Enfermedades metabolicas hereditarias del sistema nervioso

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ENFERMEDADES METABOLICAS HEREDITARIAS DEL SISTEMA NERVIOSO
Los progresos en la bioquímica y la genética molecular han permiti- do el descubrimiento de un número tan grande de enfermedades metabólicas del sistema nervioso que pone a prueba a la mente el simple hecho de recordar sus nombres. En la actualidad se están complementando las metodologías en las que se emplean cromato- grafía en papel, cromatografía en gas y líquido, espectroscopia de masa y microscopia electrónica de las muestras tisulares mediante análisis definitivos del DNA y de genes mitocondriales. Muchas de estas pruebas están disponibles en la actualidad en los hospitales de enseñanza y en los laboratorios comerciales, y el problema para el neurólogo consiste en saber cuándo y cómo emplearlas.
Como las causas y los mecanismos de las enfermedades que se incluyen en este capítulo (y en varios de los que siguen) se están ex- presando cada vez más en términos de genética molecular, parece apro- piado, a manera de introducción, considerar con brevedad algunos hechos básicos relacionados con la genética de las enfermedades neu- rológicas. Puede encontrarse un tratado completo de este tema en la obra de tres volúmenes editada por Scriver y colaboradores.
Debe recordarse que la bioquímica de todo organismo huma- no es única, y que cada persona, de alguna manera particular, tiene tendencia innata a desarrollar ciertas enfermedades. Esta predispo- sición constitucional, o diátesis, reside en el DNA de los cromoso- mas de cada célula. Los conocimientos sobre las bases moleculares de la predisposición constitucional brindarán por último los medios de diagnóstico, prevención y cuidados de la mayor parte de enfermeda- des humanas.
Hace poco, la fraccionación y el análisis del DNA nuclear y mitocondrial y el análisis de los productos génicos incrementaron de manera notable los conocimientos sobre las enfermedades here- ditarias. Hay técnicas por medio de las cuales se estudian partes de los cromosomas mediante microscopio fluorescente, después de la tinción con colorantes como clorhidrato de quinacrina, que han acla- rado diversas anomalías del desarrollo y enfermedades que produ- cen retraso mental grave, noontim au
Las enfermedades agrupadas en este capítulo representan cua- tro categorías principales de anomalías genéticas: 1) trastornos mo- nogénicos causados por un sólo gen mutante y que siguen un patrón mendeliano de herencia, 2) trastornos multifactoriales que siguen también un patrón mendeliano de herencia, pero en los cuales en- tran en interacción factores intrínsecos (es decir, genéticos) con fac- tores ambientales exógenos, 3) aberraciones cromosómicas no men- delianas que se caracterizan por exceso, falta o alteración estructural de uno o más de los 23 pares de cromosomas (se considerarán en el siguiente capítulo, con los trastornos del desarrollo), y 4) transmi- sión mitocondrial de las enfermedades bajo un patrón no mendelia- no y principalmente materno.
En cuanto a la frecuencia de estos tipos de anomalías genéticas (informados en la monografía de Scriver y colaboradores), 6 a 8% de las enfermedades que ocurren en niños hospitalizados se pueden atri- buir a defectos génicos únicos, y 0.4 a 2.5% a una anomalía cromosó- mica. Otra proporción de 22 a 31% tienen una enfermedad que se cree influida por los genes. En la población general, cuando se incluye la herencia multifactorial de las enfermedades de iniciación tardía, esta última proporción se incrementa hasta cerca de 60 por ciento. La he- rencia mitocondrial es mucho menos frecuente y tiene patrones extra- ños de transmisión, principalmente a través de líneas maternas.
El sistema nervioso se ve afectado más a menudo por una ano- malía genética que cualquier otro sistema orgánico, probablemente a causa del gran número de genes que participan en su desarrollo (se estima que son una tercera parte de todos los genes que constituyen el genoma humano). Cerca de la tercera parte de todas las enfermedades hereditarias son neurológicas en cierto grado; si se añaden las enfer- medades hereditarias que afectan a músculo, esqueleto, ojos y oídos, la proporción se incrementa hasta cerca de 80 a 90 por ciento.
De las casi 6 000 entidades incluidas en la edición de 1994 del catálogo de McKusick de enfermedades hereditarias, cerca de 500 se identifican como enzimopatías, es decir, trastornos mende- lianos con un defecto enzimático primario demostrado. Estos últi- mos trastornos constituyen sólo la tercera parte de los de tipo recesi- vo conocidos (autosómicos y ligados a X). La mayor parte de las enzimopatías se ponen de manifiesto durante la lactancia y la infan- cia; sólo unas cuantas aparecen en la adolescencia o en la edad adul- ta. Muchas dañan al sistema nervioso central con una gravedad que se vuelve imposible la supervivencia hasta los años de la edad adul- ta y de la reproducción. Como grupo estas enfermedades, en con- junto con las anomalías congénitas (cap. 38) las lesiones del naci- miento, la epilepsia, las disarmonías del desarrollo y las incapacidades del aprendizaje (cap. 28) constituyen la parte principal de los pro- blemas clínicos con los que debe luchar el neurólogo pediátrico.
Patrones de herencia autosómicos y ligados al sexo
De manera tradicional, el reconocimiento de esta amplia categoría de enfermedades producidas de manera genética ha descansado sobre su patrón de ocurrencia en familias, que se segregan según la herencia mendeliana en tipos autosómico dominante, recesivo y li- gado al sexo. Las mutaciones del DNA nuclear constituyen la ma- yor parte de las enfermedades autosómicas y ligadas al sexo heredi- tarias que se describen en este capítulo, y son de naturaleza notablemente diversa. Algunas son mortales y, por tanto, no se transmiten a las generaciones sucesivas; otras son menos dañinas y, en los descen- dientes, pueden ajustarse a uno de los patrones mendelianos clási- cos. La mutación puede ser grande y dar por resultado duplicación o supresión de una parte importante de un cromosoma, o incluso de todo el genoma (diploidia), o puede crear una tercera copia de todo el complemento de genes (triploidia). Otras mutaciones son muy pequeñas, y afectan nada más a un sólo par de bases ("mutaciones de punto"). Entre estos dos extremos se encuentran las supresiones o las duplicaciones que abarcan a una porción de un gen, a un gen entero o a genes contiguos. orum s
No se han podido dilucidar por completo los factores que dan por resultado mutaciones. Es importante la edad avanzada de los progenitores para inducir algunas mutaciones; en otros casos son importantes tamaño, estructura y colocación del gen en el cromoso- ma. La mutación del DNA de una célula germinal deja un fenotipo somático del individuo en el cual éste es normal, pero que puede tener un efecto devastador sobre los descendientes. A la inversa, la mutación del DNA de una célula somática que afecta sólo a parte de la población celular puede cambiar al individuo que la alberga, pero quizá no se transmita a sus descendientes. Cada individuo de esta clase, que tiene tanto células normales como células que contienen al gen mutante, se conoce como mosaico. Las mutaciones de las células somáticas parecen ser más importantes con respecto al cáncer y al envejecimiento.
En la herencia monogénica de los tres patrones mendelianos, la mutación suele producir una anomalía de una sola molécula pro- teínica. Puede afectar a una enzima, una hormona peptídica, una inmunoglobulina, a la colágena o a un factor de la coagulación. Es tas anomalías se han aislado en más de 300 enfermedades, pero se sabe poco de sus productos. Cerca de la cuarta parte de estas enfer- medades son manifiestas poco después del nacimiento, y más de 90% lo han hecho hacia la pubertad. Una proporción mayor de la mitad afectan a más de un órgano. En cuanto a sus patrones de herencia, de los 10 afectados por enfermedades genéticas en de cada 1000 recién nacidos vivos, en 7 son dominantes, en 2.5 son recesi- vas y en los restantes están ligadasal sexo.
Los genes autosómicos dominantes suelen producir enferme- dad manifiesta en los sujetos heterocigotos, pero las variaciones en el tamaño de la anomalía del gen pueden producir sólo uno de diver- sos fenotipos. Esto plantea un desafío para las clasificaciones clíni- cas y patológicas actuales de la enfermedad. Más aún, se puede ras- trear un síndrome clínico idéntico hasta un gen en dos cromosomas diferentes. Otro problema consiste en la distinción entre la herencia dominante y la recesiva. En familias pequeñas en las que sólo se ve afligido un descendiente y los progenitores son al parecer normales, se puede concluir erróneamente que la herencia es recesiva. Son aspectos característicos de los patrones dominantes de herencia los grados variables de penetrancia y expresividad, pero no sucede así en el caso de los recesivos. Ocurre una tendencia general de la en- fermedad heredada de manera dominante a manifestarse mucho des- pués del nacimiento.
Las enfermedades autosómicas recesivas, en contraste con las dominantes, se producen sólo en el estado homocigoto (ambos ale los anormales). Se caracterizan por una expresión fenotipica más uniforme e iniciación poco después del nacimiento. La anomalla básica es, más a menudo, una deficiencia enzimática que una aner malidad de alguna otra proteína.
En los trastornos de los genes ligados a X, en los que el gen mutante afecta principalmente a uno de los sexos, la mujer sufrirá el mismo destino que el varón si se inactiva un cromosoma X en la mayoría de las células durante el desarrollo embrionario (hipótesis de Lyon). Sin embargo, si no se expresa con amplitud el cromosoma X anormal, la mujer portadora puede seguir manifestando anoma- lías menores. En consecuencia, la herencia ligada al sexo se vuelve difícil de distinguir de la herencia dominante. La anomalía bioquí- mica ha sido más a menudo de una proteína básica que una deficien- cia enzimática. Además, el enlace al sexo es engañoso cuando una enfermedad es letal para uno de los sexos.
Por naturaleza son familiares las enfermedades genéticas multifactoriales y sus defectos del nacimiento acompañantes. Pue- den manifestarse como trastornos constitucionales con anomalías génicas localizadas sobre diversos cromosomas (poligénicas). No se conoce el número preciso de estos genes que se requiere para que se produzca una anomalía determinada, lo que vuelve difícil calcular el riesgo de herencia. Se estima que 28% de todos los loci génicos tienen efectos polimórficos más que monomórficos. En este caso también son muy variables las contribuciones relativas de los "ge- nes de riesgo" y las influencias ambientales. La metodología para identificar a esta categoría de enfermedades génicas ha solido re- querir análisis de grandes familias y comparación entre las descen- dientes que viven con sus padres biológicos y los que han sido adop- tados por familias normales a una edad temprana. Las comparaciones entre gemelos monocigóticos y dicigóticos ofrecen información esen- cial sobre los "genes de riesgo".
Genética de las enfermedades mitocondriales
Durante los últimos años se descubrió un tipo totalmente diferente de transmisión genética relacionada con el DNA que se encuentra en las mitocondrias. Las mitocondrias poseen su propio DNA extra- cromosómico, diferente al DNA nuclear. El DNA mitocondrial ("el otro genoma humano") es una molécula circular de doble banda (doble hélice) que codifica a las subunidades proteínicas requeridas para la traducción intramitocondrial de las unidades codificadoras de proteínas localizadas sobre la membrana mitocondrial interior (Anderson y colaboradores). De los 37 genes mitocondriales, nú- mero pequeño en comparación con los del DNA nuclear, 13 partici- pan en los procesos celulares de la fosforilación oxidativa y la pro- ducción de trifosfato de adenosina (ATP).
Cada mitocondria contiene hasta 10 moléculas de DNA, y cada célula contiene numerosas mitocondrias. Pueden existir ge- nes mutantes cerca de los normales (heteroplasia), estado que per- mite la existencia de una mutación de otro modo letal (Johns). La presencia de DNA mitocondrial normal o totalmente mutante se denomina homoplasmia. El aspecto esencial de los genes mito- condriales y de cualquiera de las mutaciones a las que están some- tidas consiste en que se heredan por vía materna. Más aún, el DNA mitocondrial no se recombina, lo que permite la acumulación de mutaciones a través de linajes maternos secuenciales. Además, la replicación y la distribución del DNA mitocondrial durante la di- visión celular no obedece al ciclo mitósico nuclear. Más bien se producen contribuciones de números variables de mitocondrias y sus genomas a las células descendientes de las que se están divi- diendo. La combinación de un estado heteroplásmico con la dis- persión caprichosa de las mitocondrias hacia las células hijas ex- plica la expresión variable de la mutación mitocondrial en diferentes regiones del sistema nervioso, lo mismo que las variaciones en la edad de iniciación de la enfermedad.
El error genético en cada una de las enfermedades mitocon- driales es más a menudo una sola mutación de punto de un aminoá- cido, pero puede haber también supresiones únicas o múltiples o duplicaciones de los genes mitocondriales que tienden a ser homo- plásmicas y que, curiosamente, no se ajustan a la herencia materna. De hecho, la mayor parte de estas últimas son esporádicas. El sín- drome de Kearns-Sayre y algunos casos de oftalmoplejía externa progresiva son de este tipo. Una de las reglas generales de la heren- cia mitocondrial se ejemplifica en una miopatía neonatal e infantil Imortal (citocromooxidasa): es decir, que en la forma más temprana y más grave hay menos DNA mitocondrial normal que en la forma tardía. Es también importante recordar que algunas enzimas de la cadena respiratoria se codifican en el DNA nuclear y se importan hacia la mitocondria. Esto da por resultado una enfermedad mito- condrial con patrón de herencia mendeliano más que materno.
Como la función principal de las mitocondrias es la produc- ción de ATP por fosforilación oxidativa, no es sorprendente, como se mencionó con anterioridad, que la mayor parte de genes conteni- dos en las mitocondrias codifiquen proteínas de la cadena respirato- ria. Sin embargo, no hay siempre concordancia entre el error genéti- co en el genoma mitocondrial y el defecto enzimático que da por resultado la enfermedad. De los cinco complejos que constituyen la cadena respiratoria, el que está trastornado más a menudo es el de la oxidasa e del citocromo (complejo IV), y su función deficiente origina acidosis láctica (p. ej., en el síndrome de Leigh). En relación con la naturaleza mutable de los trastornos de esta clase, se cree que algunos casos de defecto del complejo IV se transmiten de manera autosómica. Los defectos del complejo I se observan en caso de atrofia óptica de Leberbibus moldmot commits lot 22
Las enfermedades más frecuentes que se ajustan al patrón de herencia mitocondrial son los llamados síndromes de miopatía mi- tocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y crisis del tipo del acci- dente vascular cerebral (MELAS, del inglés "mitochondrial myopa- thy, encefalopathy, factic acidosis and stroke-like episodes") y de epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF) (del inglés "myoclonic epilepsy with ragged red fibers"), atrofia óptica heredi- taria de Leber, una forma hereditaria materna de oftalmoplejía ex- terna progresiva y síndrome de Leigh. Estas enfermedades se des- cribirán en la última parte de este capitulo.
Aspectos diagnósticos de las enfermedades metabólicas hereditarias
En el ejercicio clínico se debe considerar la posibilidad de una en- fermedad metabólica hereditaria cuando se manifiesta con las si- guientes características: foun
1. Un trastorno neurológico de tipo similar en un hermano o un pariente cercano.
2. Crisis no convulsivas recurrentes de trastorno del conocimiento.
3. Una combinación de debilidad espástica, ataxia cerebelosa
y trastornoextrapiramidal inexplicables.
4. Progreso de una enfermedad neurológica que se mide en semanas, meses o unos cuantos años.
5. Retraso mental en un hermano o en un pariente cercano.
6. Retraso mental en un individuo sin anomalías somáticas
congénitas.
La presencia de estas pruebas clínicas, cuando se encuentran por primera vez, requiere análisis bioquímico de la sangre y de la orina, estudios de imágenes de resonancia magnética (IRM) del en- céfalo y estudios cromosómicos y genéticos.
La gran variedad de metodologías genéticas y bioquímicas innovadores ha vuelto práctica la investigación masiva de los neo- natos en busca de defectos innatos del metabolismo, cuyo resulta- do ha sido el descubrimiento de diversas enfermedades que no se conocían con anterioridad y aclaramiento de la bioquímica básica de las antiguas. Como consecuencia, está cambiando la función del neurólogo. Ya no debe esperar a que se declare por sí misma una enfermedad del sistema nervioso mediante los síntomas y los signos ordinarios, momento en el cual la lesión puede haberse vuelto irreversible. En la actualidad es posible encontrar pacientes que, aunque asintomáticos, están en peligro y prescribirles medidas die- téticas y de otros tipos para prevenir la lesión del sistema nervio- so. Esto tiene importancia especial para las familias que han teni- do con anterioridad un lactante afectado. Asumir esta nueva responsabilidad con inteligencia requiere ciertos conocimientos de la genética, los métodos de investigación bioquímica y las medi- das de salud pública.
Los muchos síndromes clínicos mediante los que se decla- ran por sí mismos estos errores innatos del metabolismo varían según la naturaleza del defecto bioquímico y la etapa de madura- ción del sistema nervioso durante la que actúa. En caso de fenilce- tonuria, por ejemplo, hay un efecto específico sobre la sustancia blanca cerebral, sobre todo durante el periodo de mielinización activa; una vez que son completos los procesos de la maduración, la anomalía bioquímica se vuelve relativamente inocua. Más im- portante aun es el nivel de función que se ha logrado durante el desarrollo del sistema nervioso cuando lo golpea la enfermedad. Un trastorno de la función en un neonato o en un lactante, en los cuales gran parte del encéfalo no se ha desarrollado por completo, es mucho menos manifiesto que en el niño de mayor edad; confor- me evoluciona la enfermedad, las manifestaciones clínicas se ven influidas siempre por la maduración continua de los elementos no afectados del sistema nervioso. Quizá el lector se inquiete ante la separación entre las enfermedades metabólicas y genéticas y las degenerativas (a las que en esta obra se han dedicado capítulos separados), puesto que existen ciertas sobreposiciones al parecer ilógicas entre los trastornos de ambos grupos. La división actual es sostenible sólo hasta que llegue el momento en que se hayan demostrado las bases metabólicas de todas las enfermedades degenerativas.
A causa de la importancia cada vez mayor del factor edad y de la tendencia de ciertos procesos patológicos a manifestarse en épocas particulares de la vida, parece lógico agrupar a las enferme- dades metabólicas hereditarias no según sus síndromes mayores de expresión, como se ha hecho en otras partes de esta obra, sino en relación con los periodos de la vida en los cuales tienden a ocurrir con mayor probabilidad: periodo neonatal, lactancia (1 a 12 meses). primera infancia (1 a 4 años), segunda infancia, adolescencia y vida adulta. Sólo durante los dos últimos periodos de edad se volverán a ordenar de manera sindrómica las enfermedades.
Para adoptar esta subdivisión cronológica, es importante se- ñalar que ciertos defectos metabólicos hereditarios, que se mani- fiestan por sí mismos de manera característica durante un periodo particular de la vida, no se confinan necesariamente a ese periodo y aparecen en ocasiones, en forma variante, en una etapa ulterior. Se hará referencia a estas variaciones de la manera adecuada en las partes apropiadas de la descripción.
NEUROLOGIA DE LAS ENFERMEDADES METABOLICAS NEONATALES
باد
Hay un número pequeño de enfermedades metabólicas progresivas que se ponen de manifiesto durante los primeros días de la vida. La importancia de estas enfermedades no se relaciona con su frecuen- cia (constituyen sólo una fracción pequeña de las enfermedades que trastornan a la función del sistema nervioso en el neonato), sino con el hecho de que deben reconocerse oportunamente si se quiere que el lactante no muera o sufra un destino peor, el de la deficiencia mental grave de toda la vida. Esta amenaza inherente introduce un elemen- to de urgencia en la neurología neonatalpos des
Son posibles dos criterios ante los trastornos metabólicos neo- natales: uno de ellos, la investigación de cada neonato con una bate- ría de pruebas bioquímicas de sangre y orina; el otro, efectuar una valoración neurológica detallada durante los días que siguen al na- cimiento que identifique los signos más tempranos de estas enfer- medades. Desafortunadamente no se han simplificado todas las prue- bas bioquímicas al punto en que se puedan adaptar a un programa de investigación masiva, y muchas de las pruebas clínicas emplea das en la actualidad a esta edad tienen aún que validarse como mar- cadores de enfermedad. Más aún, las pruebas son costosas, y se plan- tean aspectos prácticos, como justificación de los costos, para disgusto del pediatra.
Valoración neurológica de los neonatos con enfermedades metabólicas
Como se señaló en el capítulo 28, el sistema nervioso del neonato funciona, esencialmente, a nivel del tallo cerebral y raquídeo. El cuerpo pálido y las cortezas visuales y motoras están apenas empe- zando a mielinizarse, y no es muy grande su contribución a la tota- lidad de la conducta neonatal. Para que sea informativo, el examen neurológico debe dirigirse a la valoración de las funciones encefáli- ca y mesencefálica, cerebelosa y baja del tallo cerebral y espinal (raquídea). La integridad de estas funciones en el neonato se valora con mayor confianza mediante la siguiente búsqueda: El Control de la respiración y la temperatura corporal, regula ción de la sed, el equilibrio hídrico y el apetito -todos estos son mecanismos de hipotálamo y tallo cerebral.
2. Ciertos automatismos elementales como succión, búsque da, deglución y empuñadura-estos son mecanismos del tallo cere- bral y cerebelosos.
3. Movimientos y posturas del cuello, el tronco y las extremi-
dades como reacciones de sostén, extensión del cuello y el tronco.
movimientos de flexión y de las piernas a manera de pasos-estos
son mecanismos de la parte baja del tallo cerebral (reticuloespina- les) y cerebelosos y espinales.
4. Tono muscular de las extremidades y el tronco esta es una función neuronal y neuromuscular espinal.
5. Movimientos oculares reflejos estos son mecanismos tegmentarios del mesencéfalo y pontinos.g
6. Estado de alerta y atención (reactividad a los estímulos y
capacidad del examinador para establecer contacto con el paciente),
lo mismo que patrones del sueño y electroencefalográficos estos
son mecanismos diencefálicos.
7. Ciertas reacciones reflejas como el reflejo de sobresalto (de Moro) y las reacciones de colocación sobre los pies y las manos -estos son mecanismos de la parte alta del tallo del encéfalo y espi- nales con facilitación cortical.
Los trastornos de estas funciones se manifiestan como altera- ciones del estado de alerta y de excitación, hipotonía, trastornos de los movimientos oculares (oscilaciones de los ojos, nistagmo. pér- dida de la desviación conjugada tónica de los ojos como reacción a la estimulación vestibular, es decir, a la rotación del lactante), recha- zo a los alimentos, temblores, sacudidas clónicas, espasmos tóni- cos, opistótonos, disminución o ausencia de los movimientos de las extremidades, respiración irregular o caótica, hipotermia o poiqui lotermia, bradicardia, dificultades circulatorias, mal color y convul- siones.
En la mayoríade los casos de enfermedad metabólica neona- tal el embarazo y el parto han ocurrido sin problemas. El nacimiento suele ocurrir a término. El lactante tiene el tamaño y el peso espera- dos para la duración del embarazo, y no hay signos de anomalías del desarrollo (en unos cuantos casos el lactante es pequeño en cierto grado, y en la gangliosidosis G,, puede manifestarse un supuesto MI aspecto de síndrome de Hurler; véase más adelante). Más aún, la función sigue siendo normal durante los primeros días de la vida. El primer indicio de problemas puede ser la ocurrencia de dificultades para la alimentación: intolerancia a los alimentos, diarrea y vómitos, El lactante se vuelve irritable, no gana peso ni medra, fenómenos que deben sugerir un trastorno del metabolismo de los aminoácidos, del amoniaco o de los ácidos orgánicos.
Las primera indicación definida de función trastornada del sistema nervioso central es, probablemente, la ocurrencia de con- vulsiones. Estas suelen adoptar la forma de contracciones clónicas o tónicas sin un patrón definido en un lado del cuerpo, detención re- pentina de la respiración, giro de la cabeza y los ojos hacia un lado o fasciculaciones de las manos y la cara. Algunas de las convulsio- nes se vuelven generalizadas. Ocurren de manera aislada o en acú- mulos, y en el último caso se acompañan de falta de reactividad, inmovilidad y paro respiratorio. Mientras están ocurriendo las con- vulsiones se suprimen ciertas actividades automáticas como succión, empuñadura, ejecución de pasos y reflejos de Moro y de apoyo. Las otras anomalías clínicas, según investigadores autoriza-
dos como Prechtl y Beintema y Joppich y Schulte, se pueden subdi- vidir burdamente en tres grupos, cada uno de los cuales constituye una clase de síndrome: 1) hipercinético e hipertónico, 2) apático e hipotónico, y 3) unilateral o hemisindrómico. Prechtl y Beintema, en un estudio de más de 1 500 neonatos, encontraron que, si la ex- ploración física descubre de manera sostenida cualquiera de estos tres síndromes, las posibilidades serán de 2 por cada 3 de que, hacia el séptimo año de la vida, el niño sea anormal desde el punto de vista neurológico. Encontraron también que ciertos signos neuroló- gicos, como parálisis facial, falta del reflejo de empuñadura, laxitud excesiva y trastornos de la succión, aunque a veces indicadores de enfermedad grave del sistema nervioso central, son menos dignos de confianza; además, por ser raros estos signos identificarán sólo a unos cuantos lactantes con daño del encéfalo. Lo que se considera el índice más digno de confianza de las anomalías encefálicas no es el signo neurológico aislado, sino los grupos de signos, y los tres sín- dromes que se han mencionado son los importantes, aunque no se hayan podido dilucidar por completo sus bases anatómicas y fisiológicas.