1
7q11.23 1.550 del Williams-Beuren De leve a grave Facies característica, valvulopatía (estenosis 
aórtica supravalvular), hipersociabilidad, 
anomalías conectivas
ELN (vasculopatía), 
GTF2I (SNC)
194050
254351
1.550 dup De leve a grave Trastorno específico del desarrollo 
del lenguaje, rasgos autistas, epilepsia
GTF2I, GTF2IRD1 609757
96121
7q11.23 distal 1.200 del De leve a grave Epilepsia, autismo, dismorfia HIP1 613729261102
15q11.2 500 Del
BP1-BP2
De nada a leve Epilepsia, esquizofrenia NIPA1, NIPA2, 
CYFIP1
608145
261183
15q11-q13 4.500-8.000 del 
paterna
Prader-Willi De leve a grave Hipotonía neonatal, hipogonadismo 
e hipogenitalismo, obesidad, conducta 
obsesiva, retraso del crecimiento
SNRNP 176270
177904
UPD materna, 
mutaciones del 
centro de la impronta
4.500-8.000 del 
materna
Angelman De leve a grave Ausencia de lenguaje, estereotipias, brotes 
de risa inapropiados, epilepsia, ataxia
UBE3A 105830
98794
UPD paterna, 
mutaciones 
del centro de 
la impronta, 
mutaciones UBE3A
15q13.3 1.900 del De leve a grave Autismo, agresividad, conducta antisocial, 
epilepsia, esquizofrenia, cardiopatía, 
trastorno del neurodesarrollo
CHRNA7 612001
199318
1.900 dup De nada a moderada Autismo, depresión, esquizofrenia, retraso 
del lenguaje
CHRNA7 612001
199318
15q24 1.700-3.900 del De moderada a grave Dismorfia, retraso del crecimiento, 
hipotonía, hernia diafragmática, anomalías 
digitales, anomalías genitales, DI
Muchos, 
no definidos
613406
94065
Mutación puntual 
gen SIN3A
15q25.2 660 del De nada a moderada Miopatía, epilepsia HOMER2, SH3GL3 614294
16p13.11 1.000 del De leve a grave Anomalías congénitas, autismo, epilepsia NDE1, MYH11, 
ABCC1
610543
1.000 dup De nada a moderada Autismo, esquizofrenia NDE1, MYH11, 
ABCC1
613458
96078
(Continúa)
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2
S
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C
C
IÓ
N
 IX
 
 G
enética m
édica
TABLA 151-5 (cont.)
Locus Tamaño (kb) DEL/DUP Síndrome descrito
Discapacidad 
intelectual Otros rasgos
Gen o genes 
candidatos OMIM/ORPHA
Otro mecanismo 
patogénico
16p12-p11.27.000-8.000 del De moderada a grave Dismorfia, macrocefalia, obesidad Muchos, 
no definidos
613604
261211
16p11.2 
(Mb29)
700 del De leve a moderada Autismo, macrocefalia, obesidad, retraso 
en el desarrollo
SEZ6L2, ALDOA, 
TBX6, QPRT
611913
261222
261197
700 dup De nada a moderada Autismo, microcefalia, esquizofrenia, 
alteración del habla
SEZ6L2, ALDOA, 
TBX6, QPRT
608937
370079
17p12 1.500 del Neuropatía hereditaria 
por presión
De nada a leve Neuropatía progresiva PMP22 162500
640
1.500 dup Charcot-Marie-Tooth
1A
Nada Neuropatía progresiva PMP22 118220
101081
17p11.2 3.775 del Smith-Magenis De moderada a grave Ausencia de lenguaje, agresividad y 
alteraciones del sueño, epilepsia, rasgos 
dismórficos leves y malformaciones
RAI1 182290
819
RAI1 (mutaciones 
puntuales con 
fenotipo similar)
3.775 dup Potocki-Lupski De leve a moderada Talla baja, problemas de conducta, autismo, 
rasgos dismórficos, maloclusión
RAI1 (modelo de 
ratón)
610883
1713
17q11.2 1.200 del Neurofibromatosis De nada a leve Manchas cutáneas, neurofibromas, nódulos 
de Lisch, riesgo de tumores
NF1
17q12 1.500 del De nada a moderada Autismo, quistes renales, diabetes (RCAD), 
epilepsia
TCF2, LHX1, ACACA, 
HNF1β
137920
93111
1.500 dup De nada a moderada Epilepsia, problemas de conducta TCF2, LHX1, ACACA, 
HNF1β
137920
261272
17q21.31 900 del Síndrome Koolen-De 
Vries
De leve a grave Rasgos dismórficos, epilepsia, retraso 
del neurodesarrollo, hipotonía
CRHR1, MAPT 610443
363958
900 dup De leve a moderada Autismo, dismorfia, hipotonía CRHR1, MAPT 613533
217340
22q11.2 1.500-3.000 del DiGeorge/
velocardiofacial
De leve a grave Rasgos dismórficos, cardiopatía conotruncal, 
hipoplasia de timo y paratiroides, 
hipocalcemia, autismo o esquizofrenia
TBX1, COMT 188400
567
TBX1 (mutaciones 
puntuales con 
fenotipo parcial)
1.500-3.000 dup De nada a moderada Disfunción palatina, esquizofrenia TBX1, COMT 608363
1727
22q11.2 distal 1.700 del De moderada a grave Retraso de crecimiento, cardiopatía, 
dismorfia
UBE2L2, GNAZ, 
MAPK1
611867
261330
Xq28 215-640 dup MECP2 dup De moderada a grave Autismo, epilepsia, trastornos de conducta MECP2 300815
293939
DEL/DUP: deleción/duplicación; DI: discapacidad intelectual; OMIM: Online Mendelian Inheritance of Man (https://www.OMIM.org); ORPHA: portal sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos (https://orpha.net).
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1163 CAPÍTULO 152 Epigenética y enfermedad
con anomalías cromosómicas, es bastante frecuente, ya que el desarrollo 
placentario no requiere una información genética tan exhaustiva y 
bien orquestada como el desarrollo fetal. Por ello, anomalías genéticas 
letales para el feto y que son muy frecuentes en las concepciones, como 
la mayoría de las trisomías cromosómicas, pueden ser toleradas por la 
placenta y no por el feto.
Las células placentarias pueden ser todavía trisómicas (mosaicismo 
confinado a la placenta), mientras que las únicas células fetales que 
sobrevivirán y proliferarán por selección son las rescatadas y disómicas. 
Como consecuencia del rescate de la trisomía, existe una probabilidad 
de que se origine una UPD. El mosaicismo placentario es una de las 
causas de insuficiencia placentaria y posible retraso del crecimiento 
fetal intrauterino.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Eggermann T, Soellner L, Buiting K, Kotzot D. Mosaicism and uniparental 
disomy in prenatal diagnosis. Trends Mol Med 2015;21(2):77-87. 
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 Cariotipo molecular por microarray de polimorfismo de nucleótido simple (SNP) que detecta alteraciones en mosaico. Los 
arrays de SNP aportan información de la dosis total de hibridación (puntos negros, cuantificados como una relación logarítmica LRR: valores 
normales de alrededor de 0) y también de la dosis de un alelo respecto al otro (en rojo, denominado BAF y con tres posibles valores: 1, 0 y 0,5). 
Las alteraciones de estos parámetros permiten detectar alteraciones presentes en un porcentaje de células como las reflejadas en la figura. 
A. Trisomía 12 en mosaico. B. Deleción grande en el brazo largo del cromosoma 9 en mosaico. C. Región de desequilibrio alélico sin alteración
de dosis (disomía uniparental [UPD]), seguido de una región duplicada en el brazo corto del cromosoma 1, ambas en mosaicismo.
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