Hipotalamo y trastornos neuroendocrinos

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Hipotálamo y trastornos neuroendocrinos
El hipotalamo desempeña una función triple en las acciones del sis- tema nervioso. La primera, como “ganglio encefálico” del sistema nervioso vegetativo, se describió en el capítulo precedente; la se- gunda, como reloj circadiano y estacional para las funciones de la conducta de sueño y vigilia, se consideró en el capítulo 19, al hablar del sueño: por último, su tercera función, como centro del control nervioso del sistema endocrino, es el motivo de este capítulo. En el hipotalamo estos sistemas se encuentran integrados entre sí lo mis mo que con las influencias neocorticales, límbicas y espinales. En conjunto conservan la homeostasia y brindan la subestructura a la emoción y la conducta afectiva.
La ampliación de los conocimientos de la neuroendocrinolo- gía durante los últimos decenios es uno de los logros más importan- tes en neurobiología. Sorprendió que las neuronas, además de trans- mitir impulsos eléctricos, pueden sintetizar y descargar moléculas complejas hacia la circulación general, y que estas moléculas son capaces de activar o inhibir a las células endocrinas, renales y vas- culares en sitios distantes. Esta investigación ha permitido también el descubrimiento de cerca de 50 o más péptidos neurotransmisores que modulan las actividades de las neuronas y de las células no ner- viosas.
Como se indicó en el capítulo precedente, el concepto mo- derno de la transmisión neurohumoral tuvo su iniciación en los pri- meros decenios de este siglo. En 1921, Loewi descubrió que la esti- mulación del nervio vago hacía que se descargara una sustancia química ("Vagustoff') que volvía lenta la frecuencia cardiaca. Más tarde Dale demostró que esta sustancia era la acetilcolina. También en 1921, Cannon informó que la estimulación del tronco Simpático hacía que se descargara una sustancia del tipo de la adrenalina que incrementaba la frecuencia cardiaca y la presión arterial. Llamó a esta sustancia “simpatina”; se demostró a continuación que era no- radrenalina (llamada también norepinefrina). Dale encontró que la acetilcolina tenía efectos farmacológicos semejantes a los produci- dos por la estimulación de los nervios parasimpáticos; designó a estos efectos “parasimpaticomiméticos”. Estas observaciones pusie- ron a la transmisión neuroquímica sobre un terreno firme y estable- cieron la base para la distinción entre la transmisión colinérgica y la adrenérgica en el sistema nervioso vegetativo. Pero incluso antes de estos descubrimientos, en 1919 Speidel (y más adelante, en 1929, Scharrers) observaron que algunas de las neuronas hipotalámicas tenían las características morfológicas de las células glandulares. Su sugerencia de que estas células podrían secretar hormonas hacia la sangre fue tan novedosa, sin embargo, que la mayoría de los biólogos de esa época la rechazaron. Esto parece sorprendente en estos momentos, en los que la neurosecreción se considera una p damental de la ciencia de la endocrinología. De manera concomitante con estos descubrimientos, salió que ciertos péptidos, secretados por neuronas en los sistemas nerviosos central y periférico, se encontraron también en células glandulares de páncreas, intestinos y corazón. La observación más revolucionaria fue la efectuada por von Euler y Gaddum en 1931, quienes aislaron una sustancia del intestino que era capaz de actuar sobre el músculo liso. Pero no fue hasta cerca de 35 años después cuando Leeman y sus colaboradores purificaron la sustancia y la identificaron como sustancia P (véase Aronin y colaboradores). A continuación sobrevino el descubrimiento de la somatostatina por Brazeau y colaboradores en 1973, y de los opioides endógenos (en- cefalina) por Hughes y colaboradores en 1975, y más recientemente el aislamiento de una serie de factores hipotalámicos liberadores que actúan sobre la glándula hipófisis. 
HIPOTALAMO
Aspectos anatómicos
El hipotalamo abarca el espacio a cada lado del tercer ventrículo y se continúa a través de su suelo. Se encuentra limitado por detrás por los cuerpos mamilares, por delante por el quiasma óptico y la lámina terminal, por arriba por los surcos hipotalámicos, por los lados por las cintillas ópticas, y por debajo por la hipófisis. Esta constituido por tres grupos nucleares principales cuya nomenclatu- ra estándar fue propuesta en 1939 por Rioch y colaboradores: 1) grupo anterior, que incluye a los núcleos preópticos, supraópticos y paraventriculares; 2) grupo medio, que abarca a los núcleos tubera- les, arqueados, ventromediales y dorsomediales, y 3) grupo poste- rior, que abarca a los cuerpos mamilares y a los núcleos hipotalámi- cos posteriores.
Nauta y Haymaker han subdividido al hipotálamo en senti- do sagital. La porción lateral se encuentra a un lado del trígono cerebral; es escasamente celular, y sus grupos de células se en- cuentran atravesadas para el fascículo prosencefálico medial, que está constituido por fibras ascendentes y descendentes finamente mielínicas y amielínicas que van hacia los núcleos septales de ubicación rostral, la sustancia innominada, el núcleo accumbens o auditivo, la amigdala y la corteza piriforme, y regresan desde estas formaciones y la formación reticular tegmentaria colocada en sen- tido caudal. El hipotálamo medial es rico en células, algunas de las cuales son las células neurosecretoras para la regulación hipo- fisaria y el control visceral. Contiene dos sistemas de fibras efe- rentes principales: el fascículo mamilotalámico de Vicq d’Azyr, que conecta a los núcleos mamilares con el núcleo talámico ante- rior (que a su vez se proyecta hacia la circunvolución del cingulo), y el fascículo mamilotegmentario. Otros elementos adicionales de importancia son estría terminal, que corre desde la amigdala hacia el núcleo hipotalámico ventromedial, y el trigono cerebral, que conecta al hipocampo con el cuerpo mamilar, los núcleos septales y las partes periventriculares del hipotálamo. Las porciones lateral y medial del hipotálamo están conectadas entre sí y sus funciones se encuentran integradas.
La superficie inferior del hipotálamo, justamente posterior en relación con el pedículo de la hipófisis, se abomba hacia abajo ligeramente; esta región se conoce como tuber cinereum o cuerpo ceniciento. A partir del centro de este cuerpo surge la eminencia media o infundibulo; esta última formación se caracteriza por su vascularidad (sistema hipofisario portal de venas que corre sobre su superficie). El infundíbulo se extiende hacia el pedículo de la hi- pólisis que, a su vez, entra en la parte nerviosa de la glándula (fig. 27-1). La eminencia media asume importancia especial por la rela- ción íntima de sus grupos de células con el lóbulo anterior de la glándula hipófisis. Representa la interfase entre las vías convergen- tes desde el encéfalo y la glándula maestra del sistema endocrino. La eminencia media se ha subdividido en tres zonas: la ependimaria interior, la de empalizada interior y la de empalizada exterior. La zona ependimaria está compuesta por las células ependimarias del suelo del tercer ventrículo; muchas de ellas son de tipo especializa- do, llamadas tanicitos, que ponen de manifiesto pruebas de activi- dad secretoria. Sus proyecciones basales se extienden hacia la zona de la empalizada exterior, que contiene a las fibras nerviosas amieli- nicas de los núcleos arqueado y otros de la parte medial del hipotá- lamo. Las fibras supraopticohipofisarias atraviesan la zona de la empalizada interior, y algunas terminan en capilares de la zona de empalizada exterior (Martin y Reichlin). Las neuronas tuberoinfun- dibulares del núcleo arqueado y de los núcleos periventriculares anteriores sintetizan la mayor parte de los factores liberadores que se describirán a continuación (fig. 27-1). El riego sanguíneo abundante del hipotalamo (proveniente de diversas arterias) tiene importancia para los neurocirujanos que intentan obliterar los aneurismas que se derivan de los vasos adya- centes. Muchas radículas pequeñas, que se originan en las arteriascomunicantes posterior y anterior lo mismo que en las porciones más proximales de las arterias cerebrales anterior y posterior, for- man una redecilla tan repetitiva que es muy poco frecuente el infarto del hipotalamo.
Hormonas hipotalámicas liberadoras
Hormona liberadora de tirotropina (TRH). Esta fue la prime ra de las hormonas liberadoras que se identificó, su estructure to peptídica a se identificó en 1968. La elaboran las neuronas periventr culares anteriores, paraventriculares, arqueadas, ventromediales y dorsomediales, pero no las de los núcleos hipotalámicos o talicos posteriores. Principalmente estimula la descarga de hormona esti- mulante del tiroides (TSH) desde la hipófisis. Y esta última, a su vez incita la descarga de T, (tiroxina) y T, (triyodotironina). Estimulan también a las células hipofisarias que descargan dopamina y somatostina; esta última tiene un efecto inhibitorio sobre la hormona estimulante del tiroides. También existe una retroalimentación inhi- bitoria de la T, sobre la TSH y la hormona liberadora de tirotropina. De hecho, más de la mitad de la TRH se encuentra fuera del hipotá- lamo, o sea, en núcleos del rafe del tallo cerebral, el haz solitario y células de las astas anterior y lateral de la médula espinal, lo que sugiere que la TRH puede funcionar como un regulador central del sistema nervioso vegetativo.
Hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH). Secretan a esta hormona y a la somatostatina (hormona inhibidora de la descarga de GH, SRIH) neuronas tuberoinfundibulares espe- cializadas que, además, las descargan hacia la circulación hipofi- saria portal, por la cual se transportan hacia células específicas secretoras de GH de la hipófisis anterior (somatótropos). La colo- ración inmunohistoquímica ha puesto de manifiesto que las fuen- tes de GHRH y somatostatinas son neuronas de la porción poste- rior de los núcleos arqueado y ventromediano, y de otras neuronas de la eminencia media y de la región premamilar. La somatostati- na, péptido de 14 aminoácidos, se produce en neuronas que están más adelante, a nivel del área periventricular y en la parte de célu- las pequeñas del núcleo paraventricular. Amígdala, hipocampo y otras estructuras límbicas se proyectan hacia los núcleos arqueado por el fasciculo corticohipotalámico medial (en la estría termi- nal), y se cree que son las encargadas de las fluctuaciones induci- das por el sueño y el estrés de la secreción de GH y somatostatina. Además, se ha demostrado que las cuatro aminas biógenas (dopa mina, noradrenalina, adrenalina y serotonina) influyen en la regu lación de la GH, como lo hace la acetilcolina, ya sea por acción directa de las células somatotrópicas hipofisarias o por neuronas hipotalámicas reguladoras. La hormona liberadora de tirotropina aumenta también la GH de los somatótropos. Muchas de las últi mas células hipofisarias contienen grandes gránulos cosinófilos. Pero otras, identificadas previamente a manera incorrecta como células cromófobas, también contienen hormona del crecimiento, La somatomedina C, péptido básico sintetizado en el hígado, ejer- ce control de retroalimentación sobre la GH al inhibir a los soma- totropos hipofisarios y estimular la descarga de somatostatina. La hormona del crecimiento incrementa el crecimiento del esqueleto al estimular la proliferación del cartílago y el crecimiento del muscu lo. También regula la lipólisis, estimula la captación de aminoáci dos por las células y tiene efectos antiinsulínicos. Las concentra- ciones sanguíneas de GH fluctúan entre 1 o 2 y 60 ng/ml, y son elevadas al máximo dentro de la primera o las dos primeras horas después de iniciarse el sueño.
Hormona liberadora de corticotropina (CRH). Vale y cola- boradores aislaron e identificaron en 1981 a esta hormona, que es un péptido de 14 aminoácidos Actúa de manera sinérgica con la vasopresina para descargar hormona adrenocorticotrópica (ACTH) desde las células basófilas de la hipófisis. La ACTH estimula la sín- tesis y la descarga de las hormonas de la corteza suprarrenal, princi- palmente glucocorticoides (cortisol o hidrocortisona), pero también mineralocorticoides (aldosterona) y androcorticoides (que se con vierten en los tejidos en testosterona). Las neuronas de origen de la CRH se encuentran en un sitio particular del núcleo paraventricular.. en el que las otras células forman el fascículo paraventricular su- praóptico hipofisario (neurohipófisis) y elaboran vasopresina y oxi- tocina y otras diversas sustancias (neurotensina, dinorfina, péptido intestinal vasoactivo). Estas células hipotalámicas reciben estimula- ción extensa desde otras regiones del sistema nervioso, en particular por vías noradrenérgicas (desde las neuronas reticulares del bulbo raquídeo, y las del locus ceruleus y el haz solitario), y desde muchas de las estructuras limbicas. Al parecer estas conexiones extrahipota- lámicas brindan el mecanismo por medio del cual el estrés y el do- lor activan la secreción de ACTH y cortisol. La propia hormona liberadora de corticotropina está distribuida con amplitud por todo el encéfalo. Existe un control de retroalimentación de la CRH y la Hy ACTH por medio de receptores de glucocorticoides en el hipotala- mo y el lóbulo anterior de la hipófisis. Serotonina y acetilcolina incrementan la secreción de ACTH, en tanto que las catecolaminas la inhiben.
Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Este péptido de 10 aminoácidos se origina en el núcleo arqueado, y se encuen- tra en su concentración más elevada cerca de la eminencia media. Desencadena la descarga de las dos hormonas gonadotrópicas: hor- mona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH). Ovario y testículo, al secretar un péptido denominado inhibina, son capaces de suprimir a la FSH, al igual que los esteroides gonadales, 
Como los estrógenos. La hormona liberadora de gonadotropina s encuentra bajo la influencia de otros sistemas neuronales t dos por las catecolaminas, la serotonina, la acetilcolina y la dopami na. Pubertad, menstruación, ovulación, lactancia y menopausia se relacionan con los efectos de GnRH, FSH y LH sobre ovarios, te ro, mamas y testículos. Las concentraciones sanguineas normales de FSH son de 25 a 4.9 ng/ml antes de la pubertad y de 7.5 all ng ml durante la vida adulta; las concentraciónes sanguíneas de LH son de 2.8 a 9.6 ng/ml durante la época previa a la pubertad y de 1 ng/ml en la persona adulta. 10 a 18 moduls
Hormona liberadora de prolactina (PRH). Las neuronas que descargan esta hormona se encuentran en la región del núcleo ar queado; la PRH es capaz de activar a las célula lactotrópicas de la hipófisis anterior. Sin embargo, diversos péptidos más, como factor liberador de hormona tiroidea, péptido intestinal vasoactivo, pépti do de histidina e isoleucina y oxitocina, entre otros, tienen también capacidad de elevar las concentraciones de prolactina en la sangre El eje hipotalamohipofisario es reactivo a la estimulación prove niente de estructuras sensoriales en los pezones, por vía de la médu la espinal y el tallo cerebral, lo que explica el efecto de la succión del lactante sobre la producción de leche. Las concentraciones san- guíneas normales de prolactina son de 5 a 25 ng/mililitro. La descar ga de prolactina se ve influida también en gran medida por una iner vación dopaminergica inhibitoria de las células lactotrópicas hipofisarias. Este mecanismo explica la galactorrea y los trastornos de la reproducción que sobrevienen en caso de tumores que compri- men el pedículo de la hipófisis e interrumpen el transporte venoso portal de la dopamina desde el hipotalamo.
Neurohipófisis: vasopresina y oxitocina
Las células de los núcleos supraóptico y paraventricular son los ori genes de los oligopeptidos que se transportan por sus axones, a tra- vés del pedículo de la hipófisis hacia su lóbulo posterior, sitio en el que se almacenan. En conjunto, estos elementos constituyen la neu- rohipófisis, que se desarrolla como una evaginación del suelo del tercer ventrículo. Las hormonaselaboradas aquí son vasopresina o oxitocina. Algunas de las terminaciones que contienen vasopresina terminan también en células de origen del sistema nervioso vegeta- tivo y sobre el plexo capilar de la circulación hipofisaria portal, a través de la cual influyen en la secreción de CRH y hormona del crecimiento (GH). Las partes peptídicas de la vasopresina y la oxi- tocina, cuya estructura fue identificada por duVigneaud, son casi idénticas, y difieren entre sí sólo por dos aminoácidos; pero sus pro- teínas son distintivas (neurofisinas).
La vasopresina, al actuar sobre los túbulos renales, funciona como hormona antidiurética (ADH) y, complementada por los me canismos de la sed, conserva la osmolalidad de la sangre. La osmo- lalidad plasmática modifica la secreción de vasopresina al actuar directamente sobre las neuronas supraópticas y paraventriculares sobre osmorreceptores separados en el hipotálamo. La sensibilidad 0 del mecanismo de vasopresina y ADH se demuestra con la ausencia de efecto antidiurético cuando la concentración de vasopresina es menor de 1 pg/ml, y por la antidiuresis máxima cuando la ADH plasmática alcanza una concentración de 5 pg/mililitro. Si la osmo- lalidad sérica disminuye por debajo de 280 mosm/L, la ADH se in- hibe por completo. Este sistema es eficaz al máximo para conservar la homeostasia cuando la osmolalidad del suero se encuentra entre 280 y 295 mosm/litro.
Las alteraciones del volumen y la presión de la sangre afectan también a la descarga de vasopresina por mecanismos nerviosos que tienen su origen en barorreceptores y mecanorreceptores del cayado aórtico, el seno carotideo y la aurícula derecha. Las señales aferen tes provenientes de estas regiones se transmiten por los nervios vago y glosofaringeo, que hacen sinapsis en el núcleo del haz solitario: no se han podido identificar, sin embargo, las vías precisas hacia el hipotálamo. En caso de hipotensión grave proseguirá la descarga de ADH a pesar de la osmolalidad sérica baja. La secreción de vasopre sina se ve influida también por factores no osmóticos. Las náuseas, por ejemplo, son un estímulo potente y elevan las concentraciones de la hormona unas 100 veces. La hipoglucemia tiene un efecto menos profundo. Las sustancias como morfina, nicotina, alcohol y ciertos agentes quimioterapéuticos (ciclofosfamida) producen también des- carga del péptido almacenado. Se considera desde hace mucho que dolor, estrés emocional y ejercicio producen liberación de vasopre- sina, pero no está claro si éste es un efecto directo o se encuentra mediado por hipotensión o náuseas.
La oxitocina tiene un efecto de expulsión de la leche. Su des- carga se estimula por distensión del cuello uterino, trabajo de parto, amamantamiento y estrógenos. El alcohol inhibe los efectos de la oxitocina. En suma, no hay duda que el sistema regulador de las hormonas hipotalámicas liberadoras es extremadamente complejo. Los fac- tores liberadores tienen funciones sobrepuestas, y los núcleos hipo- talámicos actúan sobre muchas partes del encéfalo además de la hipófisis. A la inversa, muchas partes del encéfalo influyen en el hipotalamo mediante conexiones nerviosas o modulan su actividad y la de la glándula hipófisis por acción de neurotransmisores y mo- duladores (catecolaminas, acetilcolina, serotonina y dopamina). Existe control de retroalimentación entre cada una de las partes del hipotalamo y los elementos endocrinos sobre los que actúa éste. Reichlin ha revisado con detalle los factores que influyen en las neuronas hipotalámicas. Se han mencionado algunas de estas rela- ciones, y otras irán apareciendo más adelante en este capítulo y en los capítulos ulteriores, en particular en lo relativo a las enfermeda- des de la conducta y psiquiátricas.
Tiene importancia particular la función del hipotálamo en la integración de los sistemas endocrino y nervioso vegetativo a nive- les tanto periférico como central,. El ejemplo mejor conocido de esta interacción es la médula suprarrenal, como se indica en el capí- tulo 26. De manera semejante, el aparato yuxtaglomerular del riñón y los islotes de Langerhans del páncreas funcionan como transduc- tores neuroendocrinos, pues convierten a un estímulo nervioso (en estos casos adrenérgico) en una secreción endocrina (la renina des- de el riñón y el glucagon y la insulina desde las células insulares).
Función del hipotalamo en el desarrollo sexual
El hipotalamo desempeña también una función de importancia críti- ca en el desarrollo de la sexualidad humana y en su expresión, tema del que se hablará en el siguiente capítulo.. El núcleo supraquiasmá- tico y las diversas neuronas que contiene son mucho más grandes en el varón que en la mujer, dimorfismo que se pone de manifiesto durante el desarrollo posnatal. El núcleo intersticial del hipotalamo es más pequeño en el varón homosexual, prueba quizá de que la homosexualidad tiene una base morfológica reconocible (Levay). Las relaciones íntimas del hipotalamo con el desarrollo de los caracteres eres sexuales durante todas las etapas de la vida se ponen de mant fiesto por la aparición, en la región infundibular, de neuronas hiper- tróficas ricas en receptores de estrógenos; se ha propuesto que algu nos de los sintomas de la menarquía se encuentran programados y mediados por las neuronas hipotalámicas. Con el envejecimiento.y en mayor grado aún con la enfermedad de Alzheimer, la población neuronal de esta región disminuye de manera notable, se han atri- buido a esta pérdida celular los trastornos del sueño de la senectudy algunos aspectos del “síndrome crepuscular”
Regulación de la actividad simpática y parasimpática
Por último, como se puso de relieve en el capítulo 26, el hipotalamo regula las actividades tanto simpática como parasimpática. Las re- acciones simpáticas se obtienen con mayor facilidad al estimular a las regiones posterior y lateral del hipotálamo, y las parasimpáticas al hacerlo con las regiones anterolaterales. Según Carmel, la vía sim- pática corre al principio por detrás desde el hipotalamo caudal, lue- go lo hace por el tálamo ventrolateral, y a continuación desciende con el fascículo prosencefálico medial hacia la región del campo prerrubral (dorsal y ligeramente rostral en relación con el núcleo rojo), el tegmento medial del mesencéfalo y el locus ceruicus: las fibras más mediales descienden por los fascículos longitudinales dorsales de Schutz. En el bulbo raquídeo las fibras simpáticas des- cendentes se encuentran en grupos más compactos en la región re- troolivar y, a continuación, descienden para establecer sinapsis con las células del asta lateral de los segmentos T1 a L2. Estos sistemas de fibras son, en su mayor parte o en su totalidad, no cruzadas y, si se interrumpen, se produce el síndrome de Bernard-Horner. No se conocen las vías por las cuales descienden las fibras parasimpáticas.