FISIOLOGÍA HUMANA-836

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más destacados de las concentraciones elevadas de AMPc
es la activación de la proteína quinasa dependiente de
AMP, o PKA. Existen al menos dos tipos de enzimas:
PKAI y PKAII, y cada una de ellas posee una localización
celular y una distribución específica de especie y de tejido,
así como diferentes afinidades por el AMPc. La regulación
de la subunidad catalítica “C” de la PKA se produce a tra-
vés de la interacción con la subunidad reguladora R que la
secuestra y la mantiene en un estado inactivo bajo condi-
ciones fisiológicas. La holoenzima inactiva es un heterote-
trámero compuesto por dos subunidades R y dos C. La
activación se produce cuando el AMPc intracelular se une
a la subunidad R, favoreciendo la separación de la subuni-
dad C. La subunidad RI posee una afinidad más alta que la
RII para unir AMPc y también tiene una tasa de recambio
superior. Estas observaciones sugieren que la PKAI y la
PKAII descifran las señales del segundo mensajero AMPc
con diferente duración y sobre distintas dianas. Además de
las isoformas mencionadas, para el correcto funciona-
miento de la PKA se requieren otras proteínas, como las
fosfodiesterasa (PDEs) y las proteínas de anclaje AKAP
(A-Kinase Anchoring Proteins), que localizan a la PKA en
sitios específicos y crean así microambientes para la seña-
lización (Fig. 66.3A). 
Clásicamente la activación por la PKA promueve la
fosforilación de sustratos específicos, como la familia de
factores de transcripción CREB (cAMP-response element
binding protein) y la molécula coactivadora CBP/p300
(CREB-binding protein). La proteínas CREB son factores
de transcripción que se unen a secuencias específicas
denominadas CRE (cAMP response element), presentes en
los promotores de los genes, regulados por AMPc. Estos
genes controlan mecanismos de crecimiento y diferencia-
ción celular, entre otros. Sin embargo a pesar de la lineali-
dad de esta ruta y su aparente simplicidad, datos recientes
han cambiado este modelo, ya que no sólo CREB es el fac-
tor de transcripción que se activa en respuesta al AMPc.
En el ovario, por ejemplo, es capaz de estimular al factor
de transcripción Sp1 y al receptor de estrógenos ��	 (ER
��	). Además, CBP/p300 no sólo se une a CREB, sino que
es muy promiscuo y se une a una cantidad considerable de
otros factores de transcripción, entre otros NF
B, miem-
bros de la superfamilia de receptores nucleares (véase más
adelante) y otros. Por otra parte, se ha demostrado que la
PKA es capaz no sólo de activar, sino también de inhibir
otras cascadas de señalización, como la de las MAPK
(mitogen-activated protein kinases), de manera específica
del tipo celular. Esta información recoge sólo algunos
ejemplos de la multiplicidad de señales originadas por
GPCR, el AMPc y PKA (Fig. 66.3B).
Recientemente se han comenzado a describir meca-
nismos inducidos por AMPc de manera independiente de
M E C A N I S M O S D E A C C I Ó N H O R M O N A L 807
1 2
Hormona
Receptor
Proteína G
AC
AC
AC
AC
	
	
	
	
GDP
GTP
GDP
GTP
 
G�s
G�s
G�s
	�s
34
ATP AMPc + PPi
Figura 66.2. Mecanismo de acción de los GPCR. (Panel 1): El receptor localizado en la membrana y sin unir hormona está separado
de las proteínas G heterotriméricas (�	
) y de la adenilato ciclasa (AC). (Panel 2): La unión de la hormona al receptor induce su inter-
acción con el heterotrímero �	
, activándolo. (Panel 3): La subunidad G� intercambia el GDP por GTP, lo que induce su separación
del complejo 	
, que a su vez se separa del receptor. (Panel 4): La G� disociada y activa, unida a GTP, se desplaza hacia la AC, inter-
accionando con ella, lo que provoca su actividad, que es convertir ATP en AMPc y PPi. El AMPc es el segundo mensajero en el meca-
nismo de acción de los GPCR.