FISIOLOGÍA HUMANA-882

Vista previa del material en texto

Interacción GH–GH-R
A diferencia de lo que ocurre con la unión
GH–GHBP-I, la unión de la hormona a su receptor se pro-
duce con una estequiometría 1:2. Es decir, una molécula
de la hormona debe unirse a dos moléculas del receptor
para poder originar un complejo activo, lo que está en con-
sonancia con la existencia en la molécula de GH de dos
sitios activos de unión. La dimerización ocurre secuencial-
mente, de modo que un primer receptor se une al sitio 1 y,
a continuación, un segundo receptor se une al sitio II de la
misma hormona. La importancia de este peculiar modo de
unión viene determinada porque de esta forma el máximo
efecto de GH se obtiene a concentraciones menores de las
que serían necesarias para ocupar todos los receptores si 
la unión fuese mol a mol. Elevadas concentraciones de la
hormona en el tejido diana impedirían la dimerización del
receptor y, por tanto, no se pondrían en marcha las accio-
nes biológicas propias de GH en ese tejido.
Tras la unión de la GH al receptor, el paso inicial en 
la transducción de la señal de la hormona comienza por la
activación de JAK2 (Janus kinase 2, quinasa Janus 2), una
tirosín quinasa que presumiblemente se asocia físicamente
al GH-R tras el cambio conformacional ocurrido en éste
por la unión a GH e induce su fosforilación (Fig. 69.8); se
pone en marcha entonces la fosforilación de una serie de
proteínas intracelulares, como las MAP quinasas (mitogen-
activated protein kinases, proteína quinasas activadas por
mitógenos) de 42 y 44 kD, los STAT (signal transducers
and activators of transcription, transductores de la señal y
activadores de la transcripción) 1, 3 y 5, y los sustratos 1 
y 2 del receptor de insulina (insulin receptor substrate-1, -
2, IRS-1 y 2). Se ha visto además que tras la unión de la
hormona al receptor se activan también otras vías de segun-
dos mensajeros dependientes de proteín-quinasa C y Ca2+.
De particular interés es la activación (fosforilación,
dimerización y translocación al núcleo) de los STAT, para
lo que se requiere JAK2 activada, ya que estas proteínas
son importantes factores de transcripción que al translo-
carse al núcleo se ligan en el ADN a elementos de res-
puesta específicos y regulan la transcripción de una serie
de genes modulados por citoquinas. En el caso de la GH,
la hormona regula mediante STAT la expresión de genes
implicados en la proliferación y diferenciación celular. 
Además de este mecanismo de acción de GH, en la
membrana celular de diversos tipos celulares se produce la
internalización del receptor, en un proceso que parece ace-
lerarse en presencia de la hormona, que también es inter-
nalizada. Por otra parte, es interesante señalar el hecho de
que parece que el propio receptor, íntegro o una parte de
él, es capaz de inducir por sí mismo un efecto biológico
tras su internalización. La internalización de la hormona
acoplada a su receptor parece ser un mecanismo de gene-
ración metabólica de variantes, bien para degradación de
H O R M O N A D E C R E C I M I E N T O 853
Cromosoma 5
1 2
22
3 4 5 6 7 8 9 10
Gen GH-R
GH-V-R GH-R
Figura 69.7. Representación esquemática del gen GH-R y su producto de expresión. Los exones 2-7 codifican el dominio extracelu-
lar del GH-R, en el que se pueden identificar dos subdominios (1 y 2) unidos por cuatro aminoácidos. El exón 8 codifica el dominio
transmembrana, mientras que los exones 9 y 10 codifican el dominio citoplasmático, de mayor número de aminoácidos. En placenta
existe una variante del GH-R con deleción del exón 3. Probablemente se trate de un receptor específico para GH-V (GH-V-R).