Genética Humana

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GENÉTICA HUMANA 
Conceptos, Mecanismos y Aplicaciones de la Genética en el 
campo de la Biomedicina 
 
Texto Multimedia 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Francisco Javier Novo Villaverde 
Departamento de Genética 
UNIVERSIDAD DE NAVARRA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PRÓLOGO 
 
La generalización del uso de Internet y de los ordenadores domésticos permite concebir libros de texto cada 
vez más interactivos, con tutoriales multimedia y enlaces a los abundantísimos sitios educativos disponibles 
en la Red. Esto es especialmente útil en una materia como la Genética, en la que la percepción gráfica de 
los procesos es imprescindible para la adecuada comprensión de los conceptos y mecanismos implicados. 
Este libro de texto es fruto de mi reflexión acerca del modo de impartir la docencia de Genética a alumnos 
de disciplinas biomédicas que se enfrentan por primera vez con el apasionante mundo de los genes. Durante 
años he venido impartiendo la asignatura de Genética Humana a alumnos de las licenciaturas de Biología y 
Bioquímica de la Universidad de Navarra, y esto me ha permitido preparar poco a poco un manual detallado 
y abundante material gráfico que han constituido el esqueleto del presente texto. Sobre este esqueleto 
inicial he añadido nuevos capítulos y gran cantidad de material multimedia que han dado como resultado 
este texto de "Genética Humana: conceptos, mecanismos y aplicaciones de la Genética en el campo de la 
Biomedicina". 
 
Quizás lo que más llame la atención sobre este texto es que se presenta en un formato novedoso: sólo se 
incluyen algunas tablas e ilustraciones que ayudan a mantener la fluidez de la lectura, pero todos los 
materiales gráficos se han incluido en un CD que contiene todas las figuras a las que se hace referencia en 
el texto. El CD está compuesto por una serie de páginas web que se pueden visualizar con cualquier 
navegador, y que van guiando al alumno paso a paso a través de tutoriales propios o de enlaces a videos o 
figuras de especial interés para comprender algún concepto. Por tanto, el mayor aprovechamiento se 
conseguirá si el alumno va estudiando el texto y siguiendo al mismo tiempo, con calma, las figuras del CD. 
Este método permitirá, o al menos eso espero, una comprensión rápida de los conceptos y mecanismos, ya 
que éste es el enfoque que he pretendido dar al texto. En mi opinión, ninguna figura "estática" puede suplir 
la información aportada por un video ó una animación comentada, y por ello la mayoría de los tutoriales 
están grabados con una voz en ―off" que explica lo que se está viendo. Esto supone que el alumno debe 
utilizar un ordenador con tarjeta de sonido y altavoces (o auriculares); para los enlaces externos necesita 
también conexión a Internet. Confío en que la mayoría de los hogares cuentan hoy en día con esta 
tecnología. Una ventaja (no despreciable) de esta estructura es que permite abaratar significativamente el 
coste final del producto, al no requerir figuras a color dentro del propio texto; espero que esto ayude 
también a conseguir una amplia difusión del libro. 
 
Sin duda, algunos de los que han leído las líneas precedentes (en especial, colegas en la docencia 
universitaria de Genética) habrán pensado que este libro de texto supone una especie de "autotexto" que 
podría hacer innecesarias las clases teóricas. Nada más lejos de mi intención. De todas formas, al elaborar 
este método he tenido en mente las directrices sobre el nuevo Espacio Europeo de Educación Superior, 
y en especial el sistema de transferencia de créditos europeos (ECTS) de reciente implantación en la Unión 
Europea. Este sistema está basado en la cantidad de trabajo que ―a juicio del profesor― debe invertir un 
alumno para la adecuada comprensión y aprendizaje de la materia respectiva, y por eso el concepto de 
crédito incluye también las horas de trabajo personal del alumno. El presente libro, que exige al alumno una 
inversión sustancial de tiempo mientras "navega" por las figuras al tiempo que estudia el texto, se adapta 
especialmente bien a este nuevo concepto. En cualquier caso, como es lógico, las clases presenciales siguen 
siendo un pilar básico de la docencia universitaria, puesto que en ellas el alumno recibe una visión diferente 
de los mismos conceptos que se exponen en el libro, puede además aclarar las dudas que le hayan surgido 
(si ha leido el capítulo correspondiente antes de la clase, como es aconsejable) y puede también fijar los 
conceptos clave que poco a poco le irán ayudando a "pensar" como un genetista. 
 
Como he dicho, el principal destinatario de este texto es el alumno que cursa una asignatura general de 
Genética en una licenciatura biomédica (Medicina, Farmacia), y que se enfrenta por primera vez con esta 
materia. De todas formas, también puede ser útil para alumnos de la licenciatura de Biología que ya hayan 
cursado una asignatura de Genética General (y, quizás, Ingeniería Genética) y se enfrentan con una 
asignatura más específica de Genética Humana, especialmente los capítulos incluidos en los bloques B, D y 
E. En este caso, los capítulos correspondientes al bloque A y al bloque C ya habrán sido estudiados con 
mucho más detalle en esas otras asignaturas, pero lo presentado aquí puede servir como resumen que 
ayude a recordar los conceptos fundamentales. Lógicamente, espero que este texto también resulte útil a 
médicos y otros profesionales del mundo biomédico que quieran ponerse al día, o que necesiten un 
compendio claro, actualizado y moderno de los conceptos, mecanismos y aplicaciones que ofrece la 
Genética en el siglo XXI. 
 
INDICE DE CAPÍTULOS 
 
A. INTRODUCCIÓN 
 
Capítulo 1. El flujo de la información genética. 
Los Ácidos Nucleicos. Visión general de la expresión génica. Transcripción. Regulación 
de la transcripción en eucariotas. Procesamiento del ARN mensajero: maduración y 
ayuste (splicing). Traducción y código genético en eucariotas. 
 
Capítulo 2. El ADN en el núcleo de la célula eucariota. 
La cromatina durante el ciclo celular. Replicación de la cromatina en interfase. 
Formación y segregación de los cromosomas durante la mitosis. Gametogénesis y 
meiosis. Recombinación a nivel molecular. 
 
Capítulo 3. Técnicas básicas de genética molecular. 
Tecnología del ADN recombinante: métodos y usos más frecuentes. Enzimas de 
restricción. Amplificación in vitro de ADN (PCR). Secuenciación. Técnicas básicas de 
hibridación de ácidos nucleicos. Microarrays. 
 
 
B. EL GENOMA HUMANO 
 
Capítulo 4. La geografía del genoma humano. 
Historia y desarrollo del Proyecto Genoma Humano. Estructura del genoma humano y 
variación inter-individual. El ADN repetitivo. El genoma mitocondrial. 
 
Capítulo 5. El genoma humano en acción. 
La secuencia influye en el estado funcional de la cromatina. Modificaciones 
epigenéticas y su importancia en la regulación del estado funcional de la cromatina. 
Relación entre secuencia, estructura y función de la cromatina: territorios 
cromosómicos. 
 
Capítulo 6. Origen de la variación genética en humanos. 
Variación en el ADN: polimorfismos y mutaciones. Mecanismos de reparación del ADN 
en humanos. Enfermedades causadas por alteraciones en los mecanismos de 
reparación. 
 
 
C. LA TRANSMISIÓN DE LOS CARACTERES HEREDITARIOS 
 
Capítulo 7. Genética mendeliana. 
Planteamiento experimental de Mendel. Monohibridismo: primera ley de Mendel. 
Cruzamiento de prueba. Dihibridismo: segunda ley de Mendel. Redescubrimiento del 
trabajo de Mendel. Teoría cromosómica de la herencia. 
 
Capítulo 8. Herencia relacionada con el sexo. 
Cada sexo tiene distinta constitución cromosómica. Los genes situados en el 
cromosoma X muestran un modo especial de herencia. Determinación del sexo y 
compensación de dosis: hipótesis de Lyon. Estructura de los cromosomas sexuales 
humanos. 
 
Capítulo 9. Modificaciones de las proporciones mendelianas. 
Modo de estimar si se cumplen lasproporciones mendelianas esperadas. Causas por 
las que se obtienen desviaciones de las proporciones mendelianas para un carácter: 
dominancia incompleta, codominancia y alelos múltiples. Alelos letales. Interacción 
génica: epistasia. 
 
Capítulo 10. Genética de los caracteres cuantitativos. 
Genética de los caracteres cuantitativos: experimentos de Johannsen, Nilsson-Ehle y 
East. Modelo poligenes-ambiente y enfermedades multifactoriales. Heredabilidad en 
sentido amplio y en sentido restringido. Cálculo de la heredabilidad en Genética 
humana. 
 
Capítulo 11. Ligamiento genético en humanos. 
El concepto de ligamiento: fracción de recombinación y distancia genética. 
Informatividad de los marcadores utilizados en estudios de ligamiento. El cálculo del 
LOD score. Ligamiento no paramétrico y su utilización en genética humana. 
 
Capítulo 12. Los genes en las poblaciones. Evolución. 
El equilibrio de Hardy-Weinberg. Cambios en las condiciones que mantienen el 
equilibrio. Aplicaciones en Genética Humana. Formación de la Teoría Sintética de la 
evolución. Explicación actual del proceso evolutivo. 
 
 
D. PATOLOGÍA GENÉTICA 
 
Capítulo 13. Citogenética 
El estudio de los cromosomas humanos. El fenómeno de no disyunción meiótica y sus 
implicaciones. Anomalías del número de los cromosomas. Anomalías estructurales de 
los cromosomas. 
 
Capítulo 14. La Mutación como causa de enfermedad. 
Características generales de las mutaciones. Mutaciones simples: tipos y 
nomenclatura. Potencial patogénico de las mutaciones en el ADN codificante y en el 
ADN no-codificante intragénico e intergénico. 
 
Capítulo 15. Potencial patogénico de las secuencias repetidas. 
Mutaciones en secuencias que están repetidas en tándem. Expansión de 
trinucleótidos: neuropatías por expansiones de CAG y enfermedades por expansión de 
otros trinucleótidos. Otras enfermedades por expansión de secuencias repetidas. 
Mutaciones debidas a repeticiones dispersas. Desórdenes genómicos. 
 
Capítulo 16. Efectos fenotípicos de las mutaciones. 
Pérdida de función: fenotipos recesivos y fenotipos dominantes por haploinsuficiencia. 
Fenotipos dominantes por ganancia de función. Alteraciones de la impronta genómica. 
Mutaciones que afectan a la morfogénesis. 
 
Capítulo 17. Diagnóstico de enfermedades genéticas. 
Estrategias generales de diagnóstico de enfermedades genéticas. Métodos de 
detección de mutaciones. Aplicación del ligamiento genético al diagnóstico: el proceso 
de diagnóstico indirecto de enfermedades genéticas. 
 
Capítulo 18. Genética Clínica. 
Genética clínica y consejo genético. Enfermedades de herencia autosómica y de 
herencia ligada al cromosoma X. Aplicación del teorema de Bayes al cálculo de riesgos 
genéticos. Enfermedades por alteración del ADN mitocondrial. Diagnóstico prenatal. 
 
 
 
E. NUEVAS HERRAMIENTAS DE LA GENÉTICA MODERNA 
 
Capítulo 19. Terapia Génica. 
Componentes de un sistema de terapia génica y vías de administración. Naturaleza del 
ácido nucleico terapéutico. Tipos de vectores y su utilización en distintas estrategias 
 
de transferencia génica. Aplicaciones clínicas de la terapia génica en el momento 
actual. 
 
Capítulo 20. Bioinformática del genoma humano. 
Bases de datos de utilidad en Genética Humana: bases de datos de secuencias y bases 
de datos relacionadas con enfermedades. Búsquedas en bases de datos con BLAST. 
Navegadores del Genoma Humano. 
 
 
 
 
 
CAPÍTULO 1: EL FLUJO DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA 1 
 
A. INTRODUCCIÓN 
 
Se incluyen en esta sección tres temas que servirán para repasar los aspectos 
fundamentales de la estructura de los ácidos nucleicos y la biología molecular del gen, 
así como la estructura básica de la cromatina y sus cambios durante el ciclo celular. 
 
 
Capítulo 1. El flujo de la información genética. 
Los Ácidos Nucleicos. Visión general de la expresión génica. Transcripción. 
Regulación de la transcripción en eucariotas. Procesamiento del ARN 
mensajero: maduración y ayuste (splicing). Traducción y código genético en 
eucariotas. 
 
 
Los Ácidos Nucleicos 
 
La información genética se transmite a través de unas moléculas llamadas ácidos nucleicos, polímeros 
formados por unidades denominadas nucleótidos. Un nucleótido es una molécula formada por una 
pentosa, una base nitrogenada y un grupo fosfato. Al conjunto formado por la pentosa y la base 
nitrogenada se le denomina nucleósido. Por tanto, un nucleótido es el éster fosfato de un nucleósido. 
Dependiendo de la naturaleza de la pentosa, se distinguen dos tipos de ácidos nucleicos: el ácido 
ribonucleico (ARN) lleva D-ribosa, y el ácido desoxi-ribonucleico (ADN) contiene 2-desoxi-D-ribosa. Las 
bases nitrogenadas que forman parte de los ácidos nucleicos pueden ser monocíclicas (pirimidinas) o 
bicíclicas (purinas). Las bases que intervienen en la formación del ADN se denominan Adenina (A), 
Citosina (C), Guanina (G) y Timina (T). El ARN contiene las tres primeras y Uracilo (U) en vez de Timina. 
 
Fue Friedrich Miescher el primero en identificar, en 1869, un material que llamó nucleína. Estudios 
posteriores fueron caracterizando progresivamente la naturaleza química de esta sustancia, así como su 
importancia biológica. Después de bastante controversia, Avery, MacLeod y McCarthy demostraron en 
1944 que la introducción de ADN purificado en bacterias hace que éstas cambien su fenotipo y es, por tanto, 
la molécula transmisora de la información genética. En 1953, Rosalind Franklin, Maurice Wilkins, James 
Watson y Francis Crick describieron la estructura tridimensional del ADN. 
 
La Figura 1.1 contiene enlaces a los artículos originales de estos autores. 
 
El ADN y el ARN son cadenas de polinucleótidos. Como los nucleótidos tienen direccionalidad debido a la 
posición del grupo fosfato en el carbono 5' y del grupo hidroxilo en el carbono 3' de la pentosa, las 
moléculas de ADN y ARN también tienen una polaridad concreta que viene definida por la dirección 5'  
3'. El ADN es una molécula formada por dos cadenas antiparalelas, es decir, con polaridad contraria. 
Cada cadena está formada por un esqueleto desoxi-ribosa-fosfato, en el que alternan moléculas de desoxi-
ribosa unidas a los grupos fosfato mediante enlaces fosfo-diéster. De este esqueleto "protruyen" las bases 
nitrogenadas, unidas a la pentosa mediante enlaces glucosídicos. Además, la molécula de ADN está formada 
por dos cadenas complementarias, lo que significa que la secuencia de bases nitrogenadas de una cadena es 
2 GENÉTICA HUMANA 
complementaria a la de la otra cadena. Esto se debe al hecho de que las bases nitrogenadas forman sólo 
dos tipos de parejas: Citosina se empareja con Guanina y Adenina se empareja con Timina. Erwin 
Chargaff fue el primero en demostrar en 1950 que el ADN de doble cadena tiene relaciones equimolares de 
purinas y pirimidinas, siendo la cantidad total de desoxi-adenina (dA) igual a la de desoxi-timina (dT), y la 
de desoxi-guanina (dG) igual a la de desoxi-citosina (dC). Por tanto, una conclusión derivada de esto es que 
siempre se emparejan una purina con una pirimidina del mismo modo, siendo los pares dA con dT y dG 
con dC. Watson y Crick, en su modelo de doble hélice, establecieron el modo exacto en que se forman los 
enlaces en cada par de bases, con tres puentes de hidrógeno en un par dG·dC y dos puentes de 
hidrógeno en un par dA·dT. Aunque hay muchos más tipos posibles de enlaces entre cada uno de estos 
nucleótidos, los enlaces tipo Watson-Crick tienen una propiedad importante: ocupan el mismo espacio 
dentro de la doble cadena y pueden intercambiarse sin distorsionar la molécula. Finalmente, el hecho de 
que sólo se formen dos tipos de pares de bases explica que las dos cadenas sean complementarias, ya 
que la secuencia de bases de una puede convertirse fácilmente en la secuencia de bases de la otra cadena 
sustituyendo cada base por su complementaria. 
 
La Figura 1.2contiene un enlace a animaciones en las que se explica la 
estructura de los ácidos nucleicos y de la doble hélice. 
 
Por tanto, en la molécula completa de ADN, las cadenas polinucleotídicas se mantienen unidas entre sí 
gracias a los puentes de hidrógeno que se forman entre bases pertenecientes a cada una de las cadenas. 
Además, esta doble hebra no es lineal (como una escalera de mano), sino que adopta una configuración 
helicoidal en la que las bases nitrogenadas ocupan el interior y se disponen perpendicularmente a las 
cadenas laterales. Este fenómeno se denomina "apilamiento" de las bases (base stacking) y es muy 
importante para mantener la estabilidad global de la doble hélice. Existen distintos tipos de configuraciones 
que puede adoptar la doble hélice dependiendo de las condiciones del medio, pero la más relevante desde el 
punto de vista biológico es la forma B, ya que es la más frecuente en condiciones fisiológicas. En esta 
configuración, la hélice es dextrógira, con un diámetro de 2 nm, tiene 10 pares de bases por vuelta y una 
distancia de 0,34 nm entre cada par de bases. Las dos moléculas de desoxi-ribosa a las que se unen cada 
una de las bases del mismo par forman dos "surcos" en la superficie externa de la hélice. Además, como 
estas dos desoxi-ribosas no están situadas simétricamente, sino que miran hacia la misma cara de la doble 
hélice, los dos surcos que se forman no son iguales: uno de ellos es más ancho (surco mayor) y otro más 
estrecho (surco menor). 
 
La Figura 1.3 permite visualizar la forma B del ADN en tres dimensiones. 
 
 
Visión general del proceso de expresión génica 
 
La secuencia de nucleótidos de determinados fragmentos del ADN contiene información para la fabricación 
de proteínas, que son los principales elementos estructurales y funcionales de las células. De hecho, la 
secuencia de nucleótidos determina el tipo de aminoácidos y el orden en que se añaden en el proceso de 
síntesis de proteínas, y esa información está contenida de un modo codificado en la secuencia de bases del 
ADN. El proceso por el que dicha información es descodificada y "traducida" para dar lugar a la síntesis de 
proteínas específicas se conoce como expresión génica. Este proceso comprende varios pasos de 
descodificación, que en líneas generales son la transcripción y la traducción. En lenguaje coloquial, 
transcribir significa pasar algún tipo de información de un medio a otro. Por ejemplo, se transcribe una 
conversación al ponerla por escrito. El primer paso en la lectura de la información contenida en la secuencia 
CAPÍTULO 1: EL FLUJO DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA 3 
de nucleótidos consiste en la síntesis de una cadena de ARN a partir de un segmento de ADN. Este proceso 
de copia de una secuencia "molde" de ADN en un ARN se denomina transcripción. El ARN mantiene la 
información que estaba contenida en el ADN precisamente porque lleva la misma secuencia de nucleótidos 
(con la excepción de las timinas, que son sustituidas por uracilos). Esta cadena de ARN puede intervenir 
directamente en algún proceso celular, pero lo más habitual es que transmita la información al siguiente 
elemento de la cadena de descodificación, y por eso se llama ARN mensajero (abreviado como ARNm). El 
ARNm es, por tanto, la molécula que va a llevar la información contenida en un segmento concreto de ADN 
(es decir, un gen) hasta la maquinaria de fabricación de proteínas. Como esta maquinaria está en el 
citoplasma, el ARNm debe salir del núcleo celular a través de los poros nucleares y llegar a los ribosomas. 
Allí, mediante un proceso denominado traducción, la información genética contenida originalmente en la 
secuencia de nucleótidos del ADN será finalmente traducida en una serie de instrucciones que permiten al 
ribosoma sintetizar una proteína concreta. En los siguientes apartados veremos con detalle cada uno de 
estos procesos. 
 
La Figura 1.4 contiene un video en el que se ve el proceso general de 
expresión génica. 
 
 
La transcripción 
 
El proceso general de transcripción consiste en la síntesis de una cadena de ARN por la acción de una 
polimerasa de ARN, que lee la secuencia de nucleótidos contenida en el ADN molde y sintetiza la nueva 
cadena de ARN utilizando nucleótidos libres. En este proceso, la polimerasa se desliza por la cadena molde 
de ADN. La transcripción es un proceso cíclico que se repite, en el que hay varias fases esenciales: i) 
determinar la región molde de ADN que ha de ser copiada, ii) iniciar la síntesis de ARN, iii) estabilizar y 
modular la elongación del ARNm naciente, iv) terminar el proceso. En eucariotas, la molécula encargada de 
la síntesis es una polimerasa de ARN dependiente de ADN, es decir una polimerasa que usa un molde 
de ADN para sintetizar un ARN. Este enzima es en realidad un complejo enzimático formado por múltiples 
subunidades proteicas al que se unen también factores accesorios sin los cuales no puede reconocer el lugar 
correcto de inicio de la síntesis. En eucariotas se distinguen 3 tipos de ARN polimerasas en función del tipo 
de genes que transcriben. Los genes tipo I de eucariotas son los que codifican los ARN ribosomales que 
veremos más adelante, y la polimerasa encargada de transcribir estos genes es la ARN polimerasa I. La 
mayoría de los genes son genes tipo II, que codifican proteínas y algunos ARN pequeños con funciones 
concretas; su transcripción corre a cargo de la ARN polimerasa II. Finalmente, otros ARN pequeños, algunos 
ARN ribosomales y los ARN transferentes son sintetizados por la ARN polimerasa III. 
 
El primer paso en la transcripción es determinar en qué punto comienza. Esto viene determinado por la 
existencia de unas secuencias que definen la región del gen en la que se une el complejo enzimático 
responsable de la síntesis. Estas secuencias se llaman promotores, y son necesarios para que la 
transcripción pueda tener lugar. Un promotor consta de varios pequeños motivos de secuencia, dispersos a 
lo largo de varios cientos de pares de bases, a los que se unen los distintos factores proteicos necesarios 
para la transcripción. De hecho, la ARN polimerasa no se une al promotor directamente, sino a través de 
otro complejo proteico denominado complejo de preiniciación. Por ejemplo, una de las secuencias más 
constantes en promotores de eucariotas es la caja TATA, cuya secuencia consenso es 5'-TATATAAAT-3'; a 
esta secuencia se une un factor proteico llamado "proteína de unión a TATA" (en inglés TATA-binding 
protein, abreviado TBP). Sobre este factor se unen otros factores accesorios y dan lugar a un factor de 
transcripción llamado TFIID. De modo similar, se forman otros factores de transcripción, que en el fondo 
4 GENÉTICA HUMANA 
no son más que proteínas con algún dominio de unión al ADN, que reconocen específicamente las 
secuencias presentes en los promotores y se unen a ellas. En el promotor eucariota típico de genes tipo II 
se forma un complejo con TFIID, TFIIA, TFIIB y TFIIF, al que se une la ARN polimerasa II. La unión 
posterior de TFIIH y TFIIE añade otras actividades al complejo, como la actividad helicasa necesaria para 
abrir la doble hélice y permitir el copiado de una cadena, y hace que comience la transcripción. Por tanto, la 
formación del complejo de preiniciación sobre promotores específicos es la forma de controlar que la ARN 
polimerasa comience a sintetizar en el lugar correcto. Además, los promotores eucariotas están también 
modulados por otros elementos más lejanos del punto de inicio de la transcripción, llamados 
"potenciadores" (enhancers en inglés) ó "silenciadores". Estos elementos son secuencias de ADN sobre 
las que se unen factores proteicos que contribuyen a estabilizar y potenciar el complejo de preiniciación, en 
el caso de los potenciadores, o a impedir la transcripción en el caso de los silenciadores. Existen muchos 
otros elementos de secuencia que forman parte de promotores y que permitenregular dónde ó cuándo se 
transcribe un gen. Muchos de estos elementos tienen una localización precisa respecto al inicio de la 
transcripción: por ejemplo, la caja TATA suele estar 25 nucleótidos en dirección 5' al inicio de la 
transcripción (es decir, en posición ―25, ya que se considera como posición +1 la del nucleótido donde se 
inicia la síntesis). Otros elementos frecuentes son la caja GC (secuencia consenso GGGCGG) o la caja 
CAAT (CCAAT) en posición ―100, a las que se unen factores de transcripción específicos. 
 
 
 
 
 
Con la fosforilación del extremo carboxilo-terminal de la ARN polimerasa II, comienza el 
desplazamiento de la misma por la cadena molde de ADN y la síntesis del ARN naciente. En este proceso, la 
polimerasa lee la secuencia de nucleótidos de una de las cadenas de la doble hebra de ADN y sintetiza un 
polinucleótido complementario, reemplazando las timinas del ADN por uracilos. De este modo, se conserva 
perfectamente la información que estaba contenida en el ADN. En este sentido, tiene importancia saber 
cuál es la hebra de la doble hélice que es utilizada como molde, y a veces existe cierta confusión sobre la 
nomenclatura de las dos hebras del ADN bicatenario. Es importante recordar que los polinucleótidos se 
sintetizan en dirección 5'3', y lo mismo sucede con la síntesis del ARN mensajero. Por tanto, la hebra 
molde se lee en sentido 3'5' (es decir, antisentido) al tiempo que la transcripción procede en sentido 
5'3'. Por eso, el convenio es llamar "hebra codificante" ó "hebra sentido" a la hebra de la doble 
cadena de ADN que contiene exactamente la misma secuencia de nucleótidos que el futuro ARNm transcrito 
DOBLE CADENA DE ADN 
(GEN) 
5’—ACGtataaGATCTCGATCGAGACTAGCTAGCTAGCTAgCGATCGAGCTA-3’ 
 ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| 
3’-TGCTAGCTAGATAGCTAGCTCTGATCGATCGATCGATCGCTAGCTCGAT-5’ 
INICIO DE LA 
TRANSCRIPCIÓN CAJA TATA 
PROMOTOR Exon 1 
CAPÍTULO 1: EL FLUJO DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA 5 
(excepto por los uracilos). A la hebra complementaria, que es la que se utiliza como molde, se le llama 
"hebra molde" ó "hebra antisentido". 
 
La figura 1.5 muestra una secuencia de ADN en la que se representan las 
principales secuencias implicadas en la transcripción de un gen. 
 
El proceso de elongación del transcrito naciente, al menos en eucariotas, está sujeto a numerosas pausas 
ó paradas, debido a diversos obstáculos que la polimerasa se puede encontrar al avanzar por el ADN molde. 
Como veremos en el siguiente capítulo, la doble hélice está empaquetada en forma de cromatina, y esto 
crea obstáculos importantes a los procesos de transcripción; además, el ADN puede haber sufrido daños que 
a veces impiden el paso del complejo transcripcional. Por eso, es importante la presencia de factores que 
favorecen la elongación, tales como algunos factores de transcripción (TFIIF y TFIIS) ó la elongina. La 
fosforilación de la ARN polimerasa también favorece significativamente el proceso de elongación. La última 
fase del proceso de transcripción es la terminación de la síntesis. Así como en procariotas la terminación 
está mediada por unas secuencias específicas en el ADN molde, en eucariotas la terminación no sigue este 
modelo, sobre todo en el caso de la ARN polimerasa tipo II. La síntesis habitualmente sigue hasta que se ha 
sobrepasado el punto que constituirá el extremo 3' del ARN mensajero, y la terminación está ligada a los 
procesos de maduración del transcrito que se describen a continuación. 
 
La figura 1.6 contiene un enlace a un video que muestra esquemáticamente 
el proceso de transcripción. 
 
 
Regulación de la transcripción en eucariotas 
 
Así como los mecanismos que regulan la expresión génica son bastante bien conocidos en procariotas, y se 
han identificado distintos tipos de ARN polimerasas y de factores de transcripción implicados en el inicio de 
la transcripción, el panorama en eucariotas es mucho más complejo. Sólo en los últimos años ha comenzado 
a conocerse con cierto detalle el modo en que se regula la intensidad de la expresión génica, su restricción a 
determinados tejidos y su variación en respuesta a estímulos extracelulares. Aunque esta regulación se 
puede dar a varios niveles de complejidad, en este apartado estudiaremos únicamente el nivel basal, que es 
el compuesto por las secuencias promotoras, potenciadoras y silenciadoras del inicio de la transcripción y 
los factores proteicos que se unen a ellas. El complejo basal de iniciación es una maquinaria molecular 
gigante, con distintas actividades, cuyo ensamblaje es necesario para la transcripción correcta tanto de 
genes constitutivos como de genes que se expresan sólo en determinados tejidos. 
 
Hasta hace unos 10 años, se conocían 6 factores generales de iniciación de la transcripción de genes 
clase II en eucariotas, llamados TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF y TFIIH. Éstos, junto con la ARN 
polimerasa II, son suficientes para iniciar la transcripción de algunos genes in vitro, es decir, en el tubo de 
ensayo. Pronto se vio que algunos de estos factores generales eran en realidad complejos formados por 
varios componentes, y se identificaron un total de 23 proteínas además de las 12 subunidades de la ARN 
polimerasa II; con esto, se propuso un modelo por el que todos estos factores se ensamblan durante la 
iniciación de la transcripción. Los progresos de los últimos años han revelado que en realidad el 
transcriptosoma es un complejo mucho mayor de lo que se creía, con muchos otros componentes proteicos 
que llevan a cabo otras funciones, como la remodelación de la cromatina ó la reparación del ADN. La 
regulación de la expresión génica se ejerce, a este nivel basal, mediante la regulación del ensamblaje de la 
maquinaria proteica necesaria para la transcripción, y en este sentido se ha estudiado especialmente el 
6 GENÉTICA HUMANA 
papel de los potenciadores y los activadores. Los potenciadores ("enhancers" en inglés) son pequeños 
elementos de secuencia del ADN a los cuales se unen unos factores proteicos llamados activadores, y 
dicha unión estimula la transcripción. Dado que distintos genes tienen distintos elementos potenciadores y 
que no todas las células poseen los mismos activadores, este sistema permite cierta especificidad en la 
respuesta a estímulos fisiológicos que recibe las células de distintos tejidos. Además, los activadores son 
proteínas modulares, es decir, poseen distintos dominios de unión a potenciadores diferentes, lo cual 
regula la afinidad y especificidad de las interacciones con los elementos de ADN. 
 
El modo en que la unión de los activadores a los potenciadores es capaz de promover la trancripción, ha 
sido estudiado con profundidad en los últimos años. Estos estudios han permitido aislar otro complejo 
proteico llamado mediador, constituido también por varias subunidades, que interacciona con los 
activadores y con la ARN polimerasa II y así transduce las señales proporcionadas por los potenciadores al 
promotor basal de la transcripción. Se han identificado varios mediadores en humanos, como TRAP, DRIP y 
otros; además de ayudar a estabilizar el complejo de iniciación gracias a las interacciones con los 
activadores y los factores generales de transcripción, los mediadores también pueden regular directamente 
la actividad de la ARN polimerasa II. 
 
La figura 1.7 muestra el ensamblaje del complejo basal de transcripción por 
la acción de activadores y mediadores. 
 
 
Maduración del ARN mensajero 
 
En los genes transcritos por la ARN polimerasa tipo II, que en su inmensa mayoría son genes codificantes 
de proteínas, el ARN mensajero primitivo debe ser procesado para mejorar su estabilidad y para eliminar las 
regiones que no son codificantes. Además, en algunos casos es sometido a un proceso de corrección de 
errores o "edición". 
 
En primer lugar, el ARN naciente es estabilizado mediante la adición de distintos gruposen sus extremos 
5' y 3', ya que los extremos libres de la molécula de ARN son los más vulnerables a la degradación por unas 
enzimas llamadas exonucleasas. El extremo 5' es modificado mediante la adición del capuchón ó caperuza 
("cap" en inglés), que consiste en la adición al primer nucleótido del ARN de una guanina modificada. 
Podemos representar el extremo 5' de un ARN recién transcrito por 5'-pppNpN…-3', siendo cada p un grupo 
fosfato y N un nucleótido cualquiera (como es habitual, el primer nucleótido de la cadena tiene 3 grupos 
fosfato unidos al carbono 5' de la ribosa). La caperuza consiste en una guanina metilada en posición 7, 
que se une por su carbono 5' al primer grupo fosfato de la cadena. Por tanto, el enlace entre la 7-metil-
guanina y el primer nucleótido es atípico, ya que es un enlace 5' 5' en vez del enlace 5' 3' habitual. El 
otro tipo de modificación del ARN mensajero tiene lugar en el extremo 3' del mismo, y consiste en el corte 
por un punto concreto y la posterior adición de una cola de poli-adeninas. Es importante recordar que dicha 
cola no se añade al extremo final del transcrito primario, sino que previamente tiene lugar un corte interno. 
El punto de corte viene definido por la presencia de una señal de poli-adenilación en el ARNm (cuya 
secuencia consenso es 5'-AAUAAA-3') y un tracto rico en guaninas y uracilos (tracto GU) localizado unos 
30-40 nucleótidos por debajo de la señal de poli-adenilación (es decir, en dirección 3'). El proceso está 
mediado por unos factores proteicos que se unen a cada una de estas señales, cortan al ARN mensajero 
unos 20 nucleótidos por debajo de la señal de poli-adenilación, y comienzan a añadir adeninas. La formación 
de esta cola poli(A) es muy importante para mantener la estabilidad del ARNm y asegurar que éste pueda 
seguir siendo procesado y llegue a traducirse correctamente. 
CAPÍTULO 1: EL FLUJO DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA 7 
 
La figura 1.8 contiene un enlace a un video educativo que muestra 
esquemáticamente la adición de la caperuza y la formación de la cola poli(A). 
 
Un último tipo de modificación que pueden sufrir algunos ARNm es la corrección ó "edición". La edición del 
ARN es un mecanismo de modificación co- ó post-transcripcional mediante el cual se cambian uno ó varios 
nucleótidos de un ARNm, con el resultado de que la secuencia del mensajero es ligeramente distinta de la 
que venía codificada en la secuencia genómica. Este fenómeno, bastante común en otras especies pero más 
raro en humanos, permite generar diversos ARNm a partir de un mismo gen. Por ejemplo, la 
apolipoproteína ApoB48, que se produce en el intestino para entrar a formar parte de los quilomicrones, se 
origina por efeco de un cambio CU en el que una citosina se des-amina para dar lugar a un uracilo; este 
cambio crea un codón de parada en el ARNm de la ApoB100 y se produce una proteína más corta de lo que 
sería esperado según la secuencia inicial. Un mecanismo similar está implicado en el origen de 
enfermedades como la neurofibromatosis tipo I ó el tumor de Wilms, debidas a alteraciones en los genes 
NF1 y WT1, respectivamente. 
 
La figura 1.9 muestra esquemáticamente la edición del ARN que da lugar a la 
ApoB48. 
 
 
El ayuste (splicing) y su regulación 
 
Los ARN mensajeros de eucariotas tienen una característica muy importante: no son codificantes en su 
totalidad, desde el principio al fin, sino que las regiones codificantes están interrumpidas por otras regiones 
no-codificantes. Es decir, no todos los nucleótidos del ARN mensajero son leídos para sintetizar proteínas, 
sino que existen regiones codificantes llamada exones que alternan con otras regiones no-codificantes 
llamadas intrones. Debido a esta configuración, el siguiente paso en la maduración de un ARNm consiste 
en eliminar los intrones y pegar los exones para formar un mensajero maduro que pueda ser traducido 
desde el principio hasta el fin y sin interrupciones. Este proceso de corte y eliminación de intrones con 
empalme de los exones se denomina en inglés splicing, término naútico que corresponde al castellano 
ayuste: la unión de dos cabos por sus chicotes. El ayuste es un proceso complejo, porque hay que tener en 
cuenta que el número de exones e intrones de un gen puede ser muy grande, y requiere una maquinaria 
proteica bastante sofisticada. En primer lugar, es importante definir el punto exacto que delimita la frontera 
entre un exón y un intrón, para que la maquinaria encargada del ayuste pueda actuar. Estos puntos vienen 
determinados por secuencias específicas del ARNm. Por ejemplo, los intrones de eucariotas comienzan en la 
práctica totalidad de los casos por los nucleótidos Guanina-Uracilo (secuencia 5' de ayuste, GU) y terminan 
en Adenina–Guanina (secuencia 3' de ayuste, AG). Estas secuencias se localizan dentro de unas regiones 
más amplias que cumplen un consenso de secuencia concreto. Por ejemplo, la secuencia de ayuste 5' está 
formada por el consenso 5'-AG|GU[A/G]AGU-3' (la barra vertical indica el sitio de corte donde termina el 
exón precedente y comienza el intrón; [A/G] significa que en esa posición puede haber una A ó una G). Por 
su parte, la secuencia de ayuste 3' se ajusta al consenso 5'-NCAG|G-3' (siendo N cualquier nucleótido). 
Además, es importante la presencia de una adenina 20-40 nucleótidos por arriba (es decir, en dirección 5') 
de la secuencia 3' de ayuste. Esta adenina se encuentra en la secuencia consenso 5'-CU[A/G]A[C/U]-3' (es 
la adenina en negrita y subrayada), es decir, precedida por A ó G y seguida por C ó U, y se denomina 
punto de ramificación (en inglés, "branch point"). Entre el punto de ramificación y la secuencia de ayuste 
3' se encuentra un tracto rico en pirimidinas, es decir, formado casi exclusivamente por timinas ó 
8 GENÉTICA HUMANA 
citosinas. Finalmente, se han identificado pequeños elementos de secuencia en exones ó en intrones que 
actúan como potenciadores ó silenciadores del proceso de ayuste, y que tienen gran importancia en la 
modulación y regulación fina del proceso. 
 
La figura 1.10 muestra esquemáticamente las distintas secuencias que son 
importantes en el proceso de ayuste. 
 
 
 
 
 
El proceso de ayuste implica varias reacciones enzimáticas que realizan cortes endonucleolíticos y unión 
de extremos libres. El primer paso del proceso es el corte en el sitio de ayuste 5', justo por delante de la 
guanina del GU inicial del intrón. Este extremo libre se une a la Adenina del punto de ramificación mediante 
un enlace fosfo-diéster 5'-2', creando una estructura en lazo. Finalmente, se corta la secuencia de ayuste 
3' por detrás de la guanina del sitio AG, lo que resulta en la liberación del intrón; los extremos libres de los 
dos exones flanqueantes son entonces religados. Las moléculas que llevan a cabo estos procesos son unas 
ribonucleoproteínas nucleares pequeñas (RNPnp), formadas por un ARN nuclear pequeño (ARNnp) y 
varias subunidades proteicas. Aunque hay varios tipos de ARNnp, los que participan en el proceso de ayuste 
se llaman U1, U2, U4, U5 y U6, y además dan su nombre a las correspondientes RNPnp. La RNPnp U1 se 
une a la secuencia de ayuste 5' por complementariedad de bases, ya que uno de sus extremos es 
complementario a la secuencia consenso que rodea a la GU del extremo 5' del intrón. 
 
Las otras ribonucleoproteínas implicadas actúan en los siguientes pasos del proceso. La RNPnp U2 se une 
al punto de ramificación y esto hace ambas RNP entren en contacto y facilita la formación del lazo. A 
continuación, un complejo formado por la RNPnp U4/6 y la RNPnp U5 se une a la región de ayuste 3' y 
estabiliza la formación de todo el complejo, llamado ayusteosoma (spliceosome en inglés), y lleva a cabo 
el corte 3' y la unión de los exones. 
 
Exon 1 Exon 2 
Intron 1 
GUC CAUUCA 
 
ARNnp U1 
CAG GUAAGU 
 
…UGAC…..….[C/T] [C/T][C/T][C/T] [C/T] [C/T]UG G 
CAPÍTULO 1: EL FLUJO DE LA INFORMACIÓNGENÉTICA 9 
La figura 1.11 contiene un enlace a un video educativo que muestra 
esquemáticamente el proceso de ayuste. 
 
Como se puede suponer, en un genoma eucariota hay miles de sitios que cumplen el consenso de secuencia 
necesario para funcionar como sitios de ayuste, pero sin embargo sólo unos pocos participan en el 
procesamiento normal de los genes. De hecho, uno de los temas más interesantes en la regulación del 
ayuste es cómo se definen exactamente los límites de exones e intrones, de modo que la maquinaria 
de ayuste los reconozca como tales. Aunque todavía quedan incógnitas por resolver, hoy en día sabemos 
que hay otros elementos que cooperan para estabilizar el ayusteosoma y permitir que se lleve a cabo el 
proceso. Entre estos elementos destacan la proteínas SR (llamadas así por ser ricas en los aminoácidos 
Serina y Arginina), que interaccionan con distintos componentes del ayusteosoma y se unen a secuencias 
moduladoras como son los potenciadores exónicos del ayuste. Todas estas interacciones tienen lugar 
antes de la unión de las RNPnp U4/6 y RNPnp U5, y son muy importantes para definir los límites de exones 
e intrones y para regular el ayuste alternativo, que es el fenómeno por el cual un mismo gen puede sufrir 
distintos patrones de ayuste dependiendo del tejido ó del tipo celular en que se lleva a cabo. El ayuste 
alternativo es un fenómeno muy común en humanos, y hace que los ARNm resultantes de los distintos tipos 
de ayuste sean diferentes y por tanto tengan la capacidad de codificar proteínas distintas, lo que añade un 
nivel más de complejidad en la función del genoma. 
 
La figura 1.12 muestra esquemáticamente los complejos que intervienen en 
la definición de los exones e intrones, así como el fenómeno de ayuste 
alternativo. 
 
 
Traducción y código genético en eucariotas 
 
El paso final en el proceso de la expresión génica es la fabricación de una proteína a partir de la información 
contenida en la secuencia del ARNm. Conceptualmente, este proceso es parecido a la interpretación de unas 
instrucciones escritas en un idioma, siguiendo un código de interpretación concreto. Por eso, el proceso se 
denomina traducción. Si queremos traducir un lenguaje, en primer lugar necesitamos conocer el 
diccionario para entender el significado de las palabras. En este caso, el diccionario se conoce como código 
genético, que es la correspondencia entre la información contenida en el ARNm y el tipo de aminoácido que 
se añade a la proteína durante su síntesis. En el ARNm, las instrucciones están compuestas por palabras 
de tres letras, es decir, cada tres nucleótidos forman una palabra que instruye a la maquinaria de síntesis 
proteica a añadir un aminoácido concreto. Estas palabras de tres letras se denominan codones. Es fácil 
calcular el número posible de palabras de tres letras que se pueden formar con un alfabeto de cuatro letras 
(A, C, G y T): 43, es decir 64 palabras distintas. Sin embargo, sólo hay 20 aminoácidos esenciales en las 
proteínas, por lo que en teoría sólo serían necesarios 20 codones. Teniendo en cuenta las palabras palabras 
necesarias para la instrucción de iniciar la transcripción (AUG) y de terminarla (UAG, UAA, UGA), todavía 
tenemos la posibilidad de codificar un mismo aminoácido con varios codones distintos. Para indicar este 
fenómeno se dice que el código genético es degenerado, en el sentido de que varias palabras a veces 
codifican el mismo aminioácido. Por ejemplo, algunos aminoácidos como la leucina están codificados por 6 
codones diferentes. 
 
La Figura 1.13 muestra el código genético, con la tabla de equivalencias entre 
los distintos aminoácidos y los codones que los codifican. 
10 GENÉTICA HUMANA 
 
El hecho de que el código genético utilice palabras de tres letras implica que cualquier secuencia anónima, 
cuyo significado no conocemos, podría dar lugar al menos a tres proteínas distintas dependiendo del punto 
de inicio de la traducción. En efecto, cualquier secuencia (supongamos la secuencia 5'-
ACGACTGCGTACACGTC-3', por ejemplo) puede dividirse en bloques de tres palabras que configurarán 
instrucciones distintas si comenzamos a contar desde el primer nucleótido (ACG, ACT, GCG, etc en nuestro 
ejemplo), desde el segundo (CGA, CTG, CGT, etc) ó desde el tercero (GAC, TGC, GTA, etc). Como puede 
observarse, las proteínas codificadas en cada caso tienen una secuencia de aminoácidos diferente. Cada una 
de estas posible formas de leer una secuencia codificante se denomina marco de lectura, y siempre 
existen tres marcos de lectura posibles (en secuencias de una sola hebra) porque el cuarto marco de lectura 
es idéntico al primero, el quinto al segundo, etc. Esto plantea el problema de cómo reconoce la célula cuál 
es el marco de lectura que debe usar para sintetizar la proteína correcta. Esto se soluciona de dos formas: 
en primer lugar, por la existencia de un codón de inicio (AUG, que codifica para el aminoácido metionina), 
y en segundo lugar porque sólo uno de los tres marcos de lectura (llamado por eso "abierto") da lugar a una 
proteína de longitud adecuada, ya que en los otros dos marcos de lectura aparecen codones de parada y las 
proteínas codificadas resultarían muy cortas y sin funcionalidad. En eucariotas, el codón de inicio está 
incluido en una secuencia consenso definida por Marilyn Kozak, que es 5'-C[A/G]CCAUGG-3'. El marco de 
lectura abierto quedará definido, por tanto, cuando el codón de inicio vaya seguido por un número suficiente 
de codones codificantes hasta llegar a un codón de parada. Es importante tener en cuenta que la traducción 
no comienza al principio del ARNm, y tampoco termina al final del mensajero. De hecho, en el gen y en el 
ARNm se pueden definir dos regiones no-traducidas, una en dirección 5' al inicio de la traducción y otra 
desde el codón de parada hasta el final, que flanquean la región codificante (el marco de lectura abierto). La 
región no traducida 5' (RNT-5', en inglés UnTranslated Region ó 5'-UTR) se extiende desde el inicio del 
ARNm (la caperuza) hasta el inicio de la traducción (codón de iniciación); la RNT-3' (en inglés 3'-UTR) se 
extiende desde el codón de parada hasta el inicio de la cola poli(A). 
 
La Figura 1.14 muestra una secuencia de ADN con los distintos marcos de 
lectura posibles en el ARNm, señalando además las regiones no traducidas. 
 
 
 
La maquinaria que lleva a cabo la traducción está constituida básicamente por dos elementos: los ribosomas 
y los ARN de transferencia. El ribosoma es una partícula compleja formada por subunidades de naturaleza 
ribonucleoproteica. En eucariotas, el ribosoma consta de una subunidad pequeña (coeficiente de 
 70 80 90 100 110 120 
----:----|----:----|----:----|----:----|----:----|----:----| 
atgTGGTTTTCTGTCCACTTCCCCTatgCAGGTGTCCAACGGATGTGTGAGTAAAATTCT 
M W F S V H F P Y A G V Q R M C E * N S 
 C G F L S T S P M Q V S N G C V S K I L 
 V V F C P L P L C R C P T D V * V K F W 
 130 140 150 160 170 180 
----:----|----:----|----:----|----:----|----:----|----:----| 
GGGCAGGTATTACGAGACTGGCTCCATCAGACCCAGGGCAATCGGTGGTAGTAAACCGAG 
G Q V L R D W L H Q T Q G N R W * * T E 
 G R Y Y E T G S I R P R A I G G S K P R 
 A G I T R L A P S D P G Q S V V V N R E 
CAPÍTULO 1: EL FLUJO DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA 11 
sedimentación 40S) formada por un ARN y unas 30 proteínas, y otra subunidad grande (60S) formada por 3 
ARN y unas 50 proteínas. Los ARN transferentes (ARNt) son pequeñas moléculas de ARN que llevan en 
uno de sus extremos un aminoácido, y actúan como los adaptadores que leen la información de cada codón 
y la transforman en un aminoácido específico. Aunque se representan habitualmente con forma de trébol, 
en realidadestán doblados en forma de L. Las dos regiones más importantes de un ARNt son el anticodón y 
el extremo 3', que termina en los nucleótidos 5'-CCA-3' y lleva el aminoácido correspondiente. El anticodón 
está formado por los tres nucleótidos que se emparejan con el codón por complementariedad, ya que la 
secuencia del codón y la del anticodón son complementarias (ambas en dirección 5' 3'). Este 
emparejamiento no necesita ser siempre perfecto, sino que en ocasiones se permite un cierto "tambaleo" 
cuando uno de los tres nucleótidos no forma un emparejamiento perfecto tipo Watson-Crick; precisamente, 
esto es lo que permite que varios codones sean leídos por un mismo anticodón. 
 
La Figura 1.15 muestra un ARNt, señalando el anticodón unido al codón. 
 
El proceso de traducción comienza con la fase de iniciación, mediante la unión de la subunidad pequeña 
del ribosoma a la caperuza del ARNm maduro que proviene del proceso de ayuste. A continuación, la misma 
subunidad ribosomal se desplaza por el ARNm hasta encontrar el codón de iniciación apropiado, momento 
en que se unen el ARNtMet (el ARN transferente que lleva el aminoácido Metionina) y la subunidad ribosomal 
grande. El bolsillo del ribosoma donde está unido este primer ARNt se llama sitio A (aminoacil). En este 
proceso participan también varios factores de iniciación (eIF1 a eIF6, del inglés eukaryotic initiation factor). 
La segunda fase de la traducción se llama elongación, y consiste en un proceso cíclico por el que el 
ribosoma se desplaza tres nucleótidos y el ARNt que ocupaba el sitio A pasa a ocupar otra región del 
ribosoma llamada sitio P (peptidil). Gracias a este movimiento, el siguiente codón del ARNm queda dentro 
del sitio A, a donde acude otro ARNt con un anticodón complementario al nuevo codón. A continuación, la 
cadena peptídica que "cuelga" del ARNt que ocupa el sitio P es transferida al aminoácido del ARNt que ocupa 
el sitio A, con lo que la cadena polipeptídica se alarga en un aminoácido. Estos procesos están ayudados y 
catalizados por los propios ARN ribosomales y por dos factores de elongación (eEF1 y eEF2, del inglés 
eukaryotic elongation factor). La terminación de la traducción tiene lugar cuando alguno de los tres 
codones de parada ocupa el sitio A, porque en vez de unirse un ARNt acude un factor de terminación (eRF1 
y eRF3 en eucariotas, del inglés eukaryotic release factor). 
 
La Figura 1.16 contiene un enlace a un video que muestra el proceso de 
traducción. 
 
La traducción completa el proceso de expresión génica. Aunque actualmente se está reconociendo el papel 
de los ARN no codificantes, que se transcriben y son procesados pero no se traducen en proteínas, el 
aforismo "un gen, una proteína" sigue siendo válido en la mayoría de los casos. Igualmente, el "dogma 
central de la biología molecular" (es decir, la vía ADN  ARN  Proteína) no siempre se cumple, porque 
algunos virus y otros organismos tienen un genoma con ARN que se retro-transcribe a ADN. En cualquier 
caso, las nociones y mecanismos que se han repasado en este capítulo constituyen el punto básico de 
arranque para comprender la naturaleza molecular de los genes y su función como portadores de 
información biológica. 
 
 
12 GENÉTICA HUMANA 
CAPÍTULO 2: EL ADN EN EL NÚCLEO 13 
Capítulo 2. El ADN en el núcleo de la célula eucariota. 
La cromatina durante el ciclo celular. Replicación de la cromatina en 
interfase. Formación y segregación de los cromosomas durante la mitosis. 
Gametogénesis y meiosis. Recombinación a nivel molecular. 
 
 
La cromatina durante el ciclo celular 
 
En las células somáticas que tienen núcleo, la molécula de ADN está presente en una forma peculiar llamada 
originalmente cromatina. Por la estructura de la doble hélice del ADN, sabemos que la distancia entre 
nucleótidos es de 0,34 nm; si el genoma humano haploide tiene 3x109 pares de bases, la longitud total 
del genoma en forma de doble hélice lineal sería algo superior a 1 metro, y además cada núcleo contiene 
dos copias del genoma. Todo este material debe entrar en el núcleo de una célula eucariota, cuyo diámetro 
medio es de 5 m. Esto significa que el ADN ha de adoptar un alto grado de empaquetamiento para poder 
alojarse dentro del núcleo. Este empaquetamiento se lleva a cabo mediante la unión de la doble hélice con 
varios tipos de proteínas para dar lugar a una estructura que es, precisamente, la cromatina. 
 
Las células eucariotas, al proliferar, siguen una serie de etapas en las que se llevan a cabo los procesos 
necesarios para dar lugar a dos células hijas: duplicar los componentes celulares, segregarlos espacialmente 
y dividir la célula de modo que las dos células resultantes lleven todos los ingredientes necesarios para su 
correcto funcionamiento. Estas etapas deben completarse en orden, de un modo altamente regulado, y 
constituyen lo que se llama ciclo celular. En cada ciclo celular se distinguen por tanto varias fases: la 
interfase (etapa en la que la célula duplica su contenido), la mitosis (etapa en la que los componentes se 
separan a polos opuestos de la célula) y citoquinesis (separación física de las dos células hijas). 
Probablemente sea la cromatina el componente celular en el que es más importante la duplicación y 
segregación correctas, ya que esto va a asegurar que la información genética se transmita sin alteraciones. 
Por tanto, es importante saber cómo se comporta la cromatina en las distintas etapas del ciclo celular. 
 
La Figura 2.1 muestra las distintas fases del ciclo celular de una célula 
eucariota y los cambios que sufre la cromatina. 
 
Durante la interfase, que es la etapa más larga del ciclo, la cromatina está sujeta a un grado de 
empaquetamiento de unas 2000 veces, es decir, lo que en su estado natural ocuparía un tamaño de 
2000 m se reduce a un tamaño de 1 m. Esto se consigue por la unión de la doble hebra de ADN con unas 
proteínas básicas llamadas histonas, cuyos grupos positivos interaccionan con los grupos negativos del 
esqueleto fosfato del ADN. Hay 5 tipos principales de histonas, llamadas H1, H2A, H2B, H3 y H4, que se 
asocian entre sí para formar un octámero: dos moléculas de H3 junto con dos moléculas de H4 forman un 
tetrámero, y dos dímeros H2A/H2B forman otro tetrámero; ambos tetrámeros se asocian para formar un 
núcleo proteico (octámero) alrededor del cual se enrolla la molécula de ADN. En concreto, 146 pares de 
bases de ADN dan 1,65 vueltas alrededor del octámero, y sobre este complejo se une la histona H1. 
Esta estructura, de unos 10 nm de diámetro, es lo que se conoce con el nombre de nucleosoma, y es la 
unidad básica de organización de la cromatina. Los nucleosomas están unidos entre sí por el filamento de 
ADN que se va enrrollando a su alrededor, como bolas en una cuerda, y esto da lugar a la fibra de 
cromatina de 10 nm. En esta estructura, unos 200 pares de bases ocupan 10 nm, lo que significa un grado 
de empaquetamiento de unas 6 veces respecto al tamaño lineal que ocuparía un fragmento de ADN de 
esa longitud (200 X 0,34 nm = 64 nm). 
14 GENÉTICA HUMANA 
 
La Figura 2.2 muestra algunos modelos tridimensionales de un nucleosoma. 
 
En condiciones fisiológicas, la fibra de 10 nm sufre un segundo grado de enrollamiento sobre sí misma para 
dar lugar a una estructura en forma de solenoide, con 6 nucleosomas por vuelta. Esta configuración 
constituye la fibra de 30 nm, en la que el grado de empaquetamiento del ADN es de unas 40 veces. 
La fibra de 30 nm sufre diferentes grados de empaquetamiento durante interfase y, especialmente, en la 
mitosis, en la que la cromatina alcanza su empaquetamiento máximo (unas 10.000 veces) y da lugar a las 
estructuras visibles que llamamos cromosomas. Estos tipos de alto grado de enrollamiento se consiguen 
porque la fibra de 30 nm forma asas que se unen por su base a una estructura proteica que sirve como 
andamio. El andamio ("scaffold" en inglés)está constituido por proteínas no histonas, de las que las 
principales son la Sc1 (idéntica a la topoisomerasa II) y la Sc2 ó SMC2, que pertenece a una familia de 
proteínas llamada SMC (Structural Maintenance of Chromosomes, en inglés). Estas proteínas cumplen 
también un papel importante en el mantenimiento de la condensación de la cromatina (de ahí que también 
se les llame condensinas). Las asas de la fibra de 30 nm se unen al andamio mediante unas secuencias 
ricas en Adeninas y Timinas llamadas SAR (Scaffold Attachment Region en inglés), que tienen gran afinidad 
por las proteínas del andamio. La estructura que resulta de este enrollamiento da lugar a una fibra de unos 
300 nm de grosor, en la que el grado total de empaquetamiento del ADN es de unas 2.000 veces. Las SAR 
son regiones importantes, dispersas por el genoma, que flanquean genes y a menudo se asocian con los 
orígenes de replicación que veremos más adelante, por lo que se piensa que pueden jugar un papel 
importante en la función y estructura de la cromatina. Finalmente, el empaquetamiento máximo de la 
cromatina durante la mitosis se consigue al espiralizarse la fibra de 300 nm para dar lugar a una estructura 
de 600 nm de grosor (una cromátide) en la que el ADN alcanza ya un grado de empaquetamiento de 
10.000 veces. 
 
La Figura 2.3 muestra los distintos grados de empaquetamiento de la 
cromatina. 
 
 
 
 
Replicación de la cromatina en interfase 
 
La interfase se subdivide en tres fases, de las que la más importante es la fase de síntesis (fase S). En esta 
fase tiene lugar la duplicación de los componentes celulares, incluyendo la cromatina. La fase S viene 
Doble hélice (2 nm) 
Fibra de 30 nm 
Nucleosoma 
Fibra de 10 nm 
Solenoide 
CAPÍTULO 2: EL ADN EN EL NÚCLEO 15 
precedida y seguida por dos breves fases G (de "gap", hueco ó hiato), fase G1 y fase G2 respectivamente. 
Uno de los principales procesos que tienen lugar durante la fase S es la duplicación del contenido total de 
ADN del núcleo, que se lleva a cabo mediante la replicación del ADN y el ensamblaje en nucleosomas 
para dar lugar a la nueva cromatina. El proceso de replicación del ADN ya había sido sugerido por Watson y 
Crick en su descripción del ADN, al darse cuenta que la estructura de la doble hélice y la complementariedad 
de bases permitía un mecanismo sencillo de copia. Aunque durante algunos años se discutió cómo podría 
funcionar este mecanismo, Matthew Meselson y Franklin Stahl demostraron que el ADN se replica de 
modo semi-conservativo, es decir, que cada una de las nuevas moléculas lleva una cadena de la molécula 
original y otra cadena nueva, sintetizada tomando como molde la cadena complementaria. Posteriormente 
se fueron descubriendo los detalles del proceso, e identificando los distintos componentes que lo llevan a 
cabo. 
 
La Figura 2.4 muestra esquemáticamente la replicación semiconservativa, y 
contiene un enlace a un sitio educativo que explica los experimentos de 
Meselson y Stahl. 
 
En eucariotas, la replicación comienza en múltiples sitios de una misma molécula de ADN a la vez, llamados 
orígenes de replicación. Dada la velocidad de copia de las polimerasas, una sola molécula de ADN 
polimerasa tardaría varios días replicar un cromosoma completo, por lo que de hecho la replicación de la 
cromatina se lleva a cabo en varios miles de orígenes de replicación a la vez. De todas formas, aunque 
todos los orígenes funcionan durante la fase S, no todos se ponen en marcha a la vez: en algunos orígenes 
la replicación comienza al principio de la fase S (replicación temprana) y en otros comienza hacia el final 
(replicación tardía). En cada origen de replicación se forma una burbuja de replicación, por acción de 
unas helicasas que abren la doble hélice para permitir la unión de las enzimas que llevarán a cabo la 
síntesis, que son las polimerasas de ADN. Este primer paso está sujeto a una fina regulación, ya que un 
mismo origen sólo se replica una vez en cada ciclo celular. De hecho, aunque la replicación a partir de 
un origen ya haya terminado y ése mismo origen pudiese volver a iniciar otro ciclo de replicación en la 
misma fase S, esto nunca sucede. Esta regulación se lleva a cabo por la acción de varios complejos 
proteicos como el ORC (del inglés Origin Recognition Complex), el complejo de proteínas MCM, y la 
geminina. 
 
En cada burbuja se forman dos horquillas de replicación, apuntando en direcciones contrarias. Como los 
eventos que tienen lugar en cada horquilla son idénticos, basta estudiar lo que sucede en una de ellas. En 
primer lugar, una proteína de unión a ADN mono-catenario, llamada RPA (Replication Protein A, en inglés) 
se une a las cadenas que han sido separadas por las helicasas, y esto ayuda a mantener la burbuja de 
replicación abierta. A continuación, a cada una de las cadenas se une una enzima llamada primasa, que es 
una ARN polimerasa dependiente de ADN (es decir, sintetiza ARN tomando como molde ADN). La primasa 
sintetiza un pequeño ARN que actúa como cebador (primer, en inglés, de ahí su nombre) para iniciar la 
síntesis de ADN. Las polimerasas de ADN dependientes de ADN llevan a cabo la síntesis de ADN 
elongando la cadena a partir del cebador de ARN generado previamente. Esta síntesis tiene lugar de modo 
diferente en cada una de las cadenas, debido a la distinta orientación que tienen. En la cadena que discurre 
en sentido 3' 5', el cebador y la nueva cadena sintetizada sobre ella discurrirán en sentido 5' 3', que es 
el único modo en que pueden sintetizar ADN las polimerasas. Por tanto, en esta cadena, llamada cadena 
guía (leading strand en inglés) se puede sintetizar el nuevo ADN de modo continuo. Por el contrario, la otra 
cadena de la molécula original discurre en sentido 5'3', por lo que la nueva cadena sintetizada a partir de 
ésta (cadena retrasada, o lagging strand en inglés) debería crecer en sentido 3'5'. Como esto no es 
posible, ya que las polimerasas son incapaces de sintetizar ADN de esta forma, lo que sucede es que se 
16 GENÉTICA HUMANA 
generan varios cebadores de ARN a pequeñas distancias, sintetizándose el ADN a partir de cada uno de ellos 
en sentido 5'3'. El resultado neto es la síntesis semi-discontínua de la cadena retrasada en sentido 
3'5' gracias a la síntesis de pequeños fragmentos (cada uno de los cuales fue sintetizado en sentido 
5'3'). Estos fragmentos se denominan fragmentos de Okazaki, y tienen una longitud entre 100 y 1000 
nucleótidos en eucariotas. A medida que la horquilla de replicación avanza, las helicasas continúan abriendo 
la doble hélice (ayudadas por otras enzimas llamadas topoisomerasas, que relajan la tensión generada 
por delante de la horquilla). Tras la síntesis en ambas cadenas, otras enzimas eliminan los fragmentos de 
ARN que habían servido de cebadores, rellenan los huecos que quedan, y finalmente unas ligasas sellan los 
últimos enlaces fosfo-di-éster para obtener una cadena continua sin solución de continuidad. 
 
Figura 2.5 En estas animaciones se muestra esquemáticamente el proceso de 
síntesis de la cadena guía y de la cadena retrasada durante la replicación del 
ADN. 
 
Aunque los complejos proteicos que intervienen en la replicación del ADN en eucariotas no han sido 
caracterizados con tanta profundidad como en procariotas, hoy en día se conocen bastantes detalles. De 
entre las diferentes ADN polimerasas identificadas en eucariotas, la síntesis de los cebadores de ARN es 
obra de la primasa, que actúa junto con la ADN polimerasa . Ésta, prolonga el cebador de ARN unos 
pocos nucleótidos. El factor C de la replicación (RFC) desplaza la polimerasa -primasa, una vez que se 
ha formado el cebador de ARN, y trae consigo otra proteína llamada PCNA (Proliferating Cell Nuclear 
Antigen, en inglés), que a su vez es la responsable de reclutar la polimerasa que lleva a cabo la síntesis de 
ADN. Éstas son la ADN polimerasa  (en la cadena retrasada)y la ADN polimerasa  (en la cadena 
guía). El complejo PCNA-Polimerasa también incluye una endonucleasa (FEN1 en eucariotas) que es la 
responsable de degradar los cebadores de ARN que seon desplazados por la polimerasa. Finalmente, la 
ligasa que culmina el proceso en eucariotas es la ADN ligasa I. 
 
La Figura 2.6 contiene un video que explica el proceso de replicación de la 
cadena retrasada, con los distintos complejos proteicos implicados. 
 
Es importante entender que la replicación del ADN no se refiere sólo a la duplicación de la doble cadena, 
sino que implica también el ensamblaje de la cromatina a medida que el ADN se va replicando. De 
hecho, durante la replicación sólo se altera el empaquetamiento de la cromatina en una pequeña región: se 
estima que sólo los dos nucleosomas por delante de la horquilla de replicación se ven afectados por el 
avance de la maquinaria replicativa, y que unos 300 nucleótidos por detrás de la horquilla ya se vuelven a 
ensamblar los nuevos nucleosomas para comenzar a formar las dos nuevas fibras de cromatina. Este re-
ensamblaje de la cromatina se produce en varias etapas, comenzando con la unión del tetrámero H3-H4 
en primer lugar, seguida de la deposición del tetrámero H2A/H2B; finalmente se añade la histona H1. 
Lógicamente, es muy importante mantener la "memoria" acerca del estado en que estaba una región de 
cromatina, para que las fibras hijas que se producen tras la replicación mantengan el mismo estado que 
tenía la fibra original. Como veremos, esto se consigue por modificaciones químicas de algunos aminoácidos 
de las histonas, que se distribuyen por igual desde los nucleosomas de la fibra original a los nucleosomas de 
las fibras recién formadas. 
 
En el caso de moléculas lineales de ADN, como los cromosomas, la replicación de los extremos 
terminales presenta un problema particular, puesto que el cebador de ARN localizado en el extremo de la 
cadena retrasada no puede ser reemplazado por ADN (como ocurre en la replicación normal). Por tanto, los 
CAPÍTULO 2: EL ADN EN EL NÚCLEO 17 
cromosomas estarían sujetos a una degradación progresiva de sus extremos con cada división celular, y 
esto sería letal en células que se dividen muchas veces a lo largo de la vida de un individuo. Para evitar 
esto, los cromosomas de eucariotas tienen en sus extremos unas estructuras especiales, llamadas 
telómeros, que protegen los extremos libres y evitan la erosión asociada con la replicación. Estas 
estructuras están formadas por la repetición una pequeña secuencia que está repetida múltiples veces al 
final del extremo 3' de una de las cadenas de la doble hélice, cadena que por tanto será más larga que la 
otra. Estas repeticiones, que en humanos están formadas por el hexanucleótido TTAGGG, son añadidas por 
la acción de un enzima denominada telomerasa, que consta de un componente ARN y de un componente 
enzimático con actividad polimerasa de ADN dependiente de ARN. Usando el componente ARN como molde, 
la telomerasa va añadiendo nuevas repeticiones TTAGGG al extremo 3' de una de las cadenas del 
cromosoma. Esto posibilita que, durante la replicación, se sintetice el cebador de ARN sobre las repeticiones 
teloméricas y no se pierda material genético propio del cromosoma. Las repeticiones que se pierden por 
causa de la replicación, son después añadidas por acción de la telomerasa, lo que asegura la integridad de 
los cromosomas durante toda la vida de la célula. 
 
La Figura 2.7 incluye un video que ilustra el problema de la replicación de los 
extremos y la acción de la telomerasa. 
 
Una consecuencia importante de la replicación es que el contenido total de ADN de la célula se duplica 
antes de que los cromosomas se hagan visibles y se separen en la mitosis, como veremos a 
continuación. Esto es precisamente lo que hace que cada cromosoma, durante la mitosis, esté compuesto 
por dos cromátides hermanas pegadas. En este sentido, es importante evitar la confusión entre el número 
de cromosomas y el contenido total de ADN de una célula. El número haploide de cromosomas (número de 
cromosomas distintos, que es característico de cada especie) se representa por la letra n; una célula 
somática tiene un número diploide (2n) de cromosomas, ya que tiene 2 copias de cada cromosoma (n 
parejas de cromosomas homólogos). Antes de entrar en la fase S, una célula somática tiene un número 
2n de cromosomas (aunque no se ven en su forma típica, por estar la cromatina poco condensada) y un 
contenido total de ADN correspondiente a una cromátide por cromosoma: esto se representa por la cantidad 
de ADN 2C. Al final de la replicación del ADN, esa célula sigue teniendo 2n cromosomas (todavía invisibles) 
pero ahora tiene un contenido de ADN igual a 4C, ya que tenemos dos cromátides por cromosoma. Tras la 
mitosis, la segregación de las cromátides hermanas tiene como resultado que cada una de las células hijas 
lleva otra vez 2n cromosomas y un contenido de ADN igual a 2C. De este modo, se mantiene el número de 
cromosomas y la cantidad total de ADN tras las sucesivas divisiones celulares. 
 
 
Formación y segregación de los cromosomas durante la mitosis 
 
La cromatina es una estructura dinámica cuyo grado de empaquetamiento es máximo durante la mitosis, 
y por eso en esta fase del ciclo celular se puede ver en una forma especialmente condensada que da lugar a 
los cromosomas. Como hemos visto, esta condensación se produce porque la fibra de cromatina de 300 
nm se enrolla en forma de espiral, proporcionando un grado de empaquetamiento unas 5 veces mayor al 
observado durante la interfase. La mitosis es el proceso de división de las células somáticas, fundamental 
en la proliferación celular que tiene lugar durante el desarrollo embrionario, el crecimiento y el 
mantenimiento de los tejidos. Supone una reorganización drástica de todos los componentes celulares, pero 
muy especialmente de los cromosomas, cuya segregación a cada una de las células hijas debe ser muy 
precisa y estar finamente regulada y coordinada con la separación física de las nuevas células (citoquinesis). 
Durante la mitosis, la maquinaria celular se especializa en llevar a cabo los distintos procesos que tienen 
18 GENÉTICA HUMANA 
lugar en la célula: condensación de la cromatina, formación del huso mitótico, segregación de los 
componentes y fisión celular. 
 
La primera fase de la mitosis (profase), comienza con la condensación de la cromatina, la ruptura de la 
envuelta nuclear y el desarrollo del huso mitótico. Es importante recordar que la cromatina ha sido replicada 
en la fase S de la interfase previa, por lo que cada cromosoma está ahora formado por dos cromátides 
hermanas. Los microtúbulos se unen a los quinetocoros, estructuras proteicas formadas sobre los 
centrómeros de cada cromosoma, y comienzan a transportar a los cromosomas hacia el plano ecuatorial del 
huso. En la fase siguiente (metafase) cada cromosoma está unido a microtúbulos procedentes de los dos 
polos de la célula, de modo que todos los cromosomas están en el ecuador del huso mitótico sometidos a 
fuerzas tensionales opuestas. Los mecanismos moleculares que regulan la cohesión de cromátides 
hermanas comienzan a conocerse cada vez mejor, y su implicación en patología humana está adquiriendo 
mayor relevancia. Por ejemplo, se han identificado las proteínas cromosómicas necesarias para mantener la 
cohesión de cromátides hermanas, que se denominan cohesinas. En eucariotas funcionan como cohesinas 
al menos cuatro miembros de la familia SMC (Structural Maintenance of Chromosomes), y en Xenopus 
(sapo) se ha identificado un complejo que es necesario para la cohesión y que está formado por SMC1 y 
SMC3 junto con SCC1 (Sister Chromatid Cohesion 1). La cohesión se establece en la fase S del ciclo celular, 
durante la replicación del ADN, aunque las cohesinas estaban ya presentes en la cromatina. Al replicarse el 
ADN, ambas cromátides quedanunidas por las cohesinas en toda su longitud, distinguiéndose dos tipos de 
cohesión: la cohesión en los centrómeros y la cohesión en los brazos cromosómicos. Ambos tipos 
de cohesión están mediados por cohesinas, pero los procesos que los regulan son algo diferentes. El 
mantenimiento de esta cohesión durante metafase es muy importante, porque es precisamente el balance 
entre las fuerzas de los microtúbulos y la cohesión de ambas cromátides lo que permite el alineamiento de 
los cromosomas en el plano ecuatorial: la tendencia de los microtúbulos a separar las cromátides se ve 
contrarrestada por la cohesión que las mantiene unidas, y gracias a esta cohesión se genera la tensión 
necesaria para formar la placa metafásica. Es precisamente la pérdida brusca de cohesión lo que permite la 
separación de las cromátides. Lógicamente, un componente fundamental en estos procesos es el 
quinetocoro, que en definitiva es el punto de cada cromosoma donde se anclan los microtúbulos. Existe en 
células eucariotas un sistema que comprueba que todos los quinetocoros estén unidos a microtúbulos y 
activa un punto de control que impide la separación de las cromátides antes de conseguir la perfecta 
unión de todos los quinetocoros a sus microtúbulos respectivos. La metafase va seguida por la anafase, en 
la que tiene lugar la segregación de las cromátides hermanas de cada cromosoma hacia polos opuestos de 
la célula. La separación simultánea de 46 pares de cromátides hermanas en la transición metafase-anafase 
es un momento crucial del ciclo celular, y por tanto está finamente regulado. Por ejemplo, es crítico que la 
cohesión se pierda en el momento adecuado, para que cada cromátide pueda migrar a una célula hija sin 
errores. En general, se observa que primero se pierde la cohesión en los centrómeros, y a medida que los 
microtúbulos van "tirando" de los quinetocoros se va perdiendo la cohesión en los brazos. La separación se 
lleva a cabo mediante la degradación de las cohesinas. La última fase de la mitosis es la telofase, en la 
que los cromosomas vuelven a descondensarse y se forma la envoltura nuclear alrededor de cada uno de 
los nuevos núcleos que se han formado en cada polo de la célula. Terminada la mitosis, el proceso de 
división celular se completará con la citoquinesis, en la que los componentes celulares se reordenan y se 
reorganiza el citoesqueleto para facilitar la divisón física de la célula en dos células hijas. 
 
La Figura 2.8 contiene un video que ilustra las principales fases de la mitosis. 
 
Dada la importancia de la separación de las cromátides hermanas en anafase, se ha investigado mucho en 
torno a su regulación. Se sabe que la degradación de las cohesinas se lleva a cabo por dos mecanismos 
distintos: fosforilación (mediada por la quinasa Polo) de algunos componentes, y proteolisis de otros. Las 
CAPÍTULO 2: EL ADN EN EL NÚCLEO 19 
proteínas implicadas en la proteolisis de la cohesinas se llaman separinas (ó separasas). Se ha 
comprobado que las separinas son capaces de romper el complejo cohesina porque degradan la proteína 
SCC1 (una cohesina) durante el comienzo de la anafase, permitiendo la separación de las cromátides por la 
fuerza que ejercen los microtúbulos. ¿Cómo se activan las separinas en el momento exacto de la anafase? 
Esto se ha resuelto gracias a la identificación de las securinas, proteínas que inhiben la acción proteolítica 
que ejercen las separinas sobre las cohesinas. Por tanto, durante la mitosis las securinas están unidas a las 
separinas y así inhiben su acción, de modo que el complejo cohesina permanece intacto y las cromátides 
permanecen unidas. La disociación de las cohesinas se produce por la degradación súbita de las securinas al 
comienzo de la anafase, de manera que las separinas quedan libres y pueden cortar por proteolisis el 
complejo cohesina. El evento crucial, por tanto, es la degradación de securinas, degradación que está 
mediada por un complejo proteico llamado APC (Anaphase Promoting Complex) que posee actividad 
ubiquitina-protein-ligasa y promueve la degradación de diversas proteínas al comienzo de la anafase. 
Lógicamente, estos procesos no deben comenzar hasta que todos los quinetocoros están correctamente 
unidos a los microtúbulos del huso, pues de lo contrario la segregación de las cromátides no sería correcta. 
Por tanto, existe también un mecanismo de señalización que detecta si todos los quinetocoros han sido 
correctamente unidos por microtúbulos y envía una señal de activación del APC, para que dé comienzo la 
pérdida de cohesión. 
 
En la Figura 2.9 se explica el mecanismo de degradación de las cohesinas. 
 
 
Gametogénesis y meiosis 
 
En organismos de reproducción sexual, la formación de los gametos implica un modo de división celular 
diferente al de las células somáticas. Los gametos deberán poseer una sola copia de cada cromosoma, de 
modo que el cigoto resultante de la unión del gameto masculino y del gameto femenino en la fertilización 
sea diploide (con un cromosoma de origen paterno y otro cromosoma de origen materno en cada par 
cromosómico). Para obtener un número haploide (n) de cromosomas en los gametos, el proceso de 
formación de los mismos (gametogénesis) tiene unas características especiales. La principal peculiaridad 
es la existencia de un tipo distinto división celular en el que una célula diploide (2n) replica su ADN una vez 
(duplicando su contenido total en ADN de 2C a 4C) pero experimenta dos divisiones cromosómicas; esto 
tiene como consecuencia que los gametos masculino (espermatozoide) y femenino (oocito) llevan un 
número haploide de cromosomas (n) y un contenido total de ADN igual a C (una cromátide por 
cromosoma). Este modo de división celular se denomina meiosis, y tiene además otras características muy 
importantes para la transmisión de la variabilidad genética. En ambas líneas germinales, masculina o 
femenina, la gametogénesis comienza cuando los gonocitos experimentan una serie de divisiones mitóticas 
típicas en las que las células van madurando hasta llegar a formar las gonias (espermatogonias u oogonias, 
respectivamente) y los gametocitos primarios, que son células diploides (2n). A partir de este momento, 
las células replican su ADN en la fase S y a continuación entran en meiosis, en vez de dividirse por 
mitosis. 
 
En la Figura 2.10 se presenta un esquema de la gametogénesis. 
 
 
 
 
 
20 GENÉTICA HUMANA 
 
 
La meiosis incluye en realidad dos distintas divisiones cromosómicas, por lo que suele separarse en dos 
fases llamadas meiosis I (ó primera división meiótica) y meiosis II (segunda división meiótica). La 
meiosis I es la más importante de las dos, y comienza con una profase larga, complicada y claramente 
distinta de la profase de la mitosis. Esta profase de la meiosis I (llamada, por tanto, profase I) comienza 
con la condensación de la cromatina que, no lo olvidemos, se había replicado en la fase S precedente. 
Ambas cromátides están íntimamente unidas formando un único filamento, que se une por sus extremos a 
la membrana nuclear. Esta primera parte de la profase I se llama leptoteno. En la siguiente etapa, llamada 
cigoteno, los cromosomas homólogos se emparejan longitudinalmente con gran exactitud, de manera que 
las secuencias de cada uno de los dos homólogos quedan perfectamente alineadas. La unión entre los 
cromosomas de cada par se hace progresivamente más fuerte, dando lugar a un fenómeno que se conoce 
como sinapsis. La sinapsis se mantiene gracias a la formación del complejo sinaptonémico. La profase I 
continúa con la siguiente etapa, paquiteno, en la que los cromosomas se condensan todavía más y cada 
par de homólogos apacece como un bivalente (una estructura formada por dos cromosomas) ó tétrada 
(por estar formada por cuatro cromátides). De todas formas, el evento más importante de la etapa de 
paquiteno es el intercambio de material genético entre cromosomas homólogos,