FISIOLOGÍA HUMANA-849

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Mecanismos de regulación de la transcripción por
los receptores nucleares
Activación transcripcional dependiente del ligando
La ocupación de los receptores nucleares por el ligan-
do conduce a la activación de los genes que contienen los
HRE. Para esta activación son necesarios los denominados
factores “coactivadores”, que por sí mismos no se unen al
ADN, pero que conectan los factores de transcripción con
la maquinaria basal de transcripción. En la célula, el ADN
se encuentra de forma altamente empaquetada en la croma-
tina. En estas condiciones, la transcripción se encuentra
dificultada, y los sitios de unión de los factores basales de
transcripción pueden ser inaccesibles. Existen dos meca-
nismos principales para aliviar este bloqueo transcripcio-
nal: i) la modificación covalente de las colas de las histonas
y ii) la disrupción de los nucleosomas por la acción de los
denominados complejos remodeladores de cromatina
dependientes de ATP. 
En cuanto al primer mecanismo, es bien conocido que
la acetilación de histonas produce descompactación de la
cromatina y da lugar a una mayor accesibilidad de factores
a los promotores y a la activación de la transcripción. Los
niveles de acetilación de histonas están determinados por la
actividad de acetiltransferasas (HAT), que transfieren gru-
pos acetilos a lisinas situadas en las colas de las histonas.
Las histonas desacetilasas (HDAC) eliminan estos grupos,
causando hipoacetilación de las histonas, compactación de
la cromatina y represión transcripcional. Recientemente se
ha demostrado que la metilación de argininas en las colas
de histonas a través de la acción de histonas metiltransfera-
sas está asociada con activación transcripcional, mientras
que la metilación de lisinas produce represión. 
Los complejos remodeladores de cromatina están for-
mados, junto con otras proteínas, por una subunidad que
tiene actividad de ATPasa. Estos complejos utilizan la
energía que se produce en la hidrólisis del ATP para pro-
ducir un cambio en la posición del octámero de histonas
con respecto al ADN, lo que facilita también la unión de
factores cuyos sitios de unión no estaban expuestos en los
nucleosomas. Se han identificado diferentes complejos de
coactivadores que interaccionan con los receptores nucle-
ares de forma dependiente del ligando, y que son esencia-
les para la activación de la transcripción por estos factores.
El cambio conformacional que ocurre en los receptores
tras la unión del ligando (y que, como se ha mencionado,
implica fundamentalmente el reposicionamiento de la H12
que contiene el dominio de activación transcripcional
dependiente del ligando AF-2) permite la formación de
una superficie de interacción para la unión de los coacti-
vadores. Esta superficie está constituida por un surco, del
que forman parte residuos de la H12, así como de las H3 y
H4 contenidas en el dominio conservado ��.
El primer coactivador de receptores nucleares clonado
fue el SRC-1 (steroid receptor coactivator 1). Esta proteí-
na forma parte, junto con otros dos miembros, de la fami-
lia de coactivadores p160. Estos coactivadores tienen un
dominio central de interacción con los receptores que con-
tiene tres copias del motivo LxxLL, donde L es leucina y
x un aminoácido cualquiera. Un residuo conservado de
ácido glutámico presente en la H12 de los receptores, así
como un residuo de lisina presente en la H3 también con-
servado en toda la superfamilia, establecen contactos
directos con las leucinas 1 y 5 del motivo LxxLL de los
coactivadores, formando una estructura que orienta y posi-
ciona al coactivador en el surco formado en el receptor tras
la unión del ligando. Todas estas interacciones proteína-
proteína permiten que la unión del ligando produzca el
reclutamiento de complejos que contienen enzimas que
causan la acetilación y la metilación local de las histonas
de los promotores que contienen los HRE a los que están
unidos los receptores nucleares.
Los receptores nucleares también reclutan al promo-
tor, regulando los factores remodeladores de cromatina
dependientes de ATP. Se requiere la presencia de la subu-
nidad con actividad ATPasa para la activación dependien-
te del ligando por varios receptores nucleares, y se ha
demostrado recientemente la existencia de interacciones
directas entre los receptores y otros componentes de estos
complejos. Existe un tercer tipo de coactivadores que se
reclutan al receptor nuclear tras la unión del ligando. Estos
coactivadores forman parte del complejo denominado
TRAP (proteínas asociadas al TR) o DRIP (proteínas que
interaccionan con el VDR), que es análogo al complejo
transcripcional de levaduras denominado Mediator. 
Represión transcripcional en ausencia de ligando
Además de la activación transcripcional dependiente
del ligando, se ha demostrado que algunos receptores, entre
820 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O
Homodímeros Monómeros
Esteroides
Pal
Pal
NGFI.B
SF-1
ROR
LBD
Región D
DBD
A/T
Heterodímeros
TR
RAR
VDR
PPAR
LXR
FXR
Etc.
DR IP
RXR RXR RXR
Figura 66.14. Unión de los receptores a los HRE. Los recepto-
res nucleares pueden unirse al ADN como homodímeros,
monómeros o heterodímeros con el receptor RXR. Para poder
unirse a palíndromos (pal), palíndromos invertidos (IP) y repeti-
ciones directas (DR), los DBD de los receptores tienen que girar
con respecto a los LBD, lo que ocurre gracias a la flexibilidad
del dominio bisagra D.