Miotonías hereditarias

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MIOTONIAS HEREDITARIAS Y PARALISIS PERIODICAS (CANALOPATIAS)
El agrupamiento de las miotonías hereditarias con las parálisis pe- riódicas es un nuevo progreso en la clasificación de las enferme- dades musculares. En el material médico publicado, hasta hace poco las miotonías se clasificaban aisladamente o se consideraban relacionadas, de alguna manera no definida, con las distrofias mus- culares. De manera semejante, las parálisis periódicas (llamadas mejor parálisis en crisis) han solido considerarse con otros tipos de miopatías metabólicas. Los estudios genéticos moleculares re- cientes, notablemente los de Rüdel, Lehmann-Horn, y Ricker y sus colaboradores, han identificado los defectos básicos de las mio- tonías y las parálisis en crisis y han aclarado sus relaciones, y se han definido varias nuevas formas de miotonía no distrófica. En la actualidad se sabe que todas estas enfermedades se deben a mu- taciones en los genes que codifican a los canales de cloruro, sodio o calcio en las membranas de la fibra muscular, y todos se desig- nan en la actualidad como enfermedades de los canales de iones o. de manera coloquial, como "canalopatías". En el cuadro 54-1 se resumen los aspectos principales de las enfermedades de los cana- les de iones. A continuación se describen los miembros individuales del grupo.
ENFERMEDADES DEL CANAL DEL CLORURO
Miotonía congénita (enfermedad de Thomsen)
Esta es una enfermedad poco frecuente del músculo esquelético que se inicia al principio de la vida y que se caracteriza por miotonía, hipertrofia muscular, evolución no progresiva y herencia dominan- te. Se encuentra separada de la distrofia miotónica, que tiene una base genética diferente y se caracteriza por degeneración progresiva de las fibras musculares (pág. 1129).
Historia. Este trastorno fue puesto por primera vez bajo la tensión
de la profesión médica en 1876 por Julius Thomsen, médico danés que sufría la enfermedad, lo mismo que otros 20 miembros de su familia durante cuatro generaciones. Su designación de ataxia mus cular no era adecuada, pero su descripción no dejó dudas sobre la naturaleza del trastorno, que se caracterizara por "calambres tónicos de los músculos voluntarios acompañados de indisposición psíqui ca hereditaria". No se encontró una relación con este último trastor no en los estudios subsecuentes, y en la actualidad se considera que era fortuita.
En 1881 Strumpell asignó el nombre miotonía congénita a esta enfermedad, y Westphal se refirió a ella en 1883 como enferme- dad de Thomsen, Erb ofreció la primera descripción de su patología y llamó la atención sobre otros dos aspectos únicos, la hiperexcita- bilidad muscular y la hipertrofia del músculo. En 1923 Nissen, so- brino nieto de Thomsen, extendió la genealogía original a 35 casos en siete generaciones. En 1948 Thomsen puso al día el trastorno en una monografía que sigue siendo una referencia clínica de utilidad.
Aspectos clínicos. El espasmo tónico del músculo después de la contracción voluntaria forzada es el aspecto cardinal de la en- fermedad, y es más pronunciado después de un periodo de inacti- vidad. Las contracciones repetidas "lo desgastan" por hablar así, y los movimientos ulteriores en una serie se vuelven más rápidos y eficaces. Rara vez se observa lo contrario, caso en el cual sólo los movimientos ulteriores de una serie inducen miotonía (miotonía paradójica); pero por lo general éste es un rasgo de la paramioto- nía congénita inducida por frío (véase más adelante). A diferencia de los calambres, el espasmo es indoloro, pero después de la acti- vidad prolongada pueden desarrollarse mialgias nocturnas, con- sistentes en sensaciones de pinchazos dolorosos en los músculos hiperactivos, y resultar muy molestos. La observación de cerca revela blandura de los músculos durante el reposo, y la contrac- ción inicial no parece volverse más lenta en grado importante a menos que haya miotonía preexistente.
La naturaleza congénita de la forma dominante de la enfer- medad puede ser manifiesta incluso en la cuna, en la que se observa que el lactante abre los ojos con lentitud después de que ha estado llorando o ha estornudado, y sus piernas están notablemente rígidas cuando trata éste de efectuar los primeros pasos. En otros casos la miotonía se vuelve manifiesta más tarde, durante el primero o el segundo decenios de la vida. Los músculos están generosamente proporcionados y pueden volverse hipertróficos, pero rara vez al grado observado en la forma recesiva de la enfermedad, que se des- cribirá más adelante. A pesar de su aspecto musculoso, estos pa- cientes son ineptos en las actividades deportivas.
Cuando es grave la miotonía tiende a afectar todos los múscu- los esqueléticos, pero es prominente en especial en las extremidades inferiores. Los intentos para andar y correr se ven en ocasiones impe- didos al grado de que el paciente da traspieé y cae. Entran en espasmo también ootros músculos de extremidades y tronco al igual que los de cara y miembros superiores. A veces un ruido repentino o un susto producen rigidez generalizada y caida al suelo. No inician la miotonía los movimientos suaves y pequeños como el parpadeo o la excitación de los reflejos tendinosos, en tanto que el cierre firme de los párpados, como sucede cuando se estornuda, desencadena un espasmo que pue- de impedir la apertura completa de los ojos durante muchos segun- dos. En algunos casos ocurren espasmos de los músculos extraocula res y dan por resultado estrabismo. Si el paciente no ha hablado durante cierto tiempo, en ocasiones manifestará una disartria notable. Al des- pertar por la noche el paciente no puede caminar sin mover primero las piernas durante unos cuantos minutos. Después de un periodo de reposo puede tener dificultades para levantarse desde una silla o para subir escaleras. Aflojar un grupo de músculos después de una suce- sión de contracciones no impide la aparición de miotonía en otro gru- po, ni en los mismos músculos si se emplean en otro patrón de movi- mientos. En contra de lo que se enseña ordinariamente, la exposición al frío no empeora la miotonía que se debe a esta mutación de los canales del cloruro. Nunca están afectados los músculos liso y cardia- co. La inteligencia es normal. Faltan también la cara estrecha, la calvi- cie frontal, las cataratas y los cambios endocrinos de la distrofia mio- tónica. La miotonía que es manifiesta durante la lactancia tiene mucha mayor probabilidad de representar a la miotonía congénita que a la distrofia miotónica, en la cual la miotonía rara vez se inicia durante los primeros años de la vida.
En la mayoría de los casos la miotonía se puede inducir me- diante un golpecito sobre el vientre de un músculo con un martillo de percusión (miotonía de percusión). A diferencia del bulto o el reborde producidos por el músculo hipotiroideo o caquéctico (mio- edema), la contracción miotónica abarca a todo un fascículo o a todo un músculo y, a diferencia del fenómeno de la irritabilidad idio- muscular, persiste durante varios segundos. Si se golpea la lengua. manifestará una reacción similar. El estímulo eléctrico descargado en el punto motor en un músculo induce también una contracción prolongada (reacción miotónica de Erb).
Datos patológicos. La biopsia no revela otra anomalía más que aumento de tamaño de las fibras musculares, y este cambio ocurre sólo en los músculos hipertróficos. Como sucede a menudo en las fibras de volumen aumentado, en ocasiones es un poco más frecuente la nucleación central que en el músculo normal. Sin embargo, no se observa la formación de filas centrales de núcleos, tan prominente en la distrofia miotónica, ni tampoco se encuentran las tumefacciones sarcoplasmicas y la desorganización periférica de las miofibrillas que se producen en esta última enfermedad. Las grandes fibras contienen números incrementados de miofibrillas de estructura normal. En al- gunas fibras se observan anulillos periféricos o anulillos espirales. En el material de biopsia bien fijado que se examinó en el microscopioelectrónico Schroeder y Adams no pudieron discernir ningún cambio morfológico importante. Datos poco frecuentes son distribuciones tubulares y número disminuido de fibras del tipo 2B. No ocurren cam- bios en los sistemas nerviosos periférico o central.
Patogénesis. En vista de la ausencia de cambios morfológicos y de
la prominencia del fenómeno miotónico en las fibras musculares indi- viduales, es necesario asumir la existencia de un cambio fisiológico en el sarcolema o en alguna otra parte del aparato de conducción de las fibras musculares. Persiste después de la administración de curare. El EMG pone de manifiesto que la tensión de las fibras musculares lenta para disminuir a causa de la persistencia de potenciales eléctricos muy finos. Algunos de estos últimos son del mismo tamaño que los potenciales de fibrilación, pero otros son más grandes (potenciale les normales de la unidad motora). Los potenciales pequeños indican actividad independiente e incoordinada de fibras únicas. Su actividad prosigue después de haber terminado la andanada de impulsos nerviosos que inició la contracción. Denny-Brown y Foley, mediante es- timulación directa de fibras musculares únicas, obtuvieron esta descarga miotónica sólo mediante una andanada de estímulos, nunca con uno sólo y disminuyeron progresivamente de tamaño los potenciales de fibrilación miotónica de la serie. La percusión desencadena miotonía porque produce, también, una excitación repetitiva breve pero relativamente intensa. Por tanto, se puede distinguir a la miotonía desde el punto de vista electrofisiológico de la contractura de otros tipos (p. ej., la producida por perfusión del músculo con alcaloides de Veratrum). Por añadidura. DennyBrown y Nevin observaron que la miotonía intensa en un grupo de músculos puede evocar posespasmo reflejo en los músculos antagonistas y sinergistas, reacción que depende de la operación de mecanismos espinales. Esto, también, trastorna la eficiencia y la fuerza de los movimientos. En la actualidad se comprenden razonablemente bien las bases biofísicas de la miotonía. Las proteínas intrínsecas, embebidas en la bicapa lípida de la membrana muscular, funcionan como com- puertas o filtros para el paso de iones determinados, como sodio (Na), calcio (Ca) y cloruro (Cl), cada uno de los cuales fluye por su conducto separado. Bryant, basándose en los estudios invitro del músculo de cabra miotónico, atribuyó la excitabilidad miotónica (disparo repetitivo y posdescarga) a conductancia del cloruro reducida en el sistema tubular transversal. Estudios subsecuentes del músculo miotónico humano efectuados por Lipicky y Bryant demostraron una conductancia del cloruro similarmente baja (30% de la conductancia total de la membrana). Las reaperturas anormales del canal del sodio están implicadas también en la hiperexcitabilidad de la membrana de las fibras musculares miotónicas. Como se indicó con anterioridad, en la actualidad se han podido identificar ya los genes que codifican a estos canales musculares de iones lo mismo que a los productos proteínicos génicos.
Diagnóstico. En los pacientes con músculos muy grandes debe
considerarse no solo la miotonía congénita sino también el hiperde- sarrollo familiar, la polimiopatía hipotiroidea, la polimiopatía hi- pertrófica (hipertrofia muscular verdadera) y el síndrome de Bruck- DeLange (hipertrofia congénita de los músculos, retraso mental y trastornos de los movimientos extrapiramidales). La demostración de miotonía mediante percusión y estudio de EMG suele resolver el problema, aunque debe observarse que, en casos excepcionales de enfermedad de Thomsen, puede ser difícil demostrar la persistencia de la contracción. En caso de hipotiroidismo el EMG puede poner de manifiesto descargas extrañas de alta frecuencia (seudomiotónicas) (pág. 1218). Sin embargo, no ocurre miotonía verdadera, el mioede- ma es prominente y, en conjunto con otros signos de deficiencia tiroidea, hay lentificación de la contracción y relajación de los refle jos tendinosos que no se observan en la miotonía congénita.
En los pacientes que se quejan de espasmos, calambres y rigi- dez, la miotonía debe distinguirse de los otros diversos trastornos des- critos en el capítulo 55: miocimia, "síndrome de actividad muscular persistente", parálisis hiperpotasémica periódica de Gamstorp y Wol- fahrt (véase más adelante), síndrome de Schwartz-Jampel, síndrome de calambres patológicos, síndrome del "hombre rígido", lo mismo que contractura de la deficiencia de cinasa de la fosforilasa o de la fosfofructosa. En ninguno de estos trastornos hay miotonía de percusión ni anomalías típicas del electromiograma. La única excepción es el síndrome de Schwartz-Jampel de rigidez hereditaria combinada con estatura corta e hipertrofia muscular. Esta es, probablemente, una for- ma de miotonía y debe colocarse en un sitio independiente de la mio- cimia y del síndrome de actividad muscular continua (pág. 1288).
Puede producirse incertidumbre diagnóstica en los pacientes que, más tarde, resultan tener distrofia miotónica cuando sólo se observó miotonía al principio de la vida. En estos últimos casos la miotonía suele ser leve, y en varias familias que han vigilado los autores pudieron percibirse, incluso al principio de la infancia, cier- to grado de debilidad y facies atípica. Además, en la paramiotonía congénita (véase más adelante) hay miotonía de iniciación tempra- na. pero de nuevo tiende a ser leve y afecta principalmente a los músculos orbiculares de los ojos, a los elevadores de los párpados y a la lengua; rara vez hay duda sobre el diagnóstico a causa de las crisis de parálisis periódica inducidas por frío.
Debe distinguirse también la miotonía inducida por ciertos fár- macos, en ocasiones agentes del bloqueo beta o diuréticos (sobre todo durante el embarazo) y con mayor regularidad por agentes despolari- zantes, relajantes y anestésicos y fármacos empleados en el tratamien- to de la hipercolesterolemia. Sus efectos suelen ser de duración breve.
Tratamiento. Ha sido claramente benéfico en la miotonía congé-
nita sulfato de quinidina a la dosis de 0.3 a 0.6 g. procainamida a 250 a 500 mg cuatro veces al día y mexiletina a 100 a 300 mg tres veces al día. También ha tenido utilidad en algunos casos la fenitoí- na a la dosis de 100 mg tres veces al día. Otro fármaco que ha produ- cido beneficios es el agente antiarrítmico cardiaco tocainida (1 200 mg al día), pero en ocasiones produce agranulocitosis y por tanto ya no se recomienda.
Miotonía generalizada (Becker)
Esta es una segunda forma de miotonía congénita que se hereda como rasgo autosómico recesivo. Al igual que la forma dominante, se debe a una mutación alélica del gen que codifica al canal del ion cloruro de la membrana de la fibra muscular. Los aspectos clínicos de los tipos dominante y recesivo son similares, salvo que la mioto- nía en el tipo recesivo no se pone de manifiesto hasta los 10 a los 14 años de edad, e incluso mas tarde, y tiende a ser más grave que la miotonía del tipo dominante. La miotonía aparece por primera vez en las extremidades inferiores y se extiende hacia tronco, brazos y cara. Es invariable la hipertrofia. Puede haber debilidad distal leve y atrofia acompañantes; se encontraron en los antebrazos de 28% de 148 pacientes de Becker y en los músculos esternocleidomastoideos en 19 por ciento. La dorsiflexión de los pies estaba limitada, y cran frecuentes las contracturas fibrosas. Puede haber también debilidad en los músculos proximales de la pierna y el brazo. El aspecto más preocupante de la enfermedad es la debilidad transitoria que ocurre después de la contracción muscular inicial tras un periodo de inacti- vidad. El progreso de la enfermedad prosigue hasta cerca de 30 años de edad, y según Sun y Streib, la evolución se conserva a continua- ción sin cambios. Puede estar elevada la concentración de cinasa de la creatina (CK). No hay atrofia testicular, anomalías cardiacas, cal- vicie frontal ni cataratas.
Miotonía Levior
Este es el nombre que aplicóDeJong a una forma heredada dominan- te de miotonía congénita, en la cual los síntomas son de expresión más leve e iniciación más tardía que en el caso de la enfermedad de Thomsen. En dos pacientes de una familia con motonía levior, Leh- mann-Horn y colaboradores identificaron una mutación del canal del ion cloruro (CLCNI), esto es, el mismo defecto genético que caracte riza a la enfermedad de Thomsen. Por tanto, al parecer la miotonía levior es, simplemente, una forma leve de enfermedad de Thomsen.
ENFERMEDADES DEL CANAL DEL SODIO
Se incluyen en esta categoría los siguientes trastornos musculares hereditarios: parálisis periódica hiperpotasémica, parálisis periódi ca normopotasémica, paramiotonía congénita, miotonía fluctuante, miotonía permanente y miotonía que reacciona a la acetazolamida. Todos estos trastornos se han investigado hasta encontrar su origen en el cromosoma 17q23 y se deben a mutaciones del gen que codi- fica a la subunidad alfa del canal del sodio en el músculo esqueléti- co (SCN4A). Las tres primeras son los miembros mejor conocidos del grupo: los tres últimos se han definido sólo en los últimos años y se incluyen con base en las anomalías clínicas y los defectos mole- culares compartidos.
Parálisis periódica hiperpotasémica primaria
En 1951 Tyler y colaboradores describieron por primera vez a la parálisis periódica de este tipo y la distinguieron de la forma más frecuente (hipopotasémica). Cinco años después, Gamstorp descri- bió dos familias adicionales con este trastorno y lo llamó adinamia episódica hereditaria. Conforme se informaron más ejemplos, se observó que en muchos de ellos había grados menores de miotonía, que ponía al trastorno en relación con la paramiotonía congénita (véase más adelante).
Son tres las variantes definidas de parálisis periódica hiper- potasémica: 1) sin miotonía, 2) con miotonía y 3) con paramiotonía. Se ha observado que las tres variantes clínicas que se describirán a continuación, se engendran de verdad. Posiblemente en las tres, los incrementos del potasio (K) extracelular no inactivan al canal del sodio (Na) aberrante.
Manifestaciones clínicas. El patrón de herencia es autosómico dominante. La iniciación suele ocurrir en la lactancia y la infancia. De manera característica los ataques de debilidad se producen antes del desayuno y durante la parte tardía del día, cuando el paciente está descansando en una silla cerca de 20 a 30 minutos después de hacer ejercicio. La paresia se inicia en piernas, muslos y parte baja del dorso y se extiende hasta manos, antebrazos y hombros. Sólo en los ataques más graves se ven afectados los músculos del cuello y craneales. Suelen estar indemnes los músculos respiratorios. Con- forme éstos dejan de ser excitables disminuyen o se pierden los re- flejos tendinosos. Los ataques suelen durar 15 a 60 minutos y se puede acelerar la recuperación mediante ejercicio leve. Después de un ataque la debilidad leve puede persistir durante uno o dos días. En los casos graves los ataques pueden ocurrir todos los días; du- rante la parte tardía de la adolescencia y los primeros años de la edad adulta, cuando el paciente se vuelve más sedentario, los ata- ques tienden a disminuir y a desaparecer. Si coexiste miotonía, en ciertos grupos musculares será difícil separar los efectos de la pare- sia de los producidos por la miotonía. De hecho, cuando se previene un ataque de paresia mediante movimientos continuos pueden for- marse bultos dolorosos firmes en los músculos de la pantorrilla. Algunos pacientes con ataques repetidos pueden quedar con debili- dad permanente y agotamiento de los músculos proximales de las extremidades.
Durante el ataque de debilidad se eleva el K sérico, por lo general hasta llegar a un nivel de 5 a 6 mmol/litro. Esta concentra- ción se acompaña de aumento de la amplitud de las ondas T en el ECG y hay disminución de la concentración sérica de Na (a causa de la entrada de este último ion en el músculo). Al incrementarse la excreción urinaria de K disminuye el K sérico y se interrumpe el ataque. Entre los ataques el K sérico es normal. Los ataques de pará- lisis son parecidos en las tres variantes clínicas de la enfermedad. Por lo general se puede identificar la presencia de miotonía sólo por medios electromiográficos. En la forma paramiotónica los ataques se acompañan de miotonía paradójica, es decir, miotonía inducida por el ejercicio y también por el frío.
La prueba provocadora, que se efectúa cuando el paciente está funcionando normalmente, consiste en administrar por vía oral 2 g de KCl en un líquido libre de azúcar que se repite cada dos horas hasta completar cuatro dosis si éstas se requieren para provocar el ataque. La prueba se administra en estado de ayunas, y de manera ideal, justamente después del ejercicio. La debilidad tiene de mane- ra característica una latencia de una a dos horas después de la admi- nistración del potasio. El paciente debe vigilarse con cuidado me- diante ECG y con estimaciones frecuentes del K sérico. Nunca se efectuará la prueba en presencia de un ataque de debilidad o de fun- ción renal reducida, ni en diabéticos que requieren insulina.
El tratamiento de este síndrome es el mismo que el de la pa- ramiotonía congénita, que se describe más adelante.
Parálisis periódica normopotasémica. Es una forma rara de parálisis en crisis, que se parece a la forma hiperpotasémica prácti- camente en todos los aspectos, salvo que el potasio sérico no se incrementa, incluso durante los ataques más graves. Sin embargo, algunos pacientes con parálisis periódica normopotasémica son sen- sibles a la carga de potasio (Poskanzer y Kerr); no sucede así en otra genealogía (Meyers y colaboradores). El trastorno se transmite como rasgo autosómico dominante, y se ha demostrado que el defecto básico se origina en la misma mutación que la parálisis periódica hiperpotasémica.
Paramiotonía congénita (de von Eulenberg)
En esta enfermedad los ataques de parálisis periódica se acompañan de miotonía, que puede ser de tipo paradójico, esto es, que se desa- rrolla durante el ejercicio y empeora conforme prosigue éste. En algunos pacientes la miotonía se puede desencadenar cuando el ambiente es tibio; de manera más característica la exposición al frío induce una miotonía diseminada acoplada a menudo con debilidad. La debilidad puede ser difusa, al igual que la parálisis periódica hiperpotasémica, o limitarse a la parte del cuerpo que se está en- friando. Una vez iniciada la debilidad persiste durante varias horas, incluso después del recalentamiento del cuerpo. La miotonía de percusión se puede evocar en la lengua y en la eminencia tenar. La inmersión del brazo y la mano en agua helada desencadena tanto miotonía como debilidad después de un periodo de cerca de 30 mi- nutos. Según Haass y colaboradores, la miotonía que se encuentra de manera constante en un ambiente tibio disminuye con las con- tracciones repetidas, en tanto que la inducida por el frío se incre- menta al repetir las contracciones (miotonía paradójica).
Al igual que la parálisis periódica hiperpotasémica, la para- miotonía congénita se transmite como rasgo autosómico recesivo, y se han relacionado ambas enfermedades con el mismo gen (SCN4A). que codifica a la subunidad alfa del canal del sodio de la membrana muscular; las dos enfermedades se deben a mutaciones alélicas.
Datos de laboratorio. Tanto en la parálisis periódica hiperpota- sémica como en la paramiotonía congénita el K sérico suele estar por arriba de los límites normales, pero se ha observado parálisis a concentraciones de 5 meq/L o incluso menores. Cada paciente pare- ce tener una concentración crítica de K en suero, que si se excede se acompañará de debilidad. La administración de KCl, que eleva el contenido sérico de K por arriba de 7 meq/L, nivel que no tiene efecto en los individuos normales, induce invariablemente el ataque en el paciente. El EMG pone de manifiesto descarga miotónica en todos los músculos, incluso a temperaturas normales. Puede estar elevada la concentraciónde cinasa de la creatina.
Los estudios in vitro del músculo de pacientes con rigidez y debilidad inducidas por el frío han demostrado que, conforme se reduce la temperatura, se despolariza progresivamente la membrana muscular al punto en que las fibras son inexcitables (Lehmann-Horn y colaboradores). Hay un bloqueador del canal del sodio (tetrodo- toxina) que previene la despolarización inducida por frío. En los pacientes con paramiotonía, pero no en los que experimentan pará- lisis periódica hiperpotasémica, Subramony y colaboradores han observado disminución del potencial de acción muscular compues- to como reacción del enfriamiento del músculo, lo que establece la interrogante de saber si son una misma cosa o distintos los dos sín- dromes (parálisis hiperpotasémica y paramiotonía)
Algunos pacientes con paramiotonía, como los que tienen otras formas de parálisis periódica, pueden desarrollar con lentitud du rante la vida ulterior una miopatía leve que produce debilidad per- sistente.
No se encuentran cambios histológicos o, en el peor de los casos hay algunas vacuolas en las fibras musculares. Mediante estu- dios de microscopia electrónica se observan agregados de túbulos en las fibras musculares en este trastorno lo mismo que en la paráli- sis periódica normopotasémica. Se produce necrosis de las fibras en los casos de larga duración con debilidad fija.
Tratamiento. Muchos de los ataques son demasiado breves y muy
ligeros para requerir tratamiento. Si son graves, solerá restaurar la fuerza muscular el gluconato de calcio por vía intravenosa (1 a 2 gramos). Si después de unos cuantos minutos no se obtienen bue- nos resultados con este tratamiento, deberá hacerse la prueba me- diante glucosa o glucosa e insulina por vía intravenosa más hidro- clorotiacida.
El empleo continuo de diuréticos como hidroclorotiacida (cer- ca de 0.5 g al día), para conservar al K sérico por debajo de 5 meq/ L, previene los ataques. Cuando la miotonía produce más proble-- mas que la debilidad, tendrán utilidad la procainamida o el derivado de la lidocaína llamado tocainida, a dosis de 400 a 1 200 mg al día; como se mencionó, este último agente entraña el peligro de producir agranulocitosis. La acetazolamida ha sido eficaz para tratar la miotonía, pero agrava la debilidad inducida por frío. Quizá la mejor alternativa sea la mexiletina a la dosis de 200 mg tres veces al día, puesto que previene la miotonía tanto inducida por frío como indu- cida por ejercicio.