Encefalitis autoinmunes

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Encefalitis autoinmunes
CONCEPTO
En la última década hemos asistido a un avance exponencial en el 
conocimiento de las bases biológicas de las enfermedades autoinmunes 
del sistema nervioso central mediadas por anticuerpos. Así, el térmi-
no encefalitis autoinmune hace referencia a este grupo emergente de 
enfermedades que presentan manifestaciones clínicas y mecanismos 
inmunopatogénicos comunes. Los síntomas característicos incluyen 
trastornos neuropsiquiátricos (alteraciones de conducta, psicosis, tras-
tornos de memoria u otros problemas cognitivos), crisis epilépticas, 
trastornos del movimiento o grados variables de alteración del estado 
de consciencia. En muestras de suero y sobre todo LCR de los pacien-
tes es posible detectar autoanticuerpos dirigidos frente a proteínas 
de superficie neuronal, canales iónicos o receptores sinápticos. Estas 
enfermedades pueden afectar al encéfalo de forma difusa (p. ej., ence-
falitis por anticuerpos antirreceptor del N-metil-D-aspartato [NMDA] 
del glutamato) o afectar exclusiva o predominantemente a algunas 
estructuras nerviosas (p. ej., encefalitis límbica [EL]) (tabla 177-1). Las 
encefalitis autoinmunes pueden ocurrir como manifestación remota 
de un cáncer sistémico (síndromes neurológicos paraneoplásicos; 
v. cap. 175, Tumores intracraneales. Complicaciones neurológicas
del cáncer) o, más frecuentemente, producirse como una enfermedad
autoinmune no paraneoplásica.
PATOGENIA
La mayoría de las encefalitis autoinmunes están causadas por la activa-
ción anormal de mecanismos relacionados con la inmunidad humoral 
(tabla 177-2). Los pacientes desarrollan autoanticuerpos que reaccio-
nan frente a epítopos extracelulares de receptores y canales neuronales 
importantes para la función sináptica (tabla 177-3). Estos anticuerpos 
tienen un papel patogénico directo alterando la función y la estructura 
de los antígenos. Los síntomas y signos clínicos que desarrollan los 
pacientes reproducen los causados por antagonistas farmacológicos 
o alteraciones genéticas de estos mismos receptores o canales. Las
muestras de tejido cerebral muestran escasa pérdida neuronal e infil-
trados linfocitarios en los que se encuentra una población significativa 
de células secretoras de anticuerpos, como plasmocitos y plasmoblastos 
positivos para CD138. Las evidencias disponibles no apoyan un papel 
patogénico para el complemento. En modelos experimentales es posible 
comprobar para muchas de estas enfermedades que la eliminación 
de los anticuerpos patogénicos revierte los cambios funcionales o 
estructurales que han generado en los receptores. Análogamente, estos 
síndromes mediados por anticuerpos suelen responder a la inmuno-
terapia, de modo que la mayoría de los pacientes pueden conseguir 
una mejoría aceptable incluso tras períodos prolongados con síntomas 
neurológicos graves.
TABLA 177-1 Clasificación de las enfermedades 
del sistema nervioso central de origen autoinmune
Tipo
AFECTACIÓN PREDOMINANTE
Sustancia blanca Sustancia gris
Formas 
diseminadas
Esclerosis múltiple
Encefalomielitis 
aguda diseminada
Encefalitis 
por anticuerpos 
antirreceptor NMDA
Encefalomielitis 
paraneoplásica
Formas focales Neuritis óptica
Mielitis transversa
Encefalitis límbica
Ataxia cerebelosa
Síndrome de la persona 
rígida
Encefalomielitis 
progresiva con rigidez 
y mioclonus
Síndrome 
opsoclonus-mioclonus
NMDA: N-metil-D-aspartato.
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1405 CAPÍTULO 177 Encefalitis autoinmunes
Una gran parte de las encefalitis autoinmunes se desarrollan sin 
un desencadenante inmunológico aparente. En algunos estudios se ha 
encontrado una predisposición genética basada en la asociación con 
antígenos de clase HLA (p. ej., HLA-DR7 o -DRB4 en la encefalitis 
límbica con anticuerpos anti-LGI1). En un porcentaje de pacientes 
con encefalitis autoinmune, el factor desencadenante de la pérdida de 
tolerancia inmune es la presencia de un cáncer sistémico. La frecuencia 
con la que se encuentra un cáncer sistémico varía en función del tipo 
de autoanticuerpo neuronal. Es importante tener en cuenta que los 
pacientes con cáncer desarrollan con mayor frecuencia encefalitis 
causadas por inmunidad celular. En estas encefalitis paraneoplásicas es 
posible encontrar anticuerpos altamente específicos frente a antígenos 
neuronales intracelulares. Se cree que estos anticuerpos no tienen un 
papel patogénico directo y que es la respuesta mediada por linfocitos T 
citotóxicos la causante de una destrucción neuronal que lleva a déficits 
habitualmente graves y de muy difícil tratamiento. Algunos pacientes 
con cáncer desarrollan las manifestaciones neurológicas encefalíticas, 
u otras, tras recibir tratamiento con fármacos inhibidores del punto de
control inmunológico (immune checkpoint inhibitors) como nivolumab,
ipilimumab u otros.
Por último, algunas encefalitis autoinmunes ocurren poco después 
de vacunaciones o infecciones sistémicas y cerebrales. Así, la encefalitis 
herpética puede actuar como desencadenante de una encefalitis con 
anticuerpos antirreceptor NMDA (v. más adelante).
CUADRO CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO
Las encefalitis autoinmunes pueden afectar a pacientes de cualquier 
edad y son especialmente frecuentes en niños y adolescentes. Los sín-
tomas suelen desarrollarse de modo subagudo y progresar rápidamente 
en días o semanas. Como excepción, algunas formas de encefalitis con 
anticuerpos anti-LGI1, CASPR2 o DPPX pueden tener un curso len-
tamente progresivo. Algunos síntomas prodrómicos son característicos 
de ciertos tipos de encefalitis (p. ej., las crisis epilépticas faciobraquiales 
«distónicas» en pacientes con encefalitis con anticuerpos anti-LGI1).
La evaluación mediante RM cerebral puede mostrar hiperintensida-
des en secuencias T2 o FLAIR en áreas clínicamente afectas (fig. 177-1), 
o bien ser normal. En pacientes evolucionados, en especial cuando
no han recibido el tratamiento adecuado o si ha habido retrasos en
el diagnóstico, las regiones cerebrales afectas pueden mostrar atrofia en la
neuroimagen. Las pruebas de neuroimagen funcional como la SPECT
o la PET con 18F-fluorodesoxiglucosa (PET-18F-FDG) pueden mostrar
TABLA 177-2 Clasificación inmunopatogénica 
de las encefalitis autoinmunes
Criterio Inmunidad humoral
Inmunidad 
celular
Mecanismo efector Autoanticuerpos Linfocitos T 
citotóxicos
Localización 
de autoantígenos
Superficie celular Intracelular
Desencadenante Frecuentemente 
sin cáncer
Cáncer (síndromes 
paraneoplásicos)
Anatomía 
patológica
Escasa pérdida 
neuronal, infiltrados 
linfocitarios
Pérdida neuronal, 
infiltrados 
linfocitarios
Respuesta 
al tratamiento
Frecuentemente 
buena
Pobre
TABLA 177-3 Anticuerpos asociados a encefalitis autoinmunes, síndromes asociados 
y desencadenantes de autoinmunidad
Antígeno Síndrome Desencadenante
De superficie 
celular
Receptor NMDA Encefalitis difusa clínicamente estereotipada 
(v. texto)
Teratoma de ovario, encefalitis herpética
Desconocido en el 50% de los casos
LGI1 Encefalitis límbica, crisis faciobraquiales distónicas Desconocido en el 90% de los casos
Timoma o cáncer de pulmón (raramente)
Receptor GABA-B Encefalitis límbica, convulsiones Cáncer de pulmón, tumor neuroendocrino
Desconocido en el 50% de los casos
Receptor AMPA Encefalitis límbica Cánceres de pulmón, mama, ovario, 
teratoma
Desconocido en el 30% de los casos
Receptor GABA-A Estatus epiléptico
Síndrome de la persona rígida
Síndrome opsoclonus-mioclonus
Desconocido
CASPR2 Encefalitis difusa (de Morvan), neuromiotonía Timoma en el 50% de los casos
Receptor de glicina Encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclono
Síndrome de la persona rígida
Desconocido
DPPX Encefalitis difusa, con hiperexplexia, síndrome 
diarreico
Desconocido
Receptor mGluR5 Encefalitis difusa Enfermedad de Hodgkin
Desconocido en el 30% de los casos
Receptor mGluR1 Ataxia cerebelosa Enfermedad de Hodgkin
Receptor de dopamina D2 Movimientos anormales; encefalitis de ganglios 
basales
Desconocido
Intracelular GAD Ataxiacerebelosa
Síndrome de la persona rígida
Epilepsia farmacorresistente
Encefalitis límbica
Autoinmunidad sistémica 
(poliendocrinopatía autoinmune)
Cáncer (raramente)
AMPA: ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico; CASPR2: proteína asociada a contactina de tipo 2; DPPX: proteína similar a la dipeptidil-peptidasa de tipo 6; GABA: ácido 
γ-aminobutírico; GAD: glutamato-descarboxilasa; LGI1: proteína inactivada en glioma rica en leucina de tipo 1; NMDA: N-metil-D-aspartato.
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1406 SECCIÓN XII Neurología
áreas de hiper- o hipofunción en pacientes con RM normal, o bien 
detectar anomalías en áreas clínicamente silentes. El estudio del líquido 
cefalorraquídeo (LCR) suele mostrar una pleocitosis mononuclear 
moderada (generalmente < 100 linfocitos/µL), con leve o moderado 
aumento de proteínas y glucosa normal. El estudio de bandas oligoclo-
nales en LCR es positivo en aproximadamente la mitad de los pacientes. 
El EEG es patológico en casi todos los pacientes, mostrando ondas 
lentas focales o difusas, frecuentemente asociadas con algún foco de 
actividad epileptiforme. Existe un patrón electroencefalográfico (patrón 
extreme delta brush) muy específico de la encefalitis con anticuerpos 
antirreceptor NMDA, aunque sólo el 30% de los pacientes lo presenta.
En los pacientes con encefalitis autoinmunes es necesario un amplio 
y cuidadoso diagnóstico diferencial, especialmente con meningoencefa-
litis infecciosas, neoplasias cerebrales o leptomeníngeas, enfermedad de 
Creutzfeldt-Jakob, enfermedades psiquiátricas con síntomas atípicos, 
síndrome neuroléptico maligno, reacciones adversas a fármacos o 
drogas de abuso y encefalopatías metabólicas.
La detección de anticuerpos específicos en muestras de suero y 
LCR de los pacientes es el biomarcador más útil en el diagnóstico de 
las encefalitis autoinmunes. Junto con la correcta valoración de las 
manifestaciones clínicas del paciente, es la clave del diagnóstico. Es 
importante tener en cuenta que en pacientes con encefalitis autoinmu-
ne, en especial si son mayores de 60 años, la detección de anticuerpos 
específicos puede ser el único test anormal, ya que la RM y el estudio 
de LCR pueden no revelar aspectos inflamatorios. Por estos motivos, 
es muy importante disponer de una metodología adecuada para su 
detección. Aunque la mayoría de los anticuerpos son detectables en 
muestras de suero y LCR, los resultados más fiables de los test dis-
ponibles se obtienen cuando la evaluación incluye el LCR.
Encefalitis con anticuerpos antirreceptor 
NMDA
Es la encefalitis autoinmune más frecuente. El biomarcador de esta 
enfermedad son los anticuerpos de clase IgG en el LCR de los pacien-
tes, dirigidos frente a la subunidad GluN1 del receptor NMDA del 
glutamato. Se trata de una encefalitis difusa clínicamente estereotipada. 
Así, la gran mayoría de los pacientes desarrollan los síntomas escalo-
nadamente en una secuencia característica (fig. 177-2). Los síntomas 
iniciales son psiquiátricos y pueden incluir ansiedad, agitación, alte-
raciones conductuales, agresividad, insomnio, alucinaciones visuales 
o auditivas, síntomas maníacos o psicóticos, síntomas disociativos
o incluso conducta catatónica. No es raro que los pacientes alternen
entre un estado de agitación psicomotriz y un estado catatónico dentro
de un mismo día. Frecuentemente ocurre una desintegración pro-
gresiva del lenguaje no clasificable como ninguno de los subtipos
de afasia, con una disminución progresiva de la producción verbal,
ecolalia y mutismo. Muchos pacientes son ingresados en unidades
de psiquiatría en esta primera fase. En días sucesivos prácticamente
siempre se añaden otros síntomas, que incluyen alteraciones de la
memoria (de difícil diagnóstico debido a las alteraciones mentales),
crisis epilépticas (parciales o generalizadas, a veces con estatus), dis-
minución progresiva del nivel de consciencia, con estupor o coma,
movimientos anormales característicos y síntomas disautonómicos.
Las discinesias de carácter coreoatetósico son las más frecuentes, sobre
todo en el área orofacial. Además, los pacientes pueden presentar
distonía, movimientos estereotipados, rigidez e incluso posturas en
opistótonos. Las manifestaciones disautonómicas son hipertermia,
fluctuaciones en la presión arterial, taqui- o bradiarritmias (algunos
Figura - Secuencia carac-
terística de manifestaciones clínicas 
de la encefalitis con anticuerpos 
anti-NMDAR, en su forma de expre-
sión completa en adultos jóvenes 
(v. texto). (Tomado de Kayser MS, Dalmau J. 
Anti-NMDA receptor encephalitis in Psychiatry. 
Curr Psychiatry Rev 2011;7:189-93.)
Figura - RM cerebral en secuencia FLAIR de un paciente con 
encefalitis límbica y anticuerpos antirreceptor AMPA del glutamato. 
Obsérvense las áreas anormales de hiperintensidad simétricas en 
ambos hipocampos (flechas). (Tomado de Lancaster et al. Encephalitis and antibodies 
to synaptic and neuronal cell surface proteins. Neurology 2011;77:179-89.)
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 12, 2020.
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1407 CAPÍTULO 177 Encefalitis autoinmunes
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casos con pausas cardíacas que requieren un marcapasos), sialorrea y, 
en ocasiones, hipoventilación central que requiere ventilación asistida. 
La gravedad del cuadro hace que muchos pacientes requieran ingresos 
prolongados en unidades de cuidados intensivos. Con el tratamiento 
adecuado, la mayoría de los pacientes experimentan una recuperación 
progresiva en orden secuencial inverso a la aparición de los síntomas. 
Tras la resolución de los síntomas encefalíticos agudos, durante la fase 
de convalecencia muchos pacientes experimentan alteraciones de la 
memoria y la atención, impulsividad, comportamiento desinhibido y 
disfunción ejecutiva, que pueden tardar muchos meses en desaparecer.
La enfermedad puede afectar a pacientes de cualquier edad, aunque 
es más frecuente en niños, adolescentes y adultos jóvenes (mediana de 
edad de 21 años). En este último subgrupo, la enfermedad ocurre sobre 
todo en mujeres, y la mitad de ellas tienen un teratoma de ovario. En 
niños, el predominio femenino es menos importante, la presencia de 
tumores es muy rara y la enfermedad suele debutar con discinesias, 
crisis epilépticas o ataxia, más que con manifestaciones psiquiátricas.
La encefalitis por herpes simple puede actuar como desencadenante 
de inmunidad antirreceptor NMDA, si bien el cuadro clínico resultan-
te es diferente de la encefalitis clásica con anticuerpos contra el receptor 
NMDA y el pronóstico es peor, especialmente en pacientes menores de 
4 años. En un reciente estudio prospectivo multicéntrico el 27% de los 
pacientes con encefalitis herpética desarrollaron síntomas de encefalitis 
autoinmune dentro de los 3 primeros meses tras completar el tratamien-
to con aciclovir. La mayoría de los pacientes desarrollaron anticuerpos 
antirreceptor NMDA. En estos pacientes, un mecanismo inmunitario 
postinfeccioso provoca un empeoramiento sintomático diferido con 
manifestaciones clínicas que suelen incluir síntomas psiquiátricos y 
conductuales en adultos jóvenes, y discinesias coreoatetósicas en niños.
El tratamiento de los pacientes con encefalitis antirreceptor NMDA 
se basa en la resección del tumor y la inmunoterapia. Habitualmente, 
la primera línea de inmunoterapia incluye un pulso de corticoides 
intravenosos en dosis altas, junto con inmunoglobulinas intravenosas 
en dosis altas o recambio plasmático. Los pacientes suelen comenzar 
a mejorar sustancialmente en el plazo de 4 semanas. Sin embargo, 
aproximadamente la mitad de los pacientes requieren inmunoterapia de 
segunda línea, que consiste en rituximab y/o ciclofosfamida. La mejoría 
ocurre de modo progresivo y la recuperación completa puede retrasarsemás de 1 año. La eficacia de posibles tratamientos de tercera línea 
como bortezomib o tocilizumab es incierta debido al escaso número de 
pacientes tratados y al posible efecto retardado de los tratamientos de 
segunda línea o al efecto de otros tratamientos utilizados concomitante-
mente. Con el tratamiento adecuado, el pronóstico de la encefalitis con 
anticuerpos antirreceptor NMDA es bueno. Así, el 80% de los pacientes 
consiguen una puntuación en la escala de Rankin de 0-2 a los 2 años.
Los pacientes tienen riesgo de recidivas (15%-24%); el beneficio 
de tratamientos a largo plazo como azatioprina o micofenolato para 
evitar recidivas es incierto.
Encefalitis límbica
Es un tipo de encefalitis debida a una respuesta autoinmune frente a 
estructuras del sistema límbico, sobre todo de los hipocampos, que se 
manifiesta clínicamente mediante amnesia predominantemente anteró-
grada, ansiedad, depresión, alteraciones cognitivas y crisis epilépticas 
(crisis parciales complejas más frecuentemente). La RM suele mostrar 
alteración de la señal (hiperintensidad en T2, FLAIR) de ambos lóbulos 
temporales mediales. Menos frecuentemente, la afectación es unilateral 
y plantea problemas de diagnóstico diferencial con un glioma, una 
encefalitis herpética o cambios transitorios asociados a crisis epilépticas 
temporales. Tres anticuerpos frente a proteínas de superficie están relacio-
nados con esta forma clásica de EL autoinmune: anticuerpos anti-LGI1, 
antirreceptor GABA-B y antirreceptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5
-metil-4-isoxazolepropiónico [AMPA] del glutamato. Con menos fre-
cuencia la encefalitis asociada a anticuerpos contra CASPR2 también
puede manifestarse como una encefalitis límbica. Cada uno de estos
anticuerpos presenta características clínicas y asociaciones particulares.
La EL asociada a anticuerpos anti-LGI1 (previamente atribuida 
a anticuerpos anticanales de potasio dependientes del voltaje) afecta 
predominantemente a pacientes de edades medias y avanzadas, con 
un predominio masculino (2:1). El 60% de los pacientes presentan 
hiponatremia y algunos pueden sufrir sacudidas similares a mioclonías 
en la cara, los brazos o las piernas (que se han atribuido a crisis epilép-
ticas distónicas o tónicas faciobraquiales). Es frecuente la presencia de 
un trastorno del comportamiento asociado al sueño REM. Raramente, 
la enfermedad puede evolucionar de un modo más lento de lo esperable 
para una encefalitis autoinmune. Unos pocos pacientes desarrollan un 
síndrome de demencia rápidamente progresiva, planteando problemas 
de diagnóstico diferencial con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. 
Solamente el 10% de los casos con anticuerpos anti-LGI1 son paraneo-
plásicos, siendo el tumor más frecuentemente asociado el timoma.
Los pacientes con anticuerpos antirreceptor GABA-B desarrollan 
una EL clásica con manifestaciones epilépticas prominentes. La mitad 
de ellos tiene un carcinoma pulmonar microcítico, y la otra mitad no 
se asocia a cáncer.
Los pacientes con anticuerpos antirreceptor AMPA desarrollan una 
EL clásica aislada o asociada a otros síntomas (psicosis, déficits motores, 
ataxia, coma). Algunos de ellos pueden presentarse exclusivamente 
con manifestaciones psiquiátricas como confusión, agitación o com-
portamiento agresivo. Contrariamente a otras encefalitis autoinmunes 
asociadas a anticuerpos de superficie, el 70% de los pacientes tienen 
un tumor oculto (pulmón, timoma, mama u ovario).
Los anticuerpos contra la proteína CASPR2 se asocian a encefalitis 
límbica y al síndrome de Morvan (que representa la combinación de 
síntomas encefalíticos y neuromiotonía). Los síntomas más frecuentes 
incluyen encefalopatía (déficits cognitivos, crisis epilépticas), disfunción 
del cerebelo, hiperexcitabilidad de nervios periféricos, disautonomía, 
insomnio, dolor neuropático y pérdida de peso. Aproximadamente el 
20% de los pacientes tienen un timoma y en los casos de síndrome de 
Morvan la presencia de un timoma es más frecuente.
Síndrome de la persona rígida 
y encefalomielitis progresiva 
con rigidez y mioclonus
Son dos tipos de encefalitis autoinmunes que se manifiestan clínica-
mente, entre otros, con síntomas de actividad continua de las neuronas 
motoras (rigidez muscular y espasmos). La mayoría de los pacientes 
con síndrome de la persona rígida tienen anticuerpos anti-GAD. Por 
otro lado, es posible encontrar anticuerpos frente a la proteína similar 
a la dipeptidil-peptidasa de tipo 6 (DPPX) en pacientes con encefalitis 
difusa asociada también a síntomas de hiperexcitabilidad motora de 
origen en el sistema nervioso central, con rigidez, espasmos musculares 
y reacciones de sobresalto exageradas (hiperexplexia). Estos pacientes 
suelen presentarse con síntomas prodrómicos de pérdida de peso, dia-
rrea y otros síntomas gastrointestinales prominentes, probablemente 
por afectación autoinmune del plexo mientérico.
Ataxia cerebelosa autoinmune
Los pacientes con ataxia cerebelosa autoinmune desarrollan un sín-
drome pancerebeloso progresivo, con disartria escandida, nistagmo 
y grados variables de incoordinación de las extremidades, junto con 
ataxia de la estática y la marcha. La inmunidad más frecuentemente 
relacionada con ataxia autoinmune no paraneoplásica son los anticuer-
pos anti-GAD. La enfermedad suele afectar a pacientes con diabetes 
mellitus de tipo 1 de inicio en la edad adulta y poliendocrinopatías 
autoinmunes, con manifestaciones clínicas propias de la tiroiditis, la 
anemia perniciosa o el vitíligo. En el suero de estos pacientes es, por 
tanto, frecuente encontrar autoanticuerpos organoespecíficos (antipero-
xidasa tiroidea, antitiroglobulina, anticélulas parietales gástricas, etc.).
La ataxia cerebelosa autoinmune puede asociarse a la enferme-
dad celíaca. Sin embargo, la asociación de ataxia cerebelosa a rasgos 
analíticos de hipersensibilidad al gluten (anticuerpos antigliadina y 
antitransglutaminasa) sin enfermedad celíaca intestinal clínica ni his-
topatológica es todavía motivo de controversia.
Síndrome opsoclonus-mioclonus
Los pacientes desarrollan opsoclonus (movimientos oculares sacádicos 
involuntarios caóticos en todos los planos de la mirada), junto con 
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1408 SECCIÓN XII Neurología
mioclonías multifocales y ataxia troncal. No es posible demostrar 
anticuerpos específicos en la mayoría de los pacientes. Puede asociarse 
a neuroblastoma en niños o a cáncer de pulmón o de mama en adultos.
TRATAMIENTO
El tratamiento de los pacientes con encefalitis autoinmunes se basa 
en fármacos inmunomoduladores y en el tratamiento de los procesos 
desencadenantes si los hubiera (cáncer sistémico, infecciones). El trata-
miento debe instaurarse con rapidez una vez que se han excluido otras 
causas del proceso para evitar síntomas irreversibles. Como tratamiento 
de inducción de respuesta se pueden utilizar glucocorticoides en dosis 
altas, inmunoglobulinas intravenosas, recambio plasmático, rituximab 
o ciclofosfamida. Los inmunodepresores a más largo plazo, como la
azatioprina o el micofenolato, para consolidar la respuesta o prevenir 
recurrencias se utilizan a veces en algunos de estos síndromes.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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