ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL CUERPO HUMANO (289)

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Previamente al inicio del ciclo de Krebs existe una reacción
irreversible (denominada reacción de conexión) que conecta
la glucólisis con dicho ciclo (Fig. 11-9, parte superior):
Piruvato r acetil CoA + CO2 + NADH+ H+
La irreversibilidad de esta reacción impide la biosíntesis
de glucosa a partir de acetil CoA. El acetil CoA se forma
también en la oxidación de los ácidos grasos (véase el
Apartado 11.4.1) y en la oxidación del esqueleto hidrocar-
bonado de algunos aminoácidos (véase el Apartado 11.5.1).
Otro destino de las moléculas de acetil CoA es la biosíntesis
de ácidos grasos, cuerpos cetónicos y colesterol (véanse los
Apartados 11.4.1, 11.4.2 y 11.4.5).
En cada vuelta del ciclo de Krebs, una molécula de acetil
CoA se oxida hasta CO2 (2 moléculas) formándose 3 molé-
culas de NADH+ ] H+, 1 de FADH2 y 1 de GTP (Fig. 11-9,
parte inferior). La única producción energética directa del
ciclo de Krebs es 1 molécula de ATP, a partir de la transfe-
rencia de un grupo fosfato desde el GTP al ADP.
11.3.3.1. Regulación
De forma parecida a lo que ocurría en la glucólisis, la
reacción de conexión y el ciclo de Krebs se inhiben cuando
la carga energética de las células es elevada y cuando hay
un acúmulo de aceptores de electrones en estado reducido.
Así, son inhibidores el ATP (reacción de conexión y reac-
ciones 1, 4 y 5), el NADH (reacción de conexión y reaccio-
nes 1, 4 y 5), el succinil CoA (reacciones 1 y 5) y el acetil
CoA (reacción de conexión); por el contrario, son activado-
res el ADP (reacción 4), el AMP (reacción de conexión), el
NAD+ (reacción de conexión), la CoA (reacción de cone-
xión) y las altas concentraciones plasmáticas de glucosa
(reacción de conexión).
Los aceptores de electrones en estado reducido (FADH2 y
NADH) que se forman en las reacciones de oxidación del
ciclo y en la reacción de conexión deben regenerarse hasta
sus respectivas formas oxidadas (FAD y NAD+) en la cade-
na respiratoria mitocondrial, donde generarán 2 y 3 molécu-
las de ATP, respectivamente. Esta regeneración sólo funcio-
na en presencia de oxígeno, lo cual implica que el ciclo de
Krebs es estrictamente aerobio.
11.3.3.2. Reacciones de relleno
El consumo de oxalacetato, o de algún otro intermediario
del ciclo de Krebs, en la biosíntesis de glucosa, aminoácidos
o grupo hemo, puede detener el ciclo al impedir la primera
reacción de éste: la unión de oxalacetato con acetil CoA para
formar citrato. En estas condiciones deben reponerse las molé-
culas de oxalacetato mediante una reacción de relleno (o
reacción anaplerótica), catalizada por la piruvato carboxilasa:
Piruvato + ATP + CO2 + H2O q oxalacetato
Esta reacción también forma parte de la vía de la gluco-
neogénesis (véase el Apartado 11.3.5). Existen otras reac-
ciones de relleno que, aunque de menor importancia, tam-
bién contribuyen a que no se bloquee el ciclo de Krebs.
11.3.4. Fosforilación oxidativa: formación
de ATP a partir de la transferencia
de electrones desde el NADH al O2
Los electrones y protones que se liberan durante la oxida-
ción de hidratos de carbono, lípidos, aminoácidos, nucleóti-
dos y acetil CoA son captados por el NADH y el FADH2 y
son transferidos hasta el oxígeno después de pasar por los
diversos transportadores de la denominada cadena respira-
toria. La fosforilación oxidativa es el proceso mediante el
cual la energía producida durante la transferencia de elec-
trones desde el NADH hasta el O2 se transforma en ATP,
siendo la fuente principal de energía en los organismos
aerobios; así, por ejemplo, la oxidación de una molécula de
glucosa produce de 36 a 38 ATP, de los cuales entre 32 y 34
se forman en la fosforilación oxidativa.
Los transportadores de electrones implicados en la trans-
ferencia de electrones desde el NADH hasta el O2, que
constituyen la cadena respiratoria, están localizados en la
membrana interna de la mitocondria (Fig. 11-10):
1. NADH-Q reductasa o complejo NADH deshidro-
genasa: recibe 2 electrones y 1 protón del NADH y
los transfiere a la coenzima Q, junto con 1 protón
procedente de la matriz mitocondrial.
2. Coenzima Q o ubiquinona: recibe 2 electrones y 2
protones de la NADH-Q reductasa o del FADH2 y los
transfiere a la citocromo reductasa.
3. Citocromo reductasa: posee dos grupos hemo (b y
c1); recibe dos electrones de la coenzima Q y los
transfiere al citocromo c. Los protones se transfieren
al espacio intermembranoso.
4. Citocromo c: recibe los electrones que le transfiere
la citocromo reductasa o el ascorbato y los transfiere
a la citocromo oxidasa.
5. Citocromo oxidasa: posee dos grupos hemo (a y a3);
recibe los electrones que le transfiere el citocromo c
y los transfiere al O2. Se forma 1 molécula de H2O a
partir de media molécula de oxígeno, 2 electrones y 2
protones (procedentes de la matriz mitocondrial).
La diferencia de potencial oxirreductor entre el NADH y el
O2 (1.14 V) se transforma en una diferencia de energía libre
de −52.6 kcal/mol, suficiente para la generación de 3 ATP.
11.3.4.1. Acoplamiento entre el flujo
de electrones y la biosíntesis de ATP
La membrana externa de la mitocondria es permeable a la
mayoría de las moléculas con un peso molecular inferior a
5000 Da, debido a la presencia de una proteína denominada
porina. En cambio, la membrana interna es impermeable a
la mayoría de las moléculas, excepto para las que poseen
transportadores específicos. La impermeabilidad de la mem-
brana interna mitocondrial es esencial para el acoplamiento
del flujo de electrones en la cadena respiratoria con la
biosíntesis de ATP.
Durante el flujo de electrones desde el NADH hasta el O2
se produce un bombeo de protones desde la matriz mitocon-
drial al espacio existente entre las dos membranas de la
mitocondria (espacio intermembranoso); el bombeo de pro-
tones se produce en tres puntos: NADH-Q reductasa, cito-
cromo reductasa y citocromo oxidasa. El flujo de protones
crea una diferencia de potencial eléctrico y de pH entre las
dos caras de la membrana interna de la mitocondria que
genera una energía denominada fuerza protomotriz. Según
la teoría quimiosmótica de Peter Mitchell (1961), cuando
los protones bombeados al espacio intermembranoso retor-
nan a la matriz de la mitocondria, a través del complejo
ATPasa mitocondrial o ATP sintasa, se libera una canti-
270 Estructura y función del cuerpo humano