Ataxias y paraparesias espásticas Enfermedades de la neurona motora

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Ataxias y paraparesias espásticas. 
Enfermedades de la neurona motora
SÍNDROMES ATÁXICOS
J. E. Muñoz García
Concepto
Clásicamente se dividen en dos grupos, los esporádicos (adquiridos o 
neurodegenerativos) y los hereditarios. La prevalencia de los heredita-
rios oscila entre 4 y 10 casos por cada 100.000 habitantes.
Cuadro clínico
Pueden deberse a una disfunción sensitiva causada por la afectación del 
ganglio raquídeo posterior o del cordón medular posterior (ataxia sensiti-
va), o, más frecuentemente, por una disfunción cerebelosa o espinocere-
belosa (ataxia cerebelosa). En las ataxias sensitivas existe un compromiso 
importante de la propiocepción y de forma característica los pacientes 
empeoran notablemente cuando faltan las referencias visuales (al cerrar 
los ojos o en la oscuridad). Las ataxias cerebelosas se caracterizan por la 
existencia de una alteración del cerebelo y sus vías de conexión hacia 
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1422 SECCIÓN XII Neurología
estructuras superiores (tálamo, córtex cerebral) o inferiores (conexiones 
espinocerebelosas, áreas vestibulares). Ello da lugar a manifestaciones 
características como el desequilibrio de la marcha con ampliación de la 
base de sustentación, la incoordinación del movimiento, la dismetría de 
las extremidades, la afectación del habla en forma de disartria escandida 
o la presencia de nistagmos espontáneos o con la movilización ocular.
En las formas neurodegenerativas a menudo otros sistemas neuronales
también están involucrados y los síntomas y signos van más allá de la
pura afectación cerebelosa (síndrome cerebeloso plus).
Etiología
Varía según la forma de presentación y evolución. Las ataxias agudas 
están generalmente relacionadas con la presencia de una lesión estruc-
tural (vascular, inflamatoria, infecciosa) del cerebelo o sus conexiones, 
o son de etiología tóxica (fármacos, alcohol, disolventes, pesticidas,
metales pesados). Las formas subagudas, (evolución en días o pocas
semanas) también pueden estar en el contexto de tóxicos o de enfer-
medades rápidamente progresivas: cuadros tumorales, procesos inmu-
nomediados o paraneoplásicos, o la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Las ataxias crónicas de debut insidioso y curso lentamente progresivo
suelen estar en el contexto de enfermedades degenerativas esporádicas
o hereditarias (cuadro 179-1).
Diagnóstico
Requiere una anamnesis detallada (inicio y evolución, síntomas acom-
pañantes, antecedentes personales y familiares), un examen clínico 
exhaustivo y, finalmente, las exploraciones complementarias necesarias 
para alcanzar un diagnóstico etiológico (tabla 179-1).
Tratamiento
El tratamiento ideal de un síndrome atáxico consiste en tratar su causa. 
Ello es factible en ataxias adquiridas no degenerativas o asociadas a 
algunos trastornos metabólicos (déficit de vitamina E, enfermedad de 
Sin embargo, para la mayoría de las ataxias crónicas no se dispone de 
terapias curativas ni tampoco de tratamientos sintomáticos que puedan 
mejorar la ataxia de forma significativa. Existen recomendaciones por 
parte de los expertos sobre la utilidad de las terapias rehabilitadoras. 
Algunas manifestaciones extracerebelosas pueden mejorar parcialmente 
con terapias específicas, como el parkinsonismo (levodopa), la corea 
(amantadina, tetrabenazina, neurolépticos), la distonía (anticolinérgi-
cos, toxina botulínica), la espasticidad (baclofeno, tizanidina, toxina 
botulínica), la epilepsia (antiepilépticos) o los síntomas disautonómicos 
(tratamientos específicos para la disfunción urinaria, la hipotensión 
ortostática, el estreñimiento o la impotencia).
Ataxias autosómicas dominantes
Concepto y clasificación
Las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes (ADCA, del inglés auto-
somal dominant cerebellar ataxia) son enfermedades neurodegenerativas 
hereditarias heterogéneas desde el punto de vista clínico, anatomopa-
tológico y genético.
Clínicamente se clasifican en tres grandes grupos. Las ADCA I 
serían aquellas formas asociadas a un síndrome cerebeloso plus por 
afectación de los ganglios basales (parkinsonismo, movimientos coreicos 
o distónicos), el sistema piramidal (espasticidad), el córtex (deterioro
cognitivo), los núcleos oculomotores (oftalmoparesia), el asta anterior
medular (debilidad muscular, amiotrofia, fasciculaciones), el sistema
nervioso autónomo (hipotensión ortostática, disfunciones urinarias) o
el nervio periférico (polineuropatía). Las ADCA II corresponderían a
aquellos casos en los que existe pérdida visual por retinopatía asociada y
que frecuentemente asocian manifestaciones plus. Finalmente, estarían
las formas ADCA III, donde se englobarían las formas cerebelosas puras.
Etiopatogenia
Los avances producidos en la genética molecular de las ataxias 
dominantes han puesto de manifiesto la existencia de mutaciones 
en múltiples genes. Sobre la base de estos hallazgos, actualmente las 
ataxias dominantes se clasifican como SCA (del inglés spinocerebellar 
ataxia). Conforme se ha descrito un nuevo locus, se ha ido añadiendo 
un número al acrónimo SCA, de forma que actualmente existen 48 
SCA diferentes, siendo muy posible que a corto-medio plazo se des-
cubran nuevas SCA. Las SCA más frecuentes (SCA1, SCA2, SCA3, 
SCA6, SCA7, SCA12, SCA17 y atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana 
[DRPLA]) están asociadas a una expansión exónica de repeticiones del 
trinucleótido CAG. Esta mutación produce una proteína expandida en 
• CUADRO 179-1 Clasificación etiológica
de las ataxias*
Agudas-subagudas
Lesiones estructurales: ictus isquémico o hemorrágico, esclerosis 
múltiple, tumoral, malformaciones vasculares (fístula dural), 
abscesos cerebelosos
Infecciones: meningitis basilar, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, 
enfermedad de Whipple
Tóxicos: alcohol (déficit de vitamina B1), disolventes, pesticidas, 
organofosforados, mercurio, talio, plomo, carbamazepina, fenitoína, 
fenobarbital, litio, fluorouracilo, citarabina, metronidazol, amiodarona
Inmunomediada: paraneoplásica, parainfecciosa (cerebelitis), anti-GAD, 
Miller-Fisher, Hashimoto
Crónicas
Esporádicas: MSA-C, ILOCA, alcoholismo crónico, lúes, Borrellia, HIV, 
celiaquía, déficit de vitamina B12 o E, siderosis superficial, hipotiroidismo
Hereditarias
Autosómicas dominantes
SCA1-SCA40, DRPLA
Ataxias episódicas (tipos 1 y 7)
SPAX1
Autosómicas recesivas
Ataxia de Friedreich
Ataxia con déficit de vitamina E
Ataxia-telangiectasia
Ataxia con apraxia oculomotora de tipos 1 y 2
Ataxia espástica de Charlevoy-Saguenay (ARSACS)
SCAR1-SCAR18
Asociadas a espasticidad: SPAX2-SPAX5
Otras: ataxia espinocerebelosa con neuropatía axonal, ataxia 
espinocerebelosa de inicio infantil, síndrome de Marinesco- 
Sjögren, ataxia cerebelosa de tipo Cayman, síndromes 
de Boucher-Neuhäuser, Brown-Vialetto-van Laere, Wolfram 
y Ramsay-Hunt, y enfermedad de Alexander
Errores congénitos del metabolismo: leucodistrofia 
metacromática, enfermedad de Krabbe, xantomatosis 
cerebrotendinosa, enfermedad de Niemann-Pick de tipo C, 
gangliosidosis GM1, gangliosidosis GM2, enfermedad 
de Wilson, aceruloplasminemia, abetalipoproteinemia, 
enfermedad de Refsum y sialidosis
Ligadas al cromosoma X
Temblor-ataxia asociada al cromosoma X frágil premutado (FXTAS)
Otras: asociada a anemia sideroblástica (XLSA/A), CASK-related, 
SCARF, Christianson-like
Mitocondriales
Síndromes de Kearns-Sayre, MELAS y MERFF
Otras: síndrome de Leigh, NARP y mutaciones en POLG (SANDO, 
MIRAS)
*Más información sobre el defecto molecular y la clínica asociada a las ataxias hereditarias 
en www.orpha.net.
DRPLA: atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana; GAD: glutamato-descarboxilasa; 
ILOCA: ataxia cerebelosa idiopática de inicio tardío; MELAS: miopatía mitocondrial, 
encefalopatía, acidosis láctica y episodiossimilares a accidentes vasculares cerebrales; 
MERFF: epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas; MIRAS: síndrome de ataxia recesiva 
mitocondrial; MSA-C: atrofia multisistémica, variante cerebelosa; NARP: neuropatía, ataxia, 
retinitis pigmentaria; POLG: γ-polimerasa; SANDO: neuropatía atáxica sensorial, disartria 
y oftalmoplejía; SCA: ataxia espinocerebelosa; SCAR: ataxia espinocerebelosa autosómica 
recesiva; SCARF: ataxia espinocerebelosa autosómica recesiva con dismorfismos faciales; 
SPAX: ataxia espástica.
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residuos de poliglutaminas que adopta una conformación anormal, la 
cual hace que sea resistente a las proteasas y se acumule en el núcleo 
y el citoplasma de las neuronas en forma de agregados. No se conoce 
el mecanismo exacto de la muerte neuronal, pero posiblemente inter-
vengan varios procesos, como pueden ser la formación de los propios 
agregados, la modificación de las interacciones con otras proteínas 
neuronales o la aparición de formas oligoméricas que podrían ser 
«tóxicas» para la neurona.
Diagnóstico diferencial
A escala mundial, las más frecuentes son la SCA3 (enfermedad de 
Machado-Joseph) y la SCA6, seguidas de la SCA2 y la SCA1. La diferen-
ciación clínica entre ellas no es fácil, especialmente entre SCA1, SCA2 
y SCA3, ya que las tres entidades se pueden manifestar con síndrome 
cerebeloso plus (ADCA I) de inicio a una edad media similar (entre 
30 y 40 años). Existen, no obstante, manifestaciones clínicas o datos 
exploratorios que predominan en algunos tipos de SCA sobre otros 
(tabla 179-2) y que pueden ayudar a orientar el estudio genético. Los 
casos de SCA3 se caracterizan por la presencia de una facies especial 
por la retracción palpebral (sensación de ojos abultados), aunque 
este rasgo puede no ser evidente en las formas de inicio tardío. Tam-
bién es muy predominante la presencia de nistagmus, oftalmoparesia, 
espasticidad, manifestaciones debidas al daño de la segunda neurona 
motora (atrofia, debilidad muscular y fasciculaciones), polineuropatía 
y afectación extrapiramidal (parkinsonismo y distonía). La espasticidad 
y el parkinsonismo suelen ser más frecuentes cuanto más precozmente 
aparece la enfermedad, mientras que la afectación polineuropática pre-
dominaría en casos de inicio más tardío. Los pacientes con SCA2 suelen 
presentar un mayor enlentecimiento de los movimientos sacádicos 
oculares, hiporreflexia osteotendinosa, mioclonías y temblor de acción. 
En la SCA1 suele existir espasticidad y los estudios neurofisiológicos 
demostrarían un mayor retraso de los potenciales evocados motores 
tanto en la conducción central como en la conducción periférica en 
relación con la SCA3 y la SCA2. Los movimientos oculares en la SCA1 
compartirían, aunque en menor grado, características de la SCA3 
(nistagmos y oftalmoparesia) y de la SCA2 (enlentecimiento de los 
movimientos sacádicos). Los estudios de neuroimagen en la SCA1 
muestran una mayor atrofia cerebelosa y del tronco del encéfalo en 
comparación con los casos de SCA2 y SCA3 de similar duración. En 
la SCA3 puede observarse, además, una pérdida del volumen estriatal 
en la RM. La SCA6 se caracteriza por un síndrome cerebeloso puro 
(ADCA III), una edad media de inicio más tardía (50-60 años), un 
curso más benigno que las formas cerebelosas plus y una neuroimagen 
que muestra atrofia cerebelosa aislada.
La SCA7 consiste en un síndrome cerebeloso plus asociado a pér-
dida visual progresiva (ADCA II) en relación con distrofia macular y 
TABLA 179-1 Estudios complementarios de utilidad 
en el diagnóstico de los síndromes atáxicos
Exploración Indicación/sospecha
RM cerebral ± medular Lesiones estructurales/
atrofia degenerativa
Estudio neurofisiológico Estudio de síntomas 
asociados (polineuropatía, 
afectación de la neurona 
motora, disautonomía)
Niveles en suero y orina 
de fármacos/tóxicos
Sospecha de toxicidad
Determinación de niveles 
de vitaminas B1, B12 y E
Sospecha de deficiencia 
vitamínica
Estudio tiroideo (hormonas, 
anticuerpos)
Tiroiditis de Hashimoto, 
hipotiroidismo
Serologías para lúes, Borrellia, HIV 
y enfermedad de Whipple
Etiología infecciosa
Anticuerpos antitransglutaminasa, 
antionconeuronales y anti-GAD
Autoinmunidad (celiaquía, 
paraneoplásica, anti-GAD)
RM cerebral (difusión), determinación 
de proteína 14.3.3 en LCR y EEG
Enfermedad 
de Creutzfeldt-Jakob
Estudio genético de ataxia 
espinocerebelosa dominante (SCA)
Ataxias autosómicas 
dominantes
Estudio genético de ataxia 
de Friedreich, otros estudios 
genéticos de ataxias recesivas
Ataxia de inicio 
infantojuvenil con patrón 
recesivo
α-fetoproteína, inmunoglobulinas Ataxia-telangiectasia, 
apraxia oculomotora 
de tipo 2
Albuminemia, colesterol Apraxia oculomotora 
de tipo 1
Estudios enzimáticos (suero, gota 
seca, lisosomas), ácido fitánico, 
cobre, ceruloplasmina, β-colestanol, 
ácidos grasos de cadena muy 
larga (VLCFA)
Errores congénitos 
del metabolismo
Lactato, piruvato, biopsia muscular 
y estudio de la cadena mitocondrial
Enfermedad mitocondrial
GAD: glutamato-descarboxilasa.
TABLA 179-2 Manifestaciones clínicas 
de las ataxias autosómicas dominantes*
Características clínicas Ataxia espinocerebelosa (SCA)
Síndrome cerebeloso puro SCA6, SCA5, SCA 8, SCA11, 
SCA 15-16, SCA23, SCA26, 
SCA29, SCA30, SCA31, SCA37, 
SCA41, SCA45
Afectación del nervio 
periférico
Polineuropatía SCA1, SCA2, SCA3, SCA18, 
SCA27, SCA38, SCA43, SCA46
Neuropatía sensitiva SCA4, SCA25
Afectación de los ganglios 
basales
Corea SCA17, DRPLA, SCA2
Parkinsonismo SCA3, SCA17, SCA12, SCA21
Distonía SCA3, SCA17, SCA20 (disfonía 
espasmódica), SCA35 (tortícolis 
espasmódica)
Afectación de la neurona 
motora
Espasticidad SCA3, SCA1, SCA7, SCA40, 
SCA42, SCA44
Asta anterior SCA3, SCA36 (fasciculaciones, 
atrofia lingual)
Afectación ocular
Retinopatía SCA7
Oftalmoplejía SCA3, SCA2, SCA1
Sacádicos lentos SCA2, SCA1, SCA3, SCA7, SCA17
Retracción palpebral/ojos 
salidos
SCA3
Afectación cortical
Epilepsia DRPLA, SCA17, SCA10, SCA13
Alteraciones 
cognitivo-conductuales
SCA17, DRPLA, SCA2, SCA12, 
SCA13, SCA19/22, SCA21, 
SCA48
*En cursiva las ataxias más frecuentemente asociadas a la manifestación clínica.
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1424 SECCIÓN XII Neurología
degeneración pigmentaria de la retina. En las formas típicas, la pérdida 
visual puede preceder, incluso en varios años, a la disfunción cerebelosa, 
aunque se han descrito casos de inicio muy tardío en los que existe poca 
o ninguna pérdida visual asociada. La SCA17 suele asociarse a síntomas
extrapiramidales como parkinsonismo, distonía o corea, así como a la
presencia de epilepsia y deterioro cognitivo. En la DRPLA también
es frecuente la presencia de epilepsia y mioclonías, especialmente en
las formas de inicio infantojuvenil, así como el desarrollo de corea,
alteraciones conductuales y deterioro cognitivo. De hecho, algunos
casos de SCA17 o DRPLA pueden fácilmente ser confundidos con
una enfermedad de Huntington típica (fenocopias).
Pronóstico
Los SCA plus presentan un peor pronóstico funcional y vital que las 
formas puras. Los casos de SCA1 evolucionan más rápidamente que 
los casos de SCA3 y SCA2, y se asocian a mayor atrofia cerebelosa y 
del tronco del encéfalo.
A mayornúmero de repeticiones de la expansión CAG, menor 
es la edad de inicio y mayor la gravedad clínica. El defecto genético 
es inestable (mutación dinámica) y puede amplificarse al pasar a los 
descendientes, dando lugar a una afectación más precoz en futuras 
generaciones (fenómeno de anticipación genética).
Ataxias episódicas
Son un grupo de enfermedades de herencia autosómica dominante 
caracterizadas por episodios de ataxia recurrente que suelen estar desen-
cadenados por el estrés, el ejercicio o las emociones. Se han descrito por 
el momento siete tipos, pero la de tipo 1, por mutaciones en los canales 
celulares de potasio (KNCA1), y la de tipo 2, por mutaciones en los 
canales de calcio (CACNA1A, CACNB4), son las más frecuentes. Desde 
el punto de vista clínico, la ataxia episódica de tipo 1 se caracteriza por 
episodios de corta duración (segundos-minutos), de frecuencia variable 
y se asocia a mioquimias, rampas y fenómenos neuromiotónicos. En la 
ataxia episódica de tipo 2, los episodios de ataxia duran de minutos a varias 
horas, se producen entre varias veces a la semana y muy ocasionalmente, 
y se pueden acompañar de vértigo, diplopía, nistagmos, náuseas o cefalea.
Mientras que la de tipo 1 no suele progresar, la de tipo 2 puede 
asociarse a ataxia lentamente progresiva. La de tipo 1 presenta una 
buena respuesta a la acetazolamida o a fármacos anticonvulsivantes, 
como la carbamazepina o el ácido valproico. La de tipo 2 puede res-
ponder también a acetazolamida y, si esta fracasa, se puede ensayar 
4-aminopiridina.
Ataxias autosómicas recesivas
Constituyen un grupo amplio y heterogéneo de enfermedades que 
suelen debutar en la mayoría de los casos en la infancia-juventud 
y suelen asociarse a otras manifestaciones neurológicas y sistémicas. 
La forma más frecuente es la ataxia de Friedreich.
Ataxia de Friedreich
La forma clásica suele iniciarse en la primera o la segunda décadas de 
la vida, generalmente por debajo de los 25 años, y combina signos y 
síntomas cerebelosos con afectación periférica en forma de arreflexia, 
neuropatía sensitiva y debilidad y atrofia musculares, afectación de 
la primera neurona motora (signo de Babinski, déficit de fuerza), 
malformaciones esqueléticas (cifoescoliosis, pies cavos), sordera y 
otras manifestaciones sistémicas, como miocardiopatía hipertrófica y 
diabetes mellitus. Sin embargo, existen formas de inicio tardío (> 30 
años) o muy tardío (> 40 años) que no suelen asociarse a arreflexia, 
afectación de nervio periférico o manifestaciones extraneurológicas, 
pero sí a una afectación piramidal que puede condicionar un patrón 
ataxoespástico de la marcha.
La neuroimagen puede mostrar una atrofia cerebelosa discreta, de 
predominio vermiano, y una atrofia medular. Los estudios electrocar-
diográficos evidencian alteraciones en la repolarización cardíaca y del 
segmento ST en la mayoría de los pacientes. En algunos casos también 
es posible detectar arritmias cardíacas. Los estudios ecocardiográficos 
pueden mostrar diferentes grados de hipertrofia cardíaca.
La enfermedad se debe a una expansión intrónica de tripletes GAA 
en el gen X25 o FXN, situado en el cromosoma 9q13-21.1, que induce 
un déficit en la expresión de frataxina. La frataxina es una proteína que 
se integra en la membrana mitocondrial y cuyo déficit provoca una 
acumulación anormal de hierro y un incremento en la formación de 
radicales libres en la mitocondria, lo que acaba induciendo un fallo 
energético con el consiguiente daño neuronal.
El tratamiento de la enfermedad con idebenona (sucedáneo de 
mejorar el cuadro neurológico, aunque existen datos contradictorios 
en la literatura sobre la utilidad de la misma en la progresión de la 
enfermedad y en el manejo de la miocardiopatía.
Desde el punto de vista anatomopatológico, la enfermedad se 
caracteriza por pérdida neuronal en los ganglios raquídeos posteriores 
(neuronopatía), las columnas de Clarke, las células de Purkinje, el núcleo 
dentado en el cerebelo y las neuronas piramidales del área motora.
El pronóstico viene condicionado por la presencia de miocardio-
patía, pues puede ocasionar arritmias cardíacas y evolucionar a un 
estadio de insuficiencia cardíaca grave. Las formas de inicio más precoz 
suelen asociarse a una mayor afectación miocárdica. En general, se 
considera que los pacientes suelen utilizar silla de ruedas a los 15 años 
de promedio después de haber iniciado los primeros síntomas. La 
supervivencia media se sitúa en la cuarta década de la vida, aunque 
hay casos cuya supervivencia se prolonga hasta la quinta o la séptima 
décadas de la vida.
Otras ataxias autosómicas recesivas
Son muy infrecuentes (v. cuadro 179-1). El déficit de vitamina E aso-
ciado a mutaciones en la proteína transferidora de α-tocoferol puede 
generar un cuadro muy parecido a la ataxia de Friedreich, muchas 
veces asociado a temblor cefálico y en algunos casos a posturas dis-
tónicas de las extremidades. La presencia de telangiectasias, junto con 
infecciones de repetición, coreoatetosis, posturas distónicas y niveles 
altos de α-fetoproteína en suero, sugiere una ataxia-telangiectasia 
debida a mutaciones en el gen ATM. Existen ataxias asociadas a apraxia 
oculomotora, que se manifiesta como una dificultad en la realización 
de los movimientos sacádicos oculares sin que exista oftalmoparesia. 
La ataxia con apraxia oculomotora de tipo 1 se debe a mutaciones en 
el gen de la aprataxina y se asocia a coreoatetosis, hipoalbuminemia 
e hipercolesterolemia. En la ataxia con apraxia oculomotora de tipo 2 
suelen existir también niveles aumentados de α-fetoproteína, y se 
debe a mutaciones en el gen de la senataxina. El resto de las ataxias 
autosómicas recesivas pueden asociarse a discapacidad intelectual o 
deterioro cognitivo, espasticidad, crisis comiciales, atrofia óptica, 
retinitis pigmentaria, cataratas, pérdida de audición o afectación 
polineuropática, entre otras manifestaciones.
En el contexto de los errores congénitos del metabolismo pueden 
aparecer cuadros atáxicos como una manifestación más de la enfer-
medad. Como se ha comentado previamente, el diagnóstico en estos 
casos es importante, ya que en algunos de ellos es posible disponer de 
tratamientos eficaces para prevenir la progresión de la enfermedad.
Ataxias hereditarias ligadas al cromosoma X
Existen varias ataxias ligadas al cromosoma X, pero la más frecuente es 
la asociada a la premutación en el cromosoma X frágil.
Ataxia-temblor ligado al cromosoma X frágil 
premutado
Conocida como FXTAS, afecta generalmente a varones por encima 
de los 50 años con ataxia, temblor y deterioro cognitivo, pudiendo 
asociar parkinsonismo, neuropatía periférica, debilidad muscular o 
disfunción autonómica.
Se debe a una expansión de tripletes CGG en el rango premutado 
(55-200 repeticiones) en el gen del cromosoma X frágil. Como la mutación es 
inestable, existe el riesgo de amplificarse al pasar a las hijas del paciente y 
de estas a sus hijos varones, produciendo el síndrome del cromosoma X 
frágil, que es la causa de discapacidad intelectual más frecuente en varones. 
Por ello, el diagnóstico de esta enfermedad es importante de cara a ofrecer 
un consejo genético a las hijas de los pacientes.
La neuroimagen suele mostrar, de forma característica, la presencia 
de signos de atrofia cerebelosa y cortical cerebral, junto con alteraciones 
de la señal en los pedúnculos cerebelosos y la sustancia blanca cerebral.
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1425 CAPÍTULO 179 Ataxias y paraparesias espásticas. Enfermedades de la neurona motora
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Ataxias mitocondriales
En las enfermedades mitocondrialesla ataxia se asocia frecuentemente a 
afectación miopática, epilepsia, polineuropatía o sordera, entre otras 
manifestaciones. Enfermedades como el síndrome de Kearns-Sayre 
(con afectación cardíaca), el síndrome MELAS (episodios con déficits 
motores o sensitivos focales que asemejan ictus), el síndrome MERPFF 
(epilepsia mioclónica y deterioro cognitivo), el síndrome de Leigh (con 
síntomas distónicos o parkinsonismo) o el complejo por mutaciones en 
la γ-polimerasa (POLG) forman parte de este grupo.
Ataxias neurodegenerativas esporádicas
En este grupo de enfermedades que cursan con ataxia crónica hay que 
destacar la atrofia multisistémica variante cerebelosa (MSA-C) y la ataxia 
cerebelosa idiopática de inicio tardío (ILOCA).
La MSA-C es una enfermedad que combina un cuadro atáxico 
junto con síntomas disautonómicos y parkinsonismo. La edad media 
de inicio está alrededor de los 60 años. La neuroimagen puede ayudar 
en el diagnóstico al mostrar la presencia de una atrofia cerebelosa, de 
pedúnculos cerebelosos medios y del tronco del encéfalo de predominio 
pontino, así como alteraciones de la señal de las fibras cruzadas en 
la base de la protuberancia, de los pedúnculos cerebelosos medios y 
de la parte externa del putamen (ribete putaminal) (fig. 179-1). La 
anatomía patológica muestra diversos grados de pérdida neuronal 
en el sistema olivo-ponto-cerebeloso y estriadonígrico, asociado a la 
inclusión anormal de α-sinucleína en las células gliales. La enfermedad 
tiene un mal pronóstico, con una supervivencia media de entre 6 y 
9 años. La presencia de disautonomía precoz, la edad avanzada y el 
género femenino ensombrecen el pronóstico.
La ILOCA se presenta como un síndrome cerebeloso aislado, 
esporádico, con una lenta progresión y en muchos casos con escasa 
afectación sobre la supervivencia. A diferencia de la MSA-C, la neu-
roimagen sólo suele mostrar una atrofia del cerebelo.
PARAPARESIAS ESPÁSTICAS
J. E. Muñoz García
Constituyen un grupo de enfermedades caracterizadas por una 
alteración de la marcha asociada a espasticidad de las extremidades 
inferiores (escasa flexión de las rodillas con arrastre de la punta de 
los pies o marcha en tijeras) y diferentes grados de debilidad. Existen 
formas genéticamente determinadas y otras que son secundarias a 
otros procesos que afectan al cerebro y la médula espinal (tabla 179-3 
y cuadro 179-2).
Paraparesias espásticas hereditarias
Concepto y epidemiología
Su prevalencia es de alrededor de 3-4 casos por 100.000 habitantes. 
Las paraparesias espásticas hereditarias (PEH) de herencia autosómica 
dominante más frecuentes son la de tipo 4 (SPG4) y la SPG3A. La 
forma más frecuente de herencia autosómica recesiva es la SPG11. 
Debido a la cantidad de genes y mutaciones involucrados en el desarro-
llo de estas enfermedades, el diagnóstico genético es complejo y precisa 
en muchos casos de estudios de secuenciación masiva.
Anatomía patológica
En las formas puras existe una degeneración de los haces piramida-
les, con afectación predominante de los dirigidos a las extremidades 
inferiores, y, en mayor o menor grado, de los cordones posteriores. 
En las formas complicadas los estudios anatomopatológicos son muy 
heterogéneos y muestran cambios degenerativos que van más allá del 
sistema piramidal y cordonal posterior.
Cuadro clínico
Pueden clasificarse en puras y complicadas. Las puras son las más 
frecuentes (65%). Se caracterizan por un trastorno progresivo para la 
marcha por afectación de la vía piramidal que condiciona espasticidad, 
hiperreflexia, clono y signo de Babinski. No es inusual encontrar cierto 
grado de debilidad en las extremidades inferiores, alteración de la 
sensibilidad profunda, alteraciones urinarias (urgencia miccional) o pies 
cavos. Las PEH complicadas pueden asociarse a ataxia, manifestaciones 
extrapiramidales, parálisis seudobulbar, amiotrofia, discapacidad inte-
lectual, demencia, sordera, cataratas, neuropatía periférica, epilepsia o 
alteraciones de la pigmentación cutánea, entre otros.
Diagnóstico
En los casos esporádicos es fundamental realizar una RM cerebral y 
medular, y diversos estudios analíticos para descartar causas estructura-
les, inmunomediadas, infecciosas o carenciales. Los casos hereditarios 
pueden ser de herencia autosómica dominante, recesiva o ligada al 
cromosoma X. Se han descrito más de 70 loci para la PEH y se han 
clonado ya unos 50 genes en este momento. La neuroimagen cerebral 
puede mostrar atrofia medular y en algunos casos atrofia del esplenio 
de cuerpo calloso (SPG11, SPG15), lo que puede ayudar a orientar 
el test genético. Algunas formas recesivas pueden deberse a errores 
congénitos del metabolismo.
Pronóstico
La enfermedad puede aparecer a cualquier edad de la vida y su curso 
es de carácter progresivo. La edad de inicio, la progresión y el grado 
Figura - RM cerebral de un paciente con atrofia multisistémica cerebelosa que posteriormente desarrolló un cuadro de parkinsonismo. 
A. Atrofia del cerebelo y de la protuberancia (flechas). B. Alteración de la señal de las fibras cruzadas pontinas (hot cross bun sign) (punta de 
flecha), junto con atrofia y alteración de la señal de los pedúnculos cerebelosos medios (flechas). C. Alteración de la señal de la parte externa 
del putamen (ribete putaminal) (flechas).
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1426 SECCIÓN XII Neurología
de incapacidad son variables entre los diferentes tipos genéticos de 
PEH, incluso se ha descrito una variabilidad inter- e intrafamiliar en 
pacientes con la misma mutación. La mayoría de los pacientes con for-
mas puras están confinados a silla de ruedas al llegar a los 60-70 años. 
Sin embargo, la esperanza de vida no está reducida en estos casos. Las 
formas complicadas se asocian a un peor pronóstico funcional y vital.
Tratamiento
No existe ningún tratamiento curativo para las formas genéticamente 
determinadas, aunque algunos casos asociados a trastornos intermedios 
del metabolismo se pueden beneficiar de tratamientos específicos. En la 
inmensa mayoría de los casos, el tratamiento es simplemente sintomáti-
co, es decir, dirigido a mejorar los síntomas asociados a la enfermedad. 
Dado que la espasticidad es el principal síntoma de la enfermedad, es 
posible utilizar fármacos antiespásticos administrados por vía oral, 
como baclofeno, tizanidina o diazepam, o infiltraciones de toxina 
botulínica en los músculos de las extremidades inferiores. Sin embargo, 
en muchas ocasiones el efecto es más bien escaso e incluso puede 
empeorar la marcha al inducir cierto grado de debilidad muscular. 
En caso de urgencia miccional existen varios fármacos que permiten 
mejorar la sintomatología, como son la solifenazina, la tolterodina y 
la fesoterodina, entre otros.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Bird TD. Hereditary ataxia overwiew. En: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, 
Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, eds. GeneReviews. Seattle: University 
of Washington; 2015. p. 1-39.
Diallo A, Jacobi H, Cook A, Labrum R, Durr A, Brice A, et al. Survival in 
patients with spinocerebellar ataxia types 1,2,3, and 6 (EUROSCA): a 
longitudinal cohort study. Lancet Neurol 2018;17:327-34.
Fink JK. Hereditary Spastic Paraplegia Overview. En: Adam MP, Ardinger HH, 
Pagon RA, et al., eds. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of 
Washington, Seattle; 2018. Disponible en: https://rarediseases.org/rare-
diseases/hereditary-spastic-paraplegia/(Acceso el 9 de diciembre de 2019.)
Klockgether T. Sporadic ataxia with adult onset: classification and diagnostic 
criteria. Lancet Neurol 2010;9:94-104.
Salinas S, Proukakis C, Crosby A, Warner TT. Hereditary spastic para-
plegia: clinical features and pathogenetic mechanisms. Lancet Neurol 
2008;7:1127-38.
ENFERMEDADES DELA NEURONA MOTORA
R. Rojas García
Este término agrupa un extenso número de entidades, de presentación 
esporádica o familiar, cuya característica común es la degeneración de 
las neuronas motoras de la médula espinal, el tronco cerebral o la 
corteza motora y, consecuentemente, el tracto corticoespinal. La topo-
grafía lesional condiciona la clínica y la clasificación nosológica en tres 
grupos: síndromes de la neurona superior, síndromes de la neurona 
motora inferior y esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o enfermedad de 
la neurona motora, en la que se objetivan de manera simultánea signos 
y síntomas de lesión de la primera y la segunda neuronas motoras.
Síndromes de la neurona motora superior
La principal manifestación clínica es el aumento del tono muscular 
en forma de espasticidad. En la exploración neurológica se observan 
aumento del tono muscular, hiperreflexia (reflejos musculares profun-
dos policinéticos o clónicos, aumento del área de provocación), signo 
de Hoffmann y reflejo cutáneo-plantar extensor o signo de Babinski. 
Las neuronas motoras de la corteza cerebral o de la vía corticoespinal 
pueden verse afectadas en numerosas enfermedades del sistema nervio-
so, como las adrenoleucodistrofias o los síndromes espinocerebelosos; 
sin embargo, la lesión aislada o predominante de estas es característica 
de los dos grandes síndromes degenerativos primarios: la paraplejía 
espástica hereditaria y la ELA.
Síndromes de la neurona motora inferior
Las manifestaciones características son la debilidad y la atrofia mus-
cular, acompañadas de disminución o ausencia de reflejos musculares 
profundos y fasciculaciones.
TABLA 179-3 Causas de paraparesia espástica (PEH) hereditaria
Tipo Subtipo* Cromosoma Fenotipo Gen
Autosómica dominante SPG3A 14q11-24 Puro Atlastina (≈10%)
SPG4 2p22-22 Ambos Espastina (≈40%)
SPG31 15q11 Puro REEP1 (≈5%)
Autosómica recesiva SPG5 8q12-q13 Ambos CYP7B1
SPG7 16q24.3 Ambos Paraplegina
SPG11 15q13-15 Ambos Espastazina
SPG15 14q22-24 Complicado Espastizina
SPG20 13q12.3 Complicado Espartina
Ligada al cromosoma X SPG1 Xq28 Complicado L1CAM
SPG2 Xq22 Ambos De la proteína proteolipídica
Errores congénitos 
del metabolismo
Distonía con respuesta a levodopa, defectos de la remetilación de la homocisteína, déficit de arginina, trastornos 
del ciclo de la urea, déficit de biotinidasa, déficit cerebral de folatos, adrenomieloneuropatía, xantomatosis 
cerebrotendinosa, fenilcetonuria, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Krabbe, síndrome 
de Sjögren-Larsson, enfermedad por cuerpos de poliglucosano
*Sólo se muestran las PEH más frecuentes. Para más información sobre el defecto molecular y la clínica asociada a las paraparesias espásticas hereditarias, se recomienda consultar 
www.orpha.net y www.omim.org.
 • CUADRO 179-2 Causas de paraparesia 
espástica esporádica
Inmunomediadas: esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome de Sjögren, 
lupus eritematoso sistémico
Infecciosa: HIV, paraparesia espástica tropical 1-2, Borrellia, lúes, 
herpes zóster
Carencial: déficit de vitaminas B12 y E, ácido fólico y cobre
Tóxica: latirismo, posradioterapia
Compresiva: tumoral, artrodiscopatía compresiva medular
Vascular: isquémica, hemorrágica, malformación vascular (fístula dural)
Congénita: parálisis cerebral infantil
Estructural: malformación de Arnold-Chiari, subluxación atlantoaxial
Degenerativa: esclerosis lateral primaria
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1427 CAPÍTULO 179 Ataxias y paraparesias espásticas. Enfermedades de la neurona motora
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IIAtrofias musculares espinales
Engloban un grupo heterogéneo de entidades que comparten particu-
laridades clínicas, semiológicas y electrofisiológicas. Desde un punto 
de vista clínico, se definen por la identificación de un patrón de lesión 
de la segunda neurona motora y la ausencia de signos o síntomas 
atribuibles a la implicación de fibras sensitivas. El EMG revela un 
patrón consecuente con afectación de las neuronas motoras de las astas 
anteriores medulares. La clasificación se basa en la edad de inicio, el 
patrón de herencia y la presentación clínica de debilidad, generalmente 
simétrica, de la musculatura proximal, distal o bulbar. Se distinguen las 
formas clásicas proximales (tipos I, II, III y IV) y las variantes, entre 
las que cabe mencionar la atrofia muscular bulboespinal, las formas 
distales, la forma escapuloperoneal y otros tipos.
En conjunto son entidades infrecuentes y la más común es la identi-
ficada en la bibliografía médica como atrofia muscular espinal (AME).
Atrofia muscular espinal
Se trata de una enfermedad con un patrón de herencia autosómico 
recesivo y una incidencia de 1 caso por cada 6.000-10.000 nacimientos. 
Se caracteriza por un patrón de debilidad y atrofia de la musculatura 
proximal de las extremidades. Los síntomas acostumbran a presentarse 
durante los primeros meses de vida y se acompañan de insuficiencia 
respiratoria precoz. En casi todos los pacientes con las formas clásicas 
de transmisión autosómica recesiva (I-IV), la enfermedad va ligada a la 
presencia de alteraciones genéticas en el gen SMN (del inglés survival 
motor neuron) que está presente con dos copias casi idénticas que se 
denominan SMN1 para su copia telomérica y SMN2 para la centromé-
rica. El 90% de la proteína SMN traducida de esta última es truncada y 
no funcional como consecuencia de un splicing aberrante. En el 90% de 
los afectados por AME se detecta una deleción homocigota patogénica 
implicando a los exones 7 y 8 del gen SMN1. En algunos de los casos 
de AME la deleción está compensada por su homólogo centromérico 
(SMN2), debido a fenómenos de conversión génica. La variabilidad en 
la expresión del número de copias centroméricas se correlaciona con la 
gravedad del fenotipo clínico. Los pacientes con un mayor número de 
copias de SMN2 presentan, generalmente, un fenotipo más leve. En un 
5% de los casos, la base molecular puede consistir en microdeleciones 
o mutaciones puntuales de SMN1, o bien queda sin establecer.
AME tipo I (infantil aguda grave; enfermedad 
de Werdnig-Hoffmann)
El inicio ocurre durante el primer semestre de vida, generalmente antes 
de los 3 meses de vida. El desarrollo puede ser normal en las primeras 
semanas o meses. Inicialmente se presenta como un síndrome de niño 
flácido (floppy baby). Los pacientes son incapaces de sentarse sin ayuda. 
La exploración constata la debilidad muscular generalizada de predo-
minio proximal, acompañada de hipotonía, ausencia de reflejos, llanto 
y succión débiles, atrofia y fasciculaciones linguales, generalmente 
con preservación de la musculatura facial y signos de insuficiencia 
respiratoria. Se subdivide en tipos IA, B y C en función del tiempo de 
aparición de los síntomas correlacionando generalmente con el número 
de copias de SMN2. La forma muy grave congénita (tipo IA) puede 
manifestarse con artrogriposis y, en ocasiones, intra utero con una 
disminución de los movimientos fetales, con muy mal pronóstico. En 
estos pacientes se detecta únicamente una copia de SMN2. La muerte 
sobreviene casi invariablemente antes de los 18 meses de vida como 
consecuencia de insuficiencia respiratoria sin tratamiento específico.
El sustrato neuropatológico consiste en una extensa pérdida de 
neuronas motoras α en la médula espinal y núcleos motores del bulbo. 
En las raíces raquídeas motoras se observa una reducción del número 
de fibras mielínicas con haces gliales. En los nervios periféricos hay 
degeneración axonal.
En el EMG se detecta un patrón neurógeno con signos de dener-
vación aguda. La biopsia muscular demuestra la presencia de grupos 
de fibras atróficasde tipos I y II, y fibras hipertróficas (usualmente de 
tipo I). El diagnóstico clínico se confirma con la constatación de una 
deleción homocigota del gen SMN1. Estos pacientes acostumbran 
a tener dos o tres copias de SMN2. En un tercio de los pacientes, 
aproximadamente, se detectan deleciones en el gen NAIP (del inglés 
neuronal apoptosis inhibitory protein), casi siempre acompañando a la 
presencia de deleciones en el gen SMN, y su ausencia se correlaciona 
con fenotipos graves en mujeres. El diagnóstico diferencial se plan-
tea con las miopatías congénitas y la miastenia grave congénita.
El tratamiento con nusinersén, un oligonucleótido antisentido que 
modifica el splicing del RNA premensajero de SMN2 aumentando la 
producción de una proteína SMN de longitud normal, ha demos-
trado su efectividad en el aumento de la supervivencia y mejoría de la 
función motora tanto en las formas de inicio temprano como en las 
formas tipos 2 y 3.
AME tipo II (infantil tardía; intermedia) 
y AME tipo III (juvenil; enfermedad de Kugelberg-Welander)
En la AME tipo II, la sintomatología se inicia antes de los 18 meses, 
con retraso en el desarrollo motor o torpeza para la deambulación. Los 
pacientes pueden llegar a mantener la sedestación independiente, aun-
que raramente mantienen la bipedestación y nunca la deambulación 
independiente. En las formas de tipo III, los síntomas se inician después 
de los 18 meses, generalmente durante la infancia o la adolescencia. 
Los pacientes consiguen la bipedestación y la deambulación indepen-
dientes. La supervivencia se encuentra acortada, generalmente por la 
progresión de la debilidad y la aparición de escoliosis e insuficiencia 
respiratoria, pero algunos pacientes pueden presentar supervivencias 
prolongadas gracias a medidas proactivas incluyendo la rehabilitación, 
para prevenir o corregir las contracturas, la cirugía de la escoliosis y la 
ventilación mecánica, que han permitido prolongar la supervivencia y 
la actividad funcional del paciente.
La exploración remeda a la de las formas de tipo I, con debilidad 
y atrofia muscular, simétrica, predominantemente proximal de la 
cintura pelviana y escapular, aunque de gran variabilidad en el grado, 
acompañada de fasciculaciones y arreflexia.
AME tipo IV (del adulto)
Las manifestaciones clínicas y los hallazgos semiológicos son idén-
ticos a las formas de tipos II y III; sin embargo, la presentación es 
generalmente a partir de la segunda o la tercera décadas de la vida, 
pudiendo iniciarse incluso durante la quinta. Se trata de un síndrome 
genéticamente heterogéneo, dado que únicamente en algunos casos se 
detecta la presencia de deleciones en el gen SMN.
Atrofia muscular bulboespinal (enfermedad de Kennedy)
Es una entidad con transmisión recesiva ligada al cromosoma X, cuyo 
defecto molecular es una expansión variable, entre 38 y 62 repeticiones, 
de la secuencia del trinucleótido CAG en el primer exón del gen que 
codifica para el receptor de los andrógenos. Esta mutación dinámica 
da lugar a una alteración funcional de receptores androgénicos, cuya 
consecuencia es el hipogonadismo, y puede tener un efecto tóxico sobre 
las neuronas motoras inferiores responsable de la degeneración de estas.
El cuadro clínico se inicia entre los 20 y los 40 años, y se caracteriza 
por una amiotrofia bulboespinal progresiva, manifestándose con la 
aparición de disfagia, disartria y debilidad facial y lingual, que con 
frecuencia se acompaña de fasciculaciones y debilidad proximal de 
las extremidades. No hay implicación de la neurona motora superior. 
Es frecuente detectar en el EMG alteraciones en las conducciones 
sensitivas aun en ausencia de síntomas sensitivos. El cuadro motor 
se acompaña de ginecomastia, oligospermia y atrofia testicular. Suele 
haber elevación de los valores séricos de gonadotropinas, con una tasa 
normal de testosterona.
El diagnóstico molecular consiste en la detección de la mutación 
dinámica con técnicas de PCR (los límites fisiológicos del tamaño de 
los tripletes CAG son 9-33). El diagnóstico diferencial se debe esta-
blecer con la ELA, pero el curso clínico es lento, con una supervivencia 
considerablemente más alargada dada la ausencia de implicación de la 
musculatura respiratoria.
Parálisis bulbares
Son enfermedades muy poco frecuentes. Se distinguen formas juve-
niles (enfermedad de Fazio-Londe y síndrome de Brown-Vialetto-
van Laere) y del adulto (parálisis bulbar progresiva hereditaria). La 
enfermedad de Fazio-Londe es consecuencia de mutaciones homocigotas 
o heterocigotas compuestas en el gen C20ORF54 (SLC52A3) que se 
transmiten con un patrón autosómico recesivo. Clínicamente, cursa 
con ptosis, debilidad facial, disartria y disfagia progresivas, a las que 
se asocia insuficiencia respiratoria, en las formas de inicio temprano, 
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1428 SECCIÓN XII Neurología
que conduce inexorablemente al fallecimiento pocos años después del 
inicio de la sintomatología. El síndrome de Brown-Vialetto-van Laere 
se transmite con un patrón de herencia autosómico recesivo y se ha 
asociado a mutaciones en los genes RTF3 (SLC52A2) y C20ORF54 
(SLC52A3), considerándose esta última una forma alélica de la enfer-
medad de Fazio-Londe. Ambos codifican para una proteína trans-
membrana transportadora de riboflavina. El tratamiento con dosis 
altas de riboflavina puede mejorar la sintomatología. Se ha descrito 
también una forma de transmisión dominante ligada al gen UBQLN1. 
Clínicamente se manifiesta por la presencia de sordera de percepción, 
atrofia óptica, parálisis de la musculatura bulbar y fallo respiratorio. La 
parálisis bulbar progresiva hereditaria se transmite con un patrón auto-
sómico dominante, se manifiesta en forma de atrofia y fasciculaciones 
linguales, voz nasal y debilidad muscular proximal de las extremidades, 
generalmente acompañada de ginecomastia, sin otros signos de resis-
tencia a andrógenos.
Atrofia muscular espinal distal
Conceptualmente, se trata de atrofias espinales, aunque fenotípicamen-
te se encuentran más próximas a las formas axonales de la enfermedad 
de Charcot-Marie-Tooth (CMT), con las que muestra una significativa 
superposición genética, diferenciándose de estas por la ausencia de 
afectación de los axones sensitivos o una desproporcionada implicación 
de fibras motoras respecto a las sensitivas. El cuadro clínico caracterís-
tico es la aparición de debilidad muscular, de inicio entre los 10 y los 20 
años (formas juveniles) o entre los 20 y los 40 años (formas del adulto), 
lentamente progresiva, que implica inicialmente a la musculatura distal, 
con posterior progresión proximal con marcada simetría. Los hallazgos 
electrofisiológicos muestran una implicación motora predominante con 
normalidad o leve alteración de los estudios de conducción sensitiva.
Se clasifican en formas de transmisión dominante, recesiva y ligadas 
al cromosoma X; según la edad de inicio y determinadas caracterís-
ticas fenotípicas, como la presencia de signos de afectación de la vía 
piramidal, parálisis diafragmática o de cuerdas vocales, o la afectación 
predominante de las extremidades superiores (tabla 179-4). En los 
últimos años se han identificado mutaciones en alrededor de 30 genes 
diferentes. En algunos casos se trata de genes asociados con formas 
juveniles de ELA o formas axonales de CMT, lo que demuestra la 
heterogeneidad genética de la entidad y un solapamiento nosológico 
entre estas entidades. A pesar del elevado número de genes que han 
sido implicados, en un significativo número de casos no se identifica 
un defecto molecular específico.
Esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad 
de la neurona motora del adulto
Concepto
La ELA es una enfermedad neurodegenerativaprogresiva, en la que 
ocurren, de manera simultánea, una afectación de la neurona motora 
superior, en el córtex motor frontal, y una afectación de la neurona 
motora inferior, en los núcleos del tronco del encéfalo y astas anteriores 
medulares. Las formas con implicación exclusiva de la segunda neurona 
motora o de la primera neurona motora, conocidas respectivamente 
como atrofia muscular progresiva y esclerosis lateral primaria (ELP), son 
variantes fenotípicas. Aunque la presentación habitual es la afectación 
motora exclusiva, en casi la mitad de los pacientes puede constatarse 
una implicación extramotora, principalmente alteraciones cognitivas 
disejecutivas o alteraciones del comportamiento, cumpliendo criterios 
de demencia frontotemporal (DFT) en hasta el 20% de los casos.
Es infrecuente, con cifras de incidencia homogéneas, en poblaciones 
de extracción europea, entre 1,5 y 2,5 casos por cada 100.000 habitan-
tes y año, y una prevalencia alrededor de 3,5 casos por 100.000 habi-
tantes. La incidencia aumenta con la edad con una drástica disminu-
ción a partir de los 75 años. Es más frecuente en hombres, con ratios 
de 1,2-1,5:1.
Etiología
Se han invocado diferentes factores de riesgo ambientales y tóxicos, 
como el hábito tabáquico o la exposición a pesticidas, metales pesados o 
toxinas orgánicas; sin embargo, los diferentes estudios epidemiológicos 
y toxicológicos no han identificado de manera concluyente un papel 
relevante de ninguno de ellos. En cambio, está clara su asociación a 
mutaciones en diferentes genes. Las formas familiares constituyen entre 
el 5% y el 10% de los casos, con un patrón de herencia mendeliano y, 
generalmente, transmisión autosómica dominante. El fenotipo clínico 
de los pacientes con formas familiares es indistinguible de las formas 
esporádicas.
Desde la descripción de mutaciones en el gen SOD1 (ALS1), que 
codifica para la superóxido dismutasa de tipo 1, una enzima involu-
crada en los mecanismos de protección celular frente a radicales libres, 
se han identificado alteraciones moleculares en alrededor de 30 loci 
asociados con la enfermedad (v. tabla 179-4). Pueden identificarse 
mutaciones en los genes SOD1, C9orf72, FUS, TARDBP y TBK1 en, 
aproximadamente, dos tercios de las formas familiares y el 10% de las 
formas esporádicas. El resto han sido descritos en un número muy 
pequeño de familias. Las mutaciones en SOD1 explican entre el 10% 
y el 20% de las formas familiares.
La expansión de la secuencia del hexanucleótido GGGGCC en 
una región intrónica del gen C9orf72 es la alteración genética más 
frecuentemente identificada en las formas familiares de ELA (> 40% 
de los casos) y puede detectarse en un porcentaje no despreciable de las 
formas aparentemente esporádicas. La presencia de la expansión se ha 
relacionado con un inicio de la enfermedad en edades más tempranas, 
una supervivencia acortada, una mayor frecuencia de alteraciones cog-
nitivas o del comportamiento y una historia familiar de enfermedades 
neurodegenerativas. Las alteraciones cognitivas relacionadas corres-
ponden a una variante conductual de DFT más frecuentemente y se 
presentan en más del 30% de los casos; pueden preceder a la aparición 
de los síntomas motores, en ocasiones con sintomatología psiquiátrica 
asociada. En la misma familia pueden presentarse ambos fenotipos de 
manera aislada.
El gen TARDBP codifica para la proteína TDP-43 (del inglés TAR 
DNA-binding protein 43), de localización nuclear con capacidad de 
unión e interacción con el RNA y el DNA. Participa en los procesos 
de transcripción, regulación de splicing y estabilización del mRNA. Las 
mutaciones en este gen son responsables del 4% de los casos familiares 
de ELA y de alrededor del 1,5% de los esporádicos. El fenotipo asocia-
do a mutaciones en TARDBP es el de una ELA clásica indistinguible 
de las formas esporádicas, asociada o no a alteraciones cognitivas con 
un patrón variante conductual de DFT.
Recientemente se ha descrito, en una extensa familia, la asociación 
con mutaciones en el gen CHCHD10 de un cuadro complejo carac-
terizado por deterioro cognitivo con características de DFT, ataxia 
cerebelosa, miopatía, hipoacusia y enfermedad de la neurona motora 
con características de ELA. Los estudios histológicos de músculos 
demuestran la presencia de fibras rojas rasgadas y fibras citocromo 
C-oxidasa negativas, hallazgos compatibles con disfunción mitocon-
drial, y en los fibroblastos disfunción de la cadena respiratoria y altera-
ciones compatibles con inestabilidad del DNA mitocondrial. Estudios 
posteriores han demostrado que mutaciones en este gen se asocian 
con un espectro de formas clínicas que incluyen las formas clásicas de 
la enfermedad, asociadas o no a DFT, las formas no conductuales de 
DFT o el parkinsonismo. En conjunto, no parecen explicar más del 
1% de las formas familiares de la enfermedad.
La proteína FUS (del inglés fused in sarcoma protein) es estructural y 
funcionalmente muy similar a la TDP-43. Las mutaciones en este gen 
son responsables de aproximadamente el 4% de los casos familiares de 
ELA y de menos del 1% de los esporádicos. El cuadro clínico habitual 
es el de una ELA clásica, aunque en algunos pacientes predominan 
los signos de neurona motora inferior. Se ha descrito una penetrancia 
incompleta en algunas familias.
Anatomía patológica
Existe una pérdida neuronal en la corteza motora, el asta anterior 
de la médula y los núcleos motores del tronco cerebral, exceptuan-
do los núcleos oculomotores. La atrofia neuronal se acompaña de 
gliosis, imágenes de neuronofagia, esferoides axonales en las raíces 
motoras y pérdida de axones mielínicos en el tracto corticoespinal. 
Las lesiones quedan circunscritas a las neuronas motoras inferiores 
en la amiotrofia muscular progresiva y a la vía corticoespinal en la 
ELP. Tanto en las neuronas motoras espinales como en las neuronas 
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frontales es frecuente encontrar inclusiones reactivas para ubicuitina 
y TDP-43. La proteína TDP-43 es el constituyente fundamental 
de las inclusiones neuronales citoplasmáticas en la mayoría de los 
pacientes con formas esporádicas de ELA. La identificación de esta 
como sustrato patológico común de la enfermedad y las formas 
de DFT ubicuitina positivas y τ negativas ha proporcionado la 
evidencia de que ambas entidades son manifestaciones de un espectro 
clínico-patológico común. Los pacientes con expansiones en C9orf72 
presentan inclusiones TDP-43 positivas, pero la distribución es 
diferente, incluyendo regiones del hipocampo y del cerebelo, y con 
tinciones prominentes para la proteína p62. En los casos familiares 
asociados a mutaciones en el gen SOD1 o FUS las inclusiones no 
son reactivas para TDP-43.
Cuadro clínico
Se manifiesta en forma de debilidad y atrofia muscular, que implica con 
mayor frecuencia a las extremidades, con una presentación caracterís-
ticamente asimétrica, aunque hasta en un tercio de los casos la forma 
de presentación es bulbar, con disartria o disfagia. En general, el déficit 
motor evoluciona rápidamente asociándose un fallo respiratorio. Oca-
sionalmente, la insuficiencia respiratoria hipercápnica o una pérdida 
de peso no explicada pueden ser las primeras manifestaciones de la 
enfermedad. El inicio de la enfermedad se da habitualmente en la 
sexta década de la vida, aunque en algunas formas familiares el inicio 
puede ser juvenil.
La exploración neurológica revela una combinación característica 
de signos de afectación de las neuronas motoras de lacorteza motora, 
TABLA 179-4 Formas genéticas familiares de esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
Tipo Gen/locus Herencia Clínica Frecuencia
ELA-1 SOD1 AD Clásica
Variante A4V rápidamente progresiva
20% ELAf, 1%-3% ELAe
ELA-2 ALS2 AR Juvenil/ENMS
Lenta progresión
Infrecuente
ELA-4 SETX AD Juvenil, alélica con formas NHMd 
con implicación piramidal
Infrecuente
ELA-5 SPG11 AR Juvenil
Alélica con formas de ELP y CMT2
Infrecuente
Forma recesiva más 
frecuente
ELA-6 FUS AD Clásica
Asociación ocasional a DFT
4% ELAf, < 1% ELAe
ELA-8 VAPB AD Predominio de ENMI Infrecuente
ELA-9 ANG AD Clásica Infrecuente
ELA-10 TARDBP, TDP-43 AD Clásica
Asociación ocasional a DFT
4% ELAf, 1,5% ELAe
ELA-11 FIG4 AD Clásica
Alélica con CMT4J
—
ELA-14 VCP AD Alélica con IBMPFD Asociación a DFT 1%-2% fALS
ELA-17
DFT-3
CHMP2B AD DFT, ocasionalmente ELA
Ausencia de cuerpos de Bunina
Infrecuente
ELA-21 MATR3 AD Clásica
Con DFT
Miopatía distal con parálisis de cuerdas 
vocales
—
ELA-22 TUBA4A AD Clásica
Ocasionalmente con DFT
—
ELA-25 KIF5A AD Clásica
Alélica con paraparesia espástica 10 
y formas de CMT2
0,5% ELAf
DFT-ELA-1 C9orf72
9p21.2
AD Clásica
Asociación frecuente con DFT
40% ELAf, ≤ 8% ELAe
DFT-ELA-2 CHCHD10
22q11.23
AD Clásica, con DFT, ataxia cerebelosa
Patología mitocondrial
< 1% ELAf
DFT-ELA-3 SQSTM1 (p62) AD Alélica con enfermedad de Paget 
y miopatía distal con vacuolas
—
DFT-ELA-4 TBK1 AD Frecuente asociación con DFT 1%-3% de ELA 
y ELA-DFT
ELA-X UBQLN2 Ligada a cromosoma X Clásica, con DFT
Inicio juvenil
—
AD: autosómico dominante; ALS2: alsin; ANG: angiogenin; AR: autosómico recesivo; C9orf72: chromosome 9 open reading frame 72; CHCHD10: coiled-coil-helix-coiled-coil-helix 
domain-containing protein 10; CHMP2B: chromatin modifying protein 2B; DFT: demencia frontotemporal; ELAf/s: esclerosis lateral amiotrófica familiar/esporádica; ELP: esclerosis lateral 
primaria; ENMI: enfermedad de neurona motora inferior; ENMS: enfermedad de la neurona motora superior; FIG4: plyphosphoinositidine phosphate; FUS: fused in sarcoma protein; 
IBMPFD: miopatía por cuerpos de inclusión y enfermedad de Paget; KIF5A: kinesin heavy chain 5A; MATR3: matrin-3; NHMd: neuropatía hereditaria motora distal; SETX: senataxin; 
SOD1: superoxide dismutase 1; SPG11: spatacsin; SQSTM1: sequestosome; TARDBP, TDP-43: TAR-DNA binding protein; TBK1: TANK-binding kinase 1; TUBA4A: tubulin, alpha-4A; 
UBQLN2: ubiquilin-2; VAPB: vesicle associated membrane protein; VCP: valosin-containing protein.
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1430 SECCIÓN XII Neurología
el tronco del encéfalo y las astas anteriores de la médula espinal y el 
tracto corticoespinal, con normalidad de la exploración de todas las 
modalidades sensitivas y de la motilidad ocular.
La afectación es inicialmente segmentaria y, dependiendo del lugar 
de inicio y de la predominancia de signos de la primera o la segunda 
neurona motora, se distinguen tres formas de presentación o variantes 
fenotípicas.
Atrofia muscular progresiva
Únicamente se detectan signos de implicación de la segunda neu-
rona motora. La debilidad progresa de manera lenta y se asocia con 
una supervivencia prolongada. Por ello se ha sugerido que se trata 
de una variante menos agresiva, aunque algunos de estos pacientes 
desarrollarán, durante la evolución, signos de implicación de la primera 
neurona motora y progresarán de manera similar a los pacientes con 
una forma clásica de ELA. Los estudios neuropatológicos en pacientes 
que no han desarrollado signos de lesión de primera neurona motora 
pueden demostrar lesión del tracto corticoespinal y, además, comparten 
alteraciones moleculares con la ELA.
Esclerosis lateral primaria
Un grupo muy reducido de pacientes puede presentar únicamente sig-
nos de neurona motora superior al inicio. Algunos desarrollarán signos 
clínicos o electrofisiológicos de participación de la neurona motora 
inferior durante los primeros 4 años (cuadro característico de ELA). Sin 
embargo, los pacientes que no progresan a una forma clásica de ELA en 
el plazo de 4 años pueden presentar supervivencias muy prolongadas, 
dado que no presentarán implicación de la musculatura respiratoria.
Se trata de un diagnóstico de exclusión en pacientes con un sín-
drome de la neurona motora superior de aparición esporádica en la 
edad adulta. El cuadro clínico característico es el de un síndrome 
piramidal bilateral progresivo, de inicio generalmente espinal, que 
afecta con mayor frecuencia a las extremidades inferiores, con lenta 
progresión ascendente, hasta manifestarse como cuadriparesia, a la 
que se añaden disartria, disfagia, risa y llanto espasmódicos, con espas-
ticidad, hiperreflexia y signo de Babinski, en ausencia de atrofia mus-
cular e insuficiencia respiratoria durante la evolución. El diagnóstico 
diferencial es difícil de establecer, con formas esporádicas de paraparesia 
espástica hereditaria.
La independencia nosológica de la ELP puede establecerse en aque-
llos pacientes que no progresan a formas clásicas de ELA durante un 
período mayor de 4 años de seguimiento, lo que conlleva un mejor 
pronóstico, con supervivencias medias mayores de 20 años.
Parálisis bulbar progresiva
La sintomatología bulbar es la semiología dominante, con dificultad 
para la articulación del habla y la deglución, y disfonía, en ausencia de 
debilidad de las extremidades. Sin embargo, más que una variante, pro-
bablemente se trate de una forma de inicio, dado que en la progresión 
no difiere de manera significativa de las formas clásicas, añadiéndose 
con posterioridad afectación respiratoria y debilidad de las extremidades, con 
supervivencias similares a las de la forma típica de la enfermedad.
Diagnóstico
El fenotipo clásico de la enfermedad, con afectación simultánea de la 
primera y la segunda neuronas motoras, se encuentra presente desde 
el inicio de la enfermedad en la mayoría de los casos. Sin embargo, en 
algunos pacientes, especialmente en las fases iniciales de la enfermedad, 
esta particular combinación puede estar ausente, lo que puede con-
llevar una significativa incertidumbre diagnóstica. En ausencia de un test 
diagnóstico definitivo, este se basa en los hallazgos semiológicos y en la 
utilización de criterios de consenso, tras la confirmación de la progresión 
del déficit y la exclusión de otros procesos que pueden imitar los hallazgos.
El EMG permite demostrar la presencia de las alteraciones caracterís-
ticas de lesión de la neurona motora inferior, incluso tempranamente en 
casos en los que no hay evidencia semiológica de atrofia. El patrón típico 
es la presencia de actividad espontánea de denervación aguda (ondas 
positivas, fibrilaciones) y fasciculaciones durante el registro en reposo, 
y patrones reducidos de características neurógenas durante la con-
tracción voluntaria máxima con pérdida variable de unidades motoras. 
Los estudios de conducción motora mostrarán una disminución de las 
amplitudes de los potenciales motores compuestos de manera propor-
cional al grado de atrofia, generalmente con un carácter asimétrico. 
Las velocidades de conducción y los estudios de conducción sensitiva 
son normales. En cualquier caso, el papel más importante del EMG 
es el despistaje de causas alternativas y debe ser clínicamente dirigido.
El papel de la RM encefálica, en pacientes con semiología predo-
minante de la primera neurona motora, y la medular, en casos con 
inicio espinal, se encuentra limitado al cribado de causas alternativas. 
Tanto en la ELA como en la ELP, es característico el hallazgo de una 
atrofia focal de la circunvolución precentral e hiperseñal de los haces 
corticoespinales en la RM, aunque estos hallazgos no son específicos 
de la enfermedad y no han sido aceptadoshasta el momento como 
prueba de implicación del tracto corticoespinal.
En el diagnóstico diferencial es esencial establecer si la afección neu-
rógena es universal o segmentaria. En los casos con atrofia muscular 
segmentaria o focal es necesario descartar la presencia de lesiones estruc-
turales medulares o raquídeas, como la siringomielia o siringobulbia y la 
mielopatía cervical espondilótica, que puedan justificar los hallazgos. Las 
entidades descritas más frecuentemente como diagnóstico alternativo 
son las lesiones medulares por cambios degenerativos discoartrósicos 
y la neuropatía motora multifocal con bloqueos de la conducción (v. 
cap. 187, Enfermedades de los nervios periféricos). Por este motivo, el 
estudio EMG debe investigar específicamente la presencia de bloqueos 
de la conducción nerviosa motora o signos sugestivos de un proceso 
desmielinizante adquirido. En el diagnóstico diferencial de la ELP hay 
que considerar, además, la esclerosis múltiple, la paraparesia tropical y 
la parálisis espástica hereditaria. Los factores relacionados con mayor 
frecuencia con un diagnóstico erróneo son la ausencia de rápida pro-
gresión, datos atípicos en la historia clínica o síntomas inusuales.
Pronóstico
La enfermedad tiene un curso progresivo e invariablemente letal. La 
supervivencia media es de 3 a 5 años en las formas clásicas de la enferme-
dad y los casos de parálisis bulbar progresiva. Puede llegar a ser de más de 
20 años en pacientes con formas de inicio puro de primera neurona que 
no presentan signos de lesión de la segunda neurona motora durante los 
primeros 4 años de evolución y en un pequeño grupo de pacientes con 
signos exclusivos de la segunda neurona. La edad de inicio temprana se 
ha relacionado con una supervivencia más prolongada, y la asociación 
con mutaciones en C9orf72, con una supervivencia más corta.
Tratamiento
No existe ningún tratamiento etiológico curativo. El único fármaco 
que ha demostrado alargar unos meses la supervivencia es el rilu-
zol, que se utiliza en dosis de 100 mg/día en dos tomas. El tratamiento 
sintomático es crucial, y la atención integral en unidades especializadas 
ha demostrado una mejoría del pronóstico, con un alargamiento de 
la supervivencia similar al obtenido con la terapia farmacológica, y 
de la calidad de vida.
Las dificultades para la deglución se desarrollan de manera insidiosa 
y progresiva, conllevando atragantamientos, aspiraciones, pérdida de 
peso y deshidratación. La utilización de estrategias para la deglución 
y de suplementos nutricionales puede compensar pérdidas ponderales 
leves. En casos con alto riesgo de aspiración o pérdida de peso incon-
trolada debe considerarse la colocación de una sonda de gastrostomía 
para alimentación.
La insuficiencia respiratoria es la causa más frecuente de fallecimien-
to. Puede manifestarse como disnea en reposo o en relación con los 
esfuerzos, pero es más frecuente la ortopnea, indicativa de implicación 
diafragmática. También pueden aparecer síntomas relacionados con la 
hipoventilación nocturna, como cefalea matutina o dificultades para 
la concentración. No existe un consenso sobre la exploración óptima 
ni sobre el momento más adecuado para el inicio del tratamiento. Se 
aconsejan la medida de la capacidad vital forzada (CVF) y de la presión 
inspiratoria máxima (PIM) en las evaluaciones respiratorias de rutina 
y la realización de una pulsioximetría nocturna para la detección de 
hipoventilación en fases precoces. Debería considerarse la instauración 
de ventilación no invasiva en casos con saturación arterial de O2 noc-
turna media menor de 93 mm Hg, cifras de CVF menores del 50% o 
de PIM menores de 30 cm H2O. La identificación y tratamiento precoz 
de la insuficiencia respiratoria mejora la calidad de vida y prolonga la 
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1431 CAPÍTULO 180 Enfermedad de Alzheimer y otras demencias degenerativas
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supervivencia. La utilización de asistencia mecánica para la tos puede 
evitar complicaciones en casos con medidas del pico flujo de tos por 
debajo de 270 L/min. El uso de ventilación mecánica, en fases más 
avanzadas de la insuficiencia respiratoria, debe ser individualizado y 
discutido serenamente con el paciente y sus familiares.
La sialorrea puede mejorar con amitriptilina o con la inyección de 
toxina botulínica en las parótidas o las glándulas submandibulares. 
Los fármacos antiespásticos (baclofeno o dantroleno) son útiles en 
algunos casos.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Al-Chalabi A, Hardiman O, Kiernan MC, Chiò A, Rix-Brooks B, van den 
Berg LH. Amyotrophic lateral sclerosis: moving towards a new classification 
system. Lancet Neurol 2016;15(11):1182-94. 
Brown RH, Al-Chalabi A. Amyotrophic Lateral Sclerosis. N Engl J Med 
2017;377(2):162-72. 
Cortés-Vicente E, Pradas J, Marín-Lahoz J, De Luna N, Clarimón J, Turon-Sans 
J, et al. Early diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis mimic syndromes: 
pros and cons of current clinical diagnostic criteria. Amyotroph Lateral 
Scler Frontotemporal Degener 2017;18(5-6):333-40. 
Miller RG, Jackson CE, Kasarskis EJ, England JD, Forshew D, Johnston W, 
et al. Practice parameter update: the care of the patient with amyotrophic 
lateral sclerosis: drug, nutritional, and respiratory therapies (an eviden-
American Academy of Neurology. Neurology 2009;73:1218-26. 
Miller RG, Jackson CE, Kasarskis EJ, England JD, Forshew D, Johnston 
W, et al. Practice parameter update: the care of the patient with amyo-
trophic lateral sclerosis: multidisciplinary care, symptom management, and 
cognitive/behavioral impairment (an evidence-based review): report of the 
Neurology 2009;73:1227-33. 
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