Síndromes pluriglandulares de naturaleza autoinmunitaria

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2066 SECCIÓN XVI Endocrinología
INTRODUCCIÓN
Los síndromes pluriglandulares autoinmunitarios (SPA) agrupan 
síntomas clínicos caracterizados por el deterioro funcional de al 
menos dos glándulas endocrinas por pérdida de la tolerancia inmune. 
Con frecuencia asocian otras manifestaciones no endocrinas de origen 
autoinmune (AI). El agrupamiento de enfermedades AI depende de 
la susceptibilidad genética y de factores ambientales. Se produce una 
pérdida de la tolerancia central a una molécula específica, con entrada 
a la circulación de células T autorreactivas, o se induce un desequili-
brio periférico entre las células T efectoras y reguladoras. Adicional-
mente, las moléculas HLA de clase II determinan los tejidos diana de 
la agresión. La diferencia entre un paciente con una enfermedad AI 
aislada y otro con un SPA se basa en el componente genético de este 
último, que se manifiesta en hermanos o en múltiples generaciones.
Los SPA se caracterizan: 1) por una presentación insidiosa y secuen-
cial en el tiempo de los fallos glandulares y de las alteraciones no endo-
crinas asociadas; 2) por la presencia de autoanticuerpos circulantes, y 
3) por la infiltración linfocitaria de los tejidos u órganos afectos.
Se han descrito dos tipos principales de SPA: el tipo 1 (SPA-1),
de inicio en la infancia y herencia monogénica, y el tipo 2 (SPA-2), de 
inicio en la edad adulta y herencia poligénica. Más recientemente, se 
ha añadido el síndrome de inmunodeficiencia, poliendocrinopatía y 
enteropatía ligada al cromosoma X, cuyo acrónimo es IPEX.
SÍNDROME PLURIGLANDULAR 
AUTOINMUNITARIO DE TIPO 1
Concepto
El SPA-1, también llamado APCED (Autoinmune poliendocrinopathy 
candidiasis ectodermal distrophy; OMIM 240300), es una enfermedad 
monogénica de herencia autosómico-recesiva de inicio en la infancia o en 
la adolescencia temprana. Está causado por mutaciones en el gen regulador 
AI, AIRE. La prevalencia estimada es de 1:80.000 a 1:100.000, aunque 
es superior en poblaciones como la finlandesa, la sarda o la judía de Irán.
Etiología
El SPA-1 está ligado a mutaciones en AIRE. La proteína codificada por 
AIRE es un factor de transcripción que se encuentra en las células epite-
liales del timo. La pérdida de función de AIRE impide la destrucción en 
el timo de células T autorreactivas específicas frente a determinados antí-
genos, lo que permite su escape a la periferia y el inicio de la agresión AI.
Aunque la herencia es autosómico recesiva, se han descrito muta-
ciones de AIRE con herencia autosómico dominante que se asocian a 
una enfermedad clínica más leve y que con frecuencia se acompañan 
de anemia perniciosa, vitíligo, enfermedad tiroidea AI (ET-AI) y dia-
betes de tipo 1 (DT1). Casi todos los pacientes con SPA-1 expresan 
anticuerpos frente a interferón-1α y ω y frente a citocinas de linfocitos 
T colaboradores, especialmente IL-22. También se han identificado 
anticuerpos frente a la proteína NALP 5 de las paratiroides y frente a 
las enzimas P450c17 (17-α-hidroxilasa) y P450c21 (21-α-hidroxilasa), 
que se relacionan, respectivamente, con el hipoparatiroidismo y la EA.
Cuadro clínico
Los principales componentes del síndrome son: candidiasis mucocutánea 
crónica, hipoparatiroidismo y enfermedad de Addison (EA), pero puede 
asociar otros trastornos glandulares o extraglandulares (tabla 244-1). La 
tríada principal aparece aproximadamente en el 50% de los pacientes. 
La candidiasis mucocutánea suele presentarse antes de los 5 años y está 
presente en el 20%-100% de los casos. En los siguientes años aparecen el 
hipoparatiroidismo primario (75%-90%) y la EA (65%-80%). Pueden 
aparecer manifestaciones AI tardías que dificultan la distinción entre 
el SPA-1 y el SPA-2, y se ha observado una gran diversidad fenotípica 
entre hermanos y en la edad de aparición de los síntomas. El riesgo de 
mortalidad es alto, debido al cáncer, a las crisis adrenales o hipocalcémicas 
y a los componentes no endocrinos del síndrome.
Diagnóstico
El diagnóstico del SPA-1 se realiza por la presencia de dos de las tres 
condiciones principales del síndrome combinadas con al menos uno de 
los componentes menores (v. tabla 244-1). Aunque se han descrito anti-
cuerpos frente al interferón-α y ω en el 95%-100% de los pacientes, la 
prueba diagnóstica definitiva consiste en la identificación de mutaciones 
de AIRE. La determinación de anticuerpos frente a la 21-α-hidroxilasa y 
NALP5 es útil para anticipar el desarrollo de EA o hipoparatiroidismo.
Tratamiento
En las enfermedades glandulares del síndrome lo más importante es 
el tratamiento hormonal sustitutivo. Se ha propuesto el tratamiento 
inmunodepresor de las enfermedades no glandulares, y se reportan 
remisiones o mejorías parciales con ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, 
micofenolato o metotrexato, dependiendo de la enfermedad asociada. 
Últimamente se han introducido los anticuerpos monoclonales anti-
CD52 (alemtuzumab) y anti-CD20 (rituximab). Debido a la posible 
ausencia del bazo, es recomendable la vacunación frente al neumococo 
y meningococo y la vacunación anual antigripal.
SÍNDROME PLURIGLANDULAR 
AUTOINMUNITARIO DE TIPO 2
Concepto
El SPA-2 es una enfermedad poligénica de inicio en la edad adulta. 
Constituye la forma más frecuente de los SPA, con una incidencia 
estimada de 1-2/100.000. Es más frecuente en las mujeres, con una 
ratio de 4:1. El síndrome puede presentar agrupamiento familiar y 
Síndromes pluriglandulares 
de naturaleza autoinmunitaria
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Chen S, Li S, Zhang J, Zhang L, Chen Y, Wang L, et al. Preimplantation 
genetic diagnosis of multiple endocrine neoplasia type 2A using informative 
markers identified by targeted sequencing. Thyroid 2018;28:281-7. 
Redaelli S, Plaza-Menacho I, Mologni L. Novel targeted therapeutics for 
MEN2. Endocrine-Related Cancer 2018;25:T53-68. 
Wells SA, Asa SL, Dralle H, Elisei R, Evans DB, Gagel RF, et al. Thyroid Asso-
ciation guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. 
Thyroid 2015;25:567-610. 
Yasir M, Kasi A. Multiple Endocrine Neoplasias, Type 2 (MEN II, Pheo-
chromocytoma and Amyloid Producing Medullary Thyroid Carcinoma, 
Sipple Syndrome) [Updated 2019 Apr 3]. En: StatPearls [Internet]. Treasure 
Island (FL): StatPearls Publishing; 2019. Disponible en: https://www.ncbi.
nlm.nih.gov/books/NBK519054/ (Acceso el 12 de diciembre de 2019.)
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en junio 12, 2020.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
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CAPÍTULO 244 Síndromes pluriglandulares de naturaleza autoinmunitaria 
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afectar a varias generaciones. Se han descrito varios tipos de herencia: 
autosómico recesiva, autosómico dominante y poligénica.
Etiología
Los adultos con SPA-2 presentan una etiología multifactorial, con genes 
que determinan la susceptibilidad a padecer la enfermedad, pero no 
sus manifestaciones. Los mismos genes y polimorfismos se asocian a 
diferentes enfermedades. Aunque los patrones inmunogenéticos difieren 
entre los diferentes subtipos de SPA-2, lo habitual es que los pacientes 
presenten variantes en los haplotipos DR3-DQ2 y D4-DQ8. La EA 
ha mostrado una asociación estrecha con DR3, DR4 y DR3-DR4, 
con un RR de 6, 4,6 y 26,5, respectivamente. En pacientes con ET-AI 
y DT1 se ha encontrado una mayor asociación con HLA-DRB1*03, 
*04, DQA1*03 y DQB1*02 en comparación con la ET-AI aislada, y el 
haplotipo DR3 aumenta la susceptibilidad a desarrollar DT1.
Se conocen algunos factores desencadenantes del SPA-2, como la 
proteína gliadina del trigo en la enfermedad celíaca, el tratamiento con 
anticuerpos monoclonales anti-CD25 en la enfermedad de Graves o 
el tratamiento con interferón en el hipotiroidismo. Recientemente, el 
desarrollode anticuerpos terapéuticos estimuladores del sistema inmune 
para el tratamiento del cáncer ha propiciado que algunos pacientes desa-
rrollen efectos secundarios AI. Se ha descrito hipofisitis AI en pacientes 
tratados con anti-CTL4, y DT1 y EA en los tratados con anti-PD-1.
Cuadro clínico
Se caracteriza por al menos dos de las tres endocrinopatías principales: 
EA, ET-AI y DT1. Muestra una gran heterogeneidad clínica, y difiere en 
la prevalencia, en el ambiente genético y en la asociación de enfermedades 
AI, por lo que algunos autores recomiendan dividir el síndrome en sub-
tipos 2-4. La ET-AI constituye la endocrinopatía más prevalente (70%-
75%) e incluye tanto el hipotiroidismo como el hipertiroidismo AI. 
Las siguientes endocrinopatías en prevalencia son la DT1 (50%-60%) 
y la EA (40%-50%). La combinación ET-AI y DT1 es la forma más 
prevalente de SPA-2. Pueden asociarse otras enfermedades AI endocrinas, 
como hipopituitarismo u ooforitis, o no endocrinas, como la enfermedad 
celíaca, la alopecia, el vitíligo y la anemia perniciosa (v. tabla 244-1).
Los pacientes con ET-AI no suelen desarrollar otras enfermedades 
AI, mientras que los que padecen DT1 presentan un riesgo moderado de 
presentar ET-AI y EA. En familiares de pacientes con SPA-2 que tienen 
un único componente del síndrome, la probabilidad de que aparezcan 
otros trastornos AI es 30-50 veces mayor que en la población general.
Diagnóstico
El diagnóstico del SPA-2 se realiza por la presencia de dos de las 
tres principales condiciones del síndrome. La determinación de 
autoanticuerpos es útil para evaluar el riesgo de desarrollar alguna de 
las enfermedades que componen el síndrome. Se deben medir perió-
dicamente los anticuerpos anti-GAD65, anti-17α y 21-α-hidroxilasa, 
anti-TPO, antirreceptor de TSH, anti-CaSR (receptor del calcio), anti-
célula parietal gástrica y antitransglutaminasa. Adicionalmente, se 
debe realizar un cribado serológico de enfermedades no glandulares en 
pacientes con enfermedad AI monoglandular, y también en familiares 
de primer grado cuando al menos dos miembros de una misma familia 
presentan una enfermedad AI monoglandular.
Tratamiento
El tratamiento del SPA-2 se basa en la sustitución hormonal de las enfer-
medades AI. El tratamiento inmunodepresor juega un papel secundario, 
con la excepción de la oftalmopatía de la enfermedad de Graves. Es 
importante conocer las interacciones entre las diferentes sustituciones 
hormonales: 1) la levotiroxina aumenta las necesidades de hidrocorti-
sona al incrementar el metabolismo hepático del cortisol, y 2) el déficit 
de cortisol reduce las necesidades de insulina en la DT1 y aumenta las 
concentraciones de TSH.
SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA, 
POLIENDOCRINOPATÍA Y ENTEROPATÍA 
LIGADA AL CROMOSOMA X IPEX
Concepto
El IPEX (OMIM 304790) constituye un modelo de enfermedad muy 
poco frecuente que cursa con manifestaciones alérgicas y AI.
Etiología
El IPEX se debe a una mutación en el gen Fork-head Box P3 (FOXP3) 
que produce disfunción o ausencia de las células T reguladoras, 
CD4+ y CD25+, y favorece la aparición de células T autorreactivas 
que alteran la función inmunodepresora y propician una AI muy 
agresiva.
Cuadro clínico
Se manifiesta en el período perinatal o en la primera infancia como 
una enteropatía AI con diarrea crónica y malabsorción, DT1 y dife-
rentes formas de dermatitis (v. tabla 244-1). La DT1 afecta a más del 
60% de los pacientes y puede aparecer en el segundo día después 
del nacimiento. Los pacientes pueden presentar eosinofilia, aumento de 
las concentraciones de IgE, e infecciones graves por bacterias, virus y 
hongos. Tardíamente pueden aparecer ET-AI, EA y alopecia.
TABLA 244-1
Hallazgo SPA-1 SPA-2 IPEX
Componentes 
principales
Enfermedad de Addison 
Hipoparatiroidismo
Candidiasis mucocutánea
Enfermedad de Addison
Diabetes de tipo 1
Enfermedad tiroidea autoinmunitaria
Enteropatía autoinmunitaria
Diabetes de tipo 1 neonatal
Eccema
Prevalencia Poco frecuente Frecuente Muy infrecuente
Frecuencia de diabetes 20% 50% > 60%
Gen y herencia AIRE, monogénica, autosómico recesiva 
y dominante
Poligénica FOXP3, ligada al cromosoma X
Fenotipo inmunológico Anticuerpos contra interferón ω y α Anticuerpos organoespecíficos Linfocitosis, eosinofilia, 
aumento de citocinas y de IgE
Otras manifestaciones 
clínicas
Distrofia ungueal, hipoplasia del esmalte, 
queratitis, retinitis, malabsorción, hepatitis, 
pancreatitis, nefritis, neumonitis, alopecia, 
vitíligo, enfermedad tiroidea autoinmune, 
diabetes de tipo 1, ooforitis
Gastritis autoinmunitaria, 
enfermedad celíaca, alopecia, 
vitíligo, ooforitis
Enfermedad tiroidea 
autoinmunitaria, anemia 
hemolítica autoinmunitaria, 
trombocitopenia 
y linfadenopatías
AIRE: regulador autoinmune; FOXP3: forkhead box P3; IPEX: síndrome de inmunodeficiencia, poliendocrinopatía y enteropatía ligado al cromosoma X; SPA-1: síndrome poliglandular 
autoinmunitario de tipo 1; SPA-2: síndrome poliglandular autoinmunitario de tipo 2.
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2068 SECCIÓN XVI Endocrinología
Diagnóstico
El IPEX debe sospecharse en todos los pacientes que desarrollen hiper-
glucemia o DT1 en los primeros días después del parto. Suele haber 
eosinofilia, anticuerpos anti-GAD65 y concentraciones elevadas de 
citocinas y de IgE.
Tratamiento
El tratamiento consiste en proporcionar soporte vital e intentar restau-
rar la función de las células T reguladoras. Se ha utilizado medicación 
inmunodepresora, pero la experiencia se reduce a series pequeñas. El 
trasplante precoz de médula ósea restaura la función de las células T 
reguladoras, a la vez que reduce las complicaciones infecciosas de la 
inmunodepresión crónica.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Cutolo M. Autoimmune polyendocrine syndromes. Autoimmun Rev 
2014;13(2):85-9. 
Husebye ES, Anderson MS, Kämpe O. Autoimmune Polyendocrine Syndromes. 
N Engl J Med 2018;378(12):1132-41. 
Kahaly GJ, Frommer L. Polyglandular autoimmune syndromes. J Endocrinol 
Invest 2018;41(1):91-8. 
TABLA 245-1
Tipo de tumor Expresión normal Expresión inapropiada
Carcinoma bronquial de células pequeñas Ninguna ACTH y fragmentos de POMC, calcitonina, 
vasopresina
Carcinoma medular de tiroides Calcitonina ACTH, somatostatina
Tumor de células de islotes pancreáticos Insulina, glucagón, PP, somatostatina ACTH, GH-RH, VIP, vasopresina, LH, FSH, β-HCG
Tumor carcinoide (bronquial, intestinal, tímico) Ninguna ACTH, GH-RH, CRH
Feocromocitoma Catecolaminas ACTH, calcitonina, VIP, lactógeno placentario
Carcinoma de mama Ninguna PTH, calcitonina, LH, FSH
Timoma Ninguna ACTH y fragmentos de POMC
Carcinoma de células renales Ninguna PTH, renina, prolactina, eritropoyetina
Coriocarcinoma Ninguna TSH, β-HCG, LH, FSH
Hepatoma, hepatoblastoma Ninguna PTH, lactógeno placentario, LH, FSH, β-HCG, 
eritropoyetina
Mesotelioma, tumores mesenquimales Ninguna IGF-2
ACTH: hormona corticotropa; CRH: hormona hipotalámica estimulante de la secreción de ACTH; FSH: hormona foliculoestimulante; GH-RH: hormona liberadora de hormona del crecimiento; 
HCG: gonadotropina coriónica humana; IGF: factor de crecimiento similar a la insulina; LH: hormona luteinizante; POMC: proopiomelanocortina; PP: polipéptido pancreático; PTH: hormona 
paratiroidea; TSH: hormona tiroestimulante; VIP: péptido intestinal vasoactivo.
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Endocrinopatías paraneoplásicas
S. GAZTAMBIDE SÁENZ 245
Se considera que una producción hormonal es ectópica cuando la 
hormona es secretada por células que en condiciones normales no lo 
hacen. Algunas células neoplásicas adquieren la capacidad de secretar 
sustancias biológicamente activas que dan lugar a una serie de sín-
dromes clínicos específicos, denominadosparaneoplásicos porque los 
productos de secreción no provienen del órgano o tejido de origen. 
Estas células, de origen endocrino y no endocrino, pueden secretar 
hormonas, péptidos, aminas o citocinas, que darán lugar a las endo-
crinopatías paraneoplásicas.
Ante un proceso neoplásico pueden activarse genes que den lugar a 
la expresión no habitual de hormonas. La transformación tumoral de la 
célula altera su maquinaria y su sistema de procesamiento de los péptidos, 
y hace que la producción hormonal no sea exactamente igual a la hormona 
nativa, lo que da lugar a formas moleculares de mayor o menor tamaño, 
con menor actividad biológica, aberrante o incluso nula. Cuando no 
se produzca la secreción hormonal o cuando esta no tenga actividad 
biológica, no existirán manifestaciones endocrinas paraneoplásicas. La 
producción hormonal también puede ser múltiple y cambiante.
Los requisitos para confirmar que un tumor es causante de la secre-
ción ectópica o inapropiada de una hormona son: evidencia clínica 
y bioquímica de una función endocrina excesiva y su normalización 
después del tratamiento específico del tumor, reaparición del sín-
drome en caso de recurrencia del tumor, demostración de un gradiente 
arteriovenoso de la hormona segregada en los vasos de drenaje del 
lecho tumoral y demostración de la presencia hormonal en el tejido 
tumoral mediante técnicas de inmunohistoquímica o de su contenido 
abundante en el extracto de dicho tejido tumoral. La presencia de 
ARNm de la hormona en cuestión y la comprobación de su síntesis 
y secreción en las células tumorales in vitro confirmaría con total 
seguridad el diagnóstico. En la tabla 245-1 se indican las hormonas 
con sobreexpresión más frecuente en tumores no endocrinos.
Se estima que un 10% de los pacientes con cáncer presentan alguna 
manifestación endocrina paraneoplásica. El síndrome de secreción ina-
propiada de ACTH o de ACTH ectópica y la hipercalcemia asociada 
a tumores son las endocrinopatías paraneoplásicas más frecuentes. Por 
otra parte, los tumores que más a menudo se asocian a una secreción 
inapropiada o ectópica son el cáncer bronquial de células pequeñas y 
los carcinoides.
SÍNDROME DE SECRECIÓN INAPROPIADA 
O ECTÓPICA DE HORMONA CORTICOTROPA
Es una situación de hipercortisolismo endógeno debido a la produc-
ción de ACTH de origen no hipofisario y que se estima que es el 10% 
de todos los casos de síndrome de Cushing. Fue el primer síndrome 
de secreción inapropiada descrito y el más frecuente. Las diferentes 
células tumorales expresan anormalmente proopiomelanocortina 
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