NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLE

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NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLE 
Incluye varias entidades clínicas, hereditarias y con un modelo de transmisión autosómico 
dominante. Así, cada familiar de primer grado tiene un 50% de posibilidades de ser portador de la 
enfermedad y desarrollarla. 
Un diagnóstico precoz disminuye la morbimortalidad y permite centrar la atención en los 
portadores. La penetrancia, o riesgo de presentar el cuadro clínico completo, es elevada. 
Las lesiones anatomopatológicas varían desde la hiperplasia hasta el adenoma o carcinoma y 
pueden ser multicéntricas; una intervención temprana evitaría la evolución de las lesiones, las 
complicaciones derivadas de la hipersecreción hormonal y la posibilidad de desarrollar metástasis. 
Son enfermedades raras y, aunque se conocen varias entidades clínicas, las principales son tres: 
a) Neoplasia endocrina múltiple de tipo 1, síndrome de Wermer o MEN-1. 
b) Neoplasia endocrina múltiple de tipo 2ª, síndrome de Sipple o MEN-2ª. 
c) Neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B o MEN-2B o MEN-3. 
PATOGENIA 
Es genética. 
- El gen MEN1 se considera un gen supresor tumoral y requiere dos mutaciones, una primera 
heredada del progenitor afectado y presente en todas las células del organismo y una segunda 
en el alelo del progenitor sano, en las células del tejido que sufrirá la transformación neoplásica. 
- El gen causante de la MEN-2, c-RET, es un protooncogén, y se precisa una única mutación en el 
alelo heredado del progenitor afectado para el crecimiento tumoral en tejidos específicos. 
NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE DE TIPO 1 
Es una enfermedad rara y muchas veces no reconocida y dado que la afección de las diferentes 
glándulas puede no ser simultánea, se necesita un alto grado de sospecha clínica para ser 
diagnosticada. 
EPIDEMIOLOGÍA 
La prevalencia es aproximadamente de 1/30 000 habitantes. 
Afecta por igual a ambos sexos y a todos los rangos de edad con un intervalo de edad de 5 a 81 
años. 
ETIOLOGÍA 
Existe una forma esporádica y otra familiar, y es difícil establecer la separación entre ambas, ya que 
la expresión de la forma familiar puede verse alterada por el fallecimiento de los antecesores antes 
de haber desarrollado el síndrome clínico. 
- Las formas esporádicas o debidas a mutaciones de novo son inferiores al 10%. 
- La enfermedad se hereda de forma autosómica dominante, con un alto grado de penetrancia y 
expresión variable. 
El gen responsable se localiza en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13), gen MEN1 que codifica 
una proteína, menina, a la que se ha implicado en la regulación del crecimiento celular, estabilidad 
genómica y plasticidad sináptica. 
Los individuos afectados pueden presentar la tríada clásica: 
- Tumores de paratiroides. 
- Páncreas endocrino. 
- Hipófisis anterior. 
Sin olvidar que se han descrito otros tumores endocrinos (adenoma suprarrenal, tumores 
carcinoides) y no endocrinos (lipoma, angiofibroma, colagenoma, meningioma) asociados. 
En el momento del diagnóstico, el hiperparatiroidismo está presente en casi todos los pacientes, 
pero la coexistencia de la afección de las tres glándulas sólo se da en un tercio de ellos. 
La sintomatología clínica suele aparecer entre la tercera y la quinta década de la vida, aunque desde 
que existe la posibilidad de realizar el diagnóstico genético se identifican portadores asintomáticos 
con edades inferiores. 
La esperanza de vida en pacientes no tratados está reducida, con una probabilidad de muerte del 
50% a los 50 años de edad. Hasta el 70% de la mortalidad se debe a la propia enfermedad o derivada 
de su tratamiento y en relación con tumores endocrinos pancreáticos no funcionales y con los 
carcinoides tímicos; estos últimos más frecuentes en hombres y fumadores. 
La entidad debe sospecharse cuando: 
- Un paciente presenta dos de los tres tipos de tumores principales. 
- O un único tumor en el seno de una familia afectada. 
HIPERPARATIROIDISMO 
 
Alrededor del 10%-15% de los casos de hiperparatiroidismo primario son familiares y se deben 
mayoritariamente a una MEN-1 o MEN-2ª y en menor grado a otras enfermedades heredofamiliares 
mucho menos frecuentes. 
Es la entidad más común del síndrome y alcanza prácticamente el 100% de penetrancia hacia los 
50 años. 
La hipercalcemia es la primera alteración observada en el 90% de los casos. 
El sustrato morfológico más frecuente es la hiperplasia de paratiroides, aunque 
también es posible hallar múltiples adenomas y excepcionalmente un carcinoma de 
paratiroires. 
 
Los síntomas y signos de hiperparatiroidismo en la MEN-1 son similares a los del 
hiperparatiroidismo primario aislado esporádico, aunque la edad de aparición es inferior (20-25 
frente a 55 años). 
El diagnóstico se efectúa al detectar hipercalcemia e hipofosforemia con concentraciones de PTH 
inapropiadamente elevadas. La hipercalcemia es generalmente leve. 
El tratamiento consiste en la extirpación quirúrgica del tejido responsable de la hipersecreción de 
PTH para evitar la sintomatología derivada de la hipercalcemia y el riesgo que esta representa para 
el desarrollo de otros tumores. La técnica quirúrgica recomendada es la paratiroidectomía subtotal 
(3,5 glándulas) o total con autoinjerto en brazo, región paraesternal o escapular que facilitarían su 
extirpación en caso de recidiva. 
TUMORES PANCREÁTICOS 
 
En su mayoría causan síntomas por hiperproducción hormonal; los más frecuentes son los que 
secretan gastrina o insulina. Sin embargo, la producción hormonal puede ser variada, múltiple, 
cambiante en el tiempo y sin traducción clínica. 
Las lesiones son generalmente multicéntricas, de tamaño variable, con capacidad de invadir 
estructuras próximas y de ocasionar metástasis a distancia. Generalmente se diagnostican a partir 
de los 40 años. 
 
Insulinoma 
Originado en las células b de los islotes de Langerhans caracterizado por la 
secreción incontrolada y excesiva de insulina. 
Generalmente es un tumor benigno. El riesgo de malignización del insulinoma en 
la MEN-1 se sitúa en torno al 25%. 
 
La presentación clínica de este tumor consiste en la sintomatología 
propia de la hipoglucemia que ocasiona. 
 
El diagnóstico se efectúa al demostrar una glucemia baja en presencia de una 
insulinemia inapropiadamente elevada de forma casual o durante la realización 
de un test de ayuno; de igual manera, las concentraciones de péptido-C medidas 
de forma simultánea estarán inapropiadamente elevadas, debiendo excluirse 
toma de fármacos secretagogos. 
 
Para la localización del tumor son útiles la TC helicoidal con contraste y la 
ecografía endoscópica. En ocasiones puede ser necesario practicar una 
arteriografía selectiva, ya que el 50% puede presentar vascularización alterada en 
el área tumoral. 
 
El tratamiento recomendado, con el objetivo de curación, es el quirúrgico, 
abarcando desde la extirpación de un tumor único o múltiple hasta una 
pancreatectomía subtotal. Si la cirugía no es posible o persiste sintomatología 
después de la misma por persistencia de restos pancreáticos tumorales 
o metástasis, pueden utilizarse fármacos hiperglucemiantes, como el 
diazóxido o análogos de la somatostatina, quimioterapia (estreptozotocina, 5-
fluorouracilo, doxorubicina) o embolización arterial con beneficios limitados. 
 
Gastrinoma 
Supone el 50% de los tumores neuroendocrinos duodenopancreáticos en 
pacientes con MEN-1 y aproximadamente el 20% de los pacientes con gastrinoma 
pueden tener una MEN-1. 
 
La hipergastrinemia determina hipersecreción de ácido clorhídrico y aparición 
de úlceras pépticas en el esófago, el duodeno distal o el yeyuno. También 
pueden presentar diarrea y malabsorción. 
 
El diagnóstico de gastrinoma se establece por la demostración de 
hipergastrinemia y de un aumento de la acidez gástrica (pH < 2). Concentraciones 
de gastrinemia basal superiores a 300 pg/mL son muy sugestivas de gastrinoma. 
Valores inferiores, aún por encima de la normalidad, obligan apracticar estímulos 
con secretina o calcio i.v. con el fin de efectuar el diagnóstico diferencial con otras 
entidades que cursan con hipergastrinemia. 
 
Tras la comprobación radiológica y endoscópica de la presencia de úlceras 
aisladas o múltiples, de localización atípica, junto a un aumento del grosor de los 
pliegues gástricos, es necesaria la localización del tumor. Las técnicas de imagen 
utilizadas son TC y RM, si bien la ecografía endoscópica es la mejor opción por 
poder visualizar tumores mayores de 1 cm. 
Debe estudiarse la posible existencia de metástasis hepáticas, ya que en 
ocasiones el gastrinoma es maligno. 
 
El tratamiento médico sintomático se fundamenta en la inhibición de la secreción 
ácida gástrica. Los fármacos recomendados son los IBP y en algunos casos 
análogos de la somatostatina. Para curar la enfermedad, debe realizarse la 
exéresis quirúrgica del tumor en un centro con experiencia. 
 
Otros 
Los tumores sin capacidad de producir un síndrome clínico característico o no 
funcionantes han pasado a un plano de más relevancia por dos causas: 
diagnóstico más frecuente (20%-55%), probablemente por mayor acceso a nuevas 
técnicas de imagen y un peor pronóstico que el gastrinoma e insulinoma, siendo 
la causa más frecuente de mortalidad. 
Los pacientes con este tipo de tumores presentan con frecuencia elevación de 
polipéptido pancreático (PP) y a veces otras hormonas como glucagón e insulina, 
sin que ocasionen un síndrome clínico. 
 
Los tumores secretantes de péptido intestinal vasoactivo (VIP) son raros en la 
MEN-1 y se caracterizan por producir diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria, 
para localizarse generalmente en la cola del páncreas. 
 
El tratamiento con intención de curación de todos estos tumores es quirúrgico. 
Cabe plantear su enucleación si se trata de un tumor único, o una 
pancreatectomía subtotal en el caso de tumores múltiples. Cuando se trata de un 
tumor inoperable, pueden intentarse quimioterapia, embolización arterial 
hepática o incluso tratamiento médico con análogos de somatostatina. 
 
TUMORES HIPOFISARIOS 
 
La prevalencia de adenomas hipofisarios en pacientes con MEN-1 oscila entre el 15% y el 50%; el 
prolactinoma es el tipo de tumor más frecuente (60%), menos del 25% secretan GH, el 5% secretan 
ACTH y el resto son tumores no funcionantes. 
El cuadro clínico no difiere del de los tumores hipofisarios esporádicos. 
El diagnóstico se realiza valorando el aumento de las concentraciones hormonales de acuerdo con 
la forma de presentación clínica, junto con la comprobación del tumor por técnicas de imagen; la 
RM es la más adecuada. Si el tumor contacta el quiasma óptico puede ser necesaria la realización 
de una campimetría. 
El abordaje terapéutico de los tumores hipofisarios en pacientes con MEN-1 es similar al de los que 
presentan tumores hipofisarios fuera del contexto de una MEN. 
OTRAS ASOCIACIONES 
 
La incidencia de tumores corticosuprarrenales se estima entre el 20% y el 73%, en función del 
método radiológico utilizado. La mayoría de estos tumores son no funcionantes e incluyen 
hiperplasia, adenoma, carcinoma o quistes. Menos del 10% tienen hipersecreción hormonal y los 
cuadros clínicos más frecuentes son hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing ACTH 
independiente. 
Otros tumores, como el carcinoide, intestinal, bronquial o tímico, o no endocrinos, como pólipos 
gastrointestinales, adenomas renales, meningiomas, ependimomas o leiomiomas, se han descrito 
de forma esporádica en pacientes con MEN-1, aunque su asociación con la enfermedad no está 
claramente establecida. 
La MEN-1 se asocia en el 30% de los casos con lipomas múltiples, y hasta en el 88%, con 
angiofibromas faciales y colagenomas. La existencia de estos tumores cutáneos puede ser utilizada 
como un marcador en familiares de pacientes con MEN-1. 
ESTUDIO FAMILIAR 
La detección precoz de los familiares con MEN-1 es fundamental para el tratamiento de la 
enfermedad, ya que permite reducir su morbilidad y mortalidad. 
El estudio familiar es obligado en los familiares de primer grado, y debe valorarse la posibilidad de 
extenderlo a los de segundo grado. 
La detección de sujetos portadores de mutaciones en el gen de la MEN-1 ha simplificado el 
seguimiento de la enfermedad. En ellos debe efectuarse una historia clínica dirigida, 
determinaciones de calcemia, PTH, gastrinemia, glucemia e insulinemia en ayunas, cromogranina A, 
PP, glucagón, VIP PRL, IGF-1, así como RM hipofisaria y TC/RM abdominal y cervicotorácica. 
Se recomienda repetir los marcadores bioquímicos y RM/TC abdominal anualmente, RM/TC 
cervicotorácica cada 1-2 años y RM hipofisaria cada 3 años. 
El estudio bioquímico y radiológico en portadores de la mutación debe comenzar en la infancia, 
considerando que algunos tumores se han descrito a los 5 años y a lo largo de la vida, ya que en 
algunos individuos la enfermedad no se manifiesta hasta la octava década. 
 
 
NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE DE TIPO 2A 
Es muy rara, con 500-1000 familias afectadas de MEN-2 en todo el mundo y una prevalencia 
estimada de 1/30 000 individuos. 
Aparece ligada a mutaciones en el protooncogén c-RET localizado en el brazo largo y el centrómero 
del cromosoma 10 (10cen-10q11.2) y codifica al receptor de la tirosín-cinasa. Las mutaciones de 
este receptor estimulan el crecimiento tumoral en tejidos específicos. 
Por lo general, el carcinoma medular de tiroides es la primera manifestación; el feocromocitoma 
está presente en el 50%, y el hiperparatiroidismo primario, en el 20%-30% de los casos. 
En algunas familias, el feocromocitoma puede ser silente. El pronóstico está ligado 
fundamentalmente a la progresión del carcinoma medular de tiroides. 
CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES 
 
Tiene su origen en las células parafoliculares o células C de la tiroides productoras de calcitonina. 
Constituye aproximadamente el 10% de las neoplasias de tiroides, y su presentación es esporádica 
en el 70%- 80% de los casos y familiar en el resto. 
Se han descrito algunas formas clínicas familiares en las que sólo existe carcinoma 
medular de tiroides o carcinoma medular de tiroides asociado a liquen cutáneo amiloide 
o enfermedad de Hirschsprung. 
 
Su manifestación clínica está precedida por una transformación progresiva de las células C, desde 
una hiperplasia a una hiperplasia nodular, carcinoma microcítico y carcinoma macrocítico; es 
frecuente que el estudio histológico revele la coexistencia de lesiones diferentes, así como 
multifocalidad. 
Todos los pacientes tienen carcinoma medular de tiroides. Puede manifestarse por su crecimiento 
local, por los síntomas derivados de sus metástasis a distancia y/o de los productos secretados por 
el tumor. 
Es indistinguible de otros nódulos tiroideos gammagráficamente fríos; según su tamaño, puede 
producir sintomatología compresiva local. La metastatización del tumor a los ganglios regionales 
puede ser temprana y presentarse en tumores de unos milímetros de diámetro. No obstante, 
cuanto mayor es el nódulo tiroideo más frecuente es la existencia de metástasis a distancia de las 
que dependerá, en general, la mortalidad relacionada con el tumor. 
Este tipo de neoplasia puede producir varias sustancias biológicamente activas y 
enzimas (calcitonina, serotonina, prostaglandinas, histamina, VIP, ACTH), de las que la 
más importante es la calcitonina. A ella, y en menor medida a la serotonina y a las 
prostaglandinas, se debe la diarrea que presenta el 30% de los pacientes y que 
constituye un dato clínico importante para el diagnóstico de la enfermedad. 
 
En general, las concentraciones plasmáticas basales de calcitonina se hallan elevadas en todos los 
pacientes con tumor tiroideo palpable; pueden ser normales o elevadas en pacientes con 
tumoraciones no palpables. En ambos casos, las concentraciones basales aumentan tras estímulos 
provocadores (calcio, pentagastrina o ambos combinados).La detección y el tratamiento tempranos tienen un profundo impacto en la evolución clínica. Para 
algunas mutaciones específicas se contempla la tiroidectomía total profiláctica en la infancia o 
adolescencia. La tiroidectomía total puede ser curativa si el carcinoma está circunscrito a la glándula 
tiroides. Se aconseja vaciamiento ganglionar, dada la rapidez con que el tumor metastatiza a los 
ganglios linfáticos. 
La medición seriada de concentraciones de calcitonina y la ecografía cervical permiten detectar las 
recidivas. En estos casos es obligada la reintervención. Los tratamientos con radioyodo, 
radioterapia o quimioterapia no se han mostrado eficaces. Algunos fármacos inhibidores de la 
tirosín-cinasa muestran resultados variables en la estabilización de la enfermedad. 
 
FEOCROMOCITOMA 
 
Aproximadamente el 5% de los casos de feocromocitoma son familiares y alrededor del 20% de 
estos se asocia a carcinoma medular de tiroides. El feocromocitoma aparece en alrededor del 50% 
de los pacientes con MEN-2A y, aunque generalmente es benigno, tiende a ser bilateral en el 50%-
80% de los casos. 
Puede ser la primera manifestación de la enfermedad en el 10%, y en el 40% de los casos el 
diagnóstico es simultáneo al carcinoma medular de tiroides. Su incidencia se incrementa con la edad 
de los pacientes. 
Los síntomas y signos debidos a la hiperproducción de catecolaminas pueden ser importantes o 
pasar inadvertidos, a pesar de lo cual este tumor es probablemente el que determina mayor 
morbilidad y mortalidad en los pacientes con MEN-2A sin un diagnóstico. 
El diagnóstico de feocromocitoma se basa en la determinación plasmática yurinaria de las 
catecolaminas y de sus metabolitos, de manera seriada, ya que estas anomalías bioquímicas pueden 
ser intermitentes. La TC o RM tienen similar sensibilidad (90%-100%) y especificidad (70%- 80%) 
para localizar el tumor. También puede ser útil la práctica de una gammagrafía con 131I-
metayodobencilguanidina. 
El tratamiento recomendado es la suprarrenalectomía uni- o bilateral, preferentemente por 
laparoscopia, en uno o dos tiempos con preparación previa con alfa- y betabloqueantes 
adrenérgicos. 
 
HIPERPARATIROIDISMO 
 
El hiperparatiroidismo primario por hiperplasia tiroidea aparece hasta en el 30% de los pacientes 
con MEN-2A. Las indicaciones y el tipo de tratamiento son las mismas que en la MEN-1. En el 
momento de la tiroidectomía por el carcinoma medular de tiroides sólo debe efectuarse la exéresis 
de las glándulas paratiroideas que muestren aumento de tamaño. 
ESTUDIO FAMILIAR 
Dada la elevada frecuencia de metastatización del carcinoma medular de tiroides es muy importante 
su detección y tratamiento precoces. 
El diagnóstico, al igual que en la MEN-1, se basa en el estudio genético para detectar portadores de 
mutaciones del protooncogén RET. En ellos se determinarán las concentraciones plasmáticas de 
calcitonina basal y/o tras el estímulo con calcio o pentagastrina. Su positividad implicará la práctica 
de la tiroidectomía total en la mayoría de los casos, dado el elevado riesgo de desarrollar carcinoma 
medular. La tiroidectomía total profiláctica está recomendada en etapas muy tempranas en la 
infancia, en función del tipo de mutación. Además, en cada portador debe valorarse la posible 
existencia de feocromocitoma de forma anual. El hiperparatiroidismo se observa sólo con algunas 
mutaciones. 
NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE DE TIPO 2B 
Las características que diferencian la MEN de tipo 2B de la 2A son la presencia de neuromas 
mucosos y dismorfias características y la ausencia de hiperparatiroidismo primario. 
Se ha demostrado que esta enfermedad también se debe a una mutación del protooncogén c-RET 
del cromosoma 10. 
NEUROMAS MUCOSOS 
 
Los neuromas mucosos o submucosos que presentan estos pacientes suelen localizarse en los labios 
y en el tercio distal de la lengua, aunque pueden afectar a todos los elementos del tracto 
gastrointestinal y los párpados. Las lesiones de la cavidad oral son las primeras en aparecer y, en 
general, están presentes en la primera década de la vida y, en muchos casos, en el momento del 
nacimiento. 
El síntoma más frecuente de los neuromas gastrointestinales es el estreñimiento. 
El diagnóstico se basa en la observación directa de los neuromas de la cavidad oral y los párpados y 
en el estudio radiológico del tracto gastrointestinal para identificar su presencia en esta localización. 
ALTERACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS 
 
Los pacientes con MEN-2B presentan hábito marfanoide, desarrollo muscular escaso, disminución 
del segmento superior del cuerpo (pubis-vértex) con respecto al inferior (pubis-suelo), 
aracnodactilia, hiperlaxitud articular, cifoescoliosis, extremidades largas y finas, pie cavo y pectus 
excavatum, como principales dismorfias. 
A diferencia de los que padecen síndrome de Marfan, los pacientes con MEN-2B 
nopresentan subluxación del cristalino ni alteraciones cardiovasculares. 
 
CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES Y FEOCROMOCITOMA 
 
El carcinoma medular de tiroides asociado a MEN-2B aparece en la infancia y la adolescencia y su 
virulencia es mucho mayor que cuando acompaña a la MEN-2A. En el momento del diagnóstico, el 
75% de los pacientes presenta metástasis en los ganglios regionales. El diagnóstico, el tratamiento 
y el seguimiento del carcinoma medular de tiroides en la MEN-2B son los mismos que en MEN-2A. 
El feocromocitoma en la MEN-2B tiene la misma frecuencia de aparición que en MEN-2A, pero su 
mortalidad es menor, fundamentalmente por la especial agresividad del carcinoma medular de 
tiroides, el principal responsable de la mortalidad de la MEN-2B. 
ESTUDIO FAMILIAR 
El programa de estudio familiar es similar al de la MEN-2A, aunque en razón de la aparición tan 
temprana del carcinoma medular de tiroides es recomendable su inicio al año de edad. Entre los 
individuos adultos, sólo deben someterse a estudio los que presentan neuromas mucosos, ya que 
la existencia de carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma no se ha descrito en familiares de 
pacientes con MEN-2B, en ausencia de esta anomalía.