Patrones de transmisión de las enfermedades genéticas

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PATRONES DE TRANSMISIÓN DE
LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS
MÓDULO 1: CONCEPTOS GENERALES DE GENÉTICA HUMANA
TÍTULO DE EXPERTO UNIVERSITARIO EN MEDICINA GENÉTICA Y GENÓMICA 2019
Material didáctico: Módulo 1-Clase 2
Material didáctico creado por Mar Benito, MSc https://www.linkedin.com/in/marbenito/
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PATRONES DE TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS
Material didáctico: Módulo 1 - Clase 2
MÓDULO 1: CONCEPTOS GENERALES DE GENÉTICA HUMANA
1.2.- PATRONES DE TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS. 
Profesor: Dr. Miguel Ángel García Pérez
ÍNDICE
1.- INTRODUCCIÓN. CONTRIBUCIÓN DE LOS GENES Y EL AMBIENTE…………………………......1
2- TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS…………………………………………………………………......2
3-LAS ENFERMEDADES MENDELIANAS…………………………………………………………………..…......4
3.1- Características principales……………………………………………………………………..........4
3.2- Bases de datos………………………………………………………………………………….…..…......5
4.-PATRONES DE HERENCIA DE ENFERMEDADES MENDELIANAS……………………….….….......7
4.1.-Herencia Autosómica Dominante…………………………………………………………..…...10
4.2.-Herencia Autosómica Recesiva……………………………………………………………...…....13
4.3.-Herencia ligada a los cromosomas sexuales………………………………………………...16
5.-FACTORES QUE AFECTAN A LOS PATRONES DE HERENCIA BÁSICOS………………….…......20
5.1.- Penetrancia reducida................................................................................................................20
5.2.- Expresividad variable...............................................................................................................21
5.3.- Mutaciones de novo.......................................................................................................................23
5.4.- Mosaicismo germinal................................................................................................................23
5.5.- Genes con impronta genética.................................................................................................24
5.6.- Heterogenidad de locus............................................................................................................25
6.-HERENCIA MITOCONDRIAL……………………………………………………………………………….….....26
7.-PREGUNTAS.......................................................................................................................................................29
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Material didáctico: Módulo 1 - Clase 2
1.- INTRODUCCIÓN. CONTRIBUCIÓN DE LOS GENES Y DEL AMBIENTE
Durante los últimos años, los avances en el campo de la genética han transformado la
medicina, así como la forma de entender muchas de las enfermedades que afectan a los
humanos. Desde la identificación de los primeros genes responsables de enfermedades
hereditarias, en la época de los años 80, y con la secuenciación del genoma humano, el
conocimiento sobre las bases moleculares de algunas de estas enfermedades humanas se
ha visto incrementado de forma exponencial. Además, conocemos la gran complejidad de
nuestro genoma y de los mecanismos de regulación, lo que nos indica que la relación entre
el fenotipo y el genotipo no es tan simple como se pensaba. Esto se puede extrapolar a las
enfermedades con componente genético, así la relación entre el genotipo y las
manifestaciones clínicas es bastante compleja. Los genes, además de codificar para
proteínas también pueden codificar ARNs funcionales, con un importante papel de
regulación, que se expresan en momentos y tejidos concretos y que funcionan en
colaboración con otras proteínas formando redes bioquímicas o rutas del desarrollo. En el
genoma humano hay más de 20.000 genes que se expresan, de estos 2 terceras partes
sufren splicing alternativo, lo que da lugar a casi unas 10.000 proteínas. Además, muchas
de estas proteínas sufren modificaciones postraduccionales. No todos los tejidos están
expresando todo el genoma, el transcriptoma de cada uno contiene unos 5000 ARN
mensajeros. Las proteínas también interactúan entre ellas formando redes. Todo esto da
lugar a una gran variabilidad fenotípica.
En la actualidad, existen nuevos proyectos que continúan profundizando en este
conocimiento, como el HapMap o el proyecto de los 1000 genomas, que estudian la
variabilidad genética de las poblaciones humanas, y el proyecto ENCODE, enfocado en
identificar los elementos funcionales de la secuencia del genoma humano. 
La identificación de los genes responsables de enfermedades hereditarias o que pueden
ser factores de riesgo, supone un paso esencial, no sólo para conocer cuáles son los
mecanismos fisiopatológicos de dichas enfermedades, esto es, cuál es la función del gen
responsable y cómo afecta la mutación a la misma, sino también para poder diseñar las
pruebas necesarias para el diagnóstico genético y los fármacos para su tratamiento.
La relación entre un gen y una enfermedad no es simplista. A nivel general, se puede
considerar que todas las enfermedades que afectan a los seres humanos son el resultado
de la combinación de los genes y el ambiente. Sin embargo, la contribución de los genes en
cada una de las enfermedades puede ser diferente. Hay enfermedades en las cuales los
factores genéticos tienen un impacto muy fuerte en el fenotipo, representando el factor de
riesgo más importante, como por ejemplo la fibrosis quística o la hemofilia. En cambio, en
otras enfermedades, la contribución del medio ambiente es más significativa,
constituyendo el principal factor de riesgo, como por ejemplo en cáncer de pulmón. El caso
extremo lo constituyen los accidentes de tráfico, que tienen un componente totalmente
ambiental. Entre ambos extremos, se encuentra una gran variabilidad de enfermedades
con diferente contribución genética y ambiental.
Por tanto, es importante conocer qué factores, genéticos o ambientales, tienen un mayor
peso en el desarrollo de una enfermedad determinada, para poder actuar en consecuencia
a través de políticas de salud pública o de atención a los pacientes. En el ejemplo del
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cáncer, tenemos cánceres como el de mama, provocados por mutaciones en los genes
BRCA1 y BRCA2, con un importante componente genético, y cánceres como el de pulmón
asociado al consumo de tabaco, que es un factor ambiental.
De esta manera, si el factor de riesgo más importante es un único gen, se deberá
recomendar un seguimiento exhaustivo de los miembros de la familia del enfermo para
determinar quiénes son susceptibles de desarrollar la enfermedad. Mientras que si el
factor de riesgo más importante es ambiental, se realizarán acciones para concienciar a la
población sobre la utilización de determinados compuestos.
En cada vértice del triángulo de la figura de la diapositiva 3 podemos situar un tipo de
enfermedad. En un vértice se sitúan las enfermedades monogénicas o mendelianas, en las
que mutaciones en genes individuales constituyen el factor más importante. En otro
vértice se encontrarían las enfermedades en las que el factor ambiental es clave. Y en el
tercero, las enfermedades en las que contribuye más de un gen (poligénicas), y que además
están muy influenciadas por el ambiente. Cada enfermedad que nos afecta se podría situar
en un punto distinto del triángulo.
DIAPOSITIVAS 2 Y 3
 
2.-TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS
Se consideran enfermedades genéticas aquellas en las que existe un componente genético
o hereditario implicado. Se clasifican en cromosómicas, monogénicas y multifactoriales o
de herencia compleja.
Las alteraciones cromosómicas o cromosopatías, que afectan en su conjunto a 7 de cada
1.000 nacimientos, son debidas a alteraciones en el número o estructura de los
cromosomas. Estas alteraciones cromosómicas son responsables de aproximadamente el
50% de los abortos espontáneos del primer trimestre, y pocos delos embriones que las
contienen llegan a término. El síndrome de Down (trisomía del cromosoma 21), el
síndrome del Cri du Chat (deleción del brazo corto del cromosoma 5) y el síndrome de
Turner (monosomía del cromosoma X), son algunos ejemplos de enfermedades
cromosómicas.
Las enfermedades monogénicas (también llamadas mendelianas) son aquellas causadas
por mutaciones en genes individuales. Estas enfermedades presentan patrones específicos
de transmisión y tienen una prevalencia de 2 casos sobre 100 en la población general. Si
las consideramos de forma individual son enfermedades raras, pero en su conjunto son
enfermedades comunes (3-8% en la población general). La fibrosis quística o la
enfermedad de Huntington son ejemplos de alteraciones en genes nucleares, mientras que
el síndrome de Kearns-Sayre es un ejemplo de mutación en un gen mitocondrial. 
L a s enfermedades multifactoriales (o de herencia compleja) son aquellas en las que
contribuyen a la enfermedad tanto factores genéticos como factores de tipo ambiental, o la
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interacción entre ambos. Son las enfermedades hereditarias más numerosas, y el
porcentaje de afectados va aumentando a medida que se van encontrando nuevos genes
responsables de enfermedades ya conocidas, por ahora está en un 60% de la población. Se
consideran responsables de muchas de las malformaciones congénitas (labio leporino o
alteraciones en el tubo neural), así como de enfermedades propias de la población adulta,
como por ejemplo la diabetes de tipo 2, hipertensión, cardiopatías, numerosas
enfermedades psiquiátricas, etc.
Como se ve en el gráfico de la diapositiva 5, muchas alteraciones en el cariotipo no son
compatibles con la vida, y por tanto se dan abortos espontáneos. El síndrome de Down es
un ejemplo de alteración cromosómica en que los afectados pueden llegar a adultos. Aquí
la esperanza de vida ha aumentado mucho, desde los 12 años de mitad del siglo pasado a
los 60 años en la actualidad.
Algunas de las enfermedades mendelianas ya se diagnostican en el nacimiento, y otras
debutan en la fase adulta.
Las enfermedades multifactoriales son responsables de muchas alteraciones congénitas
pero también pueden aparecer en la fase adulta.
Una mutación es cualquier cambio en la secuencia de ADN o alteración cromosómica, pero
en genética médica, se habla de mutaciones cuando estos cambios tienen un efecto
patológico.
Las enfermedades monogénicas son las únicas que presentan un patrón de herencia claro,
ya que al estar causadas por mutaciones en un único gen, suelen transmitirse a la
descendencia siguiendo un patrón de herencia mendeliano, que puede rastrearse en la
familia afectada. En estos casos la mutación es rara pero tiene un fuerte impacto en el
fenotipo, la penetrancia es alta, es decir el riesgo de desarrollar la enfermedad será alto, y
además será igual para todas las familias que presenten esa mutación. Para el estudio de
estas mutaciones se utiliza la secuenciación.
En las enfermedades de herencia compleja, diferentes genes contribuyen a la enfermedad,
de forma que la mutación en uno de esos genes no es suficiente para que se manifieste la
enfermedad. Aquí se utiliza el concepto de variación génica o polimorfismo. En este caso,
para que un individuo desarrolle la enfermedad debe de tener una combinación
determinada de los genes implicados. De esta manera, las mutaciones en genes
individuales pueden tener una frecuencia alta en la población sin causar un efecto en el
fenotipo, tienen poca penetrancia. Todo ello, sin olvidar la contribución del ambiente. Por
tanto, en las enfermedades complejas es más difícil rastrear las mutaciones a partir de la
genealogía de una familia, y los patrones de herencia no están claros. Cada mutación puede
tener una contribución fenotípica diferente, además, el riesgo para cada familia puede ser
distinto en función del conjunto de factores de riesgo que presente.
Para el estudio de las enfermedades de herencia compleja se llevan acabo los estudios de
asociación (GWAS), en los que se mira para toda una batería de genes distribuidos por
todo el genoma, si ciertos polimorfismos son más frecuentes en los individuos afectados
que en los controles. Lo que se obtiene es un resultado estadístico, y se establece la
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hipótesis de que ciertos polimorfismos relacionados con los pacientes podrían ser los
causantes de la enfermedad.
Como se ve en la diapositiva 7 las mutaciones que dan lugar a enfermedades monogénicas
son muy poco frecuentes en la población, por ello estas enfermedades son raras, pero el
efecto de las mutaciones sobre el fenotipo es muy importante. Las enfermedades
multifactoriales son más comunes, pero el efecto de las mutaciones en el fenotipo es más
bajo.
También hay variantes raras con poco efecto en la población, pero son muy difíciles de
detectar. Y variantes comunes con mucho efecto sobre la población, pero son muy pocas.
 Polimorfismo en el gen 5HTT como ejemplo de herencia compleja
La región reguladora del gen 5HTT, que codifica para el receptor de la serotonina contiene
un polimorfismo consistente en la inserción o deleción de un fragmento de 44 pares de
bases que da lugar a dos alelos, alelo corto o S, con 14 repeticiones y alelo largo o L con 16
repeticiones. El alelo S se ha asociado a una mayor probabilidad de depresión en función
de ciertos componentes ambientales. Los tres genotipos posibles no se diferencian cuando
las experiencias o vivencias son normales. Sin embargo, en presencia de acontecimientos
vitales graves, como la pérdida de un familiar, o la pérdida del trabajo, se observan
diferencias entre las personas con diferente genotipo.
En las enfermedades monogénicas una mutación es necesaria y suficiente para desarrollar
ella enfermedad. En estas familias se puede seguir la enfermedad en el árbol genealógico.
La mutación suele ser responsable del 100% del fenotipo. Aunque hay que tener en cuenta
la penetrancia y el background genético, ya que puede haber genes modificadores de los
que tienen la mutación. La mutación en diferentes familias tiene el mismo efecto.
En las enfermedades complejas hablamos de variantes genéticas o alélicas. Cada una de
estas variantes contribuye muy poco al fenotipo final, tienen un efecto aditivo. En este caso
los árboles genealógicos son complejos y difíciles de interpretar. Se detecta una agregación
familiar, porque las familias comparten genes y ambiente. El efecto en cada familia es
distinto, cada variante tiene un efecto diferente en cada caso.
DIAPOSITIVAS 4-7. Enfermedades genéticas 
3.-LAS ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
3.1.- Características principales
Las enfermedades monogénicas son debidas a alteraciones o mutaciones en un único gen,
localizado, bien en el núcleo o bien en las mitocondrias. Las mutaciones en genes nucleares
presentan una herencia típicamente mendeliana, es decir, siguen las leyes de transmisión
de la herencia de Mendel, mientras que las mutaciones en genes mitocondriales presentan
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una herencia materna, de modo que la transmisión de la enfermedad se produce
exclusivamente a través del linaje materno, ya que son las madres las que contribuyen con
las mitocondrias. 
Enfermedades mendelianas
Individualmente, las enfermedades mendelianas son poco frecuentes. Sin embargo,
globalmente estas enfermedades afectan a un 2% de la población, con algunas
estimaciones de la Organización Mundial de la Salud de hasta un 6-8% de la población,
originadas por el aumento en la identificación de genes responsables de patologías
humanas debaja frecuencia. 
Se entiende por Enfermedad Rara aquella enfermedad cuya incidencia es menor de 1
casos por cada 2.000 individuos. Según la UE son: “ Enfermedades, incluidas las de origen
genético, que son crónicamente debilitantes o potencialmente mortales y las cuales tienen
tan poca prevalencia que se necesitan esfuerzos especiales combinados para combatirlas”.
En la actualidad, se han descrito alrededor de 7.000 enfermedades raras distintas, de las
que el 80% son genéticas, pero una proporción significativa sigue sin haberse
caracterizado de forma molecular. En España se estima que hay 3 millones de afectados.
Estas enfermedades suelen afectar a las capacidades físicas, habilidades mentales,
cualidades sensoriales o de comportamiento. Muchas son crónicas, degenerativas e
incapacitantes. 
Además, los recursos terapéuticos disponibles para el tratamiento de las enfermedades
raras son bastante limitados. En este contexto, surge el concepto de medicamento
huérfano, como aquel fármaco destinado a diagnosticar, prevenir o tratar una enfermedad
rara. La baja prevalencia en la población de estas enfermedades hace que las grandes
compañías farmacéuticas no muestren un interés especial en desarrollar medicamentos
huérfanos, ya que el número de personas que se beneficiarían del tratamiento puede no
compensarles el esfuerzo económico para su desarrollo. Este problema ha requerido la
intervención de los gobiernos, quienes incentivan a las empresas farmacéuticas, para que
desarrollen medicamentos huérfanos, con ventajas fiscales o económicas en forma de
subvenciones.
DIAPOSITIVAS 8 Y 9. Enfermedades mendelianas
3.2.- Bases de datos de caracteres mendelianos
OMIM (http://www.ncbl.nlm.nih.gov/Omlm)
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), es la principal base de datos de los
caracteres mendelianos humanos. Se generó por primera vez en los años 60 en forma de
libro y actualmente se encuentra disponible online, bajo la forma de un catálogo de los
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http://www.ncbl.nlm.nih.gov/Omlm
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genes humanos y de los trastornos humanos genéticos, la mayoría de ellos mendelianos,
aunque también incluye algunas enfermedades complejas y de herencia mitocondrial.
En la diapositiva 10 se muestran las estadísticas actualizadas (11 febrero 2019) de esta
base de datos. Hay unas 25.000 entradas de genes y fenotipos.
Al realizar una búsqueda para una enfermedad concreta, la base de datos devuelve una
serie de entradas que incluyen información sobre el fenotipo de la enfermedad, el patrón
de herencia, una revisión bibliográfica de los estudios realizados en la enfermedad y otros
datos de información relevantes. Las patologías con el símbolo # son las mejor conocidas.
Si no tiene símbolo significa que es una patología que no se sabe seguro si tiene una
herencia mendeliana.
Ejemplo: 
Si introducimos el término “Cystic fibrosis”, esta búsqueda nos devuelve el código OMIM
#219700, donde el símbolo # nos indica que es una descripción fenotípica de base
molecular conocida, y el número 2 nos indica que tiene un patrón de herencia autosómico
recesivo. El número 1 indicaría que es autosómica dominante, el 3 que es ligada al
cromosoma x, el 4 ligada a cromosoma Y, el 5 herencia mitocondrial y el 6 son
enfermedades descubiertas después de 1994. Otra información hace referencia a las
características clínicas de los pacientes, los modos de herencia, si se han hecho estudios
citogenéticos, dónde se localizan las mutaciones, cómo se ha llegado a localizar el gen,
cómo las distintas mutaciones afectan a la función del gen, los aspectos bioquímicos
funcionales de la enfermedad, cómo se diagnostica, cómo se trata, la frecuencia de las
distintas mutaciones en la población, y la evolución. También nos da información de
fenotipos asociados y de genes modificadores
Otros datos de interés que se presentan en la base de datos son la correlación fenotipo-
genotipo según la mutación, los modelos animales descritos, un poco de historia y una
gran relación de bibliografía a la que se puede acceder directamente pinchando en los
enlaces correspondientes.
GENECARDS (http://www.genecards.org/) 
Esta base de datos proporciona información sobre la función biológica de los genes ya
descritos y de los predichos, genómica, transcriptómica, etc.. También informa de si hay
modelos animales o anticuerpos para el gen, herramientas importantes para la
investigación.
GENETESTS (http://www.ncbi.mih.gov/sites/GeneTests/)
Proporciona información clínica de las enfermedades genéticas e incluye un directorio de
laboratorios donde se realizan o producen diferentes pruebas genéticas para unas 3000
enfermedades hereditarias, así como un directorio de lugares donde se puede obtener
asesoramiento relacionado con las enfermedades humanas hereditarias.
ORPHANET (http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=ES)
Es el portal de referencia para las enfermedades raras y los medicamentos huérfanos en
Europa. Hay unas 6000 enfermedades. En la diapositiva 12 se especifica toda la
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http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=ES
http://www.ncbi.mih.gov/sites/GeneTests/
http://www.genecards.org/
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Material didáctico: Módulo 1 - Clase 2
información que se puede obtener en este portal. En algunos casos hay revisiones de la
enfermedad hechas por especialistas. También hay herramientas de soporte del
diagnóstico para los médicos, en las que se pueden introducir los síntomas y averiguar cual
es la posible enfermedad, y directorios de laboratorios clínicos, etc. Además, cada 15 días
aparece un boletín divulgativo de los avances en las enfermedades raras.
FEDER (http://web.enfermedades-raras.org)
Es la Federación Española de Enfermedades raras, impulsada por pacientes y afectados. Su
objetivo es luchar para los pacientes que son pocos para cada enfermedad individual, tanto
para los que tienen un diagnóstico como para los que todavía no lo tienen.
CIBERER: (http://www.ciberer.es)
El CIBER (Centro de investigación biomédica en red) de Enfermedades Raras es uno de los
nueve consorcios públicos establecidos por iniciativa del Instituto de Salud Carlos III,
creado para servir de referencia, coordinar y potenciar la investigación sobre las
enfermedades raras en España. Está formado por 62 grupos de investigación, ligados a 30
instituciones.
DIAPOSITIVAS 10-13 Bases de datos
4.-PATRONES DE HERENCIA DE ENFERMEDADES MENDELIANAS
Para abordar el estudio de una enfermedad mendeliana, el primer paso es obtener la
historia familiar del paciente, esto es construir un árbol genealógico de la familia para
establecer quiénes son los individuos afectados y su relación entre ellos. El objetivo es
disponer de la mayor información posible sobre la transmisión de la enfermedad. 
En la elaboración de árboles genealógicos la nomenclatura utilizada es la siguiente:
Caso índice, probando o propósito: es la persona de la familia con la que se inicia el
estudio, es decir el miembro de la familia a través del cual se detecta inicialmente la
presencia de un trastorno hereditario.
Caso aislado: se utiliza cuando en la familia hay un único miembro afectado.
Caso esporádico: se utiliza cuando la mutación se produce de novo, de forma que ninguno
de los progenitores tiene la mutación, y esta se ha producido en la línea germinal de uno
de ellos de forma espontánea. Suelen ser mutaciones de herencia dominante.
Hay que tomar nota minuciosa de los fenotipos de todos los miembros de la familia
disponibles. Dibujar el árbol genealógico. Plantear un hipotético patrón de herencia que
explique los fenotipos observados. Asignar los posibles genotipos a cada uno de los
individuos de la genealogía.
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http://www.ciberer.es/
http://web.enfermedades-raras.org/PATRONES DE TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS
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En la elaboración de los árboles genealógicos se utiliza un lenguaje de símbolos (ver
diapositiva 15) para referirse, bien al sexo, bien al carácter enfermo, sano o portador o
bien al tipo de relación familiar entre los individuos. Cada generación se indica con
números romanos, y dentro de esta, cada individuo se representa con números arábicos
según el orden de nacimiento. Esta nomenclatura está unificada, con el objetivo de que
pueda ser utilizada a nivel internacional.
Los individuos con una raya vertical dentro son individuos que en ese momento no
manifiestan la enfermedad, pero que puede que lo hagan en el futuro. Los individuos con
un punto dentro significa que son portadores de una enfermedad recesiva y que por tanto
no van a manifestar el fenotipo. Este puntito no se pone solo en patologías ligadas al X.
Una vez construido el árbol genealógico, se pueden ver las relaciones de parentesco entre
los distintos miembros con respecto al caso índice. Los diferentes miembros de una familia
se clasifican en familiares de primer grado (padres, hijos y hermanos; indicados en azul en
diapositiva 16), de segundo grado (abuelos, nietos, sobrinos y tíos,…; indicados en gris en
diapositiva 16), de tercer grado (primos), y así sucesivamente, según el número de pasos
generacionales entre dos parientes que exista en el árbol genealógico. Esto permite
calcular el porcentaje de genoma compartido entre los diferentes individuos.
DIAPOSITIVAS 14-16
Los Patrones de Herencia en las enfermedades mendelianas, se definen según dos
criterios:
1. Localización del gen: 
Si el gen responsable se localiza en cualquiera de los autosomas se trata de herencia
autosómica, y no habrá diferencia entre hombres y mujeres. Mientras que si se
localiza en los cromosomas sexuales se trata de herencia ligada a los cromosomas
sexuales.
2. La relación entre los alelos: 
Se refiere a la relación entre el alelo mutado y el alelo normal o funcional, que puede
ser dominante o recesiva. Para saber cuál es esta relación, se observan los individuos
heterocigotos, los cuales presentan ambos alelos, el mutado y el normal. Si el individuo
heterocigoto que presenta la mutación en uno de los alelos está enfermo, se tratará de
u n a herencia dominante, mientras que si está sano, se tratará de una herencia
recesiva (ver diapositiva 17).
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En los árboles genealógicos se diferencia entre alelo dominante y recesivo mediante la
utilización de letras mayúsculas (para los alelos dominantes) y minúsculas (para los
alelos recesivos). 
Atendiendo a estos criterios, existen 5 patrones de herencia básicos:
- (A) Herencia Autosómica Dominante 
- (B) Herencia Autosómica Recesiva 
- (C) Herencia ligada al cromosoma X recesiva
- (D) Herencia ligada al cromosoma X dominante
- (E) Herencia ligada al cromosoma Y, los casos que se han encontrado se sospecha
que realmente son de herencia autosómica. Los genes del cromosoma Y controlan el
desarrollo de la gónada masculina y la formación de los gametos, por lo que las mutaciones
en estos genes no se pueden transmitir.
- Herencia parcialmente ligada al sexo o pseudoautosómica
La razón de que unas mutaciones presenten una herencia recesiva mientras que otras
presentan una herencia dominante, depende de cómo afecta la mutación a la función del
gen y cómo de importante es esta función. Esto determinará si la mutación se manifestará
y si alterará o no el fenotipo del individuo:
- Pérdida de función (-): Se produce cuando el producto del gen afectado no se
sintetiza (nula o amorfa), la cantidad producida está disminuida, o en caso de sintetizarse,
hay una reducción de la función (hipomorfa). Un ejemplo se produce cuando un gen está
delecionado, o ausente. Este tipo de mutaciones suelen dar fenotipos recesivos, porque a
pesar de que la presencia de mutación en uno de los alelos conlleva que ese alelo no
produzca la proteína correspondiente, los heterocigotos todavía tienen el 50% del
producto obtenido del alelo normal, que suele ser suficiente. Así, solo los homozigotos
presentan la enfermedad.
Como excepción, hay casos donde la dosis de un producto es crítica, como en los genes
cuyos productos presentan cantidades estequiométricas fijas con productos de otros
genes, y cualquier alteración modificaría las proporciones. Un ejemplo de este fenómeno,
denominado haploinsuficiencia (una sola dosis del alelo normal no es suficiente para un
fenotipo normal), se produce en el caso de la producción de hemoglobina, formada por dos
cadenas proteicas alfa y dos cadenas proteicas beta. Si hay una disminución de las cadenas
alfa, aumentará relativamente la concentración de cadenas beta, lo que podría derivar en el
ensamblaje de homotetrámeros de beta globina que son insolubles, precipitan y dañan a
los glóbulos rojos, produciendo anemia. Otro ejemplo son los genes que compiten entre
ellos para que se inicien ciertas rutas del desarrollo. Según la expresión de un gen respecto
del otro se iniciará una ruta u otra.
- Ganancia de función (+): Se produce cuando debido a la mutación se sintetiza una
nueva proteína que es tóxica para la célula, que realiza una función distinta, o que se
expresa en un lugar y tiempo inadecuado (neomorfa), o en casos donde la mutación da
lugar a una sobreexpresión del gen o a la pérdida de regulación (hipermorfa). También
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puede ocurrir que la nueva proteína interfiera con la función de la proteína de tipo salvaje
(antimorfa). Estas mutaciones también se denominan dominantes negativas. Por ejemplo,
en proteínas que forman dímeros pueden ser que un monómero inactivo se una con otro
activo, y no le deje realizar su función.
DIAPOSITIVAS 17-19
4.1.-Herencia Autosómica Dominante 
Este tipo de herencia afecta a 7 de cada 1000 individuos y representa más del 50% de
todos los trastornos mendelianos conocidos. La principal característica de la herencia
autosómica dominante es que se encuentran individuos afectados en todas las
generaciones (debido al carácter dominante), afecta a ambos sexos por igual (debido a que
la mutación está en un autosoma) y tanto los hombres como las mujeres tienen la misma
probabilidad de transmitirla a sus hijos de ambos sexos. Además, si en una rama
desaparece la mutación, ya no se transmitirá más dentro de la descendencia de la misma.
Es poco frecuente que los individuos afectados sean homocigotos, debido a la baja
frecuencia de los alelos mutantes en la población, y la poca probabilidad de que la pareja
esté formada por dos individuos afectados Pero si esto ocurre, la pareja de afectados puede
tener un hijo sano. Como excepción, se encuentra la enfermedad acondroplasia (enanismo
asociado a defectos en las zonas de crecimiento de los huesos largos) en la que los
afectados sí suelen formar pareja entre ellos. Otra razón para explicar la baja frecuencia de
homocigotos es que en muchos casos la condición es letal y provoca abortos espontáneos.
La probabilidad de transmisión de una persona afectada a sus hijos es del 50%. Si la
persona está sana, no tendrá riesgo de transmitir la enfermedad a la descendencia. El
riesgo de recurrencia, es decir la probabilidad de que teniendo un hijo afectado, el
siguiente también lo sea, es también del 50%, al tener en cuenta que cada hijo es un suceso
independiente.
Cuanto menor es la capacidad reproductiva debida a la mutación, mayor es la proporción
de casos debidos a mutaciones nuevas.
En el dominante puro el AA y el Aa tienen el mismo fenotipo. Esto no es muy frecuente, se
da en la enfermedad de Huntington. En el dominante incompleto o herencia incompleta
dominante, el fenotipo AA es más graveque el Aa. Esto se da en la hipercolesterolemia
familiar.
Ejemplos de enfermedades que se presentan con herencia autosómica dominante
(diapositiva 21):
 Acondroplasia. Causada por una ganancia de función en el receptor 3 del factor de
crecimiento de fibroblastos, que queda activado constitutivamente, lo que hace que
los condrocitos no se desarrollen como toca.
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PATRONES DE TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS
Material didáctico: Módulo 1 - Clase 2
 Hipercolesterolemia familiar, es una de las más frecuentes.
 Enfermedad de Huntington
 Porfiria aguda intermitente. Se da una pérdida de función por haploinsuficiencia.
La mutación está en el gen HMBS que pertenece a la ruta de síntesis del grupo
hemo.
 Síndrome de Marfan. Está causado tanto por pérdida de función por
haploinsuficiencia como por mutaciones dominantes negativas. Es un ejemplo de
mutación pleiotrópica, es decir, que afecta a muchos sistemas y órganos distintos.
DIAPOSITIVAS 20 Y 21 Herencia autosómica dominante
Enfermedad de Huntington como ejemplo de enfermedad autosómica dominante
Al buscar la enfermedad en OMIM obtenemos la entrada #143100. El 1 significa que es
autosómica dominante.
Esta enfermedad fue descrita en 1872 por George Huntington. Sus síntomas son:
 Trastorno del movimiento (corea). 
 Disfunción cognitiva (lentitud de pensamiento, dificultad en recordar, deterioro en 
las funciones intelectuales).
 Alteraciones del comportamiento /psiquiátricas (depresión, irritabilidad, 
impulsividad, etc.)
 Late onset disease. Los síntomas se presentan entre la tercera-cuarta década de la 
vida (media en 35-51 años). La supervivencia media es de 18 años después del 
diagnóstico.
 Variante Juvenil (5-10% de los casos) aparece en las dos primeras décadas de vida. 
Forma más grave.
 Variante senil (25% de los casos) debuta alrededor de los 50 años. La progresión 
de la enfermedad es más lenta.
Al ser una enfermedad de aparición tardía, las personas que desarrollan la enfermedad, 
frecuentemente han tenido hijos antes de saber que llevan el defecto génico. El retraso en 
la edad de aparición de la enfermedad, reduce el efecto de la selección natural contra el 
gen defectivo, explicando su frecuencia en la población, aunque se trate de un gen con una 
de las tasas de mutación más bajas que se conoce.
La enfermedad de Huntington es debida a la mutación en el gen HTT, que codifica para la
proteína Huntingtina. La mutación responsable es debida a la expansión anómala de una
repetición del trinucleótido CAG, localizada en el primer exón del gen. Al analizar el
tamaño de las repeticiones entre el alelo normal y el mutado, se observa que los alelos en
la población normal (la mayoría entre 15-16) presentan muchas menos repeticiones que
los enfermos (la mayoría con alrededor de 45, aunque pueden alcanzar más de 100).
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Existe una zona de solapamiento entre la población normal y los pacientes afectados con la
enfermedad para el número de repeticiones, de forma que el diagnóstico de las personas
con ese número de repeticiones puede ser ambiguo. Las personas que tienen entre 36 y 39
repeticiones la penetrancia no es completa pero tienen muchas probabilidades de
transmitir la enfermedad a la siguiente generación, ya que el número de repeticiones es
inestable y puede aumentar en la descendencia. Debido a esto se da el fenómeno de la
anticipación, los hijos de los afectados cada vez presentan la enfermedad a edades más
tempranas. A partir de 40 repeticiones la penetrancia es completa. De forma general, hay
formas juveniles con más de de 60 repeticiones y formas del adulto con 36-50
repeticiones.
Existe una variación poblacional de la enfermedad de Huntington, se presenta con mayor
frecuencia en ciertas poblaciones, como la europea (1 de cada 10.000) (efecto fundador), y
con menor frecuencia en las poblaciones asiáticas o africanas. Esto se debe al número de
repeticiones de los alelos normales en dichas poblaciones. En la población europea
abundan los alelos normales que presentan ya un número de repeticiones elevado, y por
tanto tienen una mayor probabilidad de expandirse superando el umbral patológico
durante la formación de los gametos, por lo que se transmitirá a la descendencia
(diapositiva 24). Este tipo de enfermedades con expansión de tripletes en zonas
codificantes suelen estar producidas por fallos en la meiosis de la gametogénesis paterna,
mientras que las enfermedades con expansiones en zonas no codificantes (ataxia de
Friedrich) suelen estar causadas por fallos en la gametogénesis materna.
Se pudo determinar el gen implicado en la enfermedad gracias a una familia venezolana de
18.000 individuos en la que se pudo llegar a ver que la primera portadora fue una mujer
con antecedentes españoles.
La Huntingtina es una proteína ubicua, que se expresa en muchos tejidos y localizaciones
subcelulares, además de interaccionar con otras proteínas celulares. Aunque se desconoce
la función exacta de la proteína normal, se la asocia con muchas funciones celulares como
el tráfico de proteínas, transporte de vesículas y anclaje al citoesqueleto, participación en
la sinapsis, apoptosis, control de la expresión génica, etc. Las células más sensibles a la
mutación en la Huntingtina son las neuronas espinosas de tamaño mediano, muy
abundantes en el cuerpo estriado del cerebro.
El triplete CAG en la región repetitiva del exón 1 del gen de la huntingtina corresponde al
aminoácido glutamina en la proteína. Cuando se supera el umbral patológico de
repeticiones, se obtiene un fragmento de glutaminas demasiado largo, lo que da lugar a
plegamientos incorrectos de la proteína y en última instancia a su precipitación en los
denominados cuerpos de inclusión que se observan en el núcleo y citoplasma de las células
afectadas de los pacientes. En los cuerpos de inclusión no sólo se encuentra la proteína
Huntingtina mutada y normal, sino también otras proteínas que han sido “secuestradas”
por su precipitación, y que, por tanto, tampoco podrán ejercer su función normal en la
célula. 
Los sistemas celulares responsables de la degradación de las proteínas mal plegadas dejan
de funcionar correctamente con la edad. Esto hace que al envejecer aumente el número de
cuerpos de inclusión en las neuronas, explicando la aparición tardía de la enfermedad.
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Material didáctico: Módulo 1 - Clase 2
DIAPOSITIVAS 22-25. Enfermedad de Huntington
4.2.-Herencia Autosómica Recesiva 
La herencia autosómica recesiva afecta a alrededor de 2-3 individuos de cada 1000. La
principal característica del árbol genealógico es que la enfermedad no aparece en todas las
generaciones. Debido a su carácter autosómico, este tipo de herencia se manifiesta tanto
en hombres como en mujeres y ambos tienen el mismo riesgo o probabilidad de
transmisión a sus hijos e hijas. Por regla general, los individuos que manifiestan la
enfermedad son pocos y no suelen tener un progenitor afectado. Además, debido al
carácter recesivo, los individuos enfermos presentan las dos copias del gen mutadas
(homocigotos) y sus progenitores son heterocigotos (portadores).
Como los alelos mutantes son, en general poco frecuentes en la población, la mayoría de
los enfermos son heterocigotos compuestos, es decir tienen mutaciones diferentes en cada
alelo.
Los emparejamientos consanguíneos, en los que los miembros de la pareja tienen una
relación de parentesco, incrementan el riesgo de las enfermedades de herencia autosómica
recesiva. La probabilidad de encontrar en la población dos heterocigotos para este tipo de
enfermedades poco frecuentes es muy rara. Sin embargo, si ambos son de la misma familia,
la probabilidades mayor, ya que comparten más genes. Así, cuanto más rara es una
enfermedad recesiva, más probable es que los padres de un afectado tengan algún tipo de
parentesco genético, algún ancestro común. 
La predicción genética en familias con enfermedades que tienen herencia autosómica
recesiva depende del tipo de pareja estudiado (ver diapositiva 27). Algunos ejemplos son:
 Dos progenitores sanos sin antecedentes familiares. La probabilidad de tener hijos
afectados depende de la frecuencia de los heterocigotos en la población. La
probabilidad será:
h (frecuencia portador en la población) x h x 1/4 = h2/4
 Uno de los padres afectado y el otro sano, sin antecedentes. La probabilidad será:
h x 1/2 = h/2
 Progenitores sanos pero uno con antecedentes, por ejemplo un hermano afectado.
La probabilidad será:
h x 2/3 x 1/4 = h/6
 Pareja portadora de una enfermedad autosómica recesiva, que ha tenido un hijo
enfermo. La probabilidad de tener otro hijo enfermo es ¼, y cada hijo es
independiente.
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Material didáctico: Módulo 1 - Clase 2
 Pareja que han tenido un hijo enfermo, ¿qué probabilidad tiene uno de los
progenitores de tener otro hijo enfermo con otra pareja que ya ha tenido 6 hijos
sanos? 
Utilizamos la probabilidad condicionada, en la primera pareja los dos son portadores, pero
en la segunda pareja, el cónyuge tiene la probabilidad poblacional de ser portador. La
probabilidad condicionada modifica esta probabilidad a priori porque ya ha tenido 6 hijos
sanos.
Muchas enfermedades recesivas son metabolopatías, que afectan a enzimas de rutas
metabólicas. La mitad de la dosis de la enzima suele ser suficiente para realizar la función
biológica, así, los heterozigotos son portadores, pero no están afectados. Si hay un bloqueo
en una ruta enzimática, puede ser que haya una ausencia del producto, o que el sustrato se
acumule y se metabolice por vías alternativas dando lugar a productos tóxicos. La
manifestación clínica de una enfermedad puede ser debida a una cosa u otra. 
Se observa homología fenotípica, es decir, se dan fenotipos compartidos por enfermedades
debidas a deficiencias enzimáticas que actúan en el mismo proceso metabólico.
Por ejemplo, en el albinismo se dan mutaciones en el gen de la tirosinasa, que oxida la
tirosina para formar melanina. De esta manera no habrá melanina (producto). 
Los casos de la fenilcetonuria o de la galactosemia son ejemplos de acumulación del
sustrato. En la fenilcetonuria se acumula fenilalanina en sangre, que puede metabolizarse
en por rutas alternativas, dando lugar al ácido fenilpirúvico, muy tóxico para el desarrollo
del sistema nervioso.
Ejemplos de enfermedades autosómicas recesivas (diapositiva 28):
 Albinismo
 Fibrosis quística
 Ataxia de Friedreich
 Fenilcetonuria
DIAPOSITIVAS 25-29 Herencia autosómica recesiva
 
Fibrosis quística como ejemplo de enfermedad autosómica recesiva
Es la enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, con mayor incidencia en la población
de origen europeo (1/2000-2500 recién nacidos). Con una frecuencia de portadores de
1/20-25 personas en Europa. Esta prevalencia ha hecho que se incluya dentro del cribado
neonatal. El código OMIM es # 219700, donde el 2 indica herencia autosómica recesiva.
La fibrosis quística se produce como consecuencia de mutaciones en el gen CFTR que
provocan una pérdida de función. CFTR codifica para la proteína reguladora de la
conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en inglés). CFTR
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Material didáctico: Módulo 1 - Clase 2
es un canal de cloro, que permite el paso del ion cloruro y bicarbonato a través de las
membranas celulares, y se localiza en la zona apical de muchos epitelios glandulares. Su
deficiencia altera la producción de sudor, jugos gástricos y moco. 
La proteína está formada por dos dominios de membrana, cada uno de ellos con 6
dominios transmembrana (ver diapositiva 31) que se embeben en las membranas
celulares y forman el canal. Después hay dos dominios de unión a ATP necesarios para
abrir y cerrar el canal. Y finalmente encontramos un dominio regulador que es el que
determina cuándo el ATP puede unirse, y que se activa al ser fosforilado. En la actualidad,
existen más de 1.500 mutaciones descritas para este gen. Algunas mutaciones son más
frecuentes que otras, como la deleción de la fenilalanina en el codón 508, responsable de
hasta un 70% de los casos en la población europea. Se cree que esta frecuencia tan alta es
debida a que en algún momento ha proporcionado una ventaja selectiva frente al cólera y
al tifus. En ratones se ha visto que los heterocigotos son más resistentes al cólera, porque
las toxinas del cólera no inducen la misma pérdida de agua que en una célula normal, y por
tanto están protegidos contra la deshidratación. En el caso del tifus, la bacteria utiliza el
canal iónico afectado para translocarse dentro de la célula. Los pacientes heterocigotos
para la mutación translocan mucho menos la bacteria y los homocigotos no translocan
nada.
Encontramos 6 clases en función de como la mutación afecta a la proteína (ver diapositiva
32), que dan información de la gravedad de la enfermedad. Aunque al actuar también
genes modificadores, la relación entre mutación y efecto no es tan directa. Todas las
mutaciones descritas tienen como consecuencia una pérdida de función, a) impidiendo la
síntesis de la proteína, b) impidiendo el correcto plegamiento de la proteína, lo que
provoca que no se desplace a la membrana, c) alterando la unión del ATP, lo que causa que
el canal no sea funcional, d) afectando a los dominios de las paredes del canal, lo que hace
que el intercambio de aniones cloruro no sea tan eficiente, e) sintetizando menos proteína
de lo normal, lo que hace que haya menos canales, f) haciendo que la vida media de la
proteína sea muy corta. Las situaciones más graves son en las que no existe canal o cuando
este no es funcional.
La consecuencia de la alteración de la producción o función de la proteína CFTR es que el
transporte de líquidos y electrolitos a través de las membranas de los epitelios glandulares
se desequilibra. En los pulmones se forma una mucosidad espesa y con poca agua que
recubre la mucosa del epitelio pulmonar, impidiendo la aireación y constituyendo un nicho
para la infección de determinadas bacterias como pseudomonas, lo que causa neumonías
recurrentes. En el caso de las glándulas sudoríparas, el cloruro de sodio no puede pasar a
través de la membrana celular y se acumula en el sudor, dando lugar al característico sudor
salado de los pacientes. En el páncreas la mucosidad espesa obtura los conductos que van
al aparato digestivo, y no se pueden verter a este tejido las enzimas pancreáticas. Como
consecuencia las enzimas retenidas en el páncreas forman quistes y el enfermo presenta
desnutrición, porque no puede digerir bien los alimentos. También causa esterilidad en
varones, porque no se forman los conductos deferentes durante el desarrollo embrionario,
debido a que la mucosidad colapsa totalmente los conductos de Wolf. Las mujeres también
presentan fertilidad reducida por la gran cantidad de mucosidad acumulada en el interior
del útero.
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DIAPOSITIVAS 30-32: Fibrosis Quística
4.3.-Herencia ligada a los cromosomas sexuales.
Los cromosomas sexuales son los identificados como X e Y. Las mujeres presentan dos
copias de X y los hombres tienen una copia de X más una copia de Y. Los cromosomas
sexuales no sólo contienen los genes que determinan el sexo, sino que también presentan
otros genes que influyen sobre ciertos caracteres hereditarios no relacionadoscon el sexo.
El cromosoma X contiene 1100 genes y el cromosoma Y solo 50.
Aunque los cromosomas sexuales constituyen un par de cromosomas homólogos (XX en la
mujer y XY en el hombre), no hay una identidad genética completa: en el par XY ambos
cromosomas presentan genes particulares y exclusivos en el denominado segmento
heterólogo (llamado también diferencial o no homólogo). La porción restante de los
cromosomas del par XY corresponde al sector homólogo. Así, los varones llevan un sólo
representante de cada gen de aquellos localizados en el sector heterólogo del X.
Los genes de la región específica de X van a presentar una herencia ligada al cromosoma
X (también llamada herencia ligada al sexo), y los genes situados en esta región específica
de Y van a presentar una herencia ligada al cromosoma Y (también llamada herencia
holándrica). Por último, los genes presentes en la región homóloga entre X e Y, presentan
u n a herencia parcialmente ligada al sexo o pseudoautosómica. Estas regiones de
homología se focalizan en los extremos de ambos cromosomas (regiones PAR1, con 2.6 Mb
y 24 genes y PAR2, con 320 Kb y 4 genes), pero también se pueden encontrar pequeñas
regiones homólogas dispersas por los cromosomas. Los cromosomas que dieron lugar a X
e Y eran como un par de autosomas, con la evolución uno de ellos ha reducido su tamaño y
ha ido acumulando secuencias de ADN repetitivo. Los genes que comparten hoy en día son
una reminiscencia de ese antepasado común.
Los hombres transmiten el cromosoma X a todas sus hijas y el cromosoma Y a todos sus
hijos, mientras que las mujeres pueden dar cualquiera de sus cromosomas X a sus hijas o a
sus hijos.
Dado que las mujeres presentan dos copias de X, podrán ser homocigotas o heterocigotas
para un gen con varios alelos en X, mientras que los hombres, al tener una única copia de
X, son considerados hemicigotos y expresarán la condición indiferentemente de que esta
sea recesiva o dominante. Por esta razón, para las enfermedades recesivas ligadas a X,
habrá muchos más hombres afectados que mujeres, y para las enfermedades dominantes
ligadas a X, encontraremos tanto hombres como mujeres afectados, pero los hombres
estarán más gravemente afectados que las mujeres.
La mayoría de los genes se encuentran en la región específica de X, por eso a la herencia
ligada a X se le llama comúnmente Herencia ligada al Sexo.
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PATRONES DE TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS
Material didáctico: Módulo 1 - Clase 2
Muchos autores prefieren no hablar de dominancia y recesividad para genes localizados en
el cromosoma X, debido a la inactivación al azar que se da de uno de los cromosomas X. Se
han caracterizado como caracteres recesivos un 40% del total porque en la mayor parte de
mujeres heterocigotas no se expresan. Otro 30% de los caracteres se denominan
dominantes porque se expresan en más del 85% de las mujeres heterocigotas. El restante
30% de caracteres no son ni dominantes ni recesivos.
La incidencia promedio de desórdenes ligados al X es de 5 casos cada 10.000 nacidos
vivos.
DIAPOSITIVAS 33 Y 34
Herencia ligada al cromosoma X recesiva
Se caracteriza por la afectación mayoritaria de la enfermedad en los varones, y la
transmisión vía materna, nunca paterna. En las genealogías de rasgos con herencia ligada
al cromosoma X recesiva es típico encontrar generaciones con hombres afectados,
separadas por una generación no afectada. En la mayoría de los casos las mujeres son
portadoras. Es posible encontrar mujeres homocigotas, enfermas, pero son casos
extremadamente raros y suelen ser debidas a relaciones consanguíneas (ver diapositiva
36). Para que una mujer esté afectada, su padre tiene que estar afectado y su madre tiene
que ser portadora. Esto será más probable si hay una relación de parentesco entre los
progenitores. Otro caso en el que pueden aparecer mujeres afectadas es cuando se da una
translocación entre el cromosoma X y un autosoma o cuando la inactivación del
cromosoma X no es aleatoria. Una proporción de casos aislados en varones son debidos a
una nueva mutación.
En la diapositiva 36 se muestra una familia clásica con hemofilia en la que hay mujeres
afectadas. En estos casos los padres eran enfermos y las madres portadoras. Hay una
pareja que son primos hermanos por parte de padre y de madre.
 Distrofia muscular de Duchenne como ejemplo de herencia ligada al
cromosoma X recesiva 
El código OMIM para esta enfermedad es MIM ID #310200 (el 3 indica herencia ligada a
X). La incidencia es de 1/3500 varones nacidos vivos. El gen DMD es el más largo que se
conoce y codifica para la Distrofina, una proteína estructural que se expresa en el músculo
y permite mantener la integridad de las fibras musculares (ver diapositiva 37). La ausencia
de distrofina provoca la rotura de las fibras musculares cuando ocurre la contracción
muscular. Esta proteína se une por un extremo a fibras de actina del citoesqueleto de la
fibra muscular, y por el otro a un complejo de glicoproteínas ancladas a la matriz, así hace
como de puente para que cuando se de la contracción la membrana celular no se rompa. Si
no hay distrofina las células se van rompiendo y muriendo, así los pacientes presentan
Título de Experto Universitario en Medicina Genética y Genómica 2019 Página 17
PATRONES DE TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS
Material didáctico: Módulo 1 - Clase 2
pérdida de tejido muscular desde la infancia, que es substituido por tejido conectivo y
tejido graso.
Las mutaciones suelen ser por deleción y por tanto provocan una pérdida de función. Los
hombres afectados presentan siempre ausencia de distrofina, debido a su condición de
hemicigotos. 
Durante el desarrollo embrionario de una mujer se inicia el proceso de inactivación de uno
de los cromosomas X para compensar la dotación cromosómica con respecto a la dotación
masculina. En este proceso todos los genes del X inactivado quedan silenciados. La
inactivación se produce de forma aleatoria, de modo que en unas células se inactiva uno de
los cromosomas y en otras, el otro. Si se inactiva el X que lleva una mutación, el resultado
será una célula funcional, mientras que si se inactiva el cromosoma X normal, la viabilidad
de la célula se puede ver gravemente comprometida. Por tanto, en las mujeres
heterocigotas para mutaciones en el gen DMD, podemos encontrar algunas células que
presentan distrofina y otras que no, en función de qué cromosoma X se ha inactivado
durante el desarrollo embrionario, si el que porta el alelo normal o el que porta el alelo
mutado. Esta situación es denominada mosaicismo celular. Estas mujeres no presentan la
clínica típica de la distrofia muscular de Duchenne.
Un caso excepcional, es el de mujeres heterocigotas que padecen enfermedad de
Duchenne, portadoras de una traslocación autosoma/cromosoma X en la que el punto de
rotura en el cromosoma X afecta al gen de la distrofina. Estas mujeres no tienen
antecedentes familiares. Si durante el desarrollo embrionario se inactiva el cromosoma X
que lleva la translocación, esto inactivará también el fragmento del autosoma translocado,
silenciándolo. Debido a carecer de una dotación completa para este fragmento, la situación
suele ser letal para estas células. Sin embargo, si se inactiva el cromosoma X normal (no
translocado), tendremos las dos dosis del autosoma, pero el gen DMD en el cromosoma X
inactivado va a estar silenciado y en el X no inactivado va a estar interrumpido, lo que lleva
al desarrollo de la enfermedad en estas mujeres. Esta situación también se produce en
otras enfermedades como la Hemofilia.
DIAPOSITIVAS 35-38
Herencia ligada al cromosoma X dominante
La principal característica de la herencia ligada al cromosoma X dominante es que todas
las hijas de un varón afectado manifiestan la enfermedad y todos los hijos son sanos. En los
árboles genealógicos de este tipo de enfermedades abundan las mujeres afectadas y, en
caso de manifestarse la enfermedad en un hombre,lo hará de forma más grave debido a
que las mujeres al ser heterocigotas pueden compensar el alelo mutante con el alelo
normal. Las mujeres afectadas tendrán la misma probabilidad de transmitir la
enferemedad a sus hijos y a sus hijas.
Título de Experto Universitario en Medicina Genética y Genómica 2019 Página 18
PATRONES DE TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS
Material didáctico: Módulo 1 - Clase 2
Existen muy pocos casos de este tipo de herencia. Las mutaciones dominantes en el
cromosoma X suelen ser letales en homocigosis y en hemicigosis, por eso este tipo de
parejas suelen tener menos hijos varones.
Un ejemplo de herencia ligada al cromosoma X dominante es el raquitismo
hipofosfatémico. Es debido a niveles alterados de fosfato en sangre, de manera que si estos
son bajos no se produce la correcta calcificación de los huesos.
El síndrome de Rett es otro ejemplo. La mayoría de afectados de esta enfermedad son
mujeres heterocigotas, hay muy pocos hombre enfermos, ya que la mutación en
hemicigosis suele ser letal. Se estima que el 99% de los casos del síndrome de Rett debidos
a mutaciones en MECP2 son de novo. 
La frecuencia de esta patología es de 1/10.000- 15.000 mujeres. Se da un desarrollo
prenatal y neonatal normal seguido de la aparición rápida de sintomatología neurológica a
los 6-18 meses. Se produce ataxia, convulsiones, movimiento característico de las manos y
brazos, microcefalia y retraso mental grave. Hay una alta incidencia de muerte súbita en
adultos.
El gen MCP2 codifica una proteína que reconoce islas CG metiladas y hace que se cierre la
cromatina, también tiene un dominio de unión a ARN y de procesado de ARN, es muy
importante en la expresión génica global
DIAPOSITIVAS 39 Y 40 Herencia ligada al X dominante
Herencia ligada al cromosoma Y (Herencia holándrica)
Los caracteres con este tipo de herencia afectan solo a los hombres, la transmisión es de
varón a varón. Un ejemplo de esto es la hipertricosis pinnae auris, MIM ID 425500. No tiene
símbolo porque se duda de si tienen un patrón mendeliano y de si realmente es una
patología ligada al cromosoma Y.
DIAPOSITIVA 41 Herencia ligada al cromosoma Y
Herencia parcialmente ligada al sexo o herencia pseudoautosómica. 
Hace referencia a aquellos genes que se sitúan en las regiones homólogas de X e Y. Por lo
que, tanto las mujeres como los hombres tendrán dos copias del gen. Las mutaciones
suelen ser deleciones y dominantes.
Un ejemplo de herencia pseudoautosómica es la discondrosteosis, displasia esquelética
que se caracteriza por una estatura baja y deformidades óseas, causada por mutaciones en
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PATRONES DE TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS
Material didáctico: Módulo 1 - Clase 2
el gen SHOX. SHOX (Short stature Homeobox) codifica para un factor de transcripción que
regula aspectos fundamentales del desarrollo y el crecimiento. Se localiza en la región
PAR1 y escapa a la inactivación de X. Al producirse los gametos masculinos siempre se da
un entrecruzamiento entre los cromosomas X e Y, de manera que la mutación puede pasar
de uno al otro. Así, un padre con la mutación en el cromosoma X también la puede
trasmitir a sus hijos varones.
DIAPOSITIVA 42 Herencia pseudoautosómica
5.-FACTORES QUE AFECTAN A LOS PATRONES DE HERENCIA BÁSICOS
Los patrones básicos de herencia mendeliana se identifican bien cuando los caracteres son
raros o poco frecuentes, como ciertas enfermedades. Sin embargo, estos patrones no se
cumplen en los caracteres más frecuentes en la población.
Existen una serie de factores que pueden influir en los patrones de herencia y por tanto
deben de tenerse en cuenta durante el consejo genético, como son: penetrancia reducida,
expresividad variable, presencia de mutaciones nuevas, mosaicismo gonadal, impronta
genética, heterogeneidad de locus y herencia mitocondrial.
DIAPOSITIVA 2
5.1 Penetrancia reducida
La penetrancia indica la capacidad de un genotipo de expresarse en un fenotipo. Por
definición un heterocigoto para una enfermedad dominante debe expresar la mutación, sin
embargo, algunos individuos heterocigotos para una mutación no manifiestan la
enfermedad. Estos individuos son llamados “individuos no penetrantes”. La penetrancia es
del 100% cuando todos los individuos que portan la mutación están enfermos y por tanto
los individuos sanos no tienen riesgo de transmisión a sus hijos. Si la penetrancia es del
80% significa que el 20% van a portar la mutación pero no la van a manifestar, lo que
dificulta el consejo genético, ya que no se puede tener la certeza de que un individuo sano
no pueda transmitir la enfermedad a su descendencia. La penetrancia reducida se da con
mayor frecuencia en los caracteres dominantes, pero también se ha encontrado en
caracteres recesivos.
Uno de los objetivos del consejo genético es determinar el grado de penetrancia de una
enfermedad, lo que se realiza a partir del análisis de las genealogías. A partir de éstas se
contabiliza el total de individuos que obligatoriamente son heterocigotos y se ve cuántos
presentan la enfermedad.
Título de Experto Universitario en Medicina Genética y Genómica 2019 Página 20
PATRONES DE TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS
Material didáctico: Módulo 1 - Clase 2
En el ejemplo de la diapositiva 3 la patología es dominante. La mujer II.2 debería presentar
el fenotipo, pero no lo presenta. Sin contar al primer individuo que pasa el alelo, hay 5
individuos que deberían estar afectados, pero solo lo están 4, la penetrancia es del 80%.
Tendríamos que ver qué probabilidad tienen los individuos sanos de la tercera generación
de ser portadores no penetrantes, esto se hace mediante la probabilidad bayesiana o
condicionada.
La probabilidad condicionada modifica una probabilidad a priori, en base a una
información. En el caso de la diapositiva 4, la probabilidad a priori de que el afectado tenga
una hija afectada es ½, pero ella es sana. La probabilidad de ser sana habiendo recibido el
alelo mutante es 0,2 (porque la penetrancia es del 80%). Para determinar la probabilidad
conjunta se multiplica la probabilidad a priori por la condicionada. La probabilidad final es
la probabilidad que nos interesa entre la totalidad de las probabilidades 0,1/0,6. Esta
mujer tiene un 16,7% de probabilidades de ser portadora siendo sana.
DIAPOSITIVAS 3 Y 4
5.2 Expresividad variable
Este factor nos indica con qué intensidad se manifiesta un genotipo, es decir, la variablidad
clínica que se encuentra en diferentes pacientes para una misma enfermedad. Se puede
dar distinta gravedad entre los miembros de una misma familia, que tienen la misma
mutación, y entre individuos de diferentes familias, que pueden tener mutaciones
diferentes (heterogeneidad alélica).
Como ejemplo encontramos la enfermedad neurofibromatosis, en la cual la penetrancia es
completa (todos los individuos manifiestan la enfermedad), pero con diferentes niveles de
gravedad (ver diapositiva 5). Esta variabilidad se atribuye a la influencia de otros genes, de
factores ambientales y estilo de vida.
Una de las consecuencias de ambos factores es la permanencia de las mutaciones en la
población, ya que aquellos portadores de la mutación que no manifiestan la enfermedad
siguen pudiendo transmitir el alelo mutante, y aquellos que presentan formas más suaves
de la enfermedad también tendrán más probabilidades de tener descendencia y transmitir
la mutación a la siguiente generación.
DIAPOSITIVAS 5
 
Expresividad variable: heterogeneidad alélica
La heterogeneidad alélica es una situación en la que distintas mutaciones en un mismo gen
producen el mismo o similar fenotipo (variaciones en las manifestaciones clínicas) o
incluso dan lugar a cuadros clínicos diferentes (heterogeneidad clínica o fenotípica;
enfermedades alélicas).
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PATRONES DE TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS
Material didáctico: Módulo 1 - Clase 2
Enel caso de la distrofia muscular de Duchenne y distrofia muscular de Becker, la
expresividad variable se debe a heterogeneidad alélica, es decir a diferentes mutaciones en
el gen de la distrofina. Se llegó a pensar que las mutaciones para estas enfermedades
estaban en genes distintos, porque la DMD es más grave, afecta ya en la infancia y se da
una pérdida de la masa muscular que empieza en los gemelos. La DMB es más suave, se da
en la fase adulta y los varones afectados pueden tener descendencia.
Lo que ocurre es que las mutaciones más frecuentes son deleciones que se concentran en
la región central del gen de la distrofina. Este gen es el más grande que se ha descrito en
nuestro genoma (es como la mitad del genoma de la bacteria E.Coli) y equivale al 1.5% de
todo el cromosoma X. Tiene 79 exones y las mutaciones se suelen dar en la región central,
entre el exón 45 y el 54. Cuando las deleciones afectan a un número de nucleótidos
múltiplo de tres, no interrumpen la pauta de lectura, de forma que la proteína sintetizada
carece de algunos aminoácidos centrales pero sigue produciéndose, es lo que ocurre en la
DMB. Sin embargo, cuando las mutaciones interrumpen la pauta de lectura, la proteína no
se sintetiza y el fenotipo observado es mucho más grave, es lo que ocurre en la DMD.
Otro ejemplo de heterogeneidad alélica es el de la osteogénesis imperfecta. Esta patología
causa fracturas de repetición, debilidad en los huesos, etc. El colágeno es una triple hélice
formada por dos cadenas del tipo A1 y una cadena del tipo A2, la estructura de la cadena
de colágeno es una glicina y otros dos aminoácidos repetidos n veces. Las mutaciones
menos deletéreas generan fenotipos más graves. La forma más grave de la enfermedad se
debe a mutaciones de cambio de sentido. Si una de las moléculas esta mutada, al formarse
la triple hélice distorsiona la función de toda la molécula de colágeno, lo que tiene un
efecto dominante negativo. Si la mutación es global, es decir, no se expresa uno de los
genes, los efectos son más leves porque no tenemos el efecto dominante, hay menos
cadenas de colágeno pero son normales.
DIAPOSITIVAS 6 Y 7
La anticipación como caso especial de expresividad variable en enfermedades
producidas por mutaciones dinámicas
El fenómeno de anticipación es un caso de expresividad variable, en enfermedades
producidas por mutaciones dinámicas, es decir, por la expansión patológica de secuencias
repetitivas. En la anticipación, cuyo caso más estudiado es la enfermedad de Huntington,
se observa que, a medida que se suceden las distintas generaciones de una misma familia,
la enfermedad aparece de forma cada vez más temprana y se manifiesta con mayor
gravedad. Esto se debe a que los fragmentos con secuencias repetitivas son inestables y
una vez sobrepasado el umbral patológico, se pueden acumular y amplificar, aumentando
su número en cada una de las generaciones, así como su carga patológica, lo que hace que
la enfermedad se manifieste antes (ver diapositiva 8). En este tipo de enfermedades se ha
establecido una correlación negativa entre el número de repeticiones y la edad de
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aparición de los síntomas. También hay factores modificadores, como otros factores
genéticos o factores ambientales, que hacen que individuos con el mismo número de
repeticiones desarrollen la enfermedad a edades distintas. A mayor número de
repeticiones menor variabilidad.
En el caso de la enfermedad de Huntington se presentan también algunos alelos con un
número repeticiones entre 36 y 40, con penetrancia incompleta, esto es, que no todos los
individuos que los tienen, manifiestan la enfermedad. Entre 27 y 35 repeticiones, no son
alelos patológicos, pero son propensos a expandirse de una generación a la siguiente. Más
de 40 repeticiones se considera patológico. Se pueden dar diferente número de
repeticiones en los miembros de una misma familia, lo que hará que cambie la edad de
debut de la enfermedad y su gravedad (diapositiva 9). Esta variabilidad se debe a que en
las meiosis de los gametos del padre, en este caso, se den diferentes alelos con un número
distinto de expansiones.
Tanto la penetrancia incompleta como la expresividad variable se pueden combinar en una
misma enfermedad. La penetrancia es una cuestión de todo o nada, y la expresividad es
una cuestión de intensidad. La penetrancia y la expresividad variable permiten el
mantenimiento de las mutaciones en la población.
DIAPOSITIVAS 8-10
 
5.3 Mutaciones de novo
Las nuevas mutaciones dificultan también la interpretación de árboles genealógicos. En
una familia sin antecedentes, cuando se encuentra un único individuo varón afectado
puede ser debido a diferentes tipos de herencia: autosómica recesiva, donde ambos padres
son portadores, asociada al cromosoma X recesiva, donde la madre es la portadora,
autosómica dominante con penetrancia reducida o también debido, a una mutación de
novo dominante, producida durante la formación de los gametos de los padres. En el
progenitor en el que se haya dado la mutación van a coexistir gametos mutados y gametos
normales. También se podría haber dado una alteración del cariotipo o una enfermedad
congénita no genética.
DIAPOSITIVA 11 
5.4 Mosaicismo gonadal
Las mutaciones se pueden producir en cualquier momento en la línea germinal, durante la
formación de los gametos o en el zigoto. En este último caso, puede ocurrir que la
mutación se produzca en algunas de las células que darán lugar a la línea germinal (que
darán los futuros gametos del nuevo individuo), fenómeno conocido como mosaicismo
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gonadal o germinal. Así, algunos de los gametos que formará este individuo tendrán la
mutación y otros no. Se sospecha de mosaicismo gonadal cuando en una enfermedad
dominante, ninguno de los progenitores está afectado, no hay antecedentes y se tiene más
de un hijo afectado. Si se conoce cuál es el gen que causa la enfermedad, se puede evaluar
la existencia de mosaicismo gonadal, analizando ADN obtenido del esperma del padre o de
muestras de tejido de la madre como medida indirecta, ya que en la madre es más difícil
obtener células germinales. También se podría analizar un posible zigoto en un
diagnóstico preimplantacional. Aunque se conozca el modo de herencia de la enfermedad,
es muy complicado determinar el riesgo de recurrencia.
Si las mutaciones se dan tanto en las células germinales como en las somáticas hablamos
de mosaicismo gonosómico.
Se presenta un ejemplo en la diapositiva 13, donde un individuo no afectado, ha tenido dos
hijos afectados con Osteogénesis Imperfecta de tipo II, (lo que comúnmente se conoce
como la enfermedad de los huesos de cristal) con dos parejas diferentes, y por tanto es
poco probable que se hayan dado dos mutaciones de novo. Se sospecha así de mosaicismo
gonadal, donde se da una coexistencia de gametos normales con gametos que portan la
mutación. Mediante una PCR cuantitativa se podría ver la proporción del gameto mutado, y
calcular la probabilidad de tener hijos afectados. La mutación es un triplete adicional gly-
ala-hyp en el gen COL1A1. El padre no tiene la mutación en sangre periférica pero sí en el
esperma. Según el grosor de las bandas obtenidas en el gel de agarosa se estimó que la
proporción es 1:7 de mutante:normal en los gametos del padre. Esta es la mejor
información que se podría dar en el consejo genético.
DIAPOSITIVAS 12 Y 13 
 
5.5 Genes con impronta genética
Para la mayoría de los genes, ambos alelos, el del padre y el de la madre, son expresados.
Los genes con impronta son aquellos cuya expresión depende del progenitor del cual se
hereden. Una impronta materna implica que no se expresa la copia de la madre, mientras
que una improntapaterna implica la no expresión del alelo paterno. Además, la impronta
suele ser específica de tejidos, de forma que los dos alelos se expresan en la mayoría de los
tejidos pero en algunos tejidos concretos sólo se expresa la copia materna o la paterna. La
impronta parental o genómica es un mecanismo epigenético (cambios en la cromatina),
que restringe la expresión de un gen a uno de los dos cromosomas parentales. Todas las
células somáticas tienen el mismo patrón de impronta. Cuando se forman las células
germinales en el embrión, se da un mecanismo de borrado de todas las marcas
epigenéticas, que luego se reescriben en función de si el individuo va a ser un macho o una
hembra.
El fenómeno de impronta lleva a que ciertas condiciones autosómicas y dominantes
afecten a ambos sexos pero sólo se manifiesten al heredarse de un progenitor de
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determinado sexo. Cuando un gen con impronta sufre una mutación el efecto dependerá de
en qué alelo, el paterno o el materno, se ha producido. Para estos genes seríamos
hemicigotos. En caso de impronta materna, si la mutación se produce en la copia materna,
al no expresarse dicha copia, la mutación no se manifestará. Sin embargo, si la mutación se
produce en la copia paterna que es la que se expresa, la mutación se manifestará. Estos
genes con impronta se han puesto de manifiesto debido a deleciones en los cromosomas,
donde se han visto los distintos fenotipos dependiendo del progenitor que lo haya
transmitido. Por ejemplo en el gen Igf2 que regula el crecimiento fetal, se expresa solo el
alelo del padre. Si un animal recibe la copia mutada de su madre no pasa nada, pero si
recibe la copia mutada de su padre, no crece normalmente y se queda enano.
Osteodistrofia hereditaria de Albright como ejemplo de herencia con impronta
genética
El gen responsable de la osteodistrofia es el gen GNAS, que presenta impronta de tejido.
Tanto la copia paterna como la materna se expresa en todos los tejidos a excepción de los
túbulos renales, donde sólo la copia materna es expresada. En el ejemplo presentado
(diapositiva 16), la mujer es la que porta la mutación y la que la transmite a tres de sus
cuatro hijos. La mutación se expresa en todos los tejidos y provoca la osteodistrofia, pero
además, en los túbulos renales el gen normal del padre está silenciado. Esto implica una
condición de pseudohipoparatiroidismo, únicamente presente cuando es la madre la que
transmite la mutación. En el caso de los padres, estos transmiten el alelo mutante
correspondiente a la osteodistrofia, pero su descendencia no desarrolla
pseudohipoparatiroidismo porque el gen paterno no se expresa en los túbulos renales. 
Se estima que existen unos 200 genes con impronta. Es frecuente encontrar regiones
donde se dan de forma simultánea los dos tipos de impronta, tanto paterna como materna.
En estas regiones actúan los centros de impronta, que determinarán en qué casos se
expresarán los genes maternos y en qué casos se expresarán los paternos. 
DIAPOSITIVAS 14-16
 
5.6 Heterogeneidad de locus
Este fenómeno se da cuando una enfermedad está causada por diferentes genes, y es
condición suficiente que mute cualquiera de ellos para que se manifieste la enfermedad. Se
trata de diferentes enfermedades monogénicas, producidas por genes distintos, que dan
lugar a síndromes clínicos muy similares. Desde el punto de vista clínico se tiene una
misma enfermedad, causada por diferentes genes, que suelen variar según la familia. Se
suelen producir cuando los genes que pueden causar la enfermedad están relacionados
con el mismo proceso o la misma ruta metabólica. 
En la diapositiva 17 se muestra una familia en la que los dos padres afectados tienen todos
los hijos sanos. Esto es debido a que cada padre tiene una mutación diferente que causa el
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mismo fenotipo, las dos mutaciones son recesivas y por eso todos los hijos son
heterocigotos sanos.
Un ejemplo de la heterogeneidad de locus es el albinismo, en el que mutaciones en
diferentes genes implicados en la síntesis de melanina pueden dar lugar a la enfermedad.
Si buscamos la enfermedad en OMIM nos salen 95 entradas. La causa más conocida es la
mutación en el gen de la tirosinasa, enzima necesaria para oxidar la tirosina y formar
melanina. Pero también hay otros genes que intervienen en la síntesis de melanina. Por
ejemplo el gen de la proteína 1 relacionada con la tirosinasa, que se encuentra en el
cromosoma 9. Esta proteína tiene acción catalasa, es decir elimina el peróxido de
hidrógeno que se produce durante la síntesis de melanina. Si el peróxido de hidrógeno no
es eliminado la síntesis de melanina se interrumpe. Otra proteína implicada es la que se
encuentra en la membrana de los melanosomas y que regula el pH en el interior de estos,
ya que tiene que haber un pH neutro para que la tirosinasa pueda actuar. Mutaciones en el
gen que codifica para esta proteína también hacen que la tirosinasa no pueda ejercer su
función, y que por tanto no se sintetice melanina.
DIAPOSITIVAS 17 Y 18
Debido a la heterogeneidad de locus y a la heterogeneidad alélica ya mencionada, en la
actualidad no existe una correspondencia exacta entre la clasificación clínica y la
clasificación genética de las enfermedades. 
Muchas enfermedades se clasifican clínicamente en diferentes subtipos, pero a nivel
genético se encuentra que distintas mutaciones de un gen o distintas mutaciones en genes
distintos explican todas las subdivisiones y subtipos clínicos. Ambas clasificaciones son
necesarias para conocer y tratar la enfermedad (si por ejemplo se pretende llevar a cabo
una terapia génica es necesario conocer el genotipo exacto).
6.-HERENCIA MITOCONDRIAL
Las mitocondrias presentan moléculas de ADN circular de doble cadena, de 16.6 Kb, que
codifica para 37 genes, 13 de los cuales codifican proteínas implicadas en los complejos
respiratorios de la mitocondria, y el resto para ARN ribosómico y de transferencia. Las
otras proteínas de la mitocondria (que pueden llegar a 1500) están codificadas por genes
del núcleo. Las enfermedades mitocondriales pueden estar causadas por mutaciones en
genes nucleares y en genes del genoma mitocondrial. Si las mutaciones son en genes
nucleares la herencia será mendeliana, mientras que si están en genes mitocondriales la
herencia será materna.
La mayor parte de las células tiene unas 1000 moléculas de ADN mitocondrial distribuidas
en cientos de mitocondrias. Cada célula puede tener un número variable de mitocondrias,
y en cada mitocondria puede haber varias copias de ADN mitocondrial. En una célula
nucleada el ADN mitocondrial representa el 0.5% del ADN celular.
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Material didáctico: Módulo 1 - Clase 2
En las enfermedades causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial se encuentran
1/10.000 individuos con afectación fenotípica. Pero se estima que 1/200 individuos tienen
mutaciones detectables. El proyecto 1000 genomas ha demostrado que el 90% de los
individuos son portadores de heteroplasmia y que el 20% son portadores de
heteroplasmia relacionada con patología.
En la herencia mitocondrial las patologías se presentan de forma compleja y los árboles
genealógicos son difíciles de interpretar.
La herencia mitocondrial presenta tres características principales: 
- Es una herencia materna, ya que es el óvulo el que aporta los factores
citoplasmáticos, entre ellos las mitocondrias. Hay casos excepcionales
documentados de herencia paterna.
- Segregación replicativa: cuando una célula se divide, la distribución de las
mitocondrias en las nuevas células es completamente aleatoria.