Inmunidad-innata-Chuluyán-ESP

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Documento creado para el curso online "Imunopatologia e imunointervenção em rins nativos e 
transplantados" organizado por STALYC y SLANH en 2013, y cedido por su autor para compartir en 
este curso. 
 
Curso online “Actualización en trasplante de órganos sólidos” -2014 
 
 
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Inmunidad innata 
 
H. Eduardo Chuluyan 
Laboratorio de Inmunomoduladores, Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos, 
CONICET- Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. 
Argentina 
 
Introducción 
El sistema inmune es un sistema primariamente especializado en la protección del organismo, más 
que en el ataque y la destrucción del agente agresor. Esa protección inicial consiste en impedir la 
entrada de los diversos patógenos a un organismo. Esto se logra a través de las barreras físicas y 
químicas. Son ejemplos de las primeras: la piel y las mucosas. En tanto que como ejemplo de 
barreras químicas están: las mucinas, los péptidos antimicrobianos, la lisozima y lactoferrina 
presentes en las secreciones mucosas. En esta primera línea de defensa también se reconoce a la 
flora microbiana residente normal, las que compiten por nutrientes y por receptores con los 
microbios patógenos, adquiriendo recientemente gran relevancia, ya que también se cree que es 
esta flora normal, condiciona el desarrollo de un sistema inmune apropiado. Por último, en esta 
primera línea de defensa, se reconoce también a la IgA secretoria la que cumple un papel 
defensivo muy importante a nivel de las mucosas. 
Una vez traspasada esta primera línea de defensa, el organismo pone en marcha mecanismos 
efectores pertenecientes al sistema inmunitario, los que terminan generando un proceso 
inflamatorio. Los efectores de esta respuesta inicial pueden ser humorales y celulares, y forman 
parte de lo que se conoce como respuesta inmune innata. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Se reconocen como componentes humorales de la respuesta inmune innata: al complemento, las 
proteínas de fase aguda, citocinas y quimiocinas; siendo los componentes celulares de la respuesta 
inmune innata los leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos, basófilos), 
monocitos/macrófagos, mastocitos, las células dendríticas inmaduras, los linfocitos B1, los 
linfocitos T<< y las células endoteliales. Por otro lado, los componentes humorales de la respuesta 
inmune adaptativa comprenden a los anticuerpos producidos por los linfocitos B2. Los 
componentes celulares de la respuesta inmune adaptativa son los linfocitos T CD4
+
 (helper o 
colaborador) y los linfocitos CD8
+
 (citotóxicos). Por último, las células que actúan como nexo entre 
la respuesta innata y al adaptativa son las células dendríticas, las que comienzan un proceso de 
maduración a nivel periférico; proceso de maduración que finaliza una vez que las células llegan al 
ganglio linfático e interactúan con los linfocitos T, para iniciar la respuesta inmune adaptativa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Componentes de la Respuesta Inmune
Inmunidad
Innata Nexo Adaptativa
Humoral Celular Humoral Celular
Linfocito B
Anticuerpos
Neutralizantes
Opsonizantes
Citotóxicos
CD4
Helper
CD8
Citotóxico
Th1
Th2
Th9
Th17
Thf
Threg
Complemento
Proteínas de 
fase aguda
Neutrófilos
Monocito/macrófago
LB1
CPA
(CDs)
Citocinas y
Quimiocinas
LT&&&&�
Mastocito
CD Inmadura
 
Figura 1. Componentes celulares y humorales de la respuesta inmune innata y adaptativa 
 
Una condición necesaria para que la respuesta inmune innata se ponga en marcha es el 
reconocimiento de agente agresor, mecanismo que se describirá a continuación. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Reconocimiento de patrones moleculares asociados a daño o a patógenos 
El sistema dispone de diferentes receptores capaces de identificar al agente agresor y responder 
provocando el fenómeno inflamatorio. Los receptores capaces de reconocer una noxa, son 
denominados receptores de reconocimiento de patrones (RRP)(Newton and Dixit 2012) y pueden 
reconocer estructuras presentes en los patógenos denominados patrones moleculares asociados 
al patógeno (PAMPs), o incluso pueden llegar a reconocer daño; en este último caso reconocen 
patrones moleculares asociados al daño (DAMPs). 
Los PAMPs son estructuras moleculares evolutivamente conservadas presentes en los 
microorganismos, que cumplen una función esencial para la vida del mismo. Son ejemplos de 
PAMPs, el ADN bacteriano, los componentes de la pared bacteriana como lipopolisacáridos (LPS) y 
ácido teicoico, el ARN viral, entre otros. En tanto que los DAMPs son moléculas provenientes de la 
degradación de la matriz extracelular o moléculas intracelulares propias, liberadas por células 
activadas o necróticas (Bianchi 2007). 
Los RRP, pueden ser solubles o pueden estar en la membrana de las células. Son ejemplos de RRP 
solubles las ficolinas, las pentraxinas y las colectinas. Son ejemplos de pentraxinas la proteína de 
fase aguda llamada proteína C reactiva, y de las colectinas la proteína de unión a manosa (Du Clos 
and Mold 2011). Estos receptores tienen la particularidad de unirse a los PAMPs facilitando su 
depuración por las células del sistema inmune. 
Por otro lado, los RRP de membrana constituyen un número importante y variado de moléculas 
que pueden ubicarse en la superficie o en el interior celular, siendo ejemplos de los mismos los 
receptores de tipo Toll o TLR, receptores de tipo NOD o NLR, receptores de tipo lectina C (CLR), 
receptores scavenger y receptores de tipo RIG-I. Es importante señalar, que a pesar de la 
existencia de estos RRP, en muchas situaciones la noxa puede ser identificada una vez que la 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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misma es opsonizada por anticuerpos o por complemento, siempre y cuando haya anticuerpos 
preformados para la noxa o se haya activado el sistema de complemento. 
En estos casos, el reconocimiento ocurre a través de receptores para el fragmento Fc de la 
inmunoglobulina y los receptores para fragmentos del complemento. Los receptores de la porción 
Fc de los anticuerpos pueden reconocer la porción Fc de los anticuerpos IgG, IgE o IgA. Existen al 
menos seis tipos diferentes de receptores Fc para la porción Fc de la IgG, algunos de los cuales son 
estimuladores (RFc<I, RFc<IIA, RFc<IIIA, RFC<IIIB) y otros son inhibitorios (RFc<IIB1 y RFc<IIB2). 
Tanto para los anticuerpos como para el complemento, una vez reconocida la partícula opsonizada 
por las moléculas de inmunoglobulinas o por los fragmentos del complemento, se produce la 
fagocitosis de las partículas (Newton and Dixit 2012) y su depuración del sistema. 
Las células del sistema inmune innato, como los neutrófilos y los macrófagos, presentan un 
número importante de RRP, de tal manera que el reconocimiento se puede dar a través de unoo 
de varios receptores. En general, independientemente de cómo se haya reconocido la noxa, se 
producirá la activación de una cascada de señalización intracelular que llevará a la expresión de 
citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión que participarán en el proceso inflamatorio, 
activando el endotelio vascular para que inicie el reclutamiento de poblaciones leucocitarias. 
También es importante señalar, que los RRP de la respuesta inmune innata, a diferencia de los 
receptores antigénicos de los linfocitos T y B, son receptores no clonales y están codificados en la 
línea germinal, es decir que están totalmente determinados por los genes que una persona hereda 
de sus padres. En cambio, en la respuesta inmune adaptativa, los receptores antigénicos T y B 
sufren un proceso de recombinación somática o reordenamiento génico al azar, que termina 
generando un repertorio de linfocitos T y B, específicos para un determinante antigénico. De esta 
manera, es que se considera a la respuesta adaptativa “específica” y a la respuesta innata 
“inespecífica”. Sin embargo, hoy conocemos que la inespecificidad de la respuesta innata no es 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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completa, ya que los RRP son capaces de reconocer motivos conservados, como fue mencionado 
más arriba. Por ejemplo, las células de la respuesta inmune innata podrán reconocer de manera 
diferencial a bacterias Gram positivas de Gram negativas por reconocer de manera específica a 
componentes presentes en la pared de cada una de estas bacterias. 
Una descripción más detallada de los RRP que se expresan en la membrana o en el citoplasma, 
permite reconocer a los receptores de tipo Toll (o TLR), los receptores de tipo NOD (o NLR), los 
receptores lectinas de tipo C (CLR), los receptores “scavenger” y los receptores de tipo RIG-1. 
Se han descrito hasta el día de hoy, 13 receptores de tipo TLR, algunos de ellos expresados a nivel 
lisosomal y otros en la membrana celular (Song and Lee 2012). Los TLR3, TLR7 y TLR9, se expresan 
en el compartimiento lisosomal y responden a ADN bacteriano (TLR9) y viral (TLR3 y TLR7). En 
cambio TLR2 y TLR4 se expresan en membrana y distinguen a bacterias Gram positivas de Gram 
negativas. Todos ellos, una vez que interactúan con sus ligandos envían una señal intracelular que 
lleva a la activación de genes pro-inflamatorios. 
La familia de los NLR comprende 23 receptores diferentes ubicados a nivel del citosol y que tienen 
la particularidad de reconocer tanto PAMP como DAMP. Su activación lleva a la formación de 
estructuras denominadas inflamasomas, que sirven como andamiaje para reclutar y activar 
caspasas, llevando a la activación proteolítica de citocinas pro-inflamatorias como la IL-1< e IL-18. 
Entre los DAMP que tienen capacidad de activar NLR reconocemos al ATP, (liberado por células 
dañadas), los cristales de ácido úrico, la sílica, el amianto, la radiación ultravioleta y el péptido <-
amiloideo, entre otros. Un dato que nos indica la importancia de estos receptores en los procesos 
fisiopatológicos, es que se ha observado una mayor predisposición a padecer enfermedad de 
Crohn y vitíligo en pacientes que presentan mutaciones en los NLR NOD2 y NLRP1, 
respectivamente. Por otro lado, agentes irritantes como dinitrofluorobenceno inducen reacciones 
de hipersensibilidad por contacto mediada por la activación de NLRP3. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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La familia de los receptores de tipo lectina C (CLR), pueden presentarse como proteínas de 
membrana o solubles, y reconocen motivos carbohidratos que no suelen estar presentes en los 
hidratos de carbono expresados por las células del huésped; en particular motivos ricos en 
manosa, fucosa y β-glucano. Los CLR se los puede encontrar en la superficie de monocitos, 
macrófagos y células dendríticas. Estos CLR median la endocitosis de los microorganismos no 
opsonizados y activan diferentes vías de señalización promoviendo la expresión de genes pro-
inflamatorios. Son ejemplos de CLR de membrana, el receptor de manosa (MR), DC-SIGN, Dectina-
1 y Langerina. Como ejemplos de CLR solubles se encuentran la proteína de unión a manosa 
(MBL), la proteína surfactante de pulmón A (SP-A) y la proteína surfactante de pulmón D (SP-D). 
Estos tres últimos pertenecen a la subfamilia de las colectinas. 
La relevancia clínica de esta familia de receptores se pone de manifiesto por ejemplo en el 
reconocimiento de estructuras ricas en manosa y fucosa presentes en diversos virus (por ejemplo 
HIV), micobacterias (Mycobacterium tuberculosis), hongos (Cándida) y parásitos (Leishmania). 
También se ha observado que el virus del HIV utiliza la molécula DC-SIGN presentes en las células 
dendríticas, para incorporarse a las células dendríticas, localizándose en un compartimento 
intracelular no degradativo. Una vez que estas células infectadas interactúan con los linfocitos T en 
los ganglios linfáticos, DC-SIGN permite el transporte del virus desde la célula dendrítica hacia el 
linfocito T. 
Los receptores RIG-1 (RLR) son receptores citoplasmáticos que reconocen ARN viral bicatenario. 
Una vez que los ligandos actúan sobre RLR, comienzan a producir IFN de tipo I. Este IFN I, actuará 
sobre receptores de IFN I provocando la expresión de una serie de genes, tendientes a favorecer la 
respuesta inmune antiviral. 
Los receptores depuradores o Scavenger, se expresan en células de origen mieloide, en células 
endoteliales y epitelios. Estos receptores reconocen LDL modificado, componentes microbianos y 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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células apoptóticas. Estos receptores han sido vinculados en la formación de las placas de 
ateroma. 
Como se mencionó más arriba muchos de los RRP pueden reconocer tanto PAMP como DAMP. En 
general, los DAMP están ocultos en el interior celular y si la célula se muere por apoptosis, no 
deberían liberarse los DAMPs. Sin embargo, muchas veces, existe un proceso de necrosis 
secundaria a la apoptosis (en particular en los lugares donde hay una respuesta inflamatoria 
importante). En estos casos, los DAMPs ocultos se van a exponer y van a ser reconocidos por los 
RRP, generando la activación de vías de señalización intracelular que llevan a la activación de 
genes pro-inflamatorios. Como ejemplo de DAMP, se mencionará a HMGB1. Luego de una 
agresión celular, HMGB1 se libera al medio extracelular y actúa sobre receptores (RAGE) 
pertenecientes a la superfamilia de inmunoglobulinas, potenciando el proceso inflamatorio (Sims, 
Rowe et al. 2010). 
Por último es preciso aclarar otros dos conceptos: i) que los RRP pueden estar presentes sobre 
células mieloides, pero también aparecen en células epiteliales, por ejemplo TLR2 y TLR4 en 
células tubulares renales y TLR4 en podocitos; ii) que sobre una misma célula se pueden activar 
diferentes RRP, junto con la activación de receptores de citocinas y quimiocinas llevando a la 
exacerbación del proceso inflamatorio, a través de una mayor producción de citocinas y 
quimiocinas, las que favorecen el reclutamiento de células. 
 
Mecanismos efectores de la respuestaInmune Innata 
No cabe duda que uno de los mecanismos efectores más importantes de la respuesta inmune 
innata, una vez producido el reconocimiento de la noxa, será la activación del complemento. Esta 
activación llevará a la formación de las partículas opsonizantes, las anafilotoxinas, los factores 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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quimioatractantes y el complejo de ataque lítico. Los detalles de la activación del complemento y 
sus mecanismos efectores son descritos en otro módulo del curso y, por lo tanto, no será 
desarrollado en este texto. 
Independientemente de cómo se haya reconocido el agente agresor, el resultado final es la 
generación de mediadores inflamatorios que generarán fenómenos locales y sistémicos. Entre los 
primeros, se reconoce el reclutamiento de leucocitos. Ese reclutamiento se verá favorecido por la 
producción de factores quimioatractantes y por la expresión de moléculas de adhesión. Los 
mediadores inflamatorios serán producidos inicialmente y principalmente por los macrófagos 
tisulares y mastocitos perivasculares. Entre los mediadores inflamatorios iniciales se reconocen a 
los neuropéptidos liberados por las terminaciones nerviosas libres (sustancia P y taquininas) que 
actuarán sobre receptores de la membrana de los mastocitos, los cuales liberan serino proteasas 
presente en sus gránulos (triptasas), las que al unirse a los receptores activados por proteasas 
(PAR), aumentarán la producción de los neuropéptidos como el péptido relacionado al gen de la 
calcitonina (Calcitonin gene related peptide) y la sustancia P. El primero favorecerá la 
vasodilatación arteriolar y el segundo aumentará la permeabilidad de las vénulas post-capilares, 
provocando la generación del exudado inflamatorio o edema (Mikami, Fukada et al., 2012). 
Es importante señalar, que esta activación de mastocitos, también se puede inducir por la acción 
de las anafilotoxinas (C3a y C5a), producidas como consecuencia de la activación del 
complemento. Los mastocitos perivasculares, no sólo liberarán neuropéptidos, sino también 
histamina, proteasas, TNF-< preformado, prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, citocinas y 
quimiocinas (St John and Abraham, 2013). La extravasación de leucocitos se verá favorecida por la 
presencia de los factores quimioatractantes y por la neoexpresión o el incremento de expresión de 
moléculas de adhesión endotelial. Ambos, factores quimioatractantes y moléculas de adhesión, se 
expresan localmente por la acción de las citocinas producidas por los macrófagos que han sido 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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activados a través de alguno o varios de los RRP. Esto crea un sitio propicio para el reclutamiento 
de leucocitos, lo cual ocurre de manera secuencial y temporal. 
Las primeras células en llegar a un foco inflamatorio son los leucocitos polimorfonucleares, en 
particular los neutrófilos (Kolaczkowska and Kubes, 2013). Posteriormente, comienzan a reclutarse 
los monocitos los que al extravasarse se convierten en macrófagos. Por último, migran los 
linfocitos y se mantiene su reclutamiento por el término de 48-72 horas. Esta secuencia temporal 
se da para el caso de inflamaciones agudas, ya que en el caso de inflamaciones crónicas, 
predominan los linfocitos sobre los neutrófilos. Sin embargo, aún en lo agudo o en los procesos 
crónicos, esta cinética de migración secuencial de poblaciones leucocitarias, podrá variar 
dependiendo del territorio vascular involucrado. 
En la actualidad se ha determinado que el proceso de extravasación de leucocitos sigue un modelo 
denominado “cascada de adhesión y migración leucocitaria” que incluye a las siguientes etapas: 1) 
interacción inicial leucocito-endotelio; 2) rodamiento de leucocitos sobre el endotelio; 3) 
activación leucocitaria; 4) adhesión firme al endotelio, y; 5) migración transendotelial. En cada una 
de estas etapas participan en forma concertada y secuencial diversas moléculas de adhesión y 
factores quimioatractantes, los que varían en función del tipo celular migrante, de la duración del 
proceso y del tejido donde ocurre la migración (Williams, Azcutia et al. 2011). 
Los factores quimioatractantes han sido clasificados en factores quimioatractantes clásicos y 
quimiocinas. Estas últimas constituyen una familia de proteínas caracterizadas por contener en su 
molécula, cuatro restos de cisteína que forman cuatro enlaces de disulfuro intracatenarios. Según 
la posición de las cisteínas, las quimiocinas se han clasificado en cuatro subfamilias: CXC, CC, CX3C 
y C. Este sistema de quimiocinas es un sistema redundante y promiscuo, ya que un ligando puede 
actuar sobre varios receptores y un mismo receptor se puede encontrar sobre diferentes tipos 
celulares. Pero, quizás uno de los aspectos más interesantes de las quimiocinas es que estas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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moléculas no solo actúan atrayendo diferentes poblaciones leucocitarias, sino también intervienen 
en la organogénesis, tienen actividad angiogénica y angioestática, activan ciertas moléculas de 
adhesión leucocitarias (por ejemplo integrinas) para favorecer la adhesión celular, y facilitan 
funciones efectoras de los leucocitos (Blanchet, Langer et al., 2012). 
 
Adherencia
Inestable
Rodamiento Activación Adhesión
Estable
Diapédesis Quimiotaxis
Selectinas y mucinas
Integrinas y superfamilia de inmunoglobulinas
Quimiocinas Quimiocinas
Sangre
Endotelio
Tejido
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Cascada de Adhesión y Migración Leucocitaria
 
Figura 2. Cascada de Adhesión y migración leucocitaria 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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En cuanto a las moléculas de adhesión celular, éstas son múltiples y se han clasificado en diversos 
grupos de acuerdo a semejanzas estructurales y funcionales (Smith, 2008). Estos grupos son 
denominados familias o superfamilias, y se reconocen las siguientes familias y superfamilias: 
selectinas, integrinas, superfamilia de inmunoglobulinas, mucinas y cadherinas. Las interacciones 
entre diferentes componentes pueden ser de tipo homotípicas o heterotípicas, y varían según el 
tiempo de interacción, que va desde interacciones transitorias mediadas por selectinas y mucinas, 
hasta interacciones estables mediadas por miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas 
(Smith, 2008). 
El inicio de la migración de los leucocitos requiere de un endotelio activado, siendo una molécula 
de adhesión endotelial, denominada P-selectina, la encargada de iniciar la etapa de rodamiento 
celular sobre el endotelio vascular. Esta P-selectina, junto a una glicoproteína multimérica que 
participa en el proceso de la hemostasia denominada factor de von Willebrand, se encuentra 
presintetizada en los gránulos de Weibel Palade en las células endoteliales.Por lo tanto, su 
expresión superficial, se adquiere rápidamente inducida por la histamina liberada por los 
mastocitos activados por las anafilotoxinas C3a y C5a. Otras selectinas que participan en la etapa 
de rodamiento son la L-selectina que se encuentra en la superficie de los leucocitos, y la E-
selectina sobre la superficie del endotelio. Sin embargo, la expresión de esta última es más tardía. 
Hay que tener en cuenta que los leucocitos viajan en el torrente sanguíneo a una velocidad de 120 
<m/seg, y que las selectinas reducen la velocidad a 20-40 <m/seg (Williams, Azcutia et al. 2011). 
Las siguientes etapas en la cascada de adhesión están mediadas por integrinas sobre la superficie 
leucocitaria, siendo la integrina <2 (CD18), una de las más importantes para la migración de 
neutrófilos y monocitos. Sus ligandos endoteliales pertenecen a la superfamilia de 
inmunoglobulinas, pero también son ligandos de las integrinas diferentes componentes de las 
proteínas de matriz extracelular que se exponen en respuesta al daño. La migración ocurre a 
través de las uniones interendoteliales favorecidos por el gradiente de quimioatractantes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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En las interacciones endotelio-leucocito se han identificado la participación de enzimas, presentes 
sobre la superficie celular plasmática, denominadas ectoenzimas (Salmi and Jalkanen 2012). Las 
ectoenzimas tienen su sitio activo en la parte externa de la membrana plasmática. Son ejemplos 
de estas ectoenzimas, las moléculas CD26, CD38, CD73, autotaxina y VAP-1. Todas ellas presentan 
funciones relevantes en el proceso de migración celular. Por ejemplo CD39 y CD73 regulan el 
balance entre ATP y adenosina y la activación de integrinas, las moléculas de adhesión vascular y 
la permeabilidad endotelial. Otras como las Sheddases clivan moléculas como CD62L y CD44. Del 
análisis de estas enzimas, se concluye que las ectoenzimas funcionan como receptores de 
adhesión que regulan el reclutamiento celular modificando la actividad catalítica y regulando los 
niveles de ATP y sus metabolitos. Esta regulación es muy importante ya que el ATP puede unirse a 
receptores purinérgicos de la familia P2X y P2Y, siendo los mismos pro-inflamatorios. En 
condiciones fisiológicas, en ausencia de inflamación el ATP extracelular es defosforilado a ADP y a 
AMP por CD39. A su vez, el AMP es defosforilado a adenosina por CD73. La Adenosina se une a 
receptores P1 y es anti-inflamatorio. Pero cuando un leucocito se une al endotelio vascular 
durante un proceso inflamatorio, la actividad enzimática de CD73 es inhibida, produciéndose 
menos adenosina. De esta manera, del balance de ATP, ADP, AMP y adenosina, resultará en un 
microambiente pro o anti-inflamatorio(Salmi and Jalkanen 2005). 
 
Inflamación: daño por proteasas 
Una vez en el foco inflamatorio, las células activadas producirán diferentes factores que 
dependerán del tipo celular reclutado y del microambiente en el cual se encuentren. En lo que 
respecta al tipo celular reclutado, los factores presentes en los gránulos de los neutrófilos, 
eosinófilos, basófilos y monocitos, difieren en calidad y cantidad. Pero en general, los factores 
liberados por degranulación celular, tienen como objetivo la destrucción de la noxa de manera 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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inespecífica. Esta inespecificidad de la acción, en muchas ocasiones, logra la erradicación de la 
noxa, pero también, impacta sobre las células y tejidos del huésped provocando un perjuicio sobre 
el órgano o el sistema. Esto tiene repercusiones mucho más dramáticas, principalmente en 
parénquimas lábiles como el pulmón (Moraes, Zurawska et al., 2006). Existen muchas serino 
proteasas pero uno de los principales factores que contribuyen a la destrucción del tejido 
conectivo es la elastasa neutrofílica (Meyer-Hoffert and Wiedow, 2010). 
Las funciones de la elastasa neutrofílica y de las otras serino proteasas neutrofílica son amplias y 
variadas, como por ejemplo la inactivación de bacterias extracelulares, la degradación de la matriz 
extracelular, la remodelación tisular, la facilitación del reclutamiento de neutrófilos, la activación 
de TLR4, el clivado de moléculas de superficie como (CD14, CR1 y el receptor soluble de IL-6), la 
inducción de determinadas citocinas (IL6, IL-8, TGF-<, GM-CSF) y la degradación de otras (IL-1, 
TNF-<, IL-2, IL-18) (Meyer-Hoffert and Wiedow 2010). A nivel plaquetario, aumenta la agregación 
al activar la integrina alpha IIb<3. Además, se ha descripto que induce la liberación de catepsina B 
y metaloproteasas (MMP2), y perjudica el reconocimiento de células apoptóticas (Geraghty, Rogan 
et al., 2007). Siendo el reconocimiento de células apoptóticas un mecanismo de regulación del 
proceso inflamatorio. 
Las serino proteasas también participan en la formación de los NET (neutrophils extracellular 
traps). Los NET son estructuras generadas por la secreción de ADN que han sido liberados por el 
neutrófilos activado, las que se adhieren a moléculas cargadas positivamente, como por ejemplo 
serino proteasas o histonas. Estas NET reducen la virulencia del patógeno al degradar 
componentes esenciales del mismo (Kaplan and Radic, 2012). En definitiva las serino proteasas, 
son enzimas que se encuentran libres o incluso asociadas a la membrana de las células. Ambas, 
son activas y por lo tanto ambas pueden ejercer efectos inmunomoduladoras regulando la 
actividad de quimocinas, citocinas, factores de crecimiento y receptores de superficie. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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En cuanto a sus actividades sobre receptores celulares, se observó que las serino proteasas 
pueden procesar el dominio N-terminal del receptor activado por proteasas (PARs), generando la 
autoactivación del receptor. Este efecto no es inespecífico, ya que mientras la trombina (otra 
serina proteasa) puede activar a PAR-1, PAR-3 y PAR-4, la cathepsina G activa PAR4 en la superficie 
de las plaquetas iniciando el proceso de agregación de las mismas. Por otro lado, la tripsina activa 
PAR2 en la superficie endotelial aumentando la producción y secreción de IL-8 y de la quimiocina 
CCL2. En tanto que la elastasa aumenta la expresión de TLR4, incrementando el reclutamiento de 
neutrófilos. También fue descripto que la proteinasa 3 (PR3) es captada por la célula endotelial y 
provoca la apoptosis de la misma, aparentemente como un mecanismo de control del proceso 
inflamatorio (Ossovskaya and Bunnett, 2004). 
La elastasa neutrófilica, que se encuentra dentro de los gránulos azurófilos de los neutrófilos, 
puede ser inhibida por inhibidores de serinoprotesasa sistémicos como locales, como la <1-
antitripsina y el inhibidor secretorio de proteasas leucocitarias (SLPI). La función de los mismos, es 
inhibir los efectos perjudiciales de las proteasas, sin reducir la actividad microbicida. Esto se logra, 
ya que la mayoría de los inhibidores de serino proteasas tiene actividad microbicida e 
inmunomoduladora. 
Las especies reactivas del oxígeno, también ejercen efectos nocivos sobre los tejidos. Sinembargo, 
es importante señalar que los efectos nocivos de las especies reactivas del oxígeno se verán 
únicamente cuando la concentración de las mismas sea elevada. Estas concentraciones altas de las 
especies reactivas del oxígeno, inducirán la secreción o liberación de DAMPs, y la activación de los 
receptores asociados a daño celular. En cambio, con concentraciones bajas las especies reactivas 
del oxígeno participan en la señalización de segundos mensajeros. El mecanismo de producción y 
modulación de las especies reactivas del oxígeno, exceden la temática de este artículo, pero se 
puede consultar en la bibliografía que se cita para ampliar la información (Rosanna and Salvatore, 
2012). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Existen muchos mecanismos que controlan los mecanismos efectores del proceso inflamatorio (ya 
fueron mencionados los inhibidores de serino proteasa), pero sin lugar a dudas, uno de los más 
importantes es el reconocimiento de células apoptóticas por los macrófagos, que llevan al cambio 
en el patrón de secreción de citocinas hacia un perfil regulador anti-inflamatorio, predominando 
las citocinas IL-10 y TGF<. 
Finalmente, es importante tener en cuenta que es el tipo de respuesta inmune innata la que va a 
condicionar el tipo de respuesta inmune adaptativa; y que una vez generada los componentes 
celulares específicos de la respuesta inmune adaptativa, éstas utilizarán, en muchos casos, 
elementos de la respuesta inmune innata para cumplir con su función. De tal manera, que aunque 
se hable de una respuesta inmune innata y una respuesta inmune adaptativa de manera aislada, 
se debe reconocer a estas respuestas inmunes como formando parte de un único sistema: el 
sistema inmune que tiene como finalidad defender y mantener la integridad de los tejidos. 
 
 
Libros de Consulta 
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2011. 
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