FISIOLOGÍA HUMANA-848

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Elementos de respuesta a hormonas (HRE)
Los HRE son sitios específicos de unión de alta afini-
dad de los receptores y se encuentran generalmente locali-
zadas en la zona 5� flanqueante del gen regulado. Los HRE
se encuentran en muchas ocasiones en la vecindad del pro-
motor dentro de las primeras -200 a-300 pares de bases con
respecto al sitio de inicio de la transcripción, aunque en
algunos casos están a varias kilobases de distancia. La
secuencia básica de reconocimiento de los receptores está
formada por 6 pares de bases, y existen dos motivos con-
senso: la secuencia AGAACA reconocida por los receptores
de esteroides (excepto el ER) que tienen la misma caja P, y
la secuencia AGGTCA al que se unen el resto de los recep-
tores de la superfamilia. Los elementos de respuesta están
generalmente compuestos de dos copias de estas secuen-
cias, aunque excepcionalmente algún receptor “huérfano”
reconoce una secuencia AGGTCA no repetida, aunque pre-
cedida de una zona rica en nucleótidos A y T (Fig. 66.13).
Los receptores de esteroides se unen a palíndromos de la
secuencia AGAACA separados por 3 nucleótidos, con la
excepción de ER, que reconoce el motivo consenso AGGT-
CA con la misma configuración. En cambio, los receptores
no esteroideos pueden unirse a HRE formados por palín-
dromos (Pal), palíndromos invertidos (IP) o repeticiones
directas (DR) de esta misma secuencia consenso. Así, a ele-
mentos constituidos por DR separadas por 3, 4 o 5 nucleó-
tidos (DR3, DR4 y o DR5) se unen con mayor afinidad a los
receptores de vitamina D, hormonas tiroideas y ácido reti-
noico (VDR, TR y RAR), respectivamente. En cambio, un
DR1 actúa como elemento de respuesta para el RXR y el
PPAR. Los HRE de los diferentes receptores clásicos y
huérfanos han sido incluidos en la Tabla 66.1.
Monómeros, dímeros y heterodímeros
Aunque algunos receptores nucleares son monoméri-
cos, la mayoría se une a los HRE como dímeros. Los
receptores monoméricos utilizan la extensión carboxiter-
minal del DBD para aumentar los contactos con el ADN y
estabilizar la unión al HRE. En el caso de los dímeros,
cada monómero reconocería la mitad del palíndromo o de
la repetición del elemento de respuesta. La región E con-
tiene una serie de heptadas hidrofóbicas, es decir, una
secuencia en la que el séptimo aminoácido es de naturale-
za hidrofóbica, a través de la cual interaccionan los monó-
meros de los receptores. Además de este fuerte dominio de
dimerización también existen secuencias en el DBD que
colaboran en la formación de los dímeros.
El homodímero es la forma activa de los receptores de
esteroides. Sin embargo, muchos receptores se unen a los
HRE preferentemente en forma de heterodímeros (véase la
Tabla 66.1). En el caso de los heterodímeros, el receptor X
de retinoides (RXR) sirve de pareja promiscua para todos
los demás receptores. La heterodimerización con el RXR
aumenta no solamente la afinidad de los receptores por el
HRE, sino también su actividad transcripcional, y las for-
mas heterodiméricas son las formas biológicamente acti-
vas. La capacidad de los heterodímeros para unirse a
palíndromos, palíndromos invertidos y repeticiones direc-
tas indica que los DBD de los receptores tienen que ser
capaces de rotar con respecto a los LBD que se encuentran
unidos a través de las heptadas hidrofóbicas (Fig. 66.14),
lo que se consigue gracias a la estructura del dominio D o
bisagra. En el caso de la unión de un heterodímero a una
DR, el RXR generalmente se coloca a la izquierda, mien-
tras que su pareja ocupa la posición 3� del HRE (Fig.
66.14). Esta polaridad es importante para la activación
transcripcional. Así, el heterodímero RXR/RAR es activo
cuando se une a un DR2 o un DR5, pero no cuando se une
a un DR1 en el que la polaridad del heterodímero está
invertida y el RXR se encuentra a la derecha.
El RXR juega, pues, un papel crucial en la regulación
de la transcripción por los receptores nucleares. Esta prote-
ína puede formar homodímeros y, en presencia de su ligan-
do, el ácido 9-cis-retinoico, regular la expresión génica a
través de sus propios HRE, pero también puede regular la
respuesta transcripcional a otros ligandos, como las hor-
monas tiroideas, el ácido todo-trans-retinoico, la vitamina
D, etc. a través de la heterodimerización con sus receptores.
M E C A N I S M O S D E A C C I Ó N H O R M O N A L 819
Receptores de esteroides
Pal
AGAACA
AGGTCA
AGGTCA
AGGTCA
nnn
nnn
TGTTCT
TGACCT
(AR, MR, GR, PR)
(ER)
Receptores no esteroides 
Pal
IP
DR
nn
n
nnn
nnnn
nnnnn
DR1 (PPAR, RXR)
DR2 (RAR)
DR3 (VDR)
DR4 (TR) 
DR5 (RAR)
Receptores monoméricos
A/T
Figura 66.13. Composición de los HRE. Se muestran las
secuencias de los HRE formados en el caso de los receptores
de esteroides, excepto el receptor de estrógenos, de un palín-
dromo (Pal) de la secuencia AGAACA espaciada por tres
nucleótidos (n) no conservados. El receptor de estrógenos reco-
noce la misma configuración de la secuencia AGGTCA. Los
receptores no esteroideos se unen a HRE formados por palín-
dromos (pal), palíndromos invertidos (IP) o repeticiones direc-
tas (DR) de esta última secuencia separada por un número
variable de nucleótidos. El espaciamiento confiere especifici-
dad para los receptores que se indican. Una secuencia AGGT-
CA rica en nucleótidos A y T en su región 5´ sirve de HRE para
los receptores monoméricos.